Antidota proti bojovým otravným látkám v AČR a možnosti jejich vývoje

Antidota proti bojovým otravným látkám v
AČR a možnosti jejich vývoje
J. Bajgar1, J. Kassa1, K. Kuča2, J. Fusek1, R. Štětina1
1Katedra
toxikologie a 2Centrum pokročilých studií,
Fakulta vojenského zdravotnicrví, Univerzita
obrany, Hradec Králové
Budova katedry toxikologie 1936
(tenkrát ještě ne a navíc prázdná…)
Autentický zápis z kroniky
katedry (1951)
KTOX – nyní
plná přístrojů, zvířat, lidí (1967 – 54; 2010 – 12)
Vojenský význam
•NPL
• Zpuchýřující
• Zneschopňující
• Všeobecně jedovaté
• Dusivé
• Dráždivé - specifický
Zpuchýřující látky - staré, ale stále
aktuální, ale bez specifického
antidota
ANTIDOTA PROTI
ZPUCHÝŘUJÍCÍM OL
YPERITY
•
•
•
Pouze teoreticky (natrium thiosulfát) - jeho
podání v poli je prakticky vyloučeno
LEWISIT
Dimerkaptopropanol (BAL, Sulfaktin, Dimaval) –
v masti na kůži, v oleji (10% roztok) pro
nitrosvalové podání (1 ampule po 4 hodinách do
druhého dne, po 6 hodinách třetí den, po 12
hodinách do desátého dne), zakoupen pro AČR
od firmy Heyl, Berlín
Nová antidota výzkum – začíná od účinku (a dg)
Yperit blokuje rozplétání
křížových vazeb v DNA
Zneschopňující látky: od LSD-25
(pokus na dobrovolnících) k BZ
Anticholinergic
hallucinogens
(derivatives of
acetylcholine)
Agents antagonizing peripheral
and central cholinergic actions
by direct effect on cholinergic
receptors and due to affecting
the speed of acetylcholine
liberation and hydrolysis.
q
q
q
q
Scopolamine (tropic
acid derivate)
Benactyzine (benzilic
acid derivate)
BZ agent (benzilic
acid derivate)
JB 336 (benzilic acid
derivate)
ANTIDOTA PROTI PSYCHICKY
ZNESCHOPŇUJÍCÍM OL TYPU BZ
LÁTKY
• Armády NATO - fyzostigmin
(nitrosvalově 2-3 mg po 1-2
hodinách)
• AČR - 7-methoxytakrin laktát
neboli
7-MEOTA (50 mg
nitrosvalově nebo 100 mg per os po
8 hodinách)
SOME NERVE AGENTS
O
O
P
F
N
O
Soman
O
O
P
P
Cyclosarin
O
O
Tabun
Sarin
O
F
P
N C
F
P
O
O
S
VX
O
N
P
O
S
N
Russian VX
Základní mechanizmus účinku:
inhibice acetylcholinesterázy na
cholinergních synapsích a
následné efekty
Léčba
• symptomatická – proti
akumulovanému
acetylcholinu
(anticholinergika)
• kauzální - reaktivace
inhibované AChE
(reaktivátory)
• protikřečová antikonvulsiva
• podpůrná – životní
funkce, acidosa
ANTIDOTA PROTI NPL
Profylaktická antidota
•
•
•
•
Reverzibilní inhibitory AChE
Terapeutická antidota
podaná před expozicí
(profylakticky)
Podání bioscavengerů
schopných vázat na sebe
NPL (lidská BuChE)
Podání enzymů schopných
hydrolyzovat NPL (PON1,
monoklonální protilátky)
Terapeutická antidota
•
•
•
Reaktivátory inhibované
AChE
Anticholinergní látky
Antikonvulziva
Prostředky farmakologické
profylaxe otrav NPL
• AČR – PANPAL (české originální směsné
antidotum pro zvýšení odolnosti živé síly vůči
účinkům NPL a zvýšení účinnosti antidotní
terapie otravy NPL). Složení– pyridostigmin
bromid (35 mg tableta) a dvě anticholinergní
látky (benaktyzin chlorid - 8 mg a
trihexyfenidyl chlorid - 6 mg v 1 tabletě).
Dávkování – 1 tableta pyridostigminu a 1
tableta anticholinergik po 12 hodinách per os.
• Armády NATO – pouze pyridostigmin
bromid (NAPS) – 1 tableta (30 mg
pyridostigminu) po 8 hodinách per os.
Prostředky farmakologické
profylaxe otrav NPL
TRANSANT (léčba v předstihu)
Originální české transdermální profylaktické
antidotum
Obsah:
• Dvě adhezivní náplasti (70 cm2)
• Malá lahvička s lyofilizovanou HI-6 (0,8 g)
• Ampulka s pufrem (4 ml)
• Injekční stříkačka
• Jehla
TRANSANT
Prostředky první pomoci – od LIS po autoinjektory
Antidota lékařské pomoci
Souprava M-9, antidota, vzor 02
No.
Mean
Exp.
Producer
1
7-MEOTA inj.5x5 ml/50 mg
ANTIVA, 5x lyofil. inj. sic
0.8 g + 5x 4 ml solvens
CHONOL I, inj. 10x1ml/2
mg
CHONOL II, 5x lyophil. inj.
sic. 0,01 g + 5x 2 ml solvens
PANPAL (30 tbl. A + 30
tbl. B)
RENOL, 5x Lyofil inj. sic.
1 g + 5 x 5 ml solvens
5 years
SPOFA
2
3
4
5
6
7
8
No. of
packages
20
3 years SEVAPHARMA
20
2 years
SPOFA
20
2 years
SPOFA
20
5 years
SPOFA
100
2 years
SPOFA
20
DMPS, inj. 5x5ml/271.4 mg 5 years
TRANSANT, sic. 0,8 g + 4
ml pufr + 2x plaster size 70
cm2
2 years
HEYLL
5
SPOFA
200
U efektivity reaktivátorů se došlo k závěru,
že…
(současný stav)
• Proti NPL – HI-6; ALE soman a tabun zůstávají
problémem
• HI-6 není vůbec účinné proti otravě tabunem (a OPI)
• Obidoxim and trimedoxim – účinkují proti otravě
tabunem (a OPI)
• Univerzální reaktivátor: – je zatím jen sen; některá
kriteria splňuje HI-6. Řešení: syntetizovat nové za
pomoci molekulárního modelování NEBO
KOMBINACE
• Studie in vitro: obidoxim, trimedoxim a HI-6 proti
tabunu in vitro – efekt je stejný jako u lepšího oximu
(obidoxim, trimedoxim); jak působí in vivo?
• Dva reaktivátory in vivo – reaktivace AChE
po intoxikaci tabunem - perspektiva
DVA REAKTIVÁTORY
Reactivation effect of two reactivators
(blood)
Reactivation effect of two reactivators
(pontomedullar area)
80
40
60
% AChE
40
reactivation
20
30
% AChE
20
reactivation
10
5
0
HI-6 (% LD50)
0
0
2,5
5
0
0
0
5
2,5
HI-6 (% LD50)
5
trimedoxime
(% LD50)
trimedoxime
(% LD50)
Reactivation effect of two reactivators
(diaphragm)
AChE activity after treatment with two
reactivators (basal ganglia)
40
105
30
%AChE
20
reactivation)
10
5
0
0
trimedoxime
(%LD50)
0
2,5
5
HI-6 (%LD50)
100
%AChE 95
activity 90
85
80
5
0
trimedoxime
(%LD50)
0
2,5
5
HI-6 (%LD50)
ZÁVĚRY
•
•
•
•
Tabunem inhibovaná AChE
in vivo je reaktivována
trimedoximem ale ne
oximem HI-6
Reaktivace AChE je
selektivní v různých částech
mozku
Reaktivace AChE je
potenciována jestliže se
použije kombinace dvou
reaktivátorů - trimedoxim a
HI-6
Možné řešení univerzálního
reaktivátoru
Možná antidotní léčba otrav NPL
Ty pe of
tre a tm e n t
a t ro p in e
M a in p r o b l e m
ab se nc e of
c e n t r a l e ff e c t s
S o lu t i o n
F o r f u rt h e r
t r e a tm e n t –
a t r o p in iz a t i o n
a n d ce n tra l
a n ti c h o l i n e r g i c s
a d d in g o f
r e a c ti v a to r s
r e a c ti v a t o r s
i s o l a te d
a d m in i s t r a t i o n
i n e f f e c ti v e
m eth o x im e D M S
a d d in g o f
a n ti c h o l i n e r g i c s
d e v e lo p m e n t
(U S A )
u s e o f p re s e n t
m o s t e f fe c ti v e
o x im e
su p ple m en tar y
o x im e
c h o ice o f
r e a c ti v a t o r
Ab se nc e of
u n iv ers a l o x im e
u n iv er s a l
r e a c ti v a t o r
up to now
unk now n
fu r th e r r e s e a rc h
th e c h o i c e o f
o x im e s
tw o
r e a c tiv a to r s
v ery
p e rs p e c tiv e
T r e a tm e n t o f
c o n vu ls io n s
(n e u r o n a l
d e ath )
other
co m pou nds
l o w e ff i c a c y
fu r th e r r e s e a rc h
m ec h a nism o f
a c ti o n
fu r th e r r e s e a rc h
n o n s p e c if ic
ac id o s is,
c o n v u ls i o n s
c l i n i c a l p r a c t ic e
P ra c tic a l o u tp u t
CH ON O L I
( a t r o p in e ) ;
C H O N O L II
( b e n a c t y z in e , fo r
m e d ic al
t r e a t m e n t)
A u t o i n je c t o r
( a t r o p in e +
o b i d o x im e ;
p r e p a r a ti o n o f
m e th o x i m e ; u n d e r
d e v e lo p m e n t H I- 6
DM S
A N T I V A ( H I- 6 , f o r
m e d ic al
t r e a t m e n t)
REN OL
( m e t h o x i m e , fo r
m e d ic al
t r e a t m e n t)
3 -c h a m b e r e d
A u t o i n j e c to r
( u n d e r d e ve lo p m e n t )
p res e n t
k n o w le d g e
Také realizační výstupy
• Výstupem není jen léčivo; VÝSTUPEM
JSOU I NOVÉ POZNATKY
PUBLIKOVANÉ PRO ŠIRŠÍ
VĚDECKOU VĚŘEJNOST. Když je jich
dost a jsou kvalitní, odrazí se to i v
nabídce shrnout tyto poznatky v knižní
publikaci – buď jako kapitoly nebo přímo
kniha
Chapter 3. „Global impact of chemical warfare agents
used before and after 1945“ (pp. 17-24)
Chapter 10. Psychotomimetic agent BZ
(3-quinuclidinyl benzilate (pp. 135-142)
Chapter 24. „Other toxic chemicals as
potential chemical warfare agents“ (pp. 331-338),
Chapter 33. Behavioral toxicity of nerve agents (pp. 481-492)
Chapter 58. Monitoring of blood cholinesterase
activity in workwers exposed to nerve agents (pp. 877-885)
Chapter 66. Novel oximes (pp. 997-1021)
Chapter 64. Pharmacological prophylaxis
against nerve agent poisoning: experimental
studies and practical implications (pp. 877-886)
Preface
1. Effects of nerve agents (1-8)
2. Differences in the action of G- and V-agents (9-18)
3. Long term effects of low-level exposure to nerve agents (19-32)
4. Different factors influencing AChE (BuChE in the organism (33-42)
5. Nerve agents action: Extrapolation of animal data to man (43-50)
6. Testing of cholinesterase inhibitors using biosensor technology (5160)
7. Reactivation of AChE in the central nervous system (61-68)
8. Prophylaxis against nerve agents (69-80)
9. Reactivation of AChE and BuChE activity – possible implications for
prophylaxis against nerve agents (81-90)
10. New AChE reactivators (91-100)
11. Structure-activity relationship of nerve agents (101-118)
12. Structure-activity relationship of AChE reactivators (119-128)
Conclusions
Summary
Questions?