Trastuzumab‑DM1: Budování léčebné cesty bez chemoterapie u

ROČNÍK
3
Journal
•
ČÍSLO
of
4
•
31.
kv ě tna
2011
Clinical Oncology
E D I T O R I A L
Trastuzumab‑DM1: Budování léčebné cesty
bez chemoterapie u karcinomu prsu s pozitivitou
receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor
Steven J. Isakoff a Jose Baselga, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Harvard Medical School, Boston, MA
Viz související článek na str. 155
Od svého schválení pro léčbu metastazujícího karcinomu
prsu (metastatic breast cancer, MBC) u žen s pozitivitou recep‑
toru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal
growth factor receptor 2, HER2) v roce 19981,2 si trastuzumab
získal zaslouženou pověst coby archetyp cílené biologické tera‑
pie. U pacientek s MBC s pozitivitou HER2 vedla terapie trastu‑
zumabem v kombinaci s chemoterapií paclitaxelem v první linii
v porovnání s léčbou samotným paclitaxelem ke zvýšení míry
léčebných odpovědí z 32 % na 50 %, k prodloužení doby do pro‑
grese onemocnění ze 4,6 na 7,4 měsíce a ke zlepšení celkového
přežití z 20,3 na 25,1 měsíce. Monoterapie trastuzumabem dosáhla
u pacientek s HER2‑pozitivním MBC dosud neléčeným chemote‑
rapií 25% míry objektivních odpovědí3 a u nemocných, které pod‑
stoupily jednu nebo dvě linie předchozí chemoterapie, byla míra
dosažených objektivních odpovědí 15 %. Tyto působivé, para‑
digma měnící studie byly v roce 2005 překonány zjištěním, že při‑
dání trastuzumabu k adjuvantní chemo­terapii snižuje u pacien‑
tek s HER2‑pozitivními nádory riziko recidivy přibližně o 50 %.4,5
Objevení HER2 a vývoj trastuzumabu slouží v onkologii solidních
nádorů jako model úspěšného přenesení molekulárních poznatků
do oblasti účinné terapie.
Bez ohledu na klinický dopad léčby trastuzumabem dojde
nakonec u většiny pacientek k progresi onemocnění. Potřeba dal‑
ších přístupů v terapii nemocných s HER2‑pozitivními nádory spolu
s nutností jasného potvrzení významu HER2 coby terapeutického
cíle i v případě progrese při léčbě trastuzumabem vedla v posledních
několika málo letech k přívalu aktivit zaměřujících se na vývoj dal‑
ších terapeutických strategií u HER2‑pozitivních karcinomů prsu.
Tyto strategie zahrnují široké spektrum přístupů, kam patří vývoj
nových nízkomolekulárních inhibitorů kinázy HER2, výzkum sig‑
nálních drah účastnících se vzniku rezistence vůči terapii zamě‑
řené na HER2, které jsou samy o sobě cílem působení nových léčiv,
vývoj dalších protilátek, jež blokují tvorbu dimerů HER2 s dalšími
členy receptorové rodiny HER, a vývoj konjugátů protilátek cíle‑
ných proti HER2 s cytotoxickým léčivem.
Výsledky jedné z těchto strategií, tj. podávání konjugátu proti­
látky anti‑HER2 s cytostatikem, prezentuje v tomto čísle Journal
of Clinical Oncology Burris a spol.6 Konjugáty protilátka‑léčivo
134 © 2010 by American Society of Clinical Oncology
jsou v klinické praxi používány již více než deset let, když byl pro
terapii CD33‑pozitivní akutní myeloidní leukémie (acute myeloid
leukemia, AML) schválen gemtuzumab ozogamicin, tj. protilátka
anti‑CD33 s navázaným cytotoxickým antibiotikem calicheamici‑
nem.7 Struktura konjugátů protilátka‑cytostatikum je tvořena třemi
komponentami: vlastní protilátkou, léčivem s cytotoxickým účin‑
kem a důležitým spojovacím článkem. Konjugát trastuzumab‑DM1
(T‑DM1) sestává z trastuzumabu, na který je prostřednictvím
thioetherové vazby kovalentně navázána látka DM1, tj. derivát
cytostatika myatansaninu blokujícího polymerizaci mikro­tubulů.
Konjugát T‑DM1 využívá trastuzumabu k cílené dodávce vysoce
účinné chemoterapie do HER2‑pozitivních nádorových buněk.
Klíčovým krokem ve vývoji T‑DM1 bylo zjištění, že nereduko‑
vatelná thioetherová vazba spojující DM1 s trastuzumabem byla
v preklinických studiích výrazně účinnější než tradiční disulfi‑
dové můstky.8 Ačkoli se zpočátku myslelo, že snadno redukova‑
telné vazby umožní redukcí disulfidového můstku v endosomu
rychlejší uvolnění cytotoxické látky intracelulárně, uvedená sku‑
tečnost taktéž znamená, že dochází k rychlému odstranění látky
DM1, čímž je znemožněno její prolongované protinádorové půso‑
bení. Naproti tomu thioetherová vazba přítomná v T‑DM1 podstu‑
puje po internalizaci konjugátu proteolytické štěpení, což zajišťuje
déletrvající přítomnost aktivního metabolitu v buňce. Kromě svých
cytostatických schopností si konjugát T‑DM1 zachovává vlastnosti
nativního trastuzumabu, konkrétně schopnost inhibovat přenos
signálů prostřednictvím receptoru HER2 a indukce protilátkami
zprostředkované buněčné cytotoxicity.9 V úvodní klinické studii
fáze I byla maximální tolerovaná dávka T‑DM1 3,6 mg/kg každé
tři týdny, přičemž dávku limitujícím projevem toxicity byla trom‑
bocytopenie 4. stupně.10 Byla zaznamenána velmi povzbudivá účin‑
nost, kdy léčebné odpovědi byly potvrzeny u šesti (25 %) z celko‑
vého počtu 24 pacientek a u 44 % z 9 nemocných s měřitelným
postižením, které byly léčeny maximálně tolerovanými dávkami.
U všech pacientek došlo předtím k progresi onemocnění při tera‑
pii trastuzumabem.
Studie Burrise a spol.6 je jednoramenná klinická studie fáze II
sledující léčbu konjugátem T‑DM1 u 108 pacientek s HER2‑pozi‑
tivním metastazujícím karcinomem prsu, které byly všechny před‑
Journal of Clinical Oncology, Vol 29, No 4 (February 1), 2011: pp 351–354
Editorial
léčeny trastuzumabem. Nálezy potvrzují účinnost a bezpečnost
konjugátu T‑DM1 pozorované v klinické studii fáze I. Po více než
12měsíčním sledování byla dosažená míra léčebných odpovědí
podle nezávislého hodnocení celkově 25,9 % (37,5 % dle hodno‑
cení řešitelů studie), přičemž podobné míry odpovědí (24 %) bylo
dosaženo i v podskupině 67 pacientek předléčených lapatinibem.
V podskupině nemocných s HER2‑pozitivními nádory potvrzenými
při centrálním přezkoumání byla míra léčebných odpovědí lehce
vyšší – 33,8 %. Střední délka přežití bez známek progrese onemoc‑
nění byla celkově 4,6 měsíce (95% interval spolehlivosti [confidence
interval, CI] 3,9–8,6). Střední délky trvání odpovědi u 29 reagují‑
cích pacientek nebylo dosaženo. Pozoruhodné je, že střední délka
časového intervalu od stanovení diagnózy metastatického onemoc‑
nění do zařazení do studie byla delší než 33 měsíců, v rozmezí až
do 258 měsíců, a že pacientky byly předtím léčeny průměrně osmi
protinádorovými léčivy, včetně trastuzumabu se střední délkou
podávání 17,6 měsíce. Tyto nálezy vypovídají o jedné z největ‑
ších výzev v budoucím vývoji terapií proti HER2, a sice o skuteč‑
nosti, že u pacientek s HER2‑pozitivními nádory se můžeme nyní
setkat s dlouhodobým průběhem onemocnění provázeným použi‑
tím několika terapeutických možností.
Jak bychom měli interpretovat výsledky studie Burrise a spol.
sledující použití konjugátu T‑DM1 u výrazně předléčené popu‑
lace nemocných s HER2‑pozitivními nádory? Není pochyb o tom,
že pozorované míry léčebných odpovědí a přežití bez známek pro‑
grese onemocnění spolu s nízkou toxicitou jsou velmi povzbu‑
divé. Navíc byly výsledky uvedené studie reprodukovány v následné
klinické studii fáze II, která posuzovala terapii konjugátem T‑DM1
u pacientek s HER2‑pozitivním MBC, které byly všechny předléčeny
trastuzumabem, lapatinibem, antracykliny, taxany a kapecitabinem.
Tato druhá studie na výrazněji předléčené populaci nemocných
prokázala podobné míry léčebných odpovědí jako studie prezento‑
vaná.11 Avšak stejně významnou okolností je, že u shodné populace
pacientek jsou k dispozici další účinné způsoby terapie proti HER2
s využitím jak schválených, tak experimentálních léčiv. Začněme
nejprve s léčivy schválenými pro klinickou praxi. V současné době
je jasně stanoveno, že receptor HER2 zůstává vhodným terapeutic‑
kým cílem i v případě progrese onemocnění při léčbě trastuzuma‑
bem. Studie German Breast Group 26/Breast International Group
03‑05 srovnávala u pacientek s HER2‑pozitivním MBC, u kterých
došlo k progresi onemocnění po předchozí terapii trastuzuma‑
bem, léčbu kombinací trastuzumabu a kapecitabinu s monotera‑
pií kapecitabinem. Přidání trastuzumabu k terapii vedlo ke zvý‑
šení míry léčebných odpovědí z 27 % na 48,1 % a k numerickému
zlepšení celkového přežití z 20,4 na 25,5 měsíce, ale bez dosažení
statistické významnosti.12 Lapatinib je prvním nízkomolekulárním
inhibitorem kinázy HER2 schváleným americkým Úřadem pro
kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA),
který se reverzibilně váže na tyrosinkinázové domény receptorů
HER2 a HER1. V klíčové klinické studii prodloužilo zařazení lapa‑
tinibu k léčbě kapecitabinem dobu do progrese onemocnění o 51 %
v porovnání s monoterapií kapecitabinem.13 Následná klinická stu‑
die srovnávala u pacientek s HER2‑pozitivním MBC, u nichž došlo
k progresi onemocnění po předchozí léčbě trastuzumabem, lapati‑
nib v monoterapii s kombinací lapatinibu a trastuzumabu.14 Přežití
bez známek progrese onemocnění bylo prodlouženo z 8,1 na 12,0
týdne (poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,73; p = 0,008) a celkové
přežití se zlepšilo z 39 na 51,6 týdne (HR 0,75; p = 0,106). Setrvání
www.jco.org
v léčbě trastuzumabem i po progresi onemocnění s touto terapií
tak stále přináší nemocným prospěch.
Při pohledu na látky ve fázi klinického vývoje nacházíme
řadu léčiv cílených na HER2, které již prokázaly slibnou klinickou
účinnost. Pertuzumab, humanizovaná protilátka proti extracelu‑
lární doméně 2 receptoru HER2, která je vyžadována pro tvorbu
dimerů, výrazně blokuje přenos signálu přes HER2 tím, že brání
jeho heterodimerizaci s ostatními členy receptorové rodiny HER,
a zejména tím, že brání vzniku vysoce aktivního heterodimeru
HER2‑HER3.15‑17 V preklinických modelech nádorových xenograftů
prokazuje pertuzumab silné synergické působení s trastuzuma‑
bem jak u nepředléčených HER2‑pozitivních nádorů, tak u nádorů,
které progredovaly při léčbě trastuzumabem.18 Použití kombinace
pertuzumabu s trastuzumabem bylo hodnoceno u 66 pacientek
s HER2‑pozitivním karcinomem prsu, u kterých předtím došlo
k progresi onemocnění při terapii trastuzumabem. Celková míra
léčebných odpovědí dosáhla povzbudivých 24,2 % a míra klinic‑
kého přínosu byla 50 %, včetně pěti pacientek, u kterých byla
zaznamenána kompletní odpověď.19 Monoterapie pertuzuma‑
bem byla účinná jen minimálně, kdy míra léčebných odpovědí byla
pouhých 3,4 %.20 Pozoruhodné je, že u pacientek, které podstou‑
pily předchozí léčbu trastuzumabem a monoterapii pertuzumabem,
vedlo použití kombinace pertuzumabu a trastuzumabu k dosažení
21% míry léčebných odpovědí.20 V současnosti probíhá klinická
studie fáze III, která hodnotí použití docetaxelu a trastuzumabu
spolu s pertuzumabem nebo bez něj v terapii první linie u žen
s HER2‑pozitivním MBC. Kromě toho probíhá i klinická studie
fáze II hodnotící léčbu kapecitabinem a trastuzumabem spolu s per‑
tuzumabem nebo bez něj v druhé linii a studie fáze II s trastuzuma‑
bem a pertuzumabem v neoadjuvantním podání. Neratinib je ire‑
verzibilní inhibitor tyrosinkinázy receptorů HER1, HER2 a HER4.
V klinické studii fáze II byla míra léčebných odpovědí u pacien‑
tek s HER2‑pozitivním MBC, které předtím podstoupily terapii
trastuzumabem, 24 % a přežití bez známek progrese onemocnění
dosáhlo 22 týdnů, zatímco u žen trastuzumabem dosud neléče‑
ných byla míra odpovědí 56 % a přežití bez známek progrese one‑
mocnění 39,6 týdnů.21 Podobně jako lapatinib je i neratinib dobře
tolerován; nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem a nevol‑
nost, přičemž léčba neratinibem nebyla spojena s významnější kar‑
diální toxicitou.
Kromě přímého cíleného ovlivnění HER2 může být přínos‑
ným postupem také inhibice mediátorů dostředné signální dráhy.
Za tímto účelem je nyní v klinických studiích u karcinomu prsu
testována řada inhibitorů PI3K. Aktivace dráhy PI3K prostřednic‑
tvím heterodimerizace HER3 s HER2 je pravděpodobně hlavní, kli‑
nicky významnou funkcí stimulace receptoru HER2.22 Kombinace
inhibitorů PI3K s trastuzumabem vykazují v případě HER2‑pozi‑
tivních karcinomů prsu synergické působení jak u buněčných linií
rezistentních vůči trastuzumabu, tak u linií na trastuzumab citli‑
vých, což činí z těchto kombinací atraktivní klinickou strategii.23
V současnosti skutečně probíhají různé klinické studie fáze I/II,
které u pacientek s HER2‑pozitivním MBC sledují použití inhibi‑
torů mTOR (mammalian target of rapamycin – savčí rapamycinový
cílený receptor), selektivních inhibitorů PI3K a duálních inhibitorů
PI3K a mTOR. Navíc jsou ve vývoji další látky, které mohou být
u HER2‑pozitivního karcinomu prsu účinné v monoterapii nebo
v kombinacích. Tyto látky zahrnují inhibitory angio­geneze, inhi‑
bitory HSP 90 (heat‑shock protein 90) a bispecifické protilátky,
© 2010 by American Society of Clinical Oncology 135
Editorial
které se mohou současně vázat a inhibovat receptor HER2 a HER3;
některé z těchto látek již prokázaly velmi slibné výsledky v časných
klinických studiích.24‑27
Bude v takto přeplněné oblasti konjugát T‑DM1 užitečným
příspěvkem k paletě léčiv dostupných pro terapii HER2‑pozi‑
tivního karcinomu prsu? Odpověď je pravděpodobně ano, ale
než bude možno poskytnout odpověď definitivní, bude potřeba
vyčkat výsledků řady právě probíhajících klinických studií. Kon‑
jugát T‑DM1 v monoterapii, pertuzumab s trastuzumabem,
kapecitabin s lapatinibem nebo monoterapie neratinibem dosa‑
hují kromě výrazné míry celkového klinického prospěchu také
slušné míry léčebných odpovědí pohybující se v rozsahu od 24 %
do 35 %.6,11,14,19,21,28,29 Je proto nutné rozhodnout, zda léčba konjugá‑
tem T‑DM1 bude přinášet výrazně lepší výsledky než terapie dal‑
šími schválenými a experimentálními léčivy.
V prostředí, kde je k dispozici množství terapií s podobnou
mírou účinnosti nebo alespoň bez markantních rozdílů mezi nimi,
je třeba se soustředit na identifikaci jedinečných vlastností každého
z těchto léčiv, což by mělo vést obratem k racionálnějšímu klinic‑
kému vývoji. Pokud to nelze jasně doporučit na základě výsledků
preklinických studií, měli bychom odolat pokušení aplikovat nadu‑
žívaný přístup spočívající v prostém zařazení nového experimentál‑
ního anti‑HER2 léčiva k již schválené konvenční terapii. Užitečnost
uvedeného „přidávacího“ přístupu dosáhne pravděpodobně brzy,
pokud se tak již nestalo, svého vrcholu, a to díky narůstající toxi‑
citě a nákladům. Jedinečným aspektem konjugátu T‑DM1 je jeho
zjevně vysoká účinnost v monoterapii, bez nutnosti současné apli‑
kace další systémové chemoterapie. Skutečný přístup bez chemo‑
terapie je již testován v klinických studiích, kde jsou mezi jinými
používány kombinace trastuzumabu s lapatinibem a kombinace
trastuzumabu s pertuzumabem, neratinibem, inhibitory HSP 90
a bevacizumabem. Robustnost údajů týkajících se konjugátu T‑DM1
však přenáší příslib vývoje jednoduchého a vysoce účinného režimu
bez konvenční chemoterapie na vyšší úroveň. Současně probíha‑
jící klinická studie srovnává T‑DM1 se schválenou kombinací lapa‑
tinib‑kapecitabin v druhé linii léčby a podobná registrační studie
srovnává T‑DM1 s kombinací trastuzumabu a taxanů v první linii.
Kromě svého využití v monoterapii se konjugát T‑DM1 pravděpo‑
dobně stane páteří dalších anti‑HER2 terapií, jako je pertuzumab
a inhibitory tyrosinkinázy, což by mohlo vytvořit nové vzorové
schéma HER2 kombinované léčby bez použití konvenční chemo‑
terapie. V tomto ohledu jsou klíčové výsledky pocházející z malé
klinické studie fáze Ib/II Millera a spol.,29 kde kombinace pertuzu‑
mabu a T‑DM1 přinesla 82% míru klinického prospěchu, a které tak
mohou ukazovat směr dalších studií. Prozkoumána by též samo‑
zřejmě měla být i kombinace chemoterapie s T‑DM1, nicméně
v případě pokročilého onemocnění se zdá mít tento postup níz‑
kou prioritu.
S ještě vyšší mírou komplexnosti než v léčbě pokročilého one‑
mocnění se pravděpodobně setkáme v rámci klinického výzkumu
s použitím T‑DM1 v adjuvantní terapii. V současné době nevíme,
zda zařazení lapatinibu nebo neratinibu k adjuvantní léčbě trastuzu‑
mabem v právě probíhajících studiích ALTTO (neo‑Adjuvant Lapa‑
tinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization), resp. ExteNET
(Extended Adjuvant Therapy with Neratinib After Trastuzumab)
může vést ke zlepšení přežití bez projevů onemocnění a snížení
míry výskytu metastatického postižení mozku, což oboje předsta‑
vuje u dané populace nemocných trvalou výzvu. Pokud výsledky
136 © 2010 by American Society of Clinical Oncology
těchto studií vyjdou pozitivně, bude důležité přesně určit, jakým
způsobem kombinovat T‑DM1 a inhibitory tyrosinkinázy HER2.
Bude‑li potvrzena účinnost u metastatického onemocnění, bude
podobně potřebné zvážit společné použití pertuzumabu a T‑DM1
v adjuvantní léčbě. Tato kombinace by přinesla celou řadu nových
otázek, mezi jinými týkající se uspořádání studie, počtu ramen, cílo‑
vých parametrů studie a současného podávání chemoterapie. Lze
si představit, že kromě přidání T‑DM1 ke standardní chemotera‑
pii v adjuvantní léčbě, by mohlo být v rámci studie zařazeno nové,
průlomové rameno bez konvenční chemoterapie.
Další důležitou otázkou k zodpovězení je, zda má konjugát
T‑DM1 přednostně vyšší účinnost u určitých podskupin nádorů
s pozitivitou HER2. Výzkum prediktivních ukazatelů odpovědi
na léčbu realizovaný cestou rigorózních translačních studií zařa‑
zených do časných stadií vývoje nových sloučenin bude klíčem
k nejefektivnějšímu způsobu vývoje těchto nových léčiv. Explorační
analýza v Burrisově studii ukázala větší prodloužení přežití bez
známek progrese onemocnění u nádorů s nejvyšší mírou exprese
HER2 stanovenou v archivovaných vzorcích tkáně pomocí polyme‑
rázové řetězové reakce s reverzní transkripcí (reverse tran­scriptase
polymerase chain reaction, RT‑PCR) v porovnání s tumory s nižší
mírou této exprese. Uvedené výsledky bude nutno ověřit v rámci
prospektivní studie, ale z biologického hlediska dávají v případě
léčiv využívajících receptor HER2 coby naváděcí strukturu uvedené
výsledky smysl. Nebo jinak, nádory exprimující p95 izoformu recep‑
toru HER2 mohou být více rezistentní na léčbu protilátkami, které
se vážou na extracelulární domény HER2, a takovéto tumory pak
mohou být přednostně citlivější vůči inhibitorům tyrosinkinázy.30
Řešení daných otázek bude obtížné, avšak nezbytné, jelikož počet
terapií cílených proti HER2 neustále narůstá.
Nicméně v této počáteční fázi bychom se nejspíše neměli zahlco‑
vat těmito důležitými otázkami, které budou, doufejme, v budoucnu
náležitě zodpovězeny. Ze zde prezentované studie můžeme vyvo‑
dit závěr, že konjugát T‑DM1 představuje nový terapeutický pří‑
stup, který nás posune o krok dále na cestě ve vývoji účinné léčby
karcinomu prsu s pozitivitou HER2, která nebude obsahovat kon‑
venční chemoterapii. Nepochybně jsme již ve vývoji zmíněné tera‑
pie urazili dlouhou cestu a je na nás, abychom i nadále pokračovali
v energickém, kooperativním a racionálním klinickém výzkumu,
který nemocným s nádory s pozitivitou HER2 přinese prospěch
z terapie konjugátem T‑DM1 stejně jako dalšími novými léčivy
cílenými proti HER2.
PROHLÁŠENÍ AUTORŮ O MOŽNÉM STŘETU ZÁJMŮ
Všichni autoři vyplnili toto prohlášení; následující autoři udali finanční
nebo jiný zájem, který je relevantní pro látku posuzovanou v tomto článku.
Určité vztahy označené písmenem „U“ jsou ty, za něž nebyla obdržena
žádná kompenzace; vztahy označené písmenem „C“ byly kompenzovány.
Pro detailní popis kategorií prohlášení nebo pro více informací o politice
střetu zájmů ASCO odkazujeme čtenáře na Author Disclosure Declaration
a kapitolu Disclosures of Potential Conflicts of Interest v informacích pro
autory.
