Speciální aktualizace z roku 2011 navazující na Aktualizaci

ROČNÍK
4
Journal
•
ČÍSLO
of
1
•
10.
Ú nor a
2012
Clinical Oncology
S P E C I Á L N Í
Č L Á N E K
A S C O
Speciální aktualizace z roku 2011
navazující na Aktualizaci doporučení pro klinickou praxi
American Society of Clinical Oncology z roku 2009
pro chemoterapii nemalobuněčného karcinomu plic stadia IV
Christopher G. Azzoli, Sarah Temin, Timothy Aliff, Sherman Baker Jr, Julie Brahmer, David H. Johnson,
Janessa L. Laskin, Gregory Masters, Daniel Milton, Luke Nordquist, William Pao, David G. Pfister, Steven
Piantadosi, Joan H. Schiller, Reily Smith, Thomas J. Smith, John R. Strawn, David Trent a Giuseppe Giaccone
Christopher G. Azzoli, David G. Pfister,
Memorial Sloan‑Kettering Cancer Center,
New York, NY; Sarah Temin, American
Society of Clinical Oncology, Alexandria;
Sherman Baker Jr, Thomas J. Smith,
Virginia Commonwealth University,
Massey Cancer Center; David Trent,
Virginia Cancer Center, Richmond, VA;
Timothy Aliff, Northwest Oncology and
Hematology Associates, Coral Springs,
FL; Julie Brahmer, Sidney Kimmel Cancer
Comprehensive Center, Johns Hopkins
University, Baltimore; Giuseppe Giaccone,
National Cancer Institute, Bethesda,
MD; David H. Johnson, Joan H. Schiller,
University of Texas, Southwestern
Medical Center, Dallas; John R. Strawn,
zástupce pacientů, Houston, TX; Janessa
L. Laskin, British Columbia Cancer
Agency, Vancouver, British Columbia,
Canada; Gregory Masters, Helen F.
Graham Cancer Center, Newark, DE;
Daniel Milton, Hematology/Oncology of
Indiana, Indianapolis, IN; Luke Nordquist,
Nebraska Cancer Specialists, Omaha, NE;
William Pao, Vanderbilt‑Ingram Cancer
Center, Nashville, TN; Steven Piantadosi,
Samuel Oschin Comprehensive Cancer
Center Institute, Los Angeles; Reily
Smith, zástupce pacientů, Bakersfield, CA.
Podáno 14. prosince 2010;
přijato 21. července 2011;
publikováno online před tiskem
na www.jco.org 6. září 2011.
Adresa pro korespondenci:
American Society of Clinical Oncology,
2318 Mill Rd, Suite 800, Alexandria,
VA 22314; e‑mail: [email protected].
© 2011 by American Society of Clinical
Oncology
0732‑183X/11/2928‑3825/$20.00
DOI: 10.1200/JCO.2010.34.2774
S
O
U
H
R
N
Cíl
Speciální aktualizace Americké společnosti klinické onkologie (American Society of Clinical Onco‑
logy, ASCO) aktualizují jediné doporučení (nebo podskupinu doporučení) ještě před pravidelně
naplánovanou aktualizací doporučených postupů. Tento dokument aktualizuje jednu část z Aktua‑
lizace doporučení pro klinickou praxi ASCO pro chemoterapii nemalobuněčného karcinomu plic
(non–small‑cell lung cancer, NSCLC) stadia IV týkající se změněné udržovací chemoterapie.
Klinický kontext
Nedávno publikované výsledky klinických studií fáze III prokázaly, že u pacientů s NSCLC stadia IV
po čtyřech cyklech chemoterapie první linie, u nichž nedošlo k progresi onemocnění, může oka‑
mžitá změna na alternativní monochemoterapii prodloužit přežití bez progrese a v některých pří‑
padech také celkové přežití. Vzhledem k omezením dostupných výsledků je také přijatelné odlo‑
žené léčení lékem druhé linie zahájené až při progresi onemocnění.
Výsledky
Sedm randomizovaných kontrolovaných studií karboxyaminoimidazolu, docetaxelu, erlotinibu, gefi‑
tinibu, gemcitabinu a pemetrexedu hodnotilo výsledky u pacientů, kteří byli po terapii první linie
léčeni okamžitě navazující alternativní terapií bez zkřížené rezistence (změněná udržovací léčba –
switch maintenance therapy).
Doporučení
U pacientů s NSCLC stadia IV by měla být cytotoxická chemoterapie ukončena v době progrese
nebo po čtyřech cyklech u těch pacientů, jejichž onemocnění je stabilní, ale neodpovídá na léčbu.
Kombinace dvou cytotoxických léků by neměly být podávány po více než šest cyklů. U pacientů se
stabilním onemocněním nebo odpovědí po čtyřech cyklech je možno zvážit okamžité léčení alter‑
nativní monochemoterapií, jako je pemetrexed u pacientů s nespinocelulární histologií, docetaxel
u neselektovaných pacientů nebo erlotinib u neselektovaných pacientů. Omezení těchto výsledků
spočívá v tom, že je rovněž přijatelné přerušení cytotoxické chemoterapie po fixní sérii, s násled‑
ným zahájením chemoterapie druhé linie při progresi onemocnění.
J Clin Oncol 29:3825‑3831. © 2011 by American Society of Clinical Oncology
POZNÁMKA REDAKCE
Tento článek představuje úplnou Aktualizaci dopo‑
ručení pro klinickou praxi Americké společnosti
klinické onkologie (American Society of Clinical
Oncology, ASCO) a prezentuje aktualizované dopo‑
ručení doplněné kompletní diskusí relevantní lite‑
ratury pro toto konkrétní doporučení. Kompletní
doporučení,1 k němuž se tato revize vztahuje, je
k dispozici na http://www.asco.org/guidelines/nsclc.
Kromě toho byla od publikace kompletního
doporučeného postupu1 aktualizována doporučení
pro provádění vyšetření (testování) mutací recep‑
Journal of Clinical Oncology, Vol 29, No 28 (October 1), 2011: pp 3825–3831
toru pro epidermální růstový faktor (epidermal
growth factor receptor, EGFR) u pacientů s nema‑
lobuněčným karcinomem plic (non–small‑cell
lung cancer, NSCLC) stadia IV, u nichž se plánuje
terapie inhibitorem tyrosinkinázy EGFR. Nový
doporučený postup je v současné době zapracován
v Předběžném klinickém stanovisku (Provisional
Clinical Opinion) k testování EGFR u NSCLC.2
ÚVOD
Poslední Aktualizace doporučených postupů pro
klinickou praxi ASCO, která se týkala chemotera‑
© 2011 by American Society of Clinical Oncology 25
Azzoli et al.
pie NSCLC stadia IV, byla publikována v listopadu 2009.1 Doporu‑
čené postupy ASCO jsou sice aktualizovány v pravidelných inter‑
valech, mezi plánovanými aktualizacemi se však mohou objevit
nové důkazy, které mohou vést ke změně určitého doporučení.
ASCO vypracovala tuto speciální aktualizaci z r. 2011 jako reakci
na výsledky nových randomizovaných klinických studií (randomi‑
zed clinical trials, RCT), které se zabývaly udržovací chemoterapií
a byly publikované v recenzovaných časopisech, a to k momentu
určeném jako hraniční datum (cut‑off date) pro aktualizaci rešerše
literatury v listopadu 2009. Aktualizace NSCLC stadia IV z r. 2009
HLAVNÍ BODY
SPECIÁLNÍ AKTUALIZACE
Speciální aktualizace z r. 2011 navazující
na Aktualizaci doporučení pro klinickou
praxi ASCO z r. 2009 pro chemoterapii
nemalobuněčného karcinomu plic stadia IV
Intervence
OO Změněná udržovací léčba (alternativní terapie podávaná
pacientům, kteří absolvovali terapii první linie ve specifi‑
kovaném počtu cyklů, obvykle 4–6, a došlo u nich k odpo‑
vědi nebo dosáhli stabilního onemocnění).
Cílová skupina
OO Onkologové.
Doporučení
OO U pacientů s NSCLC stadia IV by měla být cytotoxická
chemoterapie první linie ukončena při progresi onemoc‑
nění, nebo po 4 cyklech u pacientů se stabilním onemoc‑
něním, které však neodpovídá na léčení. Cytotoxické
kombinace dvou léků by neměly být podány ve více než
6 cyklech. U pacientů, kteří mají po 4 cyklech stabilní one‑
mocnění nebo dosáhli odpovědi, je možno zvážit okamžité
léčení alternativní monochemoterapií, jako je pemetrexed
u pacientů s nespinocelulární histologií, docetaxel u nese‑
lektovaných pacientů nebo erlotinib u neselektovaných
pacientů. Omezení uvedených výsledků spočívá v tom,
že je rovněž přijatelné přerušení cytotoxické chemotera‑
pie po fixní sérii terapie, s následným zahájením chemo‑
terapie druhé linie při progresi onemocnění.
Metody
OO Aktualizace jediného doporučeného postupu z Aktuali‑
zace doporučení ASCO pro chemoterapii NSCLC stadia
IV z r. 2009. Systematický přehled a analýza odborné lite‑
ratury Výborem pro aktualizace Panelu odborníků (Update
Com­mittee of an Expert Panel).
Aktualizaci doporučených postupů z r. 2009,
dodatky s údaji a klinické nástroje je možno nalézt
na http://www.asco.org/guidelines/nsclc.
26 © 2011 by American Society of Clinical Oncology
(dostupná na http://www.asco.org/guidelines/nsclc) přímo uvádí,
že mohou být publikovány nové důkazy, které by mohly být důvo‑
dem pro přehodnocení doporučení v doporučeném postupu ještě
před pravidelnou plánovanou aktualizací.
Speciálně zaměřené aktualizace doporučených postupů pro kli‑
nickou praxi jsou schvalovány Výkonným výborem Rady ředitelů
ASCO a tato aktualizace odráží nové důkazy ve vztahu k doporu‑
čení pro udržovací léčbu v předchozí verzi těchto doporučených
postupů.1 Uvedená speciálně zaměřená aktualizace shrnuje aktua‑
lizovanou rešerši literatury a přináší kritické posouzení a analýzu
nových výsledků ve vztahu k tomuto doporučení publikovaných
od systematického posouzení předchozí aktualizace.
Změněná udržovací léčba (switch maintenance therapy) je
alternativní terapie podávaná pacientům, kteří dokončili terapii
první linie ve specifikovaném počtu cyklů (zpravidla 4–6) s odpo‑
vědí nebo dosažením stabilního onemocnění. Pokračovací udr‑
žovací léčba (continuation maintenance therapy) je pokračování
v léčbě jedním lékem nebo větším počtem léků použitých v prů‑
běhu terapie první linie i po dokončení 4–6 cyklů. Terapie druhé
linie je zahájení alternativní terapie u pacientů s progresí onemoc‑
nění v průběhu chemoterapie první linie nebo po jejím skončení.
Tab. 1 poskytuje přehled doporučení z r. 2009 a r. 2011. Uváděná
speciální aktualizace z r. 2011 se zabývá pouze změněnou udržovací
léčbou. Nezabývá se pokračováním ve stejném režimu chemotera‑
pie po dosažení standardního počtu cyklů doporučeném v před‑
chozím doporučeném postupu, ani pokračováním v terapii lékem
obsaženým v počátečním režimu, který je podáván po chemotera‑
pii prováděné v kontrolním rameni. Tato speciální aktualizace je
založena na hlavních důkazech.
OTÁZKY PRO DOPORUČENÝ POSTUP
Vzhledem k tomu, že tato speciální aktualizace se zabývá jedinou
klinickou otázkou, jsou otázky pro celý doporučený postup uve‑
deny v Dodatku (Data Supplement).
METODY
Pro tuto speciální aktualizaci z r. 2011 posoudil a analyzoval Výbor pro
aktualizace NSCLC (tab. A1 v příl., pouze online) nové údaje z recenzo‑
vaných publikací RCT fáze III udržovací chemoterapie publikované nově
od hraničního data rešerše literatury pro tuto aktualizaci doporučeného
postupu v listopadu 2009. Výbor pro aktualizace se zaměřil na „udržo‑
vací“ aspekt klinické otázky v předchozím doporučeném postupu: „Jaké
je optimální trvání chemoterapie první linie NSCLC stadia IV?“ Pro zařa‑
zení do této speciální aktualizace z r. 2011 musela určitá studie porovná‑
vat výsledky u pacientů léčených novou udržovací/konsolidační/sekvenční
chemoterapií před progresí onemocnění s výsledky u pacientů léčených
pravidelnou sérií chemoterapie/placebem/observací/nejlepší podpůrnou
péčí po terapii první linie. Tento typ udržovací léčby se také nazývá změ‑
něná (switch) udržovací nebo konsolidační terapie.
Důkazy použité pro tuto speciální aktualizaci z r. 2011 zahrnují
recenzované publikace pěti RCT3‑7 a dvou RCT prezentovaných ve formě
abstraktu.8‑10 Vzhledem k parametrům provedené rešerše literatury byly
některé studie hodnocené v aktualizaci z r. 2009 ve speciální aktualizaci
z r. 2011 zohledněny.
Zásady pro doporučené postupy
Tato speciální Aktualizace doporučení pro klinickou praxi ASCO je
určena lékařům. Ani vlastní doporučený postup pro praxi, ani tato speciální
Journal of Clinical Oncology
Speciální aktualizace pro NSCLC stadia IV
Tabulka 1. Shrnutí doporučení
Doporučení
Shrnutí
A. Chemoterapie první linie
A1
Důkazy podporují použití chemoterapie u pacientů s NSCLC stadia IV* s PS podle ECOG/Zubroda 0, 1, popř. 2
A2
U pacientů s PS 0 nebo 1 podporují důkazy použití kombinace dvou cytotoxických léků v terapii první linie; kombinacím obsahujícím
platinu je dávána přednost před kombinacemi bez platiny, protože kombinace s platinou vedou k vyšší četnosti odpovědí a také
mírně delšímu OS; kombinace bez platiny je rozumným postupem u pacientů s kontraindikacemi terapie platinou; doporučení A8
a A9 se zabývají otázkou, zda k cytotoxické terapii první linie přidat bevacizumab, nebo cetuximab
A3
Dostupné důkazy podporují použití monochemoterapie u pacientů s PS 2; získané výsledky nejsou dostatečné pro doporučení nebo
nedoporučení kombinace dvou cytotoxických léků u pacientů s PS 2
A4
Důkazy nepodporují výběr konkrétního léku nebo kombinace pro chemoterapii první linie pouze na základě věku
A5
Volba buď cisplatiny, nebo karboplatiny je přijatelná; k lékům, které je možno kombinovat s platinou, patří cytotoxické léky
třetí generace: docetaxel, gemcitabin, irinotecan, paclitaxel, pemetrexed a vinorelbin; důkazy svědčí pro to, že kombinace
s cisplatinou vedou k vyšší četnosti odpovědí než kombinace s karboplatinou a mohou zlepšit přežití při kombinaci s léky třetí
generace; karboplatina způsobuje nauseu, nefrotoxicitu a neurotoxicitu s nižší pravděpodobností než cisplatina, ale je při ní vyšší
pravděpodobnost trombocytopenie
A6
U pacientů s NSCLC stadia IV by měla být cytotoxická chemoterapie ukončena při progresi onemocnění, nebo po 4 cyklech
u pacientů, jejichž onemocnění je stabilní, ale neodpovídá na léčení; kombinace dvou cytotoxických léků by neměly být
podávány po více než 6 cyklů; u pacientů se stabilním onemocněním nebo odpovědí po 4 cyklech je možno zvážit
okamžité léčení alternativní monochemoterapií, jako jsou pemetrexed u pacientů s nespinocelulární histologií, docetaxel
u neselektovaných pacientů, nebo erlotinib u neselektovaných pacientů; omezení těchto výsledků spočívá v tom, že je
rovněž přijatelné přerušení cytotoxické chemoterapie po fixní sérii, s následným zahájením chemoterapie druhé linie při
progresi onemocnění
A7
U neselektovaných pacientů by neměly být erlotinib nebo gefitinib použity v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií jako terapie
první linie; u neselektovaných pacientů není dostatek důkazů pro doporučení samotného erlotinibu nebo gefitinibu v terapii první
linie; použití gefitinibu v terapii první linie je možno doporučit u pacientů s aktivujícími mutacemi EGFR; pokud je mutační status
EGFR negativní nebo není znám, dává se přednost cytotoxické chemoterapii (viz A2)
A8
Na základě výsledků jedné rozsáhlé RCT fáze III doporučuje Výbor pro aktualizace přidání bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týdny)
ke karboplatině/paclitaxelu, s výjimkou pacientů s histologickým typem spinocelulárního karcinomu, metastázami do mozku,
klinicky významnou hemoptýzou, nedostatečnou funkcí orgánu, PS podle ECOG > 1, s antikoagulační léčbou, klinicky významným
kardiovaskulárním onemocněním, nebo medikamentózně nekompenzovanou hypertenzí; bevacizumab je možno podávat podle
tolerance až do progrese onemocnění
A9
Na základě výsledků jedné rozsáhlé RCT fáze III mohou kliničtí lékaři zvážit přidání cetuximabu k cisplatině/vinorelbinu v terapii první
linie pacientů s nádorem s pozitivním EGFR podle imunohistochemického vyšetření; v cetuximabu je možno pokračovat podle
tolerance do progrese onemocnění
B. Chemoterapie druhé linie
B1
Docetaxel, erlotinib, gefitinib nebo pemetrexed jsou přijatelné jako terapie druhé linie u pacientů s pokročilým NSCLC s adekvátním
PS, pokud v průběhu terapie založené na platině první linie nebo po této terapii došlo k progresi onemocnění
B2
Důkazy nepodporují selekci specifického chemoterapeutického léku nebo kombinace druhé linie pouze na základě věku
C. Chemoterapie třetí linie
C1
Při progresi onemocnění během chemoterapie druhé linie nebo po této terapii je možno doporučit léčení erlotinibem jako terapii
třetí linie u pacientů s PS 0–3, kteří dosud nedostali erlotinib nebo gefitinib
C2
Získané výsledky nejsou dostatečné pro doporučení nebo nedoporučení použití cytotoxického léku jako terapie třetí linie; pacienti
by měli uvažovat o experimentální léčbě, účasti v klinických studiích a nejlepší podpůrné péči
D. Molekulární analýza
D1
Důkazy nejsou dostatečné pro doporučení rutinního použití molekulárních markerů† pro výběr systémové terapie u pacientů
s metastatickým NSCLC
D2
K získání tkáně pro přesnější histologickou klasifikaci nebo účely výzkumu je podle Výboru pro aktualizace třeba usilovat rozumným
způsobem o získání většího objemu tkáně, než je obsaženo v běžném cytologickém vzorku
POZNÁMKA. Tučně vytištěný text označuje změny ve speciální aktualizaci pro r. 2011.
Zkratky: ASCO (American Society of Clinical Oncology), Americká společnost klinické onkologie; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; EGFR (epidermal
growth factor receptor), receptor pro epidermální růstový faktor; NSCLC (non–small‑cell lung cancer), nemalobuněčný karcinom plic; OS (overall survival), celkové
přežití; PS (performance status), stav výkonnosti; RCT (randomized clinical trial), randomizovaná kontrolovaná studie; TKI (tyrosine kinase inhibitor), inhibitor
tyrosinkinázy.
* Podle definice Mezinárodní společnosti pro studium plicního karcinomu (International Association for the Study of Lung Cancer Staging Project) pro 7. vydání
TNM klasifikace maligních nádorů.10a
† V dubnu 2011 vydala ASCO Předběžné klinické stanovisko (Provisional Clinical Opinion) týkající se vyšetření EGFR; to bude začleněno do budoucích aktualizací
doporučeného prostupu pro NSCLC: Na základě výsledků pěti RCT fáze III by měli pacienti s NSCLC, u nichž se uvažuje o terapii první linie EGFR TKI (pacienti,
kteří nebyli dosud léčeni chemoterapií ani EGFR TKI), podstoupit vyšetření nádoru na mutace EGFR s cílem zjistit, zda je jako terapie první linie vhodný EGFR TKI,
nebo chemoterapie (http://www.asco.org/pco/egfr).
aktualizace nemohou nahradit nezávislé rozhodnutí lékaře jako odborníka
provádějícího léčbu. Doporučené postupy pro praxi nepřihlížejí k rozdí‑
lům mezi jednotlivými pacienty a nemusí být vždy založeny na nejnovějších
důkazech. Toto stručné shr­nutí nedoporučuje žádný konkrétní produkt ani
schéma medi­kamentózní léčby. Použití uvedeného doporučeného postupu
a shrnutí je dobrovolné. Plné znění doporučeného postupu pro praxi a další
informace jsou dostupné na http://www.asco.org/guidelines/nsclc.
www.jco.org
Střet zájmů
Výbor pro aktualizace byl vytvořen v souladu s Postupy řízení střetu
zájmů u doporučení pro klinickou praxi (ASCO conflict of interest mana‑
gement procedures for clinical practice guidelines, dále Postupy). Členové
Výboru pro aktualizace vyplnili formulář prohlášení ASCO, v němž je poža‑
dováno uvedení finančních a jiných zájmů relevantních pro téma doporu‑
čeného postupu včetně vztahů s komerčními subjekty, u nichž je možno
© 2011 by American Society of Clinical Oncology 27
Azzoli et al.
předpokládat ovliv­nění zákonnými (regulačními) nebo komerčními dopady
publi­kace daného doporučeného postupu. Kategorie prohlášení zahr­nují
zaměstnání, funkce konzultanta nebo poradce, vlastnictví akcií, honoráře,
financování výzkumu a znalecký posudek. Většina členů Výboru pro aktua‑
lizace neuvedla žádný ze vztahů vymezených těmito Postupy. Další popis
metod je možno najít na konci tohoto dokumentu.
DOPORUČENÝ POSTUP
Klinická otázka: Jaké je optimální trvání chemoterapie
první linie NSCLC stadia IV?
