Toxikologie omamných a psychotropních látek (OCH - Biotrend

Transkript

Univerzita Palackého v Olomouci
Přírodovědecká fakulta
Toxikologie omamných
a psychotropních látek
Tomáš Gucký
Olomouc 2015
Recenzenti: Mgr. Barbora Sokolová, Ph.D.
PharmDr. Lubor Urbánek, Ph.D.
Skripta vznikla v rámci realizace projektu OP VK CZ.1.07/2.2.00/28.0184 s názvem „Inovace
ve vzdělávání v chemii a biologii s ohledem na aktuální trendy v biomedicinálním výzkumu“.
1. vydání
© Tomáš Gucký, 2015
© Univerzita Palackého v Olomouci, 2015
Neoprávněné užití tohoto díla je porušením autorských práv a může zakládat občanskoprávní,
správněprávní, popř. trestněprávní odpovědnost.
ISBN 978-80-244-4537-3
OBSAH
1.
2.
2.1
2.1.1
2.1.2
2.1.3
2.1.4
2.1.5
2.1.6
2.1.7
2.1.8
2.2
3.
3.1
3.1.1
3.1.2
3.1.2.1
3.1.2.1.1
3.1.2.1.2
3.1.2.1.3
3.1.2.1.4
3.1.2.1.5
3.1.2.1.6
3.1.2.1.7
3.1.2.2
3.1.2.2.1
3.1.2.2.2
3.1.2.2.3
3.1.2.2.4
3.1.2.2.5
3.1.2.2.6
3.1.2.2.7
3.1.2.2.8
3.1.2.2.9
3.1.2.2.10
3.1.2.3
3.1.2.4
3.1.2.4.1
3.1.2.4.2
3.1.2.4.3
3.1.2.4.4
3.1.2.4.5
ÚVOD………………………………………………………………………..
OBECNÁ ČÁST……………………………………………………………..
VYMEZENÍ ZÁKLADNÍCH POJMŮ………………….…………………
Omamná a psychotropní látka……………………………………………….
Prekursory OPL………………………………………………………………
Jed…………………………………………………………………………….
Toxikomanie………………………………………………………………….
Základní rámec zdravotnické péče poskytované osobám se syndromem
závislosti v ČR……………………………………………………………….
Trestná činnost v souvislosti s OPL………………………………………….
Evropské monitorovací středisko pro drogy a drogové závislosti EMCDDA
Organizace klinické a forenzní toxikologické praxe v ČR…………………...
HISTORIE TOXIKOLOGIE………………………………………………
SYSTEMATICKÁ ČÁST…………………………………………………
TOXIKOLOGIE TĚKAVÝCH OPL………………………………………
Úvod do toxikologie těkavých OPL………………………………………….
Alkoholy……………………………………………………………………...
Methanol…………………………………………………………………….
Úvod do toxikologie methanolu………………………………………………
Farmakokinetické vlastnosti methanolu………………………………………
Farmakodynamické vlastnosti methanolu a jeho toxicita…………………….
Laboratorní vyšetřovací metody při intoxikaci methanolem…………………
Terapie otravy methanolem…………………………………………………...
Specifika kombinované intoxikace methanol-ethanol………………………..
Historie otrav methanolem……………………………………………………
Ethanol………………………………………………………………………..
Úvod do toxikologie ethanolu………………………………………………...
Farmakokinetické vlastnosti ethanolu………………………………………...
Farmakodynamické vlastnosti a toxicita ethanolu……………………………
Akutní intoxikace ethanolem…………………………………………………
Závažné interakce léčiv a ethanolu…………………………………………
Laboratorní vyšetřovací metody při intoxikacích ethanolem…………………
Hodnocení stupně ovlivnění a zpětné propočty………………………………
Detekce chronického abúzu ethanolu…………………………………………
Pozdní detekce abúzu ethanolu……………………………………………….
Přehled vyšetřovacích metod při intoxikacích ethanolem ……………………
2-Propanol…………………………………………………………………….
1,2-Ethandiol, ethylenglykol………………………………………………….
Úvod do toxikologie ethylenglykolu………………………………………….
Farmakokinetické vlastnosti ethylenglykolu………………………………….
Farmakodynamické vlastnosti ethylenglykolu a jeho toxicita………………
Laboratorní vyšetřovací metody při intoxikaci ethylenglykolem…………….
Terapie otravy ethylenglykolem………………………………………………
5
9
10
10
10
12
13
13
14
15
17
17
19
21
22
22
22
22
22
23
25
26
28
29
29
30
30
31
33
42
43
44
48
50
52
54
56
57
57
57
58
59
60
3.1.2.5
3.1.2.6
3.1.2.7
3.1.2.8
3.1.2.9
3.1.3
3.1.4
3.2
3.2.1
3.2.2
3.2.3
3.2.4
3.2.5
3.2.6
3.2.7
3.2.8
3.2.9
3.2.10
3.2.11
3.2.12
3.3
3.3.1
3.3.2
3.3.3
3.3.3.1
3.3.3.2
3.3.3.2.1
3.3.3.2.2
3.3.3.3
3.3.3.3.1
3.3.3.3.2
3.3.3.3.3
3.3.3.3.4
3.3.3.3.5
3.3.3.3.6
3.3.3.3.7
3.3.3.3.8
3.3.3.3.9
3.3.3.3.10
3.3.3.3.11
3.3.4
3.3.4.1
3.3.4.2
3.3.4.3
1,2-Propandiol………………………………………………………………...
1,3-Propandiol………………………………………………………………...
Toluen…………………………………………………………………………
Ostatní vybrané uhlovodíky…………………………………………………..
Halogenované uhlovodíky…………………………………………………….
Alkoholové závislosti…………………………………………………………
Použitá literatura……………………………………………………………...
CANNABINOIDY…………………………………………………………
Úvod a historie zneužívání……………………………………………………
Přehled nejvýznamnějších přírodních cannabinoidů………………………….
Endocannabinoidní systém……………………………………………………
Farmakokinetické vlastnosti nejvýznamnějších přírodních cannabinoidů……
Farmakodynamické vlastnosti nejvýznamnějších přírodních cannabinoidů….
Syntetické cannabinoidy……………………………………………………...
Akutní intoxikace THC………………………………………………………
Chronický abúzus THC……………………………………………………….
Analytické aspekty……………………………………………………………
Potenciál farmakoterapeutického využití přírodních a syntetických
cannabinoidů………………………………………………………………….
Epidemiologie závislostí na cannabinoidních látkách………………………..
PSYCHOSTIMULANCIA…………………………………………………
Úvod do toxikologie psychostimulancií………………………………………
Methylxanthiny……………………………………………………………….
Látky amfetaminového typu…………………………………………………..
Úvod do toxikologie látek amfetaminového typu…………………………….
Přehled významných přírodních amfetaminů………………………………...
Efedrin, pseudoefedrin………………………………………………………..
Cathinon………………………………………………………………………
Přehled významných syntetických amfetaminů………………………………
Úvod do toxikologie významných syntetických amfetaminů………………...
Farmakokinetické vlastnosti vybraných syntetických amfetaminů…………...
Farmakodynamické vlastnosti vybraných syntetických amfetaminů…………
Akutní intoxikace amfetaminy………………………………………………..
Specifika kombinovaných intoxikací s jinými noxami……………………….
Chronický abúzus amfetaminů………………………………………………..
Epidemiologie amfetaminových závislostí…………………………………...
Laboratorní vyšetřovací metody při intoxikaci amfetaminy………………….
Historické poznámky k rozšíření chronického abúzu amfetaminů…………...
Amfetaminy jako anorektika…………………………………………………
Syntetické kathinony………………………………………………………….
Kokain………………………………………………………………………...
Úvod do toxikologie kokainu…………………………………………………
Farmakokinetické vlastnosti kokainu…………………………………………
Farmakodynamické vlastnosti kokainu a akutní intoxikace………………….
6
61
62
62
63
64
65
69
71
71
72
76
80
83
84
86
87
89
92
93
93
96
96
96
97
97
97
97
99
99
99
101
105
110
111
112
114
115
115
116
117
118
118
119
120
3.3.4.4
3.3.5
3.4.
3.4.1
3.4.2
3.4.3
3.4.4
3.4.5
3.4.6
3.4.7
3.4.8
3.4.9
3.4.10
3.4.11
3.4.11.1
3.4.11.2
3.4.11.3
3.4.11.4
3.4.11.5
3.4.12
3.4.13
3.5
3.5.1
3.5.2
3.5.2.1
3.5.2.2
3.5.2.3
3.5.2.4
3.5.2.5
3.5.3
3.5.3.1
3.5.3.2
3.5.3.3
3.5.3.4
3.5.3.5
3.5.3.6
3.5.4
3.5.4.1
3.5.4.2
3.5.4.3
3.5.5
4.
Chronická intoxikace kokainem a epidemiologie závislosti………………….
OPIOIDY…………………………………………………………………..
Historie využití opioidů……………………………………………………….
Stručný přehled významných přírodních, semisyntetických a syntetických
opioidů………………………………………………………………………...
Endogenní opioidní soustava…………………………………………………
Vztah mezi strukturou a účinkem vybraných opioidů………………………..
Farmakokinetické vlastnosti vybraných přírodních a semisyntetických
opioidů………………………………………………………………………...
Farmakodynamické vlastnosti vybraných přírodních a semisyntetických
opioidů………………………………………………………………………...
Akutní intoxikace vybranými přírodními a semisyntetickými opioidy………
Chronická intoxikace vybranými přírodními a semisyntetickými opioidy
Závislost na opioidech a substituční léčba……………………………………
Epidemiologie závislostí na opioidech………………………………………..
Toxikologie vybraných syntetických opioidů………………………………...
Heroin…………………………………………………………………………
Meperidin……………………………………………………………………..
Methadon……………………………………………………………………...
Tramadol………………………………………………………………………
Fentanyl……………………………………………………………………….
Laboratorní vyšetřovací metody při intoxikaci opioidy………………………
HYPNOTIKA………………………………………………………………
Úvod do toxikologie vybraných hypnotik…………………………………….
Barbituráty…………………………………………………………………….
Farmakokinetické vlastnosti barbiturátu……………………………………...
Farmakodynamické vlastnosti barbiturátů a jejich toxicita…………………...
Akutní intoxikace barbituráty…………………………………………………
Chronická intoxikace barbituráty……………………………………………..
Laboratorní vyšetřovací metody při intoxikaci barbituráty…………………...
Benzodiazepiny……………………………………………………………….
Přehled vztahu struktury a účinku benzodiazepinů…………………………...
Farmakokinetické vlastnosti benzodiazepinů…………………………………
Farmakodynamické vlastnosti benzodiazepinů……………………………….
Akutní intoxikace benzodiazepiny……………………………………………
Chronická intoxikace benzodiazepiny………………………………………..
Laboratorní vyšetřovací metody při intoxikaci benzodiazepiny……………...
Z-Drugs……………………………………………………………………….
Úvod do toxikologie Z-drugs…………………………………………………
Farmakokinetické vlastnosti vybraných Z-drugs……………………………..
Farmakodynamické vlastnosti a toxicita vybraných Z-drugs………………...
PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALYTICKÉ TOXIKOLOGIE…………….
7
121
122
123
123
124
128
129
131
133
135
136
138
141
142
143
143
143
144
144
145
147
149
149
149
150
151
152
153
154
154
155
156
159
160
161
161
162
162
162
164
164
166
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
4.5.1
4.5.2
4.5.2.1
4.5.2.2
4.5.2.3
Úvod do analytické toxikologie………………………………………………
Volba biologického materiálu…………………………………………………
Kvalitativní toxikologická analýza……………………………………………
Kvantitativní toxikologická analýza…………………………………………..
Metody toxikologické analýzy………………………………………………..
Screeningové metody v toxikologii…………………………………………...
Separační metody v toxikologii……………………………………………….
Metody tenkovrstevné chromatografie………………………………………..
Metody plynové chromatografie……………………………………………...
Metody kapalinové chromatografie…………………………………………..
8
166
166
168
169
169
169
170
170
170
171
1. ÚVOD
Omamné a psychotropní látky (OPL) tvoří širokou skupinu strukturně různorodých látek, které
interagují s lidským organismem na úrovni centrálního nervového systému více nebo méně
specificky. V zásadě se může jednat o působení, kdy psychoaktivní látka napodobuje funkce některé
z biogenních látek (např. neurotransmiteru, hormonu apod.), zasahuje do metabolismu biogenní
látky nebo do funkce iontových kanálů. Výsledkem tohoto působení je stimulace nebo inhibice
určité části nervového systému.
Zájem o omamné a psychotropní látky projevují lidé prakticky od nepaměti a již z velmi dávné
minulosti jsou zdokumentovány popisy přípravy, vlastností a modalit užívání řady dodnes
populárních OPL. Užívání OPL mělo často v minulosti specifické rituální postavení jako součást
různých obřadů, při nichž byl změněný stav vědomí žádoucí. V minulosti však až na výjimky není
zdokumentována tak masová obliba zneužívání OPL jako je tomu v dnešní moderní společnosti.
Všeobecný blahobyt, dostatek zdrojů a specifické sociální problémy vytvářejí podmínky pro
nadužívání a zneužívání OPL, které často vede k rozvoji závislosti s významnými
celospolečenskými dopady. Současný stav poznání v oboru neurobiologie a jiných oborech, jako
jsou genetika, psychologie a sociologie, umožňuje pochopení zásadních souvislostí mezi vlivy
působení OPL, fyziologií organismu a vnějšími vlivy na rozvoj závislosti. Toto studium napomáhá
prevenci vzniku závislostí a způsobům její léčby. Konečně je nutné připomenout, že studium
působení řady zneužívaných psychoaktivních substancí vede k nalézání nových farmakologicky
aktivních substancí.
Snahou autora tohoto učebního textu bylo poskytnout čtenářům úvodní a aktuální vhled do
problematiky omamných a psychotropních látek z různých pohledů včetně analytických otázek
klinické a forenzní toxikologie. S ohledem na omezený rozsah textu jsou čtenáři odkázáni na další
podrobnější studium uvedených primárních a sekundárních literárních pramenů. V systematické
části jsou vždy pro každou skupinu OPL uvedena základní farmakokinetická a farmakodynamická
data, údaje o orgánové toxicitě, terapii otrav a analytickým metodám. Výběr uvedených skupin OPL
a dalších látek je neúplný a vychází z frekvence četnosti zneužívání v naší populaci.
9
2. OBECNÁ ČÁST
2.1 VYMEZENÍ ZÁKLADNÍCH POJMŮ
2.1.1 Omamná a psychotropní látka
Striktní definice omamné a psychotropní látky (OPL) se opírá o znění zákona č. 167/1998 Sb.
(Zákon o návykových látkách) a jeho novel č. 106/2011 a 273/2013, kde se rozumí podle § 2
návykovými látkami omamné látky a psychotropní látky uvedené v přílohách č. 1 až 7 nařízení
vlády o seznamu návykových látek. Tyto seznamy přesně vymezují a definují chemické substance a
přírodní produkty směsného charakteru, které mají psychoaktivní účinky, a nakládání s nimi je
regulováno tímto zákonem. Tyto seznamy vycházejí především z mezinárodních úmluv o regulaci
psychoaktivních látek a jsou průběžně aktualizovány s ohledem na aktuální specifika nelegálního
trhu s psychoaktivními látkami. Zejména se jedná o Jednotnou úmluvu o omamných látkách
(vyhlášená pod č. 47/1965 Sb., ve znění Protokolu o změnách Jednotné úmluvy o omamných
látkách, vyhlášeného pod č. 458/1991 Sb.) a Úmluvu o psychotropních látkách (vyhlášená pod č.
62/1989 Sb.).
Pokus o první mezinárodní úmluvu o regulaci nakládání s OPL byl učiněn již v roce 1909
v Šanghaji (Opiová komise), praktickým výstupem byla tzv. Mezinárodní opiová úmluva z Haagu
1912, která vstoupila v platnost roku 1915. Tyto první úmluvy se týkaly jen obchodu a nakládání
s opiem, substancemi z něj získanými a kokainem a navrhovala úpravu regulace medicinálního užití
morfia a kokainu.
V roce 1925 byla na půdě OSN v Ženevě přijata rozšířená mezinárodní úmluva, kdy se
mezinárodně kontrolovanými a regulovanými staly: konopí, opium, koka a substance, které z nich
lze připravit. Ženevské úmluvy byly zásadně rozšířeny v letech 1931 a 1936 se snahou o výhradní
použití uvedených substancí v medicíně a výzkumu a zasáhly rovněž do oblasti mezinárodního
trestního práva (nedovolený obchod s omamnými látkami). Po dalším rozšiřování kompetencí
mezinárodních úmluv v letech 1946 (Protokol z Lake Success), 1948 (Pařížský protokol) a 1953
(Protokol z New Yorku) přišla zcela zásadní úprava v roce 1961 (Jednotná úmluva o omamných
látkách, New York).
Mezinárodní úmluva z roku 1961 sjednotila a nahradila starší mezinárodní smlouvy v oblasti
kontroly drog, rozšířila již existující mezinárodní kontrolu na pěstování vybraných rostlin (opiový
mák, koka, konopí) a na syntetické látky. Kontrolované substance, resp. směsi přírodního
charakteru jsou podle své povahy rozděleny do seznamů I. až IV. Tyto seznamy jsou průběžně
doplňovány o nové substance na základě poznatků národních protidrogových policejních útvarů,
mezinárodní organizace EMCDDA (European Monitoring Centre for Drug Monitoring and Drug
Addiction, Lisabon) aj. Tato úmluva je základem protidrogové politiky většiny evropských států
dodnes. Dalším doplněním mezinárodní úmluvy z roku 1961 byla úmluva z roku 1971 (Vídeň),
která k omamným látkám přiřadila ještě skupiny psychotropních látek. Úmluva z roku 1988 (Vídeň)
pak rozšířila a posílila pravomoce v oblasti mezinárodního trestního práva v souvislosti
s nelegálním obchodem s OPL.
Klasifikace kontrolovaných látek v diskutované mezinárodní úmluvě je následující:
10
a) Omamné látky:
I. Látky se silně návykovými vlastnostmi a představující závažné riziko zneužívání (opium, morfin,
syntetické opioidy (fentanyl, methadon), konopí extrakt a tinktura, konopí pro léčebné účely se
standardizovaným obsahem THC, kokain aj.). Kontrola těchto látek je velmi přísná.
II. Látky normálně užívané pro lékařské účely, s menším rizikem zneužití a vysokým terapeutickým
potenciálem (kodein, ethylmorfin, propiram, apod.). Kontroly jsou méně přísné.
III. Přípravky z látek vyjmenovaných v soupisu II., rovněž tak přípravky z kodeinu, morfinu nebo
opia. Tyto přípravky podle WHO nepředstavují riziko zneužití a mezinárodní kontrola je
shovívavá.
IV. Nejnebezpečnější látky, už vyjmenované v seznamu I., které jsou obzvláště škodlivé a jejich
lékařská nebo terapeutická hodnota je velmi omezená (heroin, kanabis a kanabisová pryskyřice,
acetorphin atd.). Konvence dává zúčastněným stranám možnost uvalit úplný zákaz na produkci,
výrobu, užívání a vlastnictví těchto látek.
b) Psychotropní látky
I. Halucinogeny (LSD, psilocybin, MDMA, meskalin apod.): vysoké riziko zneužití
a zvláště vážná hrozba pro veřejné zdraví, velmi malá nebo žádná terapeutická hodnota.
II. Stimulanty amfetaminového typu: vysoké riziko zneužití, vážná hrozba pro veřejné zdraví,
nízká nebo malá terapeutická hodnota.
III. Barbituráty: hypnotika, vysoké riziko zneužívání, vážná hrozba pro veřejné zdraví. [Pozn.:
Terapeutický význam je dnes omezený a dostupnost barbiturátů je minimální].
IV. Sedativa, analgetika, narkotika: látky se středním rizikem zneužití, relativně malou
hrozbou pro veřejné zdraví a vysokou terapeutickou hodnotou.
Zákon 167/1998, resp. jeho novela 106/2011 Sb., upravují zejména:
-
zacházení s návykovými látkami, jejich vývoz, dovoz a tranzitní operace s nimi;
zacházení s přípravky obsahujícími návykovou látku (vč. léčivých přípravků);
pěstování máku, konopí a koky a vývoz, dovoz a zneškodňování makoviny.
K nakládání s omamnými a psychotropními látkami je potřeba zvláštní povolení, které vystavuje
Inspektorát omamných a psychotropních látek při Ministerstvu zdravotnictví ČR. Povolení se ze
zákona nevyžaduje u vybraných organizací typu výzkumných institucí, vysokých škol,
toxikologických laboratoří a některých zdravotnických zařízení. Všechny organizace nakládající
s OPL však musí vést podrobnou evidenci o příjmu a výdeji OPL, musí zajistit řádné skladování
v zajištěných prostorech a ustavit zodpovědnou a způsobilou osobu. Další povinností je každoroční
hlášení o pohybu OPL.
11
V širším pohledu můžeme považovat za omamnou a psychotropní látku jakoukoliv substanci, jejíž
užití vede ke kvalitativní nebo kvantitativní změně vědomí. Z praktických důvodů však uvažujeme
pochopitelně látky, které splňují některou z následujících charakteristik:
-
vyvolávají změnu vědomí v malé dávce;
vykazují současně známky orgánové nebo jiné systémové toxicity;
opakované užívání vede k rozvoji tolerance a případně závislosti;
jejich užití vylučuje vykonávání aktivit vyžadujících pozornost (řízení motorových vozidel,
obsluha strojů apod.).
Specifické postavení má v této souvislosti ethanol, jehož výrobu, nakládání s ním a další aspekty
ošetřují jiné zákonné předpisy. Volba látek do zmíněného seznamu OPL není v žádném případě
vyčerpávající a vychází z praktických potřeb regulace zacházení s OPL a boje proti
organizovanému zločