schrocks

Ostatní heterocykly
(malé a velké kruhy)
Příprava předmětu byla podpořena
projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
a) Přehled
Malé a větší heterocykly
Malé a větší karbocykly
 Malé cykly
a) Aziridiny
b) Oxirany
c) Azetidinony: Ezetimib –
případová studie
d) Oxetany
 Malé cykly
a) Cyklopropany
b) Cyklobutany
 Větší cykly
a) Azocin - guanetidin
 Velké cykly
a) Erytromyciny (14)
b) Azitromycin (15)
c) Epothilony (16)
d) Rifamyciny (25)
e) Rifampicin (25)
f) Rifapentin (25)
g) Rifaximin (25)
a) Názvosloví – rozšířený Hantzschův-Widmanův systém
Název heterocyklu:
a) prefix označuje heteroatom
b) kmen/zakončení popisuje velikost cyklu a stupeň nasycenosti
Prefixy
Prvek
Vaznost
Prefix
Kyslík
2
Oxa
Síra
2
Thia
Selen
2
Selena
Bor
3
Bora
Dusík
3
Aza
Fosfor
3
Fosfa
Křemík
4
Sila
Klesající priorita
a) Názvosloví – rozšířený Hantzschův-Widmanův systém
Kmeny/zakončení
Velikost
Původ
3 atomy
tri = ir
kmenu
Nenas
Nas
-iren
-iran
-irin
-iridin
-et
-etan
-et
-etidin
-ol
-olan
dusíkatý
-ol
-olidin
O, S, Se
-in
-an
N, Si
-in
-inan
B, P, As
-inin
-inan
dusíkatý
4 atomy
tetra = tet
dusíkatý
5 atomů
6 atomů
7 atomů
hepta = ep
-epin
-epan
8 atomů
octa = oc
-ocin
-ocan
9 atomů
nona = on
-onin
-onan
10 atomů
deca = ec
-ecin
-ecan
b) Aziridiny
Mechloretamin
Cl
O
N
Cl
 dusíkatý yperit
 Působí výraznou regresi tumorů lymfatického systému
 Prototyp cytostatik působících alkylačně
MeNH2
HO
SOCl2
N
OH
Cl
Busulfan
N
Cl
 Cytostatikum
 Další typ bifunkčních alkylačních činidel
HO
OH
MsCl, py
O
O
S
O
O
O
S
O
b) Aziridiny
Mechanismus účinku alkylačních činidel
 Intermediární tvorba aziridinií z 2-haloalkylaminů
ClCl
N
Cl
Cl-
O
N
Cl
Cl
N
N
DNA
N
O
N
NH
NH
N
N
DNA
NH2
N
NH2
an example with guanine
Cl-
O
N
HN
H2N
N
N
DNA
ClN
O
N
N
DNA
NH
N
Cl-
O
NH2
N
HN
H2N
N
N
DNA
N
O
N
N
DNA
NH
N
NH2
b) Aziridiny
COOH
Cl
N
Chlorambucil
 Cytostatikum
Cl
1) Morf oline, S,
heat
2) H3O+, heat
O
COOH
1) HNO3, H2SO4
2) EtOH, H+
COOEt
O2N
1) H2, Pd/C
2) oxirane
COOH
Cl
N
Cl
1) POCl3
2) H3O+
COOEt
HO
N
OH
b) Aziridiny
O
EtO
N
N
O P
EtO HN
O
Cl
Fotemustin
 Cytostatikum
Arbuzov reaction
P(OEt)3
AcCl
EtO
O P
EtO
NH2OH
O
EtO
O P
EtO
NH2OH
N OH
EtO
O P
EtO
NH2
Cl
O
EtO
N
N
O P
EtO HN
O
PSCl3
N
H
S
N P
N
N
Cl
Thiotepa
NaNO2, H+
EtO
HN
O P
EtO HN
O
 Cytostatikum
 Omezené použití kvůli toxicitě
N
C
O
Cl
c) Oxirany
O
O
OH
P
OH
Fosfomycin
 Antibiotikum
 Fermentací Streptomyces fradiae (ATCC 21096)
Mupirocin
 Antibiotikum
 Kyselina pseudomonová
 Fermentací Pseudomonas fluorescens (NCIB 10586)
OH
OH
OHH O H
O
O
O
COOH
d) Azetidinony: Případová studie
Exkurze do vývoje API: Ezetimib




Patentová ochrana léčiv
Životní cyklus léčiva/API
Generický vývoj API
Patentová ochrana API
 Ezetimib
a) Základní informace
b) Přehled prodejů, marketink
c) Patentová mapa ezetimibu
d) Kvalita API
e) Procesní patent firmy Schering
f) Syntetický postup 1. generace
g) Syntetický postup 2. generace
h) Na rozcestí
i) Syntetický postup 3. generace
d) Medicines and patent protection
Originator company
Basic
patent
Product
Launch
0
Patex
10
20
Max 5 y (5.5 y)
DE 8 + 2 + (1) years
File submission
SPC
Registration
Generic company
SPC supplementary product certificate
DE data exclusivity
Price
d) Fate of medicine on the market
10 – 15 years
API generic price
API originator cost
Start API
development
Patent expiry
Launch or original Product
Original Product Price
Generic price
3 – 5 years
Start formulation
development
Time
d) Generic development
• medicine/product on the market
• active pharmaceutical ingredient (API)
Synthetic route
• from basic patent - (in)efficiency, possible improvements
• from process patents (by originator, competitors), expiry
• own design
• API physico-chemical properties/polymorphism
Facts to consider
• polymorphs, salts from basic patent
• salts/polymorphs patented later
• own development - screening
d) APIs and patent protection
Synthesis and polymorphs/salts
Basic
patent
0
Process
Product
Launch
10
Patex
20
Polymorphism
The sooner the better (to start a development)
SPC
d) Ezetimibe – basic information






Hypolipidemic agent
F
Schering´s original
O
marketing Merck + Schering Plough
Zetia, Ezetrol (polymorph A), Vytorin (combo with simvastatin)
API protection expires 2017/10
Schering process expires 2019/12
 Sales ($ in billions):
Year
Launch
2005
2006
2007
2008
2009
2010
Zetia
Oct. 26, 2002
1,397
1,929
2,407
2,201
2,244
2,297
Vytorin
July 23, 2004
1,028
1,955
2,779
2,360
2,112
2,014
OH
OH
N
Zocor
Dec. 23, 1991
4,382
2,803
0,877
0,660
0,558
0,468
 why that?!
Since 2004, Merck has bought $741 million worth of print, television and Internet
advertisements for Zetia and Vytorin. The ads boasted that Zetia uses a “different way to
lower cholesterol”, and that “only Vytorin” blocks “the two sources of cholesterol.” These ads
have stopped running since negative research results have been published.
F
d) Ezetimibe sales/marketing
Zetia's Miraculous Popularity
Herper, Matthew. Forbes Magazine, December 14, 2009 issue:
„How did Merck persuade patients to spend $21 billion on a
cholesterol fighter that may not prevent heart attacks?“
 the cholesterol-lowering drug Zetia works by a little-understood
mode of action, and no research has shown that it prevents heart
attacks at all.
 Physicians have been brutal in their assessment...
 Zetia’s rise “was the miracle of marketing, not the miracle of
medicine,” says cardiologist Dr. Sanjay Kaul of Cedars-Sinai Medical
Center.
 “We’ve spent billions on a drug that may turn out to be a
placebo,” adds Cleveland Clinic cardiologist Dr. Steven Nissen.
d) Ezetimibe and patent protection
Originator company
Basic
patent
1994/06
1st Approval /
1st Product Launch
1999/12 2002/10
File submission
2008/10 CZ, DE
2012/10 WEU
API Process
Patent
Patex
2014/09
SPC
2017/10
Registration
Generic company/Zentiva
Zentiva´s primary goal – to develop patent noninfringing
process for 2017/10-2019/12 + TR, RO issue
2019/12
d) Ezetimibe – API quality
OH
OH
F
N
O
F
 3 chiral centers, optically pure
 API purity:
Individual impurity
Desfluoro-impurity
Optical purity
Diastereoisomeric purity
NMT 0.1%
NMT 0.1%
NLT 99.9%
NLT 99.9%
(0.2% original)
d) Ezetimibe - EP 1137634 B1 (Schering)
H Ph Ph
O
HN
O
COOH
O
O
O
Ph
O
N
N B
O
OH
O
O
O
N
O
BH3.SMe2
F
F
F
Ph
Ph
OH
1) TMSCl, DIPEA
2) TiCl4, -30 °C
N
F
O
Ph
OR
OR
TMSO
O
N
BSA,
TBAF (cat.)