Doporučení v aktualizaci z r. 2009. U pacientů s NSCLC stadia
IV by měla být cytotoxická chemoterapie první linie ukončena při
progresi onemocnění nebo po 4 cyklech u pacientů, jejichž one‑
mocnění neodpovídá na léčení. Kombinace dvou cytotoxických léků
by neměly být podávány po více než 6 cyklů. U pacientů, kteří mají
stabilní onemocnění nebo odpovídají na terapii první linie, není
na základě důkazů doporučeno pokračování v cytotoxické che‑
moterapii až do doby progrese onemocnění, ani zahájení odlišné
chemo­terapie před progresí onemocnění.
Doporučení ve speciální aktualizaci z r. 2011. U pacientů
s NSCLC stadia IV by měla být cytotoxická chemoterapie první linie
ukončena při progresi onemocnění, nebo po 4 cyklech u pacientů,
jejichž onemocnění je stabilní, ale neodpovídá na léčení. Kombi‑
nace dvou cytotoxických léků by neměly být podávány po více než
6 cyklů. U pacientů se stabilním onemocněním nebo odpovědí
po 4 cyklech je možno zvážit okamžité léčení alternativní monochemoterapií, jako je pemetrexed u pacientů s nespinocelulární
histologií, docetaxel neselektovaných pacientů, nebo erlotinib
u neselektovaných pacientů. Omezení uvedených výsledků spočívá v tom, že je rovněž přijatelné přerušení cytotoxické chemoterapie po fixní sérii, se zahájením chemoterapie druhé linie při
progresi onemocnění. (Změny oproti dřívějšímu doporučení jsou
uvedeny tučně vytištěným textem).
Přehled a analýza odborné literatury
Randomizované studie se zabývaly účinky prodloužené chemo‑
terapie první linie třemi základními způsoby: zaprvé, podání fix‑
ního počtu dalších cyklů chemoterapie dvěma léky; zadruhé, pokra‑
čování v aplikaci léku jiného než platina po dobu delší než 4 cykly
až do progrese onemocnění; zatřetí, zahájení alternativní chemo‑
terapie ihned po dokončení 4 cyklů a před progresí onemocnění.
Tato speciální aktualizace z r. 2011 posuzuje nové důkazy týka‑
jící se třetí uvedené strategie, o níž byly publikovány nové údaje.
Aktualizace z r. 2009 se (v diskusi) zabývala dvěma relevantními
studiemi udržovací léčby. Krátce se vrátíme k jedné publikované
studii docetaxelu. Předběžné výsledky druhé studie byly dosud
k dispozici pouze ve formě abstraktu (z výročních zasedání ASCO
2008 a 2009); v tomto textu se budeme zabývat jejími konečnými
výsledky.
Studie použití docetaxelu, pemetrexedu (u pacientů s karcino‑
mem z nespinocelulárních buněk), erlotinibu, gefitinibu a gemcita‑
binu prokázaly prodloužení přežití bez progrese (progression‑free
survival, PFS) při udržovací léčbě. Ve studii pemetrexedu a jedné
ze dvou studií erlotinibu došlo při udržovací léčbě k statisticky
významnému prodloužení celkového přežití (overall survival, OS).
Tabulky důkazů shrnující výsledky a některé vybrané charakteris‑
tiky těchto studií jsou uvedeny v Dodatku.
28 © 2011 by American Society of Clinical Oncology
Studie docetaxelu prokázala při podávání docetaxelu pacien‑
tům bez progrese onemocnění ihned po terapii první linie delší
medián PFS než u pacientů, kteří dostávali docetaxel až při pro‑
gresi onemocnění (tj. odloženě) (5,7 vs. 2,7 měsíce; p < 0,001). Tře‑
baže zjištěný rozdíl v OS nebyl statisticky významný, při okamži‑
tém podávání docetaxelu byl pozorován trend k delšímu přežití
(12,3 vs. 9,7 měsíce; p = 0,0853). Aktualizace z r. 2009 uvádí, že
tyto výsledky mohly být v případě PFS zatíženy a zkresleny syste‑
matickou chybou způsobenou chyběním kontroly placebem nebo
chyběním zaslepeného uspořádání. V r. 2009 bylo také poukázáno
na to, že docetaxel dostávalo 63 % pacientů v rameni odložené léčby
proti 95 % v rameni léčby okamžité.3
Výsledky studie pemetrexedu vedly ke schválení americkým
Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (US Food and Drug Adminis‑
tration, FDA) týkajícím se udržovací léčby pemetrexedem. Konečné,
recenzované výsledky byly publikovány až po aktualizaci v r. 2009.4
Tato studie zařadila po léčbě 4 cykly chemoterapie založené na pla‑
tině (obsahující docetaxel, gemcitabin, nebo paclitaxel) bez zná‑
mek progrese onemocnění celkem 663 pacientů náhodným způ‑
sobem, buď do ramene pemetrexedu a nejlepší podpůrné péče,
nebo do ramene placeba a nejlepší podpůrné péče. Primárním
výsledným ukazatelem této studie bylo PFS; OS bylo sekundárním
výsledným ukazatelem. V rameni pemetrexedu bylo pozorováno
statisticky a klinicky významné prodloužení PFS i OS. Konečné
výsledky byly následující: medián PFS 4,3 měsíce (95% CI 4,1–4,7)
pro rameno udržovací léčby proti 2,6 měsíce pro rameno placeba
(95% CI 1,7–2,8; poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,502 [95% CI
0,42–0,61]; p < 0,001). Medián přežití byl 13,4 měsíce pro udr‑
žovací léčbu (95% CI 11,9–15,9) proti 10,6 měsíce pro placebo
(95% CI 8,7–12; HR 0,79 [95% CI 0,65–0,95]; p = 0,012). Přínos
konsolidace pemetrexedem však byl, podobně jako v klinické stu‑
dii pemetrexedu/cisplatiny první linie,11 patrný pouze u pacientů
s nespinocelulární histologií (74 % všech pacientů). V podsku‑
pině nespinocelulární histologie zlepšila konsolidace pemetrexe‑
dem PFS (HR 0,447 [95% CI 0,36–0,6055]; p < 0,001) a OS (HR
0,70 [95% CI 0,56–0,88]; p = 0,002). Došlo také k zvýšení četnosti
odpovědí (response rate, RR): 3,4 % proti 0,5 % (p = 0,042) podle
nezávislého hodnocení. Pemetrexed byl spojen s významně vyšším
výskytem neutropenie 3.–4. stupně (3 % vs. 0 %) a únavy (5 % vs.
1 %). Za povšimnutí stojí, že v rameni placeba pokračovalo v kte‑
rékoli době v klinickém průběhu v léčení pemetrexedem pouze
18 % pacientů. Dvacet devět procent pacientů v rameni placeba
dostávalo následně docetaxel, ve srovnání s 22 % v rameni pemet‑
rexedu. Téměř jedna třetina pacientů v rameni placeba nepokračo‑
vala navzdory úspěchu chemoterapie první linie po skončení studie
v žádné terapii. Klinický přínos konsolidace pemetrexedem pozo‑
rovaný v této studii mohl jako takový souviset s nedostatečnou léč‑
bou v kontrolním rameni. Tomu by se mohlo zčásti zabránit obli‑
gatorním přestupem k pemetrexedu v kontrolním rameni v době
progrese onemocnění. Na druhé straně by pak pacienti v kontrol‑
ním rameni nemuseli být kvůli příznakům progrese onemocnění
vhodní pro další terapii.
V r. 2010 byla publikována další studie, která zjistila prodlou‑
žení OS při udržovací léčbě; časné výsledky této studie vedly FDA
ke schválení erlotinibu v indikaci udržovací léčby. V této studii
bylo pozorováno 1 949 pacientů s NSCLC stadií IIIB‑IV léčených
terapií dvěma léky založenou na platině a po 4 cyklech bylo zjiš‑
těno 889 stabilních onemocnění nebo jiné formy odpovědi. Těchto
Journal of Clinical Oncology
Speciální aktualizace pro NSCLC stadia IV
889 pacientů bylo náhodným způsobem zařazeno k okamžitému
léčení erlotinibem, nebo placebem. Primární výsledné ukazatele
byly PFS u všech účastníků nezávisle na jejich statusu molekulár‑
ního markeru (tj. bez ohledu na mutaci EGFR nebo expresi pro‑
teinu EGFR podle imunohistochemického vyšetření [immunohis‑
tochemistry, IHC]) a také PFS v podskupině účastníků s pozitivní
expresí EGFR podle IHC. Sekundárním výsledným ukazatelem
bylo OS. Tato studie prokázala prodloužení celkového PFS; zjištěný
rozdíl však byl pouze 1,2 týdne (medián PFS 12,3 vs. 11,1 týdne;
HR 0,71 [95% CI 0,62–0,82]; p < 0,001). PFS pacientů s nádory
s pozitivní expresí EGFR podle IHC bylo rovněž 12,3 týdne proti
11,1 týdne (p < 0,001). Terapie erlotinibem byla největším přínosem
pro pacienty s mutacemi EGFR (HR 0,10; p < 0,001). Rozdíl v OS
byl 1 měsíc (populace podle léčebného záměru [intent‑to‑treat,
ITT]: medián OS 12 vs. 11 měsíců; HR 0,81 [95% CI 0,7–0,95]
p = 0,0088). Četnost odpovědí na erlotinib byla 11,9 % oproti 5,4 %
odpovědí v rameni placeba. Nebyly zjištěny žádné podskupiny
podle věku, etnické příslušnosti, histologie nebo statusu kuřáctví,
které neměly prodloužení PFS. Nebyly pozorovány žádné neočeká‑
vané toxické účinky a 60 % pacientů léčených erlotinibem uvedlo
kožní vyrážku (9 % 3.–4. stupně) a 20 % průjem (2 % 3.–4. stupně).
Podobně jako ve studii pemetrexedu obdrželo jakoukoli terapii
druhé linie pouze 72 % pacientů v rameni placeba a pouze 21 %
dostávalo jakýkoli inhibitor tyrosinkinázy (tyrosine kinase inhibi‑
tor, TKI) EGFR.5
Jiná studie změněné udržovací léčby erlotinibem prezentovaná
jako abstrakt a dosud nepublikovaná v recenzovaném odborném
časopise ověřovala, zda přidání erlotinibu k udržovací léčbě beva‑
cizumabem prodlouží PFS pacientů po režimu chemoterapie plus
bevacizumab v první linii.9,10 Tato studie byla navržena se statistic‑
kou silou postačující pouze k detekci rozdílu v PFS. Do této studie
bylo zařazeno 1 160 pacientů, kteří byli léčeni až 4 cykly chemo‑
terapie založené na platině plus bevacizumab. Z 1 160 zařazených
pacientů dosáhlo po 4 cyklech odpovědi nebo stabilního onemoc‑
nění 768 a tito byli náhodným způsobem zařazeni do ramene beva‑
cizumab plus erlotinib, nebo do ramene bevacizumab plus placebo.
Medián PFS byl 4,8 měsíce v rameni erlotinib proti 3,7 měsíce
v rameni placeba (HR 0,72 [95% CI 0,59–0,88]; p = 0,0012).9 Nebyly
pozorovány žádné neočekávané toxické účinky. Nebyl zjištěn žádný
významný rozdíl v OS (HR 0,90 [95% CI 0,74–1,09]; p = 0,2686).10
Procentní podíl pacientů v obou ramenech, kteří byli následně
léčeni EGFR TKI, byl stejný (40 %). Výbor pro aktualizace se roz‑
hodl neuvést kombinaci erlotinib plus bevacizumab jako přijatelný
režim změněné udržovací léčby, protože chyběly údaje prokazující
prodloužení OS buď při samotném bevacizumabu, nebo změněné
udržovací léčbě kombinací erlotinib plus bevacizumab.
Již dříve provedená studie (zahrnutá do systematického pře‑
hledu v aktualizaci z r. 2009) nezjistila přínos udržovací léčby karbo‑
xyaminoimidazolem. Tato studie byla zastavena pro pomalý nábor
a nezjistila v průběhu 3–6 měsíců chemoterapie přínos karboxyami‑
noimidazolu ve srovnání s placebem. Primárním výsledným uka‑
zatelem bylo OS; sekundárním výsledným ukazatelem byla doba
do progrese (time to progression, TTP). OS bylo 11,4 měsíce proti
10,5 měsíce a TTP byla 2,8 měsíce proti 2,4 měsíce; žádný z uvede‑
ných rozdílů nebyl statisticky významný. V rameni udržovací léčby
byl pozorován vyšší výskyt únavy (7,8 % vs. 3,3 %), ataxie (11,1 %
vs. 3,3 %) a neurosenzorických příhod (8,9 % vs. 0 %). V každém
rameni bylo pozorováno 5 příhod 5. stupně. Šedesát čtyři procent
www.jco.org
účastníků v rameni udržovací léčby dostalo po studii další terapii
proti 67 % v rameni placeba.6
Další studie hodnotila EGFR TKI jako udržovací léčbu po che‑
moterapii založené na platině. Tato studie randomizovala 604 účast‑
níků po léčbě platinovou dvojkombinací (platinum doublet)
do ramene gefitinibu, nebo do ramene pokračování v chemoterapii
(po dobu až 6 cyklů). Primární výsledný ukazatel bylo OS; PFS bylo
sekundárním výsledným ukazatelem. Při porovnání udržovací léčby
gefitinibem a pokračování v chemoterapii nebyl zjištěn statisticky
významný rozdíl v OS (medián OS 13,7 vs. 12,9 měsíce; HR 0,86
[95% CI 0,72–1,03]; p = 0,11). Rozdíl v PFS byl statisticky, ale ne
klinicky významný (4,6 vs. 4,3 měsíce; HR 0,68 [95% CI 0,57–0,80];
p < 0,001). Anémie, leukopenie, trombo­cytopenie, neutropenie
a únava, všechny 3.–4. stupně, byly častější v rameni chemotera‑
pie a zvýšení AST/ALT 3.–4. stupně bylo vyšší v rameni gefitinibu.
Podíl pacientů, kteří byli léčeni i po skončení terapie ve studii, byl
vyšší v rameni gefitinibu (88,5 % vs. 73 %). Konkrétně dostávalo
terapii EGFR TKI po skončení studie více účastníků v rameni gefi‑
tinibu (75,2 %) než v rameni chemoterapie (54,5 %).7
Na výročním zasedání ASCO v r. 2010 byly prezentovány
výsledky studie udržovací léčby.8 Čtyři sta šedesát čtyři účastníků,
u kterých nenastala po 4 cyklech cisplatiny/gemcitabinu progrese
onemocnění, bylo randomizováno buď do ramene udržovací léčby
(gemcitabin nebo erlotinib), nebo do ramene observace. U účast‑
níků byla po skončení těchto intervencí pro případ progrese one‑
mocnění předem definována terapie druhé linie pemetrexedem. Pri‑
márním výsledným ukazatelem bylo PFS, které bylo delší při obou
udržovacích terapiích než v rameni placeba (gemcitabin: 3,8 vs.
1,9 měsíce; HR 0,55 [95% CI 0,43–0,7]; p < 0,001; erlotinib: 2,9 vs.