Zaměstnání nebo vedoucí pozice: Nikdo
Funkce konzultanta nebo poradce: Nikdo
Vlastnictví akcií: Nikdo
Honoráře: Nikdo
Financování výzkumu: Steven J. Isakoff, Genentech
Znalecký posudek: Nikdo
Jiné odměny: Nikdo
Journal of Clinical Oncology
Editorial
PODÍL AUTORŮ NA ČLÁNKU
Psaní rukopisu: Steven J. Isakoff, Jose Baselga
Konečné schválení rukopisu: Steven J. Isakoff, Jose Baselga
LITERATURA
  1. Slamon DJ, Leyland‑Jones B, Shak S, et al: Use of chemotherapy plus
a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overex‑
presses HER2. N Engl J Med 344:783‑792, 2001
  2. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al: Multinational study of the effi‑
cacy and safety of humanized anti‑HER2 monoclonal antibody in women who
have HER2‑overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after
chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 17:2639‑2648, 1999
  3. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al: Efficacy and safety of trastuzumab
as a single agent in first‑line treatment of HER2‑overexpressing metastatic breast
cancer. J Clin Oncol 20:719‑726, 2002
  4. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al: Trastuzumab plus adjuvant chemo‑
therapy for operable HER2‑positive breast cancer. N Engl J Med 353: 1673‑1684, 2005
  5. Piccart‑Gebhart MJ, Procter M, Leyland‑Jones B, et al: Trastuzumab
after adjuvant chemotherapy in HER2‑positive breast cancer. N Engl J Med
353:1659‑1672, 2005
  6. Burris HA 3rd, Al E: Phase II study of the antibody drug conjugate trastu‑
zumab‑DM1 for the treatment of human epidermal growth factor receptor 2
(HER2) –positive breast cancer after HER2‑directed therapy. J Clin Oncol 29:
398‑405, 2011
  7. Bross PF, Beitz J, Chen G, et al: Approval summary: Gemtuzumab
ozogamicin in relapsed acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 7:1490‑1496,
2001
  8. Lewis Phillips GD, Li G, Dugger DL, et al: Targeting HER2‑positive breast
cancer with trastuzumab‑DM1, an antibody‑cytotoxic drug conjugate. Cancer Res
68:9280‑9290, 2008
  9. Junttila T, Fields C, Li1 G, et al: Trastuzumab‑mertansine (T‑DM1) retains
all the mechanisms of action (MOA) of trastuzumab and is extremely effective in
combination with docetaxel. EORTC–NCI–AACR Symposium on Molecular Targets
and Cancer Therapeutics. Geneva, Switzerland, October 21‑24, 2008
10. Krop IE, Beeram M, Modi S, et al: Phase I study of trastuzumab‑DM1, an
HER2 antibody‑drug conjugate, given every 3 weeks to patients with HER2‑posi‑
tive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 28:2698‑2704, 2010
11. Krop I, LoRusso P, Miller KD, et al: A phase II study of trastuzumab‑DM1
(T‑DM1), a novel HER2 antibody‑drug conjugate, in patients previously treated with
lapatinib, trastuzumab, and chemotherapy. Presented at the San Antonio Breast
Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 9‑13, 2009 (abstr 5090)
12. von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M, et al: Trastuzumab beyond progres‑
sion in human epidermal growth factor receptor 2‑positive advanced breast cancer:
A German Breast Group 26/Breast International Group 03‑05 study. J Clin Oncol
27:1999‑2006, 2009
13. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al: Lapatinib plus capecitabine for
HER2‑positive advanced breast cancer. N Engl J Med 355:2733‑2743, 2006
14. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et al: Randomized study of lapa‑
tinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2‑positive,
trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 28:1124‑1130, 2010
15. Adams CW, Allison DE, Flagella K, et al: Humanization of a recombinant
monoclonal antibody to produce a therapeutic HER dimerization inhibitor, pertu‑
zumab. Cancer Immunol Immunother 55:717‑727, 2006
www.jco.org
16. Agus DB, Akita RW, Fox WD, et al: Targeting ligand‑activated ErbB2 signaling
inhibits breast and prostate tumor growth. Cancer Cell 2:127‑137, 2002
17. Franklin MC, Carey KD, Vajdos FF, et al: Insights into ErbB signaling from
the structure of the ErbB2‑pertuzumab complex. Cancer Cell 5:317‑328, 2004
18. Scheuer W, Friess T, Burtscher H, et al: Strongly enhanced antitumor activity
of trastuzumab and pertuzumab combination treatment on HER2‑positive human
xenograft tumor models. Cancer Res 69:9330‑9336, 2009
19. Baselga J, Gelmon KA, Verma S, et al: Phase II trial of pertuzumab and
trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2‑positive
metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy. J Clin
Oncol 28:1138‑1144, 2010
20. Baselga J, Cortés J, Fumoleau P, et al: Pertuzumab and trastuzumab:
Re‑responses to 2 biological agents in patients with HER2‑positive breast cancer
which had previously progressed during therapy with each agent given separately:
A new biological and clinical observation. Presented at the San Antonio Breast
Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 9‑13, 2009 (abstr 5114)
21. Burstein HJ, Sun Y, Dirix LY, et al: Neratinib, an irreversible ErbB receptor
tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced ErbB2‑positive breast cancer.
J Clin Oncol 28:1301‑1307, 2010
22. Lee‑Hoeflich ST, Crocker L, Yao E, et al: A central role for HER3 in
HER2‑amplified breast cancer: Implications for targeted therapy. Cancer Res
68:5878‑5887, 2008
23. Junttila TT, Akita RW, Parsons K, et al: Ligand‑independent HER2/HER3/PI3K
complex is disrupted by trastuzumab and is effectively inhibited by the PI3K inhib‑
itor GDC‑0941. Cancer Cell 15:429‑440, 2009
24. Denlinger CS, Beeram M, Tolcher AW, et al: A phase I/II and pharmacologic
study of MM‑111 in patients with advanced, refractory HER2‑positive (HER2+)
cancers. J Clin Oncol 28:24s, 2010 (suppl; abstr TPS169)
25. Hurvitz SA, Pegram MD, Lin L‑S, et al: Final results of a phase II trial eval‑
uating trastuzumab and bevacizumab as first line treatment of HER2‑amplified
advanced breast cancer. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium,
San Antonio, TX, December 9‑13, 2009 (abstr 6094)
26. Modi S, Stopeck AT, Gordon MS, et al: Combination of trastuzumab and
tanespimycin (17‑AAG, KOS‑953) is safe and active in trastuzumab‑refractory
HER‑2 overexpressing breast cancer: A phase I dose‑escalation study. J Clin Oncol
25:5410‑5417, 2007
27. Robinson MK, Hodge KM, Horak E, et al: Targeting ErbB2 and ErbB3 with
a bispecific single‑chain Fv enhances targeting selectivity and induces a thera‑
peutic effect in vitro. Br J Cancer 99:1415‑1425, 2008
28. Cameron D, Casey M, Press M, et al: A phase III randomized comparison
of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced
breast cancer that has progressed on trastuzumab: Updated efficacy and biomarker
analyses. Breast Cancer Res Treat 112:533‑543, 2008
29. Miller K, Gianni L, Andre F, et al: A phase Ib/II trial of trastuzumab‑DM1
(T‑DM1) with pertuzumab (P) for women with HER2‑positive, locally advanced or
metastatic breast cancer (BC) who were previously treated with trastuzumab (T).
J Clin Oncol 28:117s, 2010 (suppl; abstr 1012)
30. Scaltriti M, Rojo F, Ocana A, et al: Expression of p95HER2, a truncated form
of the HER2 receptor, and response to anti‑HER2 therapies in breast cancer. J Natl
Cancer Inst 99:628‑638, 2007
DOI: 10.1200/JCO.2010.31.6679; publikováno online před tiskem
na www.jco.org 20. prosince 2010
© 2010 by American Society of Clinical Oncology 137