HIT CEVA

HEPARINEM INDUKOVANÁ TROMBOCYTOPENIE
Heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT) patří mezi velmi aktuální i složitou
problematiku v hemostazeologii. HIT přichází v klinice ve dvou formách, označovaných jako
HIT I a HIT II. U HIT I jde nejspíše o přímý proagregační efekt heparinů, který je
nejvýrazněji patrný u jeho vysokomolekulárních frakcí. Trombocytopenie u HIT I je většinou
mírná, destičky zpravidla neklesají pod 100x109/l, lze ji detekovat od prvního dne aplikace
zvláště nefrakcionovaných heparinů (dále UFH), v dalším průběhu se počet trombocytů
spontánně upravuje. Klinický význam HIT I není zcela jasný, dle některých autorů může HIT
I predisponovat pacienty pro rozvoj HIT II.[1] HIT I není spojena s hyperkoagulací. Syndrom
HIT I lze detekovat až u 30% pacientů, léčených UFH.
Heparinem indukovaná trombocytopenie II. typu (dále HIT) představuje velmi
komplexní syndrom jak po stránce klinické, tak i laboratorní. Dle různých autorů ji lze nalézt
u cca 0,5 až 5% pacientů, léčených hepariny [1,2,3,4]. Údaje v literatuře se liší pravděpodobně
proto, že jde o různé typy studií (retrospektivní versus prospektivní), navíc u různých populací
pacientů, léčených rozdílnými typy heparinů, pokles počtu trombocytů je rovněž definován
rozdílně.Destičky klesají většinou pod hodnoty 100 G/l, eventuelně o 50 – 30% výchozí
hodnoty.U pacientů s vysokými iniciálními hodnotami počtu destiček nemusí dojít k poklesu
pod 150, eventuelně 100x 109/l,vzácně může HIT provázet i trombocytóza (!), zvláště
v případech systémové reakce na podaný heparin [5,6].
Na rozdíl od HIT I jde o imunologickou reakci s tvorbou protilátek nejčastěji proti
makromolekulárním
komplexům
heparin/destičkový
faktor
4
(H/PF4).
U
nesenzibilizovaných pacientů lze HIT detekovat zpravidla od 5. dne nasazení terapie
heparinem, u senzibilizovaných pacientů, zvláště pokud jsou v plazmě přítomny protilátky
proti komplexům PF4/H, se může HIT objevit několik hodin po aplikaci i malých množství
heparinu (stačí i proplach kanyly nebo dokonce heparinem potažené kanyly) [7]. Klinická a
laboratorní charakteristika HIT I a HIT II je uvedena v tabulce 1.
Tab.1
Pokles destiček při terapii
heparinem
HIT I
Od 1. dne léčby, spontánně
se upravuje i při dále
zavedené léčbě heparinem
Trombotické komplikace
Nejsou přítomny
Hloubka poklesu počtu
destiček
Jen mírný pokles
(trombocyty nad 100 G/l,
HIT II
Zpravidla mezi 5. a 12. dnem
terapie, progreduje při
pokračování terapie
heparinem
U senzibilizovaných od 1.dne
Pozdní – do 14 dní po
vysazení léčby heparinem
Asi u 30-50 % nemocných
patrné trombotické
komplikace ve venózní,
arteriální nebo
mikrocirkulační oblasti
(HITT) -zhoršení stávajích
trombóz, vývoj nových
trombóz, obraz rezistence na
heparin, mortalita 20-30%
Výrazný pokles (trombocyty
pod 100 G/l a/nebo pokles o
Serologické a funkční testy
na HIT
pokles o méně jak 30%)
Negativní
Terapii heparinem nutno
okamžitě přerušit
Alteranivní
antitrombotická léčba
nutná
Ne
Krvácivé projevy
Ne (při správně nadávkované
léčbě)
Transfuze trombocytů
Ne
Ne
více jak 30-50%)
Pozitivní (nemusí být
pozitivita ve všech
provedených testech).
Negativní testy HIT
s absolutní jistotou
nevylučují, nejlépe
vyšetřovat 3 a více testy
Ano
Ano (i u pacientů bez
patrných trombotických
komplikací – non HITT,
jelikož HIT II je akutní
hyperkoagulační stav
s vysokou frekvencí trombóz
i po stanovení diagnózy a
vysazení heparinů)
Vzácně – u
predisponovaných
nemocných s výrazným
pokles počtu destiček
Jsou kontraindikovány,
pouze z vitální indikace
možno podat
U řady pacientů se vytvoří HIT protilátky bez další klinické konsekvence nebo je
detekován pouze pokles počtu trombocytů [8], u cca 30-60% nemocných provází vytvoření
těchto protilátek hyperkoagulace s možností manifestace kdekoli jak v arteriálním, tak i ve
venózním řečišti – hovoříme o syndromu HIT asociovaném s trombózou (HITT).
Hyperkoagulace probíhá pod obrazem tvorby nových trombóz, nebo jde o zhoršení stávající
trombózy, někdy imponující jako rezistence na heparin. Nejčastějšími trombotickými projevy
HITT jsou venózní tromboembolie, následované periferními arteriálními ischemiemi, které
mohou vyústit ve ztráty končetin. Méně často lze u pacientů s HITT pozorovat venózní
cerebrovaskulární trombózu, venózní nekrózu akrálních částí končetin (zde nejčastěji
v kombinaci s léčbou kumariny),[9]apoplexii nadledvin, syndrom DIC (zde u 5-10%
nemocných !).[2] Vzácně se u syndromu HITT vyskytují heparinové nekrózy v místě aplikace
heparinu. Zajímavé je zjištění, že heparinová nekróza se může vyvinout i na místech, která
jsou od místa vpichu heparinu vzdálena [10].
Proč u mnoha pacientů lze detekovat HIT protilátky bez dalšího rozvoje hyperkoagulace
(non-HITT pacienti) lze jen spekulovat a konstatovat, že zatím neexistují spolehlivá kritéria
HITT rizika u pacientů s pozitivním laboratorním nálezem. S větším rizikem rozvoje HITT je
však spojena pozitivita laboratoře ve funkčních testech, reaktivita trombocytů se zdá být do
jisté míry ovlivněna polymorfismem arginin131histidin destičkových Fc gamma receptorů
(Fc gamma R, CD 32)[11], i když se v poslední době od tohoto názoru ustupuje. Nově byly
popsány polymorfizmy v promotoru genu pro IL-10 a v genu pro protein tyrosin fosfatázu CD
148, které mohou ovlivňovat reaktivitu destiček a mít tak vliv na vývoj a průběh syndromu
HIT [12,13].
Klinický význam mají hlavně IgG HIT protilátky a riziko trombotických komplikací se
zvyšuje se stoupajícím titrem IgG protilátek. IgA a IgM protilátky nejsou podle posledních
převažujících názorů v písemnictví spojeny s vysokým rizikem hyperkoagulace, jsou však
detekovány komerčními ELISA testy a mohou tak až o 100% nadhodnocovat laboratorní
diagnostiku HIT – t.j. asi polovina těchto pacientů nemá ve skutečnosti HITT [14]. Na druhé
straně však byly vzácně pozorovány syndromy HITT i u pacientů s přítomností pouze IgM
a/nebo IgA HIT protilátek [15].
Nejčastějším cílovým antigenem HIT protilátek jsou komplexy destičkový faktor
4/heparin (PF4/H), asi u 10% pacientů jde o komplexy heparinu s jinými makromolekulami
– uvádí se např. interleukin 8, beta-tromboglobulin, neutrophil-activating peptide 2 (NAP2) [15]. Mechanizmus indukce hyperkoagulace HIT protilátkami spočívá nejpravděpodobněji
v aktivaci trombocytů vazbou imunitních komplexů IgG/Heparin/PF4 na jejich Fc receptory,
tytéž imunitní komplexy rovněž přelaďují endotel do prokoagulační fáze, navíc jsou
aktivovány i monocyty s expresí tkáňového faktoru na buněčných membránách i
generovaných mikrovezikulích [16]. Důsledkem aktivace trombocytů, monocytů i endotelu je
hyperagregace a zvýšená generace trombinu s následnou tvorbou trombů. Patofyziologický
význam protilátek proti komplexům heparinu s jinými proteiny je nejasný [15].
Krvácivé komplikace HIT jsou vzácné, nejsou však vyloučeny a mohou být i závažné.
Nejčastěji je vídáme u pacientů s preexistujícími poruchami hemostázy, s těžšími poruchami
funkce jater a/nebo ledvin, u nemocných po kardiochirurgických výkonech nebo u pacientů se
syndromem DIC a pochopitelně i u nemocných, léčených pro HIT alternativními
antitrombotiky [1,17].
Diagnóza syndromu HIT může být velmi obtížná, neboť hepariny často podáváme
pacientům s jinými příčinami trombocytopenie (např. sepse, velké operační zákroky,
kardiochirurgické výkony), je však velmi důležitá, jelikož prolongace terapie hepariny
v případě HIT je spojena s vysokým rizikem hyperkoagulace s možností i fatálního vyústění.
Opíráme se zde jak o klinický obraz, tak o laboratorní testy. Je však třeba konstatovat, že
laboratorní testy nejsou všeobecně dostupné, ve velké většině případů nejsou rychle
k dispozici i v zařízeních, kde je laboratoř provádí. Navíc negativita těchto testů nevylučuje
klinickou diagnózu HIT in vivo s absolutní jistotou [17,18,19].
Je třeba uvést, že destičky různých dárců se mohou značně lišit co do reaktivity ve všech výše
uvedených funkčních testech. Souhrn laboratorních diagnostických testů na HIT je uveden v
tabulce 2. Nové možnosti v diagnostice přinášejí např. lumiagregometrie nebo
cytoflowmetrie [26,27].
Metodika
HIT-ELISA
Tab.2 laboratorní diagnostika HIT
Princip
Výhody
Průkaz protilátek proti
Vysoká
komplexům PF4/H,
senzitivita (75navázaným na reakční
90%)
jamku
Nevýhody
Nízká specifita –
většina testů
zachycuje i málo
patogenní až
nepatogení IgA a
IgM protilátky
Pozitivní až u 50%
nemocných
v kardiochirurgii, u
většiny se HIT(T)
nevyvine
Diamed
PIFA test
SRA (serotonin
release assay)
Polystyrénové kuličky,
potažené komplexy PF4/H
Sloupcová aglutinace v gelu
(analogicky vyšetřování
v imunohematologii)
Průkaz HIT-protilátek v krvi
pacienta (proti komplexům
PF4/H)
speciálním jednorázovým
testem
Uvolnění radiokativně
značeného serotoninu
z dárcovských destiček po
přidání heparinu a séra
pacienta
Senzitivita se
blíží ELISA
testům
Rychlý test (20
min)
Bedside test
Viz výše, navíc
poměrně málo
zkušeností
Vysoká specifita
i senzitivita
(>90%) –
koreluje
s klinikou
HIT(T)
„Golden
standard“
Možno použít
v každé
laboratoři,
vybavené
potřebnou
technikou
Vysoká specifita,
(80-90%)
Dobrá korelace
s HIT klinikou
Dostupné téměř
v každé
laboratoři
Nutno užít
trombocyty,
reagující dobře na
HIT protilátky
Málo dostupné
SRA - modifikace
Průkaz serotoninu
neradioaktivní metodikou
(HPLC – high pressure
liquid chromatography)
Agregace destiček
Agregace více jak 20%
v přítomnosti HIT protilátek
a heparinu
HIPA test
(Greinacher et al.)
Heparinem indukovaná
aglutinace/aktivace/agregace
promytých dárcovských
destiček
Autoři udávají
vysokou
senzitivitu i
specifitu testu
(>90%)
Cytoflowmetrie
Cytoflowmetrický průkaz
aktivace destiček
v přítomnosti HIT protilátek
a heparinu
Vysoká specifita
i senzitivita
Drahý,málo
zkušeností
Viz výše, navíc
málo zkušeností
Nutno užít
trombocyty,
reagující s HIT
protilátkami, nebo
vyšetřovat
s destičkami
nejméně 4 dárců,
pracné
Senzitivita cca
50%-80%
Subjektivní –odečet
v mikrotitračních
destičkách okem
proti černému
pozadí (zákal)
Jiná pracoviště
nepotvrzují
vysokou specifitu a
senzitivitu testu
Málo dostupné,
málo zkušeností
Lumiagregometrie
Průkaz uvolnění ATP
v přítomnosti HIT protilátek
a heparinu
Málo zkušeností,
malá dostupnost
Experimentální
metoda
Problémem HIT dneška je jeho „overdiagnosis“, jelikož komerční sety na HIT protilátky
ELISA zachycují i zřejmě nepatogenní protilátky třídy IgM a IgA. Specifita testů se zvýší při
zaměření se pouze na IgG protilátky. Záleží i na optické denzitě (OD). Většina autorů
vyjadřuje jako pozitivní OD nad 0,3 – 0,4 v závislosti na užitých reagenciích, řada těchto
pacientů však HIT vůbec nevyvine. OD nad 1,4 je spojena s cca 50% pozitivitou SRA, při
zvýšení specifity OD však klesá senzitivita [34].
Mnoho nemocných s antifosfolipidovým syndromem(APS) může vykazovat falešně
pozitivní testy na HIT protilátky , tyto protilátky však reagují se samotným PF4 bez
heparinu. Patognomické je pro ně to, že reakce není, na rozdíl od „pravých“ HIT protilátek
(antiPF4/H) inhibována vysokou koncentrací heparinu. Situace je však komplikována faktem,
že pacienti s APS mohou generovat i „pravé“ HIT protilátky [35].