1,9 měsíce; HR 0,82 [95% CI 0,73–0,93]; p = 0,002). Poměry rizik
pro OS nebyly v předběžných výsledcích významné (gemcitabin: HR
0,86 [95% CI 0,66–1,12]; erlotinib: HR 0,91 [95% CI 0,80–1,04]).
Nežádoucí příhody 3.–4. stupně byly častější v ramenech udržo‑
vací léčby než v rameni observace. Největší rozdíl se týkal neutro‑
penie (21 % při gemcitabinu vs. 0,6 % při erlotinibu vs. 0,6 % při
observaci). V rameni gemcitabinu došlo ke dvěma úmrtím v sou‑
vislosti s léčbou. Podíly účastníků, kteří dostávali terapii po ukon‑
čení studie, byly 60 % pro gemcitabin, 63 % pro erlotinib a 76 %
pro observaci.
Podle doporučených postupů ASCO týkajících se trvání chemo­
terapie první linie je možno u pacientů s radiologickou odpovědí
po 4 cyklech terapie cytotoxickými léky zvážit další cykly chemo­
terapie první linie (tj. cykly 5 a 6).1 Výsledky získané u změněné
udržovací chemoterapie naznačují v souladu s tímto doporučením,
že změna na jiný cytotoxický lék po 4 cyklech chemoterapie zalo‑
žené na platině se jeví jako přínosnější u pacientů s radiologickou
odpovědí. Fidias a spol.3 uvádějí v nedávném sdělení, že změněná
udržovací léčba docetaxelem byla přínosnější u pacientů s předchozí
odpovědí (PFS: HR pro předchozí odpověď 0,47; HR pro stabilní
onemocnění 0,81; OS: HR pro předchozí odpověď 0,61; HR pro sta‑
bilní onemocnění 1,02).12 Podobně byl v studii autorů Perol a spol.8
přínos změněné udržovací léčby gemcitabinem větší u pacientů,
kteří odpověděli na léčbu, než u pacientů se stabilním onemocně‑
ním (PFS: HR při dřívější odpovědi 0,44 [95% CI 0,31–0,63]; HR
při stabilním onemocnění 0,68 [95% CI 0,48–0,97]).
Jiná byla situace pacientů, kteří byli převedeni na erlotinib jako
na udržovací léčbu; zde byl trend k většímu přínosu u těch, kteří
již dříve odpověděli na léčbu, méně zjevný nebo zcela chyběl. Perol
© 2011 by American Society of Clinical Oncology 29
Azzoli et al.
a spol.8 uvádějí, že přínos změněné udržovací léčby erlotinibem byl
u pacientů s předchozí odpovědí a u pacientů se stabilním onemoc‑
něním podobný (PFS: HR pro odpověď onemocnění 0,80 [95% CI
0,68–0,95]; HR při stabilním onemocnění 0,85 [95% CI 0,71–1,01]).
Ve studii autorů Cappuzzo a spol.5 nebyl u pacientů s radiologickou
odpovědí na cytotoxickou chemoterapii první linie pozorován pří‑
nos udržovacího erlotinibu, zatímco přínos zjištěný u pacientů se
stabilním onemocněním byl větší než v celé populaci studie (OS:
HR pro odpověď onemocnění 0,94 [95% CI 0,74–1,20]; p = 0,618;
HR pro stabilní onemocnění 0,72 [95% CI 0,59–0,89]; p = 0,0019).
Je dlouho známou skutečností, že pacienti s NSCLC senzi‑
tivním na počáteční cytotoxickou terapii mají vyšší pravděpo‑
dobnost přínosu další terapie cytotoxickými léky. Toto pozoro‑
vání nepříznivě ovlivnilo typy uspořádání randomizovaných studií
cytotoxické chemoterapie druhé linie, které údaj o předchozí cyto‑
toxické chemoterapii používaly k stratifikaci nebo aktivnímu vyvá‑
žení podílů pacientů v randomizovaných skupinách.13,14 Na druhé
straně nepředpovídá senzitivita na počáteční cytotoxickou tera‑
pii senzitivitu na erlotinib, nejspíše vzhledem k jeho specifickému
mechanismu účinku.15 Studie změněné udržovací léčby pemetrexe‑
dem nebo gefitinibem neuvádějí výsledky analýz podskupin podle
radiologické odpovědi na chemoterapii první linie.4,7 Celkově je
možno říci, že tyto údaje o trendech přínosu změněné udržovací
chemoterapie založené na radiologické odpovědi na chemoterapii
první linie jsou v souladu se stávajícími doporučenými postupy
ASCO pro trvání terapie. Vzhledem k tomu, že jde o analýzy pod‑
skupin, jejich výsledky nebyly Výborem pro aktualizace považo‑
vány za dostatečně významné pro zařazení do aktualizovaného
doporučeného postupu.
Nejsou k dispozici žádné výsledky, které vymezují použití gefi‑
tinibu nebo erlotinibu u pacientů s pozitivní mutací EGFR v para‑
digmatu první linie proti druhé linii proti změněné udržovací léčbě.
Podobně nejsou k dispozici údaje pro vymezení poměrné účin‑
nosti jiných léků ve srovnání s erlotinibem při jejich použití v první
nebo druhé linii nebo v změněné udržovací léčbě neselektovaných
pacientů.
Můžeme shrnout, že 6 studií prokázalo zlepšení PFS při oka‑
mžitém zahájení alternativní, prodloužené chemoterapie bez zkří‑
žené rezistence při přijatelné toxicitě.3‑5,7‑10 Za zmínku stojí, že také
studie autorů Perol a spol.8 testovala pokračování terapie gemcita‑
binem, který byl použit v počáteční chemoterapii, a studie ATLAS
(A Study Comparing Bevacizumab Therapy With or Without Erio‑
tinib for First‑Line Treatment of Non‑Small Cell Lung Cancer) tes‑
tovala pokračování léčby bevacizumabem, který byl použit v terapii
první linie.9,10 Dvě z těchto studií zjistily prodloužení OS při kon‑
solidaci pemetrexedem a konsolidaci erlotinibem), jsou však určité
pochybnosti o tom, zda v rameni placeba podstoupil jakoukoli che‑
moterapii druhé linie dostatečný počet pacientů, uvážíme‑li, že
všichni před randomizací dosáhli kontroly onemocnění.4,5 Specifické
důvody pro chybění terapie druhé linie nebyly uvedeny; je velmi
pravděpodobné, že příznaky progrese onemocnění vedly k tomu,
že někteří pacienti nebyli schopni léčbu druhé linie absolvovat.
Rostoucí počet nově objevovaných léků pro léčbu NSCLC sta‑
dia IV stojí za stále delším přežíváním pacientů. Medián přežití
v kontrolním rameni klinických studií chemoterapie první linie
se však v průběhu posledního desetiletí, a to i při používání stále
stejné terapie první linie, zvýšil z 8 na 13 měsíců.16,17 Tento trend
jednoznačně nesouvisí s objevením jakéhokoli individuálního léku,
30 © 2011 by American Society of Clinical Oncology
ale spíše s větším počtem léků, které se dnes běžně v terapii druhé
a třetí linie používají, a možná také s výběrem pacientů do klinic‑
kých studií. Protože pacienti s NSCLC stadia IV přežívají v klinic‑
kých studiích déle, je stále obtížnější zjistit dopad kteréhokoli jed‑
notlivého léku nebo vliv načasování jeho použití na toto přežití,
neboť pacienti podstupují sekvenční terapie. Tato složitost zvýší
význam PFS jako výsledného ukazatele v budoucích klinických stu‑
diích nových léků u pacientů s NSCLC stadia IV.
