(Microsoft PowerPoint - 2013 Diabetes [Re\236im kompatibility])

DIABETES MELLITUS
a jeho léčba
Diabetes mellitus
• Onemocnění vznikající při absolutním či relativním nedostatku
inzulinu
• Hyperglykémie = vysoká hladina glukózy v krvi (fyziologické
hodnoty 4,6 – 6,4 mmol/l nalačno, do 10-11 mmol/l po jídle)
• při neléčeném nebo špatně léčeném diabetu nález glukózy v
moči
• Polydipsie, polyurie
• Únava, svalová slabost
• Hubnutí
• Ketony – metabolická acidóza – ketoacidotické koma
- únava, somnolence až koma, dehydratace, tachykardie,
hypotenze
- terapie: stanovení glykemie, podání krátkodobého inzulinu,
rehydratace, úprava elektrolytů
Chronické komplikace
• Nefropatie – glomeruly propustnější pro proteiny, vysoký
glomerulární tlak, selhání ledvin
- nutná kontrola krevního tlaku
• Retinopatie – zhoršování vidění až slepota
• Neuropatie – parestézie, poruchy čití
- typické noční neuropatické bolesti na dolních končetinách
nereagující na běžná analgetika
- srdeční arytmie, bezbolestný infarkt myokardu, riziko náhlé
srdeční smrti
- zpomalení pohybu tráveniny GITem, retence moči + záněty,
erektilní dysfunkce
• Diabetická noha – necitlivost + porucha mikrocirkulace – nehojící
se poranění, gangréna prstů
• Akcelerace aterosklerózy – glykace a glykooxidace lipoproteinů
INZULIN
• Nízkomolekulární protein
• Syntéza v β-buňkách Langerhansových ostrůvků ve
slinivce (α-buňky – glukagon)
• Denní sekrece u zdravého člověka: 20-40 jednotek
• Bazální sekrece – pulsy každých 15-30 minut
• Stimulovaná sekrece (postprandiální) – při vzestupu
koncentrace glukózy v krvi, aminokyselin, mastných
kyselin
• Inzulinový receptor – svaly a tuková tkáň
• Neurony, erytrocyty, ledviny, střevní sliznice a ostatní
tkáně – na inzulinu nezávislé
Účinky inzulinu
• Hlavní hormon regulující metabolismus v játrech,
svalech a tukové tkáni – hypoglykemizující
• Stimuluje anabolické a inhibuje katabolické děje –
glukóza, AK a MK vstupují do buněk a zpracovávají se
• ↑ transportu glukózy do buněk
• ↑syntézy a ukládání glykogenu (játra, kosterní svaly)
• ↑ glykolýzy a ↓ glukoneogeneze (játra)
• ↑ lipogeneze a ↓ hladina volných mastných kyselin v
plazmě
• ↓ lipolýza => ↓ tvorba ketolátek
• ↑ syntéza bílkovin (játra, kosterní svaly)
Vývoj
• V lidovém léčitelství rostlinné extrakty z obilovin, rýže,
borůvkových listů, skořice –glukokininy – nespolehlivá
účinnost
• 1921 izolován inzulin z pankreatu psů, první dostatečně
čisté inzuliny aplikovány v 60. letech 20. stol.
• V pol. 50. let 20.stol. vývoj derivátů sulfonylmočoviny –
odvozeny od antibakteriálních sulfonamidů (NÚ –
hypoglykemie)
• 50. léta 20. stol. Objev fenforminu
• Konec 70. let 20.stol. – inhibitory střevní α-glukosidasy
• Od roku 1982 vývoj thiazolidindionů
Diabetes mellitus I.
• Inzulin-dependentní diabetes mellitus
• 10% všech diabetiků (hubení)
• Autoimunitní podklad – destrukce β buněk ve
slinivce => absolutní nedostatek inzulinu
• Může vzniknout v jakémkoli věku, ale spíš mladí
lidé (náhle, často až ketoacidotické koma)
• Dospělí – LADA (latentní autoimunitní diabetes
dospělých)
• Jediný lék – inzulin!
Inzulin
• 1922 – poprvé terapeuticky aplikovány extrakty z pankreatu zvířat –
vysoce imunogenní => ↑ NÚ
• 1955 – stanovena sekvence aminokyselin
• 1965 – totální syntéza
• 1978 – biosyntetická výroba
• Dříve inzuliny získané z vepřových či hovězích slinivek – mírně se liší
– imunogenita
• Lidské inzuliny – polosynteticky z vepřového nebo biotechnologicky
(Escherichia coli)
• Nutné dokonalé přečištění – balastní látky dráždí imunitní systém,
vyvolávají alergie
• Chromatograficky přečištěné = PUR inzuliny
• Vysoce čištěné bez příměsí = monokomponentní inzuliny
Inzulin
• Inzulin: 2 řetězce – A 21 aminokyselin, B 30
aminokyselin, spojeny 2 disulfidovými můstky (nutné
pro zachování aktivity), vysoký obsah
dikarboxylových kyselin - elektronegativní
• Inaktivace vlivem zvýšené teploty, alkálií, oxidačních
a redukčních činidel
• Nelze jej podávat p.o., nutná injekční aplikace (i.v.,
s.c.)
• (klinické studie na inhalační podání)
• 1 mg = 28 jednotek, HVLP – 40 j./ml, 100 j./ml
Krátkodobě působící inzuliny
• Čiré roztoky
• Komplexy krystalického inzulinu se zinkem rozpustné
ve vodě (inzulin + ZnCl2)
• Možné podat i.v. – akutní stavy – nástup účinku téměř
okamžitě, trvání 30 min.
• Klasická substituční léčba – s.c. – nástup účinku 30
min., trvání 6-8h
• Analoga inzulinu: lispro, aspart, glulisin – názvy
odvozeny od provedených záměn aminokyselin v
řetězci B
• Lispro – 28-Lys-29-Pro – rychlejší vstřebávání
• Aspart – v poloze 28 prolin nahrazen kys. asparagovou
• Glulisin – 29 kys. glutamová, 30 lysin
Střednědobě působící inzuliny
= intermediární
• Suspenze inzulinu v amorfní formě
• Roztoky zakalené – pouze s.c.
• S kratší dobou účinku – nástup za 1-2,5h, trvání 8-14h
• S prodlouženým účinkem – nástup za 1-3h, trvání 7-24h
• S bifázickým účinkem – směs rychle a středně rychle
působícího inzulinu (nástup do 30 min.)
• Prodlouženého účinku je dosaženo fyzikálními vlastnostmi
inzulinu: amorfní forma (rozpouští se a vstřebává pomaleji
než krystalická), zink-inzulin suspenze (30% amorfního
inzulinu + 70% krystalického se zinkem), isophan inzulin (=
NPH = protamin-zink-inzulin: komplex 6 molekul inzulinu na
1 molekulu protaminu)
Dlouhodobě působící inzuliny
• Suspenze hrubších krystalů komplexu inzulinu se
zinkem
• Pouze s.c.
• Účinek trvá 24-36h
• Analoga s prodlouženým účinkem:
glargin, detemir – úpravou molekuly získány
vlastnosti pro pomalé uvolňování z lékové formy
ustálená hladina bez maxima
nástup účinku do 4h, trvání 20-30h
Nežádoucí účinky inzulinu
• Hypoglykemie – při předávkování, vynechání jídla či vyšší fyzické
zátěži
- pocení, tremor, tachykardie, palpitace, slabost, pocit hladu,
nauzea, zastřené vidění
- symptomy méně zřejmé po humánních inzulinech než po zvířecích
- terapie: podání sladkého nápoje (s cukrem), sladký pokrm
• Hypoglykemické koma – vystupňování hypoglykemie
- terapie: infúze glukózy, i.m. glukagon
• Lipodystrofie – při opakovaném podání do stejného místa
• Alergické reakce
• Rezistence na inzulin – nutnost zvyšovat dávku (>200j./den), častá u
DM II. s obezitou
Aplikace inzulinu
Konvenční režim:
• denní potřeba inzulinu pokryta ve 2 denních dávkách
• 1 dávka střednědobě působícího inzulinu na noc (1/3 denní dávky)
• 2. dávka ráno – inzulin s dvoufázovým účinkem pro denní potřebu
• Pro nespolupracující pacienty, pacienty s částečně zachovanou
přirozenou produkcí inzulinu
Intenzifikovaná terapie:
• Ráno a večer střednědobě působící (místo bazální sekrece)
• Před 3 hlavními jídly krátkodobě působící (stimulovaná sekrece)
• Více volnosti v čase jídla
• Přirozenější
Inzulinová pumpa
• kontinuální přívod krátkodobě působícího inzulinu kanylou do
podkoží
Diabetes mellitus II.
• Non-inzulin dependentní diabetes mellitus
1. Porucha sekrece inzulinu
2. Sekrece inzulinu zachována, ale tělo nereaguje
adekvátně (sekrece inzulinu často velmi zvýšená)
• Projevuje se nejdříve hyperglykémií po jídle, postupně
dekompenzuje a objevuje se i hyperglykémie nalačno
• V dospělosti po 35. – 40. roce života na základě
nezdravého životního stylu (obezita, nedostatek
pohybu), metabolický syndrom, genetická predispozice
• 90% všech pacientů s diabetem
• Většina léčena perorálními antidiabetiky, části pacientů
nutno podávat inzulin (těhotné, před operacemi, v
zátěžových situacích, při neúčinnosti p.o. antidiabetik)
Metabolický syndrom
= syndrom inzulinové rezistence
• Soubor klinických a laboratorních příznaků, které signalizují
zvýšené riziko aterosklerózy a diabetu mellitu II.typu
(zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod)
1. Obezita centrálního typu – obvod pasu koreluje s
kardiovaskulárními potížemi více než BMI (muži do 100cm,
ženy do 80cm)
2. Hyperinzulinemie + inzulinorezistence – potenciální
diabetik II. typu
3. Arteriální hypertenze – nad 140/90
4. Hypertriglyceridémie – triacylglyceroly a cholesterol
5. Hyperurikémie – vysoká koncentrace kyseliny močové v krvi
6. Sklon k hyperkoagulaci a snížená fibrinolýza
Perorální antidiabetika
1. Látky ovlivňující inzulinovou rezistenci
• Biguanidy
• Thiazolidindiony
2. Inzulinová sekretagoga
• der. sulfonylmočoviny
• Glinidy
3. Blokátory vstřebávání živin z GITu
• Inhibitory α-glukosidázy
Moderní antidiabetika (inj. i p.o.)
• Inkretinová mimetika
Biguanidy
• Lék volby u obézních diabetiků a pacientů s
metabolickým syndromem
MÚ: zvýšení citlivosti periferních tkání (zejména jater a
kosterních svalů) k inzulinu
Inhibice glukoneogeneze a glykogenolýzy
↑ vychytání a využiY glukózy ve svalech
↓ plazmaZcké koncentrace triglyceridů a LDL a VLDL
cholesterolu a ↑ HDL cholesterolu
↑ trombolyZcké akZvity
• Neaktivuje sekreci inzulinu, proto nezpůsobuje
hypoglykémii, ale pro účinek je nutné alespoň částečné
zachování produkce insulinu
Biguanidy
• NÚ: laktátová acidóza – způsobena inhibicí
odbourávání laktátu – nebezpečí při poruše ledvin,
kardiopulmonální insuficienci, vyšším příjmu alkoholu
-> až ohrožení života
- GIT potíže (nevolnost, zvracení, průjem), kovová
pachuť v ústech
- hubnutí, nechutenství
• Metformin – jediný prakticky využívaný biguanid,
nízké riziko laktátové acidózy H3C metformin
N
H3C
C
NH
NH
C
NH
NH2
Thiazolidindiony (glitazony)
• Podávají se výhradně v kombinaci s deriváty
sulfonylmočoviny a/nebo metforminem
• Do praxe zavedeny ve 2. polovině 90.let 20.století
• MÚ: senzitizátory inzulinových receptorů
- snižují hyperglykemii a hyperinzulinemii
- působí příznivě na lipidové spektrum - ↓ triglyceridy a
↑ HDL cholesterol, inhibují peroxidaci LDL
• Samy o sobě neaktivují sekreci inzulinu, nezpůsobují
hypoglykemii, pro jejich aktivitu je nutné zachování
alespoň částečné produkce inzulinu