Výraznou roli v etiopatogenezi HIT hraje i typ základního souboru nemocných –
například po kardiochirurgických výkonech generuje ELISA HIT-protilátky až 50%
nemocných, přičemž HITT se rozvine pouze u cca 1% těchto pacientů. Naproti tomu pouze
asi 14% nemocných s velkými ortopedickými výkony reaguje pozitivně na HIT-dependentní
protilátky, avšak více jak 30% z nich vyvine klinický HITT[36,37,38,39,40]. Cralk a Cobb však
nově popsali soubor 3515 pacientů po ortopedických výkonech, kdy výskyt HITT vyčíslili na
pouze 0,03% [41].
Bylo sledováno riziko okluze graftů koronárních tepen u nemocných s HIT protilátkami
včetně SRA a RR (relativní riziko) nebylo vyšší než u pacientů s negativitou HIT-protilátek
[42]
.
V německy mluvících zemích se běžně k terapii HIT užívá Danaparoid - směs dermatan
sulfátu, heparan sulfátu a chondroitin sulfátu, popisuje se zde inhibice tvorby komplexů H/P4
ale existuje asi 10% zkřížená reaktivita s hepariny [43].
V rámci předtestové pravděpodobnosti HIT se užívá ponejvíce tzv. „4T skóre“, méně často
novější „HEP skóre“. 4 T skóre je uvedeno v tabulce 3 [44]. Cuker et al. nedávno vyhodnotili
prediktivní hodnotu 4T skóre jako velmi dobrou [45].
Kategorie
1.Tombocytopenie
2.Timing
Tab.3 „4T skóre“
2 body
1 bod
Pokles destiček o
Pokles o 30-50%,
více jak 50%,
nebo nadir 10-19 G/l
nadir>20 G/l
Počátek poklesu
Nejasný počátek
mezi dnem 5 -10,
poklesu, nebo < 1
nebo pokles < 1 den
den u expozice
(po předchozí
heparinem mezi 30aplikaci heparinu
100 dny
před 30 a méně dny)
0 bodů
Pokles o méně jak
30% nebo nadir pod
10 G/l
Pokles trombocytů
po méně jak 4 dnech
bez recentní expozice
heparinem
3. Trombóza
Potvrzená nová
trombóza, nebo
nekrosy v místě
injekce heparinem,
nebo akutní
systémová reakce po
bolusu heparinu
není
Progresivní nebo
rekurentní trombóza,
erytematozní reakce
nebo suspektní
trombóza
(neprokázaná)
není
4.Other cause (jiná
možná
jistá
příčina
trombocytopenie)
Více jak 5 bodů – vysoká pravděpodobnost HIT, 4-5 střední pravděpodobnost 3 a méně HIT
nepravděpodobný
Vzácně se syndrom HIT projeví až po několika dnech po vysazení heparinu (cca 5%
případů) „delayed onset HIT“ [46,47], byly popsány i případy prokázaného HIT bez
předchozího podání heparinu, ponejvíce po velkých operacích. Jde zde nejspíše o aktivaci
imunitního systému endogenními glykosaminoglykany, uvolněnými při zákroku, nebo
interakci s komplexy lipopolysachridů bakterií a PF4, kdy byl popsán i akutní HIT [48,49,50].
Problematickou může být antitrombotická léčba pacientů v chronickém dialyzačním
programu, u nichž byl prokázán HIT, tato situace je naštěstí vzácná [51].
Interakce pentasacharidů s HIT protilátkami není zcela jednoznačně objasněna. Byly
publikovány práce, které prokazují nulovou zkříženou reaktivitu s hepariny a dokonce inhibici
aktivačního efektu tzv. hyperimunních protilátek ve funkčních testech [28]. Savi a
spolupracovníci sledovali v multicentrické zaslepené studii efekt fondaparinuxu na aktivaci
destiček v přítomnosti HIT-protilátek ve srovnání s nefrakcionovaným heparinem (UH).
Aktivace destiček byla stanovena testem SRA, HIPA testem, agregačně a cytoflowmetricky.
Cytoflowmetrická měření byla považována za pro kliniku nejvýpovědnější vyšetření.
V přítomnosti heparinu reagovalo 79,8% sér pozitivně v některém se zvolených klasických
funkčních testů, v přítomnosti fondaparinuxu bylo pouze 3% sér vyhodnoceno jako
reaktivních. Cytoflowmetricky nebyly na rozdíl od UH zaznamenány pozitivní reakce
v přítomnosti fondaparinuxu ani v jednom případě. Autoři uzavírají, že fondaparinux
prakticky nereaguje s HIT-séry a mohl by být vhodným léčivem v profylaxi i léčbě HIT [52].
Byly publikovány malé soubory pacientů se syndromem HIT, léčených fondaparinuxem
s dobrými výsledky [43,53,54].
V roce 2007 však Warkentin a spolupracovníci popsali HIT asociovaný
s fondaparinuxem [55]. 48-letá žena podstoupila bilaterální totální angioplastiku kolenních
kloubů, v pooperačním průběhu byl jako prevence tromboembolie užit fondaparinux prvý až
sedmý pooperační den. Pacientka neměla žádný záznam o užití heparinu před operací,
výplachy kanyl byly prováděny fyziologickým roztokem. Sedmý pooperační den byly
zaznamenány nitrobřišní bolesti a byla diagnostikována bilaterální nekróza nadledvin. Počet
destiček se ze 160x109/l v sedmém pooperačním dni popstupně snížil až na 40x109/l
v devátém dni po operaci. Dvanáctý den po operaci byla diagnostikována asymptomatická
hluboká žilní trombóza vpravo ultrazvukovým vyšetřením. Od desátého pooperačního dne byl
v léčbě hyperkoagulace užit argatroban s následnou warfarinizací, počet desiček nabyl hodnot
nad 100x109/l šestnáctý pooperační den. Test SRA se sérem pacientky byl silně pozitivní
(90% release bez přidaného UH, 96% release s heparinem v koncentraci UH 0,2 UI/ml, 0%
release s heparinem 100 UI/ml). Aktivace destiček sérem pacienta bez přidaného heparinu
(tzv. hyperimunní séra) bývá zaznamenávána ponejvíce u nemocných s pozdním typem HIT,
kdy pokles trombocytů a eventuelní trombotické komplikace nastupují cca 14 dnů po
vysazení heparinu [46,54]. Není tedy vyloučeno (i když dle autorů to u pacientky nebylo
v dokumentaci zaznamenáno), že pacientka dostala před operací heparin. Navíc nebyl
proveden funkční test – např. SRA se sérem pacientky v přítomnosti fondaparinuxu.
Počet trombocytů se však začal upravovat až po jeho vysazení, což by skutečně svědčilo pro
asociaci HIT s tímto lékem. U více jak milionu nemocných byl fondaparinux užit v prevenci a
léčbě tromboembolií, byly zaznamenány řídké případy HIT, tito pacienti však byly léčeni i
hepariny, což znesnadňuje interpretaci.
Jiným, velmi často užívaným lékem HIT (zvl. v německy mluvících zemích)je
glykosaminoglykan danaparoid (Orgaran). U danaparoidu se uvádí až 10% zřížených reakcí
s hepariny, přesto je v této indikaci doporučován [56]. Frekvence fondaparinuxem indukované
trombocytopenie je velmi nízká (pod 0,1%) [46,57] a někteří autoři diagnózu HIT idukovanou
fondaparinuxem zpochyňují [58], nicméně jsou popsány i kazuistiky selhání fondaparinuxu
jako alternativního antikoagulancia u HIT [59], někteří autoři proto pochybují o potenci
fondaparinuxu léčit eventuelní závažný hyperkoagulační stav, vygenerovaný HIT protilátkami
[46]
. Fondaparinux by však mohl být dobrým kandidátem pro „bridging“ přechodu od přímých
inhibitorů trombinu na warfarin pro menší riziko krvácivých komplikací a chybějící
interferenci s INR [46].
Lze shrnout, že vlastnosti dosud používaných antitrombotik, jsou daleko od ideálu a že
můžeme očekávat i v této oblasti snahy o zavedení nových antitrombotik (perorální a
parenterální přímé inhibitory faktoru Xa a trombinu) i ve světle zpráv o stahování dosud
nejužívanějšího antitrombotika lepidurinu z trhu [60,61,62,63]. Zajímavou možností v prevenci
HIT je užití desulfátovaného heparinu, který rozrušuje velké multimolekulární komplexy
PF4/H, generované při aplikaci běžných heparinů [64]. Nové výhledy rovněž přináší užití
antagonistů PF4 jak ve studiu, tak možná i v léčbě HIT [65].
Literatura.
1. Greinacher A.: Antigen generation in heparin-associated thrombocytopenia: the
nonimmunologic and the immunologic type are closely linked in their pathogenesis. Semin.
Thromb. Hemost., 21, 1995; 1: 106-116
2. Fabris F., Ahmad S., Cella G. et al.: Pathophysiology of heparin-induced
thrombocytopenia – clinical and diagnostic implications – a review. Arch. Pathol. Lab. Med.,
124,2000:1657-1666
3. Girolami B., Prandoni P., Stefani P.M. et al.: The incidence of heparin-induced
thrombocytopenia in hospitalized medical patients treated with subcutaneous unfractionated
heparin: a prospective cohort study. Blood 2003;101: 2955-2959
4. Verma A.K., Levine M., Shalansky S.J. et al.: Frequency of heparin-induced
thrombocytopenia in critical care patients. Pharmacotherapy 2003;23: 745-753
5. Carroza P., Gabutti L., Gilliet F., Marone C.: Heparin-induced systemic inflammatory
response syndrome with progressive skin necrosis in haemodialysis. Nephrol. Dial.
Transplant. 1997;12: 2424-2427
6. Folwaczny E.K., Stürmer K.M.: Atypische heparininduzierte Thrombocytopenie (HIT)„Heparinallergie“ mit Thrombocytose. Chirurg. 1999;70: 588-594
7. Laster J.L., Nicholas K., Silver D.: Thrombocytopenia associated with heparin-coated
catheters in patients with heparin-associated antiplatelet antibodies. Arch. Intern. Med.
1989;149: 2285-2287
8. Amiral J., Peynaud-Debayle E., Wolf M. et al: Generation of antibodies to heparin-PF4
complexes without thrombocytopenia in patents treated with unfractionated or lowmolecular-weight heparin. Am. J. Hematol. 1996;52: 90-95
9. Warkentin T.E., Elavathil L.J., Hayward C.P.M. et al.: The pathogenesis of venous limb
ganrene associated with heparin-induced thrombocytopenia. Ann. Intern. Med. 1997;127:
804-812
10. Balestra B., Quadri P., Demarmels Biasiutti F. et al.: Low molecular weight heparininduced thrombocytopenia and skin necrosis distant from injection sites. Eur. J. Haematol
1994;53: 61-63
11. Burgess J.K., Lindeman R., Chesterman C.N., Chong B.H.: Single amino acid mutation
of Fcgamma receptor is associated with the development of heparin-induced
thrombocytopenia. Brit. J. Haematol., 1995;91: 761-766
12. Pouplard C., Cornillet-Lefebre P., Attaoua R.et al.: IL-10 promoter microsatellite
polymorphisms influence the immune response to heparin and the risk of HIT. Thromb. Res.
2012; 129: 465-9
13.Rollin J.,Pouplard C., Gratacap M.P. et al.: Polymorphisms of protein tyrosine
phosphatase CD 148 influence FcRIIA-dependent platelet activation and the risk of HIT.
Blood 2012; 120: 1309-16
14. Selleng K., Warkentin T.E., Greinacher A.: Heparin-induced thrombocytopenia in
intensive care patients. Crit. Care Med. 2007;35: 1165-1175
15.. Amiral J. : Antigens involved in heparin-induced thrombocytopenia. Semin. Hematol.
1999;36: 7-11
16. Kasthuri R.S., Glover S.L., Jonas W. et al.: PF4/heparin antibody complex induces
monocyte tissue factor expression and release of tissue factor positive microparticles by
activation of FcRI. Blood 2012; 119:5285-93
17. Novotný J.: Heparinem indukovaná trombocytopenie – editorial. Vnitř. Lék. 2005;51:
148-152
18. Novotný J., Konvičková L. : Heparinem indukovaná trombocytopenie –přehledný referát.
Vnitř. Lék. 1998;44: 282 – 287
19. Walenga J.M., Jeske W.P., Wood J.J. et al.: Laboratory tests for heparin-induced
thrombocytopenia: a multicenter study. Semin. Hematol. 1999;36(suppl 1): 22-28
20. Gumulec J: Možnosti diagnostiky heparinem-indukované trombocytopenie v České
republice. Vnitř.Lék. 2012;58:128-134
21. Albeiro L., Kimmerle S., Baumann A.et al.: Rapid determination of anti-heparin/platelet
factor 4 antibody titers in the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Am. J. Med.,
2003;114: 528-536
22. Meyer O., Salama A., Pittet N., Schwind P.: Rapid detection of heparin-induced platelet
antibodies with particle gel immunoassay (ID-HPF4). Lancet 1999; 354: 1525-1526
23. Králová S., Klodová D., Gumulec J. et al. : Heparinem indukovaná trombocytopenie.
Vnitř. Lék. 2006; 52 (S1): 98-106
24.Van Hoecke F., Devreese K.: Evaluation of two new automated chemiluminiscent assays
(Hemosil AcuSatr HIT-IgG and Hemosil AcuStar HIT-Ab) for the detection of heparininduced antibodies in the diagnosis of HIT. Int. J. Lab. Hematol. 2012; 34: 410-16
25.Eichler P.,Budde U., Haas S. et al.: First workshop for detection of heparin-induced
antibodies: validation of the HIPA test in comparison with a PF4/H ELISA.
Thromb.Haemost. 1999;81:625-9
26.Stewart M.W., Etches W.S., Boshkov K., Gordon P.A. : Heparin-induced
thrombocytopenia: an improved method of detection based on lumi-aggregometry. Brit. J.
Haematol. 1995; 91: 173-177
27. Tomer A., Masalunga C., Abshire T.C.: Determination of heparin-induced
thrombocytopenia: A rapid flow cytometric assay for direct demonstration of antibodymediated platelet activation. Am. J. Hematol. 1999; 61: 53-61
28. Ahmad S., Jeske W.P., Walenga J.M. et al.: Synthetic pentasaccharides do not cause
platelet activation by antiheparin-platelet factor 4 antibodies. Clin. Appl. Thrombos. Hemost.
1999;5: 259-266
29. Jeske W.P., Walenga J.M., Szatkowski E. et al.: Effect of glycoprotein IIb/IIIa
antagonists on the HIT serum induced activation of platelets. Thrombos. Res. 1997; 88,: 271281
30. Murphy K.D., McCrohan G., DeMarta D.A. et al.: The heparin-induced
thrombocytopenia and thrombosis syndrome : treatment with intraarterial urokinase and
systemic platelet aggregation inhibitors. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 1996; 19: 123-127
31. Rusconi C., Oneglia C., Sabatini T.: Failure of low dosage thrombolytic therapy with
streptokinase to treat heparin-induced thrombocytopenia-thrombotic syndrome. Int. J.
Cardiol. 1997; 62:87-89
32. Kikta M.J., Keller M.P., Humphrey P.W., Silver D.: Can low molecular weight heparins
and heparinoids be safely given to patients with heparin-induced thrombocytopenia
syndrome? Surgery1993; 114: 705-710
33. Warkentin T.E.: Current agents for the treatment of patients with heparin-induced
thrombocytopenia. Curr. Opin. Pulmon. Med. 2002; 8: 405-412
34. Warkentin T.E., Sheppard J.A.I., Moore J.C. et al.: Quantitative interpretation of optical
density measurements using PF4-dependent enzyme immunoassay. J.Thrombos.Haemost.
2008; 6:1304-1312
35. Warkentin T.E.: Antiphospholipid and anti-PF4 antibodies: an association affecting antiPF4/heparin assay analysis. J.Thrombos.Haemost. 2009;7: 1067-1069
36. Warkentin T.E., Sheppard J.A.I., Horsewood P. et al.: Impact of the patient population on
the risk for heparin induced thrombocytopenia. Blood 2000; 96: 1703-1708
37. Bauer T.L., Arepally G., Konkle B.A. et al.: Prevalence of heparin-associated antibodies
without thrombosis in patients undergoing cardiopulmonary bypass surgery. Circulation
1997; 95: 1242-1246
38. Becker R.C.: Hirudin-based anticoagulant strategies for patients with suspected heparininduced thrombocytopenia undergoing percutaneous coronary interventions and bypass
grafting. J. Thrombos. Thrombolys. 2000; 10, Suppl. 1 : S59-S68
39. Visentin G.P., Malik M.K., Cyganiak K.A., Aster R.H. : Patients treated with
unfractionated heparin during open heart surgery are at high risk to form antibodies reactive
with heparin:platetet factor 4 complexes. J. Lab. Clin. Med. 1996;128: 376-383
40. Walls J.T., Curtis J.J., Silver D. et al.: Heparin-induced thrombocytopenia in patients
who undergo open heart surgery. Surgery 1990;108: 686-693
41. Cralk J.D., Cobb A.G.: HIT following hip and knee arthroplasty. Brit.J.Haematol. 2013;
161:255-61
42. Gluckman T.J., Segal J.B., Schulman S.P. et al.: Effect of antiplatelet-factor-4/heparin
antibody induction on early saphenous vein graft occlusion after coronary artery bypass
surgery. J.Thrombos.Haemost. 2009; 7: 1457-1464
43. Harenberg J., Jorg I., Fenyvesi T.: Treatment of heparin-induced thrombocytopenia with
fondaparinux. Haematologica 2004;89: 1017-1018
44. Cuker A., Arepally G., Crowther M.A. et al.: The HIT expert probability (HEP) score: a
novel pre-test probability model for heparin-induced thrombocytopenia based on broad
expert opinion. J.Thromb.Haemost. 2010;8: 2642-2650
45. Cuker A.,Gimotty P.A., Crowther M.A., Warkentin T.E.: Predictivě value of th 4Ts
scoring system for HIT: a systematic review and meta-analysis. Blood 2012; 120: 4160-7
46. Warkentin T.E., Greinacher A., Koster A., Lincoff A.M.: treatment and prevention if
heparin-induced Thrombocytopenia: American College of Chest Physicians evidence-based
practice guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: 340S-380S
47. Warkentin T.E., Lim W.: Can heparin-induced thrombocytopenia be associated with
fondaparinux use? Reply to a rebuttal. J.Thromb.Haemost. 2008; 6: 1243-1246
48. Pruthi R.K., Daniels P.R., Nambudiri G.S., Warkentin T.E.: HIT during postoperative
warfarin thromboprophylaxis: a second example of postorthopedic surgery „spontaneous“
HIT. J.Thromb.Haemost. 2009; 7: 499-501
49.Krauel K., Weber C., Brandt S. et al.: PF4 binding to lipid A of Gram-negative bacteria
exposes PF4/H-like epitopes. Blood 2012; 120:3345-52
50.Olah Z., Kerenyi A., Kappelmayer J. et al.: Rapid-onset HIT without previous heparin
exposure. Platelets 2012; 23:495-8
51. O’Shea S.I., Ortel T.L., Kovalik E.C.: Alternative methods of anticoagulation for
dialysis-dependent patients with heparin-induced thrombocytopenia.
Semin. Dialys.
2003;16 :61-67
52. Savi P., Chong B.H., Greinacher A. et al.: Effect of fondaparinux on platelet activation in
the presence of heparin-dependent antibodies: a blinded comparative multicenter study with
unfractionated heparin. Blood 2005;105: 139-144
53. Kuo K.H., Kovacs M.J.: Fondaparinux: a potential new therapy for HIT. Hematol. 2005;
10: 271-275
54. Spinler S.A.: New concepts in heparin-induced thrombocytopenia: diagnosis and
management. J. Thromb. Thrombolys. 2006; 21: 17-21
55. Warkentin T.E., Mauer B.T., Aster R.H. et al.: Heparin-induced thrombocytopenia
associated with fondaparinux. N. Engl. J. Med. 2007;356: 2653
56. Thiele T., Althaus K., Greinacher A.: Heparin-induced thrombocytopenia. Internist
2010;51: 1127-1132
57. Cuker A., Cines D.B.: How I treat heparin-induced thrombocytopenia.
2012;119 :2209-2218
Blood
58. Elalamy I., Tribout B.: Can heparin-induced thrombocytopenia be associated with
fondaparinux use? A rebuttal. J.Thrombos.Haemost. 2008; 6: 1242-1243
59.Miranda A.C., Donovan J.L., Tran M.T., Gore J.M.: A case of unsuccessful treatment of
HIT with fondaparinux. J Thrombos.Thrombolys. 2012; 33: 133-5
60.Zucker A.: Current and emerging therapeutics for HIT. Semin Thromb Hemost 2012; 38:
31-7
61.Fieland D., Taylor M.: Dabigatran use in a postoperative coronary artery bypass surgery
patient with nonvalvular atrial fibrillation and H/PF4 antibodies. Ann Pharmacother 2012;
46:e3
62.Prechel M., Walenga J.M.: HIT:an update. Semin Thromb Hemost 2012; 38: 483-96
63.Ahrens I., Bode Ch.: New parenteral anticoagulants: focus on factor Xa and thrombin
inhibitors. Curr. Drug Discov. Technol. 2012;9:129-36
64.Joglekar M.V., Quintana D.P.M., Marcus S.Q.R. et al.: Disruption of PF4/H
multimolecular complex formation with a minimally anticoagulant heparin (ODSH).
Thromb.Haemost. 2012;107: 717-25
65. Sachais B.S., Rux A.H., Cines D.B. et al.: Rational design and characterization of PF4
antagonists for the study of HIT.
Blood 2012; 119: 5951-2
MUDr. Jan Novotný, PhD.
oddělění klinické hematologie FN Brno
Jihlavská 20, 625 00 Brno
[email protected]