Prodloužení PFS je téměř vždy vykoupeno zvýšením nežá‑
doucích účinků. Změna doporučení týkající se změněné udržovací
léčby platí jako taková obecně pro pacienty, jejichž tělesná zdat‑
nost jim umožní tyto zvýšené nežádoucí účinky snášet. Doporu‑
čení pemetrexedu jako alternativy pro změněnou udržovací léčbu
kromě toho neplatí u pacientů, kteří pemetrexed dostávali jako sou‑
část počáteční terapie, protože tito pacienti nebyli zařazeni do stu‑
die autorů Ciuleanu a spol.4. Dostupné údaje podobně nepostačují
pro jakékoli vyjádření ohledně nejlepšího postupu změněné udr‑
žovací léčby u pacientů, kteří dostanou bevacizumab nebo cetuxi‑
mab v chemoterapii první linie, protože tito pacienti nebyli zařa‑
zeni do žádné ze studií, které prokázaly prodloužení OS. Chybí také
jakékoli údaje pro vymezení nejlepší léčby pro pacienta, který odpo‑
vídá i po 4 cyklech kombinované chemoterapie založené na platině
první linie a toto léčení dobře toleruje. Tradiční postup u daných
pacientů, který spočíval v pokračování aktivní (účinné) chemo­
terapie podle její tolerance, podporují výsledky, které dokazují,
že podání cyklů 5 a 6 významně prodlužuje PFS bez zvýšení toxi‑
city.18 Je nápadné, že doporučení A6 nabádá k důslednému roz‑
lišování dvoulékové a jednolékové pokračovací udržovací léčby.1
Uvádí se v něm, že kombinace dvou cytotoxických léků by neměly
být podávány ve více než 6 cyklech, ale doporučení se nevyslovuje
pro následnou jednolékovou pokračovací udržovací léčbu ani proti
ní, protože v tomto ohledu nejsou k dispozici nezpochybnitelné
výsledky. Pozornost si zaslouží skutečnost, že výsledky klinických
studií použité pro vypracování doporučených postupů týkajících
se trvání chemoterapie první linie zahrnovaly léky jako mitomy‑
cin, taxany, vinka alkaloidy a deriváty platiny, které jsou všechny
spojeny s kumulativní toxicitou, mimo jiné s periferní neuropatií,
únavou, toxickými účinky na kostní dřeň a s potenciálním rozvo‑
jem přecitlivělosti vůči platině. Objev nových léků bez kumulativní
toxicity a biomarkerů spojených s účinností těchto léků zkompli‑
kuje a možná také sníží význam otázky optimálního trvání tera‑
pie. Otázka trvání terapie by se pak mohla stát spíše otázkou ceny
než kumulativní toxicity.
Panel očekává další recenzované publikace studií dokazují‑
cích prodloužení OS při postupu udržovací léčby. Zajímavé budou
výsledky analýz důvodů, proč někteří pacienti v ramenech placeba
těchto studií, jejichž léčení vedlo po 4 cyklech chemoterapie k dosa‑
žení kontroly onemocnění, nebyli léčeni terapií druhé linie. Do doby
průkazu dalšího prodloužení OS ve studiích, v nichž bude účastní‑
kům v kontrolním rameni nabídnuta dostatečná terapie druhé linie,
a také vzhledem k omezením dnes dostupných výsledků, akceptuje
panel jako vhodný tradiční postup, který pacientům umožňuje pře‑
rušení cytotoxické chemoterapie po fixní sérii terapie první linie
s následným zahájením chemoterapie druhé linie při progresi one‑
mocnění. Probíhají důležité randomizované studie pokračovací udr‑
žovací léčby pemetrexedem a bevacizumabem. U pacientů, kteří
po čtyřech cyklech chemoterapie první linie na ni stále odpovídají,
je dnes volba mezi nabídnutím pokračovací udržovací léčby, změ‑
Journal of Clinical Oncology
Speciální aktualizace pro NSCLC stadia IV
něné udržovací léčby nebo přerušení chemoterapie stále rozhod‑
nutím bez absolutně správné nebo nesprávné odpovědi a které je
třeba učinit s každým pacientem společně a individuálně. Toto roz‑
hodnutí musí zohlednit subjektivní klinické faktory, jako očekáva‑
nou velikost klinického přístupu, zhoubnost onemocnění, toxické
účinky, snášenlivost, molekulární markery a preference pacienta,
z nichž žádný dosud nebyl v publikovaných randomizovaných stu‑
diích plně objasněn.
POSTUP POUŽITÝ PŘI REŠERŠI ODBORNÉ LITERATURY
A VYPRACOVÁNÍ AKTUALIZACE
Pro účel vypracování doporučení A6 aktualizace z r. 2009 byla pro‑
vedena počítačová rešerše databáze MEDLINE zaměřená na ang‑
licky psané odborné práce publikované mezi lednem 2008 a červ‑
nem 2010.1 Byly také prohlédnuty abstrakty z výročních zasedání
ASCO z let 2009 a 2010 a abstrakty ze setkání Mezinárodní společ‑
nosti pro studium plicního karcinomu (International Association
for the Study of Lung Cancer) v letech 2008, 2009 a 2010. Vyhle‑
dávání bylo omezeno na RCT fáze III, metaanalýzy nebo systema‑
tické přehledy. Vyhledávací výrazy a kritéria pro zařazení a vylou‑
čení byly stejné jako tyto výrazy a kritéria pro doporučené postupy
z r. 2009. Jako vyhledávací výrazy byly použity „nádory plic“ (“lung
neoplasms”), „nemalobuněčný karcinom plic“ (“non–small‑cell lung
cancer”), „protinádorové protokoly“ (“antineoplastic protocols”)
a konkrétní názvy chemoterapeutických léků. Za vhodné byly pova‑
žovány publikace prací v recenzovaných odborných časopisech, které
byly napsány v anglickém jazyce a zabývaly se lidmi.
V úvahu byly brány také abstrakty, ale vzhledem k jejich
dočasné povaze jim byl přikládán menší význam. Jeden výzkum‑
ník prohlédl 427 abstraktů publikovaných článků nalezených v data‑
bázi MEDLINE. K plnému posouzení celého textu a extrakci údajů
bylo vybráno 7 článků. Dále bylo prohlédnuto 545 názvů abstraktů
z výročních zasedání ASCO v letech 2009 a 2010. Vedle toho byly
se zaměřením na slovo „udržovací (léčba)“ (“maintenance”) pro‑
hlédnuty názvy a abstrakty ze setkání Mezinárodní společnosti pro
studium karcinomu plic (International Association for the Study
of Lung Cancer) v letech 2008, 2009 a 2010. Kritériím pro zařa‑
zení vyhověl jeden abstrakt z výročního zasedání ASCO v r. 2009
a dva abstrakty z výročního zasedání ASCO v r. 2010 (jeden obsa‑
hoval dodatečné informace z abstraktu studie z r. 2009). Nako‑
nec tedy bylo zařazeno 8 článků o 7 RCT. Podrobné údaje o stra‑
tegii vyhledávání a kvalitě publikovaných údajů v metaanalýzách,
LITERATURA
1. Azzoli CG, Baker S Jr, Temin S, et al:
American Society of Clinical Oncology clinical practice
guideline update on chemotherapy for stage IV
non–small‑cell lung cancer. J Clin Oncol 27:6251‑6266,
2009
2. Keedy VL, Temin S, Somerfield MR, et al:
American Society of Clinical Oncology provisional
clinical opinion: Epidermal growth factor receptor
(EGFR) mutation testing for patients with advanced
non–small‑cell lung cancer considering first‑line
EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy. J Clin Oncol
29:2121‑2127, 2011
3. Fidias PM, Dakhil SR, Lyss AP, et al: Phase III
study of immediate compared with delayed docetaxel
after front‑line therapy with gemcitabine plus carbo‑
www.jco.org
a to i s počty článků do těchto zahrnutých, resp. z nich vyřazených,
jsou uvedeny v Dodatku.
Vypracování konsenzu založeného na důkazech
Návrh rukopisu této speciální aktualizace z r. 2011 vypraco‑
vali spolupředsedové Výboru pro aktualizaci z r. 2009 a pracovníci
ASCO a rozeslali jej ke schválení všem členům Výboru pro aktua‑
lizaci. Konečný dokument posoudilo a schválilo vedení Výboru
pro doporučení pro klinickou praxi ASCO. Tato speciální aktua‑
lizace byla předložena pro recenzované posouzení odborníkům
Journal of Clinical Oncology. Obsah speciální aktualizace z r. 2011
byl také před publikací prohlédnut a schválen Výkonným výbo‑
rem Rady ředitelů ASCO. Tato aktualizace mění pouze doporu‑
čení A6.1 Původní klinické otázky odpovídající všem doporuče‑
ním jsou k dispozici v Dodatku.
PROHLÁŠENÍ AUTORŮ O MOŽNÉM STŘETU ZÁJMŮ
Všichni autoři vyplnili toto prohlášení; následující autoři udali finanční
nebo jiný zájem, který je relevantní pro látku posuzovanou v tomto článku.
Určité vztahy označené písmenem „U“ jsou ty, za něž nebyla obdržena
žádná kompenzace; vztahy označené písmenem „C“ byly kompenzovány.
Pro detailní popis kategorií prohlášení nebo pro více informací o politice
střetu zájmů ASCO odkazujeme čtenáře na Author Disclosure Declaration
a kapitolu Disclosures of Potential Conflicts of Interest v informacích pro
autory.
Zaměstnání a vedoucí pozice: Nikdo
Funkce konzultanta nebo poradce: Julie Brahmer, AstraZeneca (C),
Genentech (C), Eli Lilly (C); William Pao, Bristol‑Myers Squibb (C),
AstraZeneca (C); Steven Piantadosi, Eli Lilly (C); Joan H. Schiller,
AstraZeneca (C), Bristol‑Myers Squibb (C), Genentech (C), Eli Lilly (C)
Vlastnictví akcií: Nikdo
Honoráře: Sherman Baker Jr, Eli Lilly; Janessa L. Laskin, Eli Lilly
Financování výzkumu: Christopher G. Azzoli, Genentech,
sanofi‑aventis, Eli Lilly; Daniel Milton, Genentech; William Pao,
AstraZeneca; David G. Pfister, AstraZeneca, Genentech, Eli Lilly,
sanofi‑aventis; Joan H. Schiller, Genentech
Znalecký posudek: Nikdo
Jiné odměny: Nikdo
PODÍL AUTORŮ NA ČLÁNKU
Administrativní pomoc: Sarah Temin
Psaní rukopisu: Všichni autoři
Konečné schválení rukopisu: Všichni autoři
platin in advanced non‑small‑cell lung cancer. J Clin
Oncol 27:591‑598, 2009
4. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al: Main‑
tenance pemetrexed plus best supportive care versus
placebo plus best supportive care for non-­small‑cell
lung cancer: A randomised, double‑blind, phase 3
study. Lancet 374:1432‑1440, 2009
5. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al:
Erlotinib as maintenance treatment in advanced
non‑small‑cell lung cancer: A multicentre, randomised,
placebo‑controlled phase 3 study. Lancet Oncol
11:521‑529, 2010
6. Johnson EA, Marks RS, Mandrekar SJ, et al:
Phase III randomized, double‑blind study of main‑
tenance CAI or placebo in patients with advanced
non‑small cell lung cancer (NSCLC) after completion
of initial therapy (NCCTG 97‑24‑51). Lung Cancer
60:200‑207, 2008
7. Takeda K, Hida T, Sato T, et al: Randomized
phase III trial of platinum‑doublet chemotherapy
followed by gefitinib compared with continued plat‑
inum‑doublet chemotherapy in Japanese patients
with advanced non–small‑cell lung cancer: Results
of a West Japan Thoracic Oncology Group trial
(WJTOG0203). J Clin Oncol 28:753‑760, 2010
8. Perol M, Chouaid C, Milleron B: Maintenance
with either gemcitabine or erlotinib versus obser‑
vation with predefined second‑line treatment after
cis­platin‑gemcitabine induction chemotherapy in
advanced NSCLC: IFCT‑GFPC 0502 phase III study.
J Clin Oncol 28:540s, 2010 (suppl; abstr 7507)
9. Miller VA, O’Connor P, Soh C: A randomized,
double‑blind, placebo‑controlled, phase IIIb trial (ATLAS)
comparing bevacizumab (B) therapy with or without
erlotinib (E) after completion of chemotherapy with B
for first‑line treatment of locally advanced, recurrent, or
© 2011 by American Society of Clinical Oncology 31
Azzoli et al.
metastatic non‑small cell lung cancer (NSCLC). J Clin
Oncol 27:799s, 2009 (suppl; abstr LBA8002)
10. Kabbinavar FF, Miller VA, Johnson BE: Overall
survival (OS) in ATLAS, a phase IIIb trial comparing
bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib (E)
after completion of chemotherapy (chemo) with B for
first‑line treatment of locally advanced, recurrent, or
metastatic non‑small cell lung cancer (NSCLC). J Clin
Oncol 28:544s, 2010 (suppl; abstr 7526)
10a. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al: The
IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for
the revision of the TNM stage groupings in the forth‑
coming (seventh) edition of the TNM Classification of
Malignant Tumors. J Thorac Oncol 2:706‑714, 2007
11. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J,
et al: Phase III study comparing cisplatin plus
32 © 2011 by American Society of Clinical Oncology
gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in
chemotherapy-naive patients with advanced‑stage
non–small‑cell lung cancer. J Clin Oncol 26:3543‑3551,
2008
12. Fidias P, Novello S: Strategies for prolonged
therapy in patients with advanced non–small‑cell lung
cancer. J Clin Oncol 28:5116‑5123, 2010
13. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al:
Randomized phase III trial of pemetrexed versus
docetaxel in patients with non–small‑cell lung cancer
previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol
22:1589‑1597, 2004
14. Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al: Gefitinib versus
docetaxel in previously treated non‑small‑cell lung
cancer (INTEREST): A randomised phase III trial.
Lancet 372:1809‑1818, 2008
15. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu
T, et al: Erlotinib in previously treated non‑small‑cell
lung cancer. N Engl J Med 353:123‑132, 2005
16. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al: Compar‑
ison of four chemotherapy regimens for advanced
non‑small‑cell lung cancer. N Engl J Med 346:92‑98, 2002
17. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al: Overall
survival with cisplatin‑gemcitabine and bevacizumab
or placebo as first‑line therapy for nonsquamous
non‑small‑cell lung cancer: Results from a randomised
phase III trial (AVAiL). Ann Oncol 21: 1804‑1809, 2010
18. Park JO, Kim SW, Ahn JS, et al: Phase III trial
of two versus four additional cycles in patients who
are nonprogressive after two cycles of platinum-based
chemotherapy in non small‑cell lung cancer. J Clin
Oncol 25:5233‑5239, 2007
Journal of Clinical Oncology