• Nízké riziko lékových interakcí
Thiazolidindiony
• První látka této skupiny – troglitazon – vysoké
antioxidační vlastnosti (10x silnější než vitamin E),
bohužel značná hepatotoxicita – stažen z trhu
S
CH3
H3C
O
O
CH3
O
troglitazon
HO
CH3
O
N
H
Thiazolidindiony
• Rosiglitazon a pioglitazon – chybí antioxidační aktivita,
snížena hepatotoxicita
NÚ: mírná anémie, zvýšení tělesné hmotnosti, zhoršení
CH3
jaterních funkcí
N
N
N
O
O
Pioglitazon
H3C
S
S
NH
O
Rosiglitazon
O
N
H
O
O
Deriváty sulfonylmočoviny
• Léky 1. volby u štíhlejších diabetiků II. typu
MÚ: Sekretagoga = stimulace sekrece již vytvořeného inzulinu
(neaktivují syntézu inzulinu) blokádou ATP-senzitivních K+
kanálů v membráně buněk => depolarizace membrány =>
aktivace napěťově řízených Ca2+ kanálů => uvolnění inzulinu
Hypoglykemizující účinek
NÚ: hypoglykémie, zvýšení chuti k jídlu
- méně časté: nevolnost, bolest hlavy, fotosenzitivita,
retence vody, alergické kožní reakce, riziko poškození kostní
dřeně (starší látky)
IT: vysoké riziko – zesílení hypoglykemizujícího účinku
- kompetice na CYP 450, vytěsnění z vazby na plazmatické
bílkoviny
Deriváty sulfonylmočoviny
• Základní struktura:
O
R1
SO2 NH C NH R2
• R1 vždy v para poloze
• U nejstarších látek R1 = NH2 => bakteriostatický účinek,
lze jej odstranit přesunutím prim. aminoskupiny do jiné
polohy či záměnou (I. generace nejčastěji methyl, II.
generace složitější substituent)
• II. generace R1 často arylkarboxamidoethylové seskupení
• R2 – ovlivňuje lipofilitu, optimálně 3-6 uhlíkových atomů
I.generace
• Do praxe zavedena počátkem 50. let 20.stol., odvozeny
od bakteriostatických sulfonamidů
O
H2N
SO 2 NH C NH C4H9
Karbutamid
- 1. zástupce, toxické působení na kostní dřeň
Tolbutamid
H3C
SO2 NH
- základní látka skupiny
Chlorpropamid
- při vyšším dávkování může vyvolat žloutenku
Cl
O
C NH C4H9
O
SO2 NH C NH C3H7
II.generace
• Současně užívaná p.o. antidiabetika
H3C
O
SO 2 NH C NH
N
Gliklazid
Gliklazid
- úč. 16-24h, antiagregační působení
Glibenklamid - aktivní metabolity, dlouhý poločas
⇒vyšší riziko hypoglykemie
Cl
O
H3CO
C
NH CH2 CH2
O
Glibenklamid
SO2 NH C NH
II.generace
Glimepirid
- jedna z nejpoužívanějších látek
CH3
H5 C2
O
N
O
C
O
NH CH2 CH2
Glimepirid
SO2 NH C NH
CH3
Glinidy
• Sekretagoga s účinkem velmi podobným derivátům
sulfonylmočoviny, ale s mnohem kratším biologickým
poločasem – podání při jídle pro rychlou reakci na
postprandiální glykémii
• Nižší riziko vzniku závažné hypoglykemie
• Menší vliv na změnu hmotnosti
• Vhodné u pacientů s nesprávnou životosprávou, vyšší
postprandiální glykémií
• Vylučují se převážně žlučí – možnost užití u pacientů s
poruchou ledvin
MÚ: blokují ATP-senzitivní K+ kanál, ale přes jiný receptor
než deriváty sulfonylmočoviny
Glinidy
• Deriváty benzoové kyseliny
• Vznik náhradou sulfonylmočového fragmentu v molekule
O
glibenklamidu karboxylem → meglitinid
Cl
H3C
NH
Repaglinid
CH3
O
OCH3
Meglitinid
NH
NH
N
COOH
OC2H5
Repaglinid
COOH
O
Nateglinid
Nateglinid
H3C
CH3
COOH
Inhibitory α-glukosidázy
• Omezují a zpomalují štěpení a vstřebávání sacharidů v
tenkém střevě
MÚ: Inhibice aktivity α-glukosidázy v kartáčovém lemu
epitelu střeva => zpomalení štěpení oligo- a disacharidů
na monosacharidy
• Snížená absorpce cukrů ze střeva má za následek
pomalejší vzestup postprandiální glykémie
• Monosacharidy jsou vstřebávány bez omezení
• Podání nejčastěji v kombinaci s jinými p.o. antidiabetiky
či inzulinem, méně často jako doplněk u diabetiků
léčených dietou
Inhibitory α-glukosidázy
NÚ: způsobeny nerozštěpenými sacharidy ve střevě – zdroj
potravy pro střevní mikroflóru, kterou jsou rozkládány na
metan → flatulence, meteorismus, bolesZ břicha, průjmy
- NÚ vyšší v případě nedodržování diety při vyšším příjmu
sacharidů v potravě – edukační léčiva
IT: v kombinaci s jinými antidiabetiky (hl. deriváty
sulfonylmočoviny a insulinu) při vzniku hypoglykémie
nutno podat monosacharidy (čili ne sacharózu – kostky
cukru, čokoláda, cukrovinky, sladké nápoje, ale glukózu –
hroznový cukr)
Inhibitory α-glukosidázy
• Z chemického hlediska jde o modifikované cukry, některé
atomy kyslíku nahrazeny dusíkem
• Působí lokálně ve střevě – kompetice s přírodními
CH2OH
CH2OH
CH3
sacharidy
CH2OH
O
O
O
Akarbóza
OH
NH
HO
OH
OH
O
OH
OH
Miglitol – vstřebává se z GITu =>
méně nežádoucích účinků
O
OH
HOH2C
CH2CH2OH
N
OH
HO
OH
OH
OH
OH
Inkretinová mimetika
• Nová antidiabetika
• Inkretinové hormony a peptidy uvolňované z GITu po
požití potravy pomáhají k dosažení glukózové
homeostázy
• Glukagon-like peptid 1 (GLP-1) a glukózo-dependentní
inzulinotropní polypeptid (GIP)
• Stimuluje uvolňování a syntézu inzulinu po příjmu
potravy, zpomaluje vyprazdňování žaludku, navozuje
pocit sytosti, regenerace β buněk pankreatu
• Poločas eliminace 1,5 min. – biodegradován
dipeptidylpeptidázou IV (DPP-IV)
• Výhoda – podporuje snížení tělesné hmotnosti
Inkretinová mimetika
1. Agonisté receptorů pro GLP-I
Exenatid – 1. látka, v USA používán od r.2005
- podává se 2x denně injekčně v kombinaci s
metforminem nebo der. sulfonylmočoviny
Liraglutid
2. Inhibitory enzymu DPP-IV
• Perorální podání
Sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin
Literatura
1. MUDr. Pavla Mendlova, MUDr. Stanislava Kolouškova, CSc.:
SOUČASNÉ TRENDY PREVENCE A LÉČBY DIABETES MELLITUS 1.
TYPU, Solen, 2007
2. prof. MUDr. Michal Anděl, CSc., MUDr. Ludmila Brunerová
Ph.D., MUDr. Jan Novák, MUDr. Marcela Hašpicová, MUDr.
Ludmila Trešlová: DIABETES MELLITUS: SOUČASNÝ POHLED
NA PATOGENEZI, KLASIFIKACI A LÉČBU, Solen, 2007
3. Martínková J. a kol.: Farmakologie pro studenty zdravotnických
oborů, Grada 2007
4. Lincová D., Farghali H.: Základní a aplikovaná farmakologie,
Galén 2002
5. Hartl J., Doležal M., Opletalová V. a kol.: Farmaceutická chemie
III., Karolinum 2000
6. Rybka J., Kvapil M.: Inkretinová léčba diabetu, Postgraduální
medicína, 2011