F
N
F
O
R = TMS
R=H
O
F
NH
TMSO
F
expires XII/2019 (basic + SPC X/2017)
Goal – to develop synthesis that would make use of the
commercially available intermediates (in blue above)
d) Ezetimibe – 1st generation synthesis
O
O
O
N
F
O
HOCH 2CH 2OH, TsOH,
PhMe, rf l 24 h
O
90 %
Ph
O
N
F
1) TBSCl (1.05 eq), DIPEA
(3.5 eq), 0 - 10 °C
2) TiCl4 (1.25 eq), CH 2Cl2,
-30 oC 2.5 h
N
F
F
O
O
O
O
HN
N
Ph
+
OTBS
O
O
Ph
OH
F
O
O
O
O
39 %
HN
N
Ph
OTBS
O
O
O
F
F
d) Ezetimibe – 1st generation synthesis
F
OTBS
O
O
O
HN
BSA (1.8 eq), TBAF
(0.06 eq),
THF, 0 - 10 °C 1 h
N
Ph
OTBS
O
O
O
N
F
O
O
F
F
TBAF (0.6 eq),, THF,
10 - 19 °C 2 h
87 %
OH
O
F
O
N
O
F
d) Ezetimibe – 1st generation synthesis
OH
O
F
OH
O
O
AcOH, THF/H 2O,
60 °C 5 h, 92 %
N
TsOH, Me2 CO/H 2O,
65 °C 2 h, 90 %
O
N
F
O
F
F
Ph Ph
N B
BH3 .Me2S (1.9 eq),
O (0.07 eq) CH Cl , 0 °C 3 h
2 2
OH
OH
N
F
O
60 % + purif ication
CZ patent appl: PV 2007-170; Gedeon Richter WO 2007/072088
F
d) Ezetimibe – 1st generation synthesis
OR
O
F
OR
Ph Ph
OH
O
N B
BH 3.Me2 S
N
F
O
R = Cbz
R = Tr
F
Corey – Bakshi – Shibata CBS) reduction
N
O
R = Cbz
R = Tr
1
de >94-95%
2 optima:
-25°C better chemoselectivity, slightly lower diastereoselectivity
+25°C worse chemoselectivity, slightly higher diastereoselectivity
Ezetimibe (1) from Cbz derivative
after deprotection and 4 crystallizations
99.86% purity, de 99.96%
Ezetimibe (1) from Tr derivative
deprotection and 5 crystallizations
99.91% purity, de 99.84 %
F
d) Ezetimibe – 2nd generation synthesis
O
O
O
N
F
HOCH2CH2CH2OH, TsOH,
PhMe, rfl 24 h
O
OH
N
CbzCl, DIPEA
F
N
OCbz
N
F
O
BSA, TBAF, THF, 0°C
O
60 % + deprotected
F
TsOH, Me2CO aq,
81 %
O
O
HN
55-60 %
N
Ph
OCbz
O
O
F
OCbz
O
F
TiCl4, Ti(Oi-Pr)4,
DIPEA, CH2Cl2,
-33 °C 3 h
F
O
N
O
Ph
OCbz
O
O
O
O
F
Ph
F
O
N
O
F
Medichem WO 2007/119106; Teva WO 2007/120824
d) Ezetimibe – on the crossroads
Abandoned routes due to new patent applications
F
F
O
O
O
O
HN
O
N
Ph
OPG
O
N
Ph
O
HN
OPG
O
O
O
F
F
Tedious purification of final API if CBS-reduction of ketone at late stage
OPG
O
F
N
O
F
d) Ezetimibe – on the crossroads
Early ketone reduction?
F
O
O
O
O
N
F
TiCl4, Ti(Oi-Pr)4,
DIPEA, CH2Cl2,
-33oC 3 h
O
O
O
Ph
TrCl, DIPEA
F
OTr
O
OTr
OH
N
HN
N
Ph
F
O
O
N
F
10% HCl aq/MeOH
H Ph Ph
F
O
O
O
N B
HN
OH
Ph
HO
75%
F
O
BH 3.SMe2
N
55%
O
O
O
HN
N
OH
Ph
O
F
F
d) Ezetimibe – 3rd generation synthesis
O
O
O
O
O
N
HC(OMe)3, TsOH, MeOH O
EZE-4
Ph
O
O
O
N
F
F
Ph
crystalline
OH
F
CbzCl, DIPEA
N
EZE-6
in si tu
OCbz TiCl4, Ti(Oi-Pr)4,
F
DIPEA, CH2Cl2,
-30 oC 3 h
N
F
O
O
O
F
O
HN
N
acid treatment
OCbz
Ph
O
EZE-22
+
epi -EZE-22
53%
(overall from EZE-4)
O
O
HN
N
Ph
OCbz
O
O
F
F
+
diastereoisomer
yields from the manufacture of validation batches (3.5 kg each)
d) Ezetimibe – 3rd generation synthesis
F
O
O
O
F
H Ph Ph
O
O
N B
A
HN
O
N
HN
N
BDMS, A (5 mol%), rt
OCbz
Ph
O
87%
O
OCbz
Ph
HO
F
F
92% HMDS, LiClO 4 (cat.)
or TMSCl, Et3N
F
OH
OH
F
1) BSA, TBAH (cat.)
2) H2, Pd/C, AcOH, MeOH
3) Cryst. from i -PrOH aq
N
65.5 %
O
F
O
O
O
HN
N
Ph
OCbz
TMSO
F
yields from the manufacture of validation batches (3.5 kg each)
e) Oxetanes
AcO
Paclitaxel/Taxol
O OH
H
H
O
NH
 Antineoplastikum
O
O
OAc
O
OH
AcO
O
O
OH
O
O
O OH
H
H
NH
O
O
OAc
O
OH
OH
O
O
Taxoter
 Antineoplastikum
f) Azocin
N
H
N
NH2
O
Guanetidin
 ve formě sulfátu (1 : 1)
 Staré antihypertensivum (1960)
h) Velké kruhy
Azitromycin
N
HO
HO
Et
HO
O
HO
O
O
O
OMe
OH
O
O
O
R
HO
O
HO
HO
Et
O
O
O
 Objeven v Plivě (dřívější Jugoslavie, cca 1980)
 Velmi úspěšné antibiotikum
 Parciální syntézou z erytromycinu A
NMe 2
O
O
NMe 2
O
OMe
OH
R = OH Erytromycin A
R = H Erytromycin B
Erytromyciny
Důležitá antibiotika
fermentací Streptomyces erythreus
OMe
HO
O
HO
HO
Et
O
O
O
NMe2
O
OMe
O
Klaritromycin
OH
h) Velké kruhy
Beckmannův přesmyk
Oximy
1,2 –posun alkylu (z C na N), který je trans-orientován vůči hydroxylu
Iniciace Lewisovskou nebo Bronstedovou kyselinou
Intermediární nitrilium/vinyl kation zachycen nukleofilem za vzniku produktu
 Běžně voda – amidy
 Jiné nukleofily (např. trialkylalany – substituované iminy)
 Preparativně výhodná metoda přes O-sulfonáty oximů




R1
R2
N
OH
R2
N R1
E+
O
R2
N R1
R2
H2 O
R1
NH
h) Velké kruhy (15)
Azitromycin




(E)-oxime isomerizuje na směs s převažujícím (Z)-isomerem působením bází
Beckmannův přesmyk
a) Tosylát: 2 N HCl aq (78% pouze A)
b) (E)-Oxim: TsCl, NaHCO3, aceton vodný (87% pouze A)
O
OH 1
OR
HO
HO
OR2
O
OH 1
OR
HO
NH2OH.HCl,
py
Et
OTs
N
OH
N
HO
60%
TsCl, NaHCO3,
acetone
Et
O
OR2
O
OH 1
OR
HO
85%
HO
Et
OR2
O
O
O
-ox
E
( ) ime
2N HCl aq
TsCl, NaHCO3, acetone aq
(87%)
N
O
HO
OH 1
OR
N
+
heat
Et
O
B O
OR2
solvent
O
HO
HO
Et
N
OR1
HO
78%
O
A O
OR2
HO
Et
HO
O
O
nitrilium
OR1
OR2
h) Velké kruhy (15)
Azitromycin
 Beckmannův přesmyk
 (E)-Oxim: TsCl, py, Et2O, (bezvodé podmínky) původně pouze C (61%); ten má však
spíše strukturu D, neboť laktam C (X-ray) připravený z B má odlišné vlastnosti než
C); opakování přesmyku poskytlo pouze A (
 (E)-Oxim: TsCl, py, Et2O, -45 °C – směs A : B : D(or C?) 44:50:6 (A+B 85%)
OH
N
O
OH 1
OR
HO
HO
H2N
Et
HO
HO
OR2
O
Et
a or b
O
O
D
OR1
HO
OR2
O
O
H
H2N
Et
OH 1
OR
O
OR2
O
O
O
MeOH, 60 °C
(55%)
AcOH aq, rt (80%)
AcOH aq (pH 4), rt (63%)
O
HN
HO
HO
Et
N
N
HO
O
C O
OR1
OR2
O
HO
HO
Et
O
A O
OR1
OR2
MeNH2,
rfl 1 h
54%
HO
Et
O
OH 1
OR
O
OR2
B O
C
h) Velké kruhy (15)
Azitromycin
 Závěrečné stupně syntézy
 Eschweilerova-Clarkeova N-methylace
N
OH 1
OR
O
HO
Et
OR2
O
HN
H2, PtO2,
AcOH
86%
HO
HO
Et
N
HO
OR1
O
86%
OR2
O
CH2=O,
HCOOH
HO
HO
O
71% pH 2, MeCN aq
N
HO
HO
Et
HN
OR1
OR2
O
O
NaBH4, MeOH,
O
0 °C, without
HO B
H+-workup
92%
OR1
OR2
O
O
H2, PtO2, AcOH (80%)
or NaBH4, MeOH, rt,
with H+-workup (61%)
O
Et
HO
O
Et
HO
N
OR1
OR2
O
CH2=O,
HCOOH
57%
O
HO
OR1
HO B
O
Et
O
Lazarevski G., et al.: J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1986, 1881. Yang B. V., et al.: Tetrahedron
Lett. 1994, 35, 3025. Wilkening R.R., et al.: Tetrahedron 1997, 53, 16923.
OR2
O
O
h) Velké kruhy (15)
Azitromycin
 Alternativní selektivní monomethylace s využitím N-oxidů
HN
HO
HO
O
HO
HO N
HO
HO
NMe2
O
HO
O
O
NMe2
O
H2O2
HO
Et
O
O
HO
OMe
O
Et
OH
O
OMe
O
O
O
OH
O
MeI, K2CO3
N
HO
HO
O
HO
O
N
NMe2
HO
O
HO
O
HO
O
NMe2
O
H2, Pd/C
HO
Et
O
O
O
O
OMe
OH
HO
Et
O
O
O
O
OMe
OH
g) Velké kruhy (16)
Epothilony
 Z kmene myxobakterií Sorangium cellulosum 90 (v půdě)
 Nový typ protirakovinných látek procházející klinickými testy, i proti kmenům
rezistentním vůči paklitaxelu
 Obdobně jako taxany brání interferencí s tubulinem dělení rakovinných buněk,
ale efektivnější s méně vedlejšími účinky
 Mnoho totálních syntéz (jednodušší než taxany)
 Postupy pomocí kruhotvorné metatézy
O
S
H
S
H
OH
N
OH
N
O
O
O
OH
Epothilone A
O
O
OH
Epothilone C
O
g) Metatéza alkenů a alkinů
Metatetické procesy
 Cross metathesis (CM) = zkřížená metatéza („dimerisace“)
R
R
+
R
R
Cat.
R
CM
R
+
R
 Ring-closing metathesis (RCM) = kruhotvorná metatéza
Cat.
RCM
+
X
ROM
CH2=CH2
X
 Ring-opening metathesis (ROM) = kruhotvírající metatéza
 Alkene – alkene
 Alkene – alkyne
 Alkyne - alkyne
 Synthesis/metathesis – syntéza/metatéza
R
g) Metatéza alkenů a alkinů
Katalytický cyklus
RCM
ROM
X
X
[M]=CHR
[M]=CH 2
[M]
[M]
metalacyklobutan
X
X
[M]
CH2=CH2
X
g) Metatéza alkenů - katalyzátory
i-Pr
Cp
Ph
W(CO) 5
R
Katz, 1976
Al
Ti
Cp
N
Cl
Tebbe, Parshall
1978
F3C
F3C
i-Pr
O Mo
O
CF
CF3 3
Schrock
(S Mo)
Cy
Cy
Cy
P
Cl
Ru
Cl
Ph
P
Cy
Cy
Cy
Grubbs 1st
generation
(G Ru1g)
Mes N P N Mes
Cl
Ru
Cl
Ph
P
Cy
Cy
Cy
Grubbs 2nd
generation
(G Ru2g)
Cy
Cy
P
Cl
Ru
Cl
O
i-Pr
Cy
Hoveyda – Grubbs
1st generation
(H-G Ru1g)
N Mes
Mes N
Cl
Ru
Cl
O
i -Pr
Hoveyda – Grubbs
2nd generation
(H-G Ru2g)
g) Velké kruhy (16)
Syntéza epothilonu A a C
 Kruhotvorná metatéza alkenů (RCAM) jako klíčový stupeň uzávěru 16-členného
laktonu
 Problémem je geometrie dvojné vazby
S
S
OR 2
N
OR2
N
O
O
O
OR1 O
O
OR 1 O
i-Pr
R1
R2
Cat. [%]
Solv.
T [°C]
Yield [%]
(E):(Z)
H
H
S Mo (50)
PhH
55
65
2:1
TBS
H
G Ru1g (10)
DCM
25
85
1 : 1.2
F 3C
TBS
TBS
S Mo (50)
PhH
55
86
3:5
F 3C
TBS
TBS
G Ru1g (6)
DCM
25
94
3:5
N
i-Pr
O Mo
O
Cy
Cy
Cy
P
Cl
Ru
Cl
Ph
P
Cy
Cy
Cy
CF3
CF 3
1) Danishefsky S. J., et al.: J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10073.
2) Nicolaou K. C., et al.: J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7960; Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 166.
3) Schinzer D., et al.: Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 523; Chem. Eur. J. 1999, 5, 2483.
g) Velké kruhy (16)
Syntéza epothilonu A a C
 Kruhotvorná metatéza alkynů (RCAM) jako klíčový stupeň uzávěru 16-členného
laktonu
S
S
OR
N
O
Fürstner (0.1 eq),
PhMe (0.016 M),
CH2Cl2, 80 °C 8 h
OR
N
O
80 %
O
OR
O
O
OR
O
R = TBS
1) H2, Lindlar cat.,
quinoline, CH2Cl2 (quant.)
2) HF aq., MeCN/Et2O (79 %)
O
S
H
S
H
OH
N
DMDO (70 %)
OH
N
O
O
O
OH
O
Epothilone A
Fürstner A., et al.: Chem. Commun. 2001, 1057; Chem. Eur. J. 2001, 7, 5299.
O
OH
O
Epothilone C
h) Velké kruhy (25)
Rifamyciny
 Rifamycin B produkován Streptomyces mediterranei ATCC 13685)
HO
AcO
HO
AcO
OH O
OH OH
MeO
OH O
O
O
O
Rif amycin B
COOH
OH O
OH O
MeO
NH
[O ]
O
AcO
OH O
MeO
NH
HO
NH
H2O
O
O
O
O
Rif amycin O
O
O
O
O
O
O
Rif amycin S
h) Velké kruhy (25)
Rifampicin
HO
 Antibiotikum (tuberkulostatikum)
AcO
OH O
OH OH
MeO
NH
N
O
O
N
N
O
O
HO
AcO
HO
AcO
OH O
OH OH
MeO
N
O
OH
O
OH O
MeO
NH
O
OH O
NH
N
N
O
O
O
O
Rif amycin S
h) Velké kruhy (25)
Rifampicin
 Antibiotikum (tuberkulostatikum)
HO
AcO
HO
AcO
OH O
OH O
MeO
Mannich
reaction
NH
AcO
OH O
OH OH
MeO
OH O
OH OH
MeO
NH
NH
CH2=O,
pyrrolidine
H2, Pd/C
O
HO
O
O
O
O
O
OH
O
O
OH
O
N
O
1) Pb(OAc)4, AcOH, CHCl3
2) Ascorbic acid aq.
HO
HO
AcO
AcO
OH O
OH OH
MeO
N
NH
N
O
O
OH
O
OH O
N
OH OH
MeO
NH
NH2
THF
N
N
O
CHO
O
OH
O
h) Velké kruhy (25)
Rifapentin
HO
 Antibakteriální látka
AcO
OH O
OH OH
MeO
NH
N
O
O
N
N
OH
O
HO
AcO
OH O
N
OH OH
MeO
NH
O
HO
N
THF
NH2
AcO
OH OH
MeO
NH
N
CHO
O
OH
O
Traxler P., et al.: J. Med. Chem. 1990, 33, 552.
OH O
O
O
OH
O
N
N
h) Velké kruhy (25)
Rifaximin
HO
 Antibiotikum, antibakteriální látka
AcO
OH O
OH OH
MeO
NH
O
N
O
N
O
HO
HO
AcO
AcO
OH O
OH OH
MeO
NH
O
N
O
N
O
OH O
OH O
MeO
NH
O
O
O
O
Rif amycin S
h) Velké kruhy (25)
Rifaximin
 Antibiotikum, antibakteriální látka
HO
AcO
HO
AcO
OH O
OH O
MeO
NH
O
OH O
OH O
MeO
NH
py.Br2
O
O
O
Br
O
O
O
O
Rif amycin S
N
HO
AcO
HO
AcO
OH O
OH OH
MeO
OH O
OH O
MeO
NH
N
(+)-L-ascorbic acid
O
N
O
N
O
Marchi E., et al.: J. Med. Chem. 1985, 28, 960.
O
N
O
N
O
NH2
i) Apendix - cyklopropany
Et
N
O
Milnacipran
Et
 Antidepresivum
 Dual selective serotonin and norepinephrine reuptake
inhibitor (SSNRI)
 Racemická látka, pouze relativní konfigurace významná
HCl
NH2
H
1) NaNH2, PhH, rt
2) A , r t
3) KOH aq, rfl
CN
O
HOOC
150 °C, 45 min
OH
83%
H
62%
B
Cl
O
O
A
- +
65% 1) PhthN K , DMF, rfl
Et
N Et
O
H
HCl
NH2
1) 40% MeNH2
Et2NOC
aq, r t
2) HCl, Et2O
71%
O
N
H
O
1) SOCl2
2) Et2NH
O
HOOC
82%
Bonnaud B., et al.: J. Med. Chem. 1987, 30, 318; Bonnaud B., et al.: Synthesis 1978, 304;
Shuto S., et al.: J. Med. Chem. 1995, 38, 2964;Zhang M.-X.,
Eaton P.: Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 1, 2169.
N
H
O
i) Apendix - cyklopropany
Et
N
O
Milnacipran
Et
HCl
NH2
 Antidepresivum
 Racemická látka, pouze relativní konfigurace významná
H
O
O
HBr, AcOH
H
HOOC
Br
H
96%
ClOC
SOCl2, rfl
Br
H
90%
B
94%
1) Et2NH, rt
2) PhthN-K+, DMF, rfl
Et
N Et
NH2
O
H
H2NNH2.H2O,
EtOH, rfl
45%
O
Et2NOC
N
H
O
Bonnaud B., et al.: J. Med. Chem. 1987, 30, 318; Bonnaud B., et al.: Synthesis 1978, 304;
Shuto S., et al.: J. Med. Chem. 1995, 38, 2964;Zhang M.-X.,
Eaton P.: Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 1, 2169.
i) Apendix - cyklopropany
Et
N
O
Milnacipran
Et
HCl
NH2
 Antidepresivum
 Racemická látka, pouze relativní konfigurace významná
H
O
O
BuLi, Et2NH,
THF, -78 °C
H
98%
Et2NOC
OH
H
CBr4, Ph3P, NaN3,
DMF, rt
Et2NOC
H
96%
N3
B
91%
H2, 10% Pd/C,
MeOH, rt
NH2
Et2NOC
H
Bonnaud B., et al.: J. Med. Chem. 1987, 30, 318; Bonnaud B., et al.: Synthesis 1978, 304;
Shuto S., et al.: J. Med. Chem. 1995, 38, 2964;Zhang M.-X.,
Eaton P.: Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 1, 2169.
i) Apendix - cyklopropany
O
Et
N
Milnacipran
Et
 Antidepresivum
 Racemická látka, pouze relativní konfigurace významná
HCl
NH2
H
Et2NOC
1) BuMgNi -Pr2, Bu2Mg,
2) PhI, CuI
53%
Et2NOC
BuMgNi -Pr2,
then HCOOEt
Et2NOC
73%
CHO
H
NH2
Et2NOC
H
Bonnaud B., et al.: J. Med. Chem. 1987, 30, 318; Bonnaud B., et al.: Synthesis 1978, 304;
Shuto S., et al.: J. Med. Chem. 1995, 38, 2964;Zhang M.-X.,
Eaton P.: Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 1, 2169.
i) Apendix - cyklopropany
HN
N
N
S
Ticagrelor
F
 Antitrombotikum
 AstraZeneca, priorita 1998
 6 chirálních center, opticky čistý diastereoisomer
F
N
N
N
OH
OH
HO
O
F
HN
N
N
N
N
S
OH
OH
HO
H2N
O
H
Cl
O
HO
O
O
H
F
N
NH2
N
+
S
N
Cl
+
H2N
F
F
i) Apendix - cyklopropany
1) SOCl2
2) (-)-menthol
COOH
O
F
N
OH
OH
HO
Me3S(O)+ I-,
KOt -Bu,
DMSO,
80 °C 2 h
F
F
O
H
O
F
H
O
O
+ diastereoisomer
1) KOH, ETOH, rfl
2) SOCl2
3) NH3 aq
F
F
H
H
H
NaOCl, 40 °C
NH2
F
F
N
N
S
 Antitrombotikum
 AstraZeneca, priorita 1998
 6 chirálních center, opticky čistý diastereoisomer
F
N
N
Ticagrelor
F
F
HN
NH2
F
H
O
i) Apendix - cyklopropany
Ticagrelor
S
 Antitrombotikum
 AstraZeneca, priorita 1998
 6 chirálních center, opticky čistý diastereoisomer
H2N
Pr
S
N
Cl
O
Cl
K2CO3 aq,
PhMe
HO
O
NH2
N
Pr
O
H
NH
N
S
H
O
HO
O
F
H
H
NH
F
H
Pr
S
HO
N
N
OH
OH
O
1) K2CO3 aq, PhMe
or
DIPEA, DCM
2) H3O+
N
N
H
N
O
Cl
NH2
F
N
N
H
i -BuCH2ON=O
F
F
N
N
N
OH
OH
HO
H
NH2
N
N
N
Cl
F
HN
Pr
S
N
N
N
H
O
HO
O
O
H
O
j) Apendix - cyklobutany
Sibutramin
Cl
N
CN
 Psychostimulační účinky
 Potlačení chuti k jídlu – léčba obezity
 Racemická látka
BrCH2CH2CH2Br,
NaH, DMSO, Et2O
Cl
CN
i -BuMgBr, THF
Cl
Cl
N
MgBr
NaBH4, or
1) OHCNH2, HCOOH
2) H3O+
1) CH2O, HCOOH
2) HCl
Cl
N
HCl.H2O
Butler D. E., Pollatz J. C.: J. Org. Chem. 1971, 36, 1308.
Cl
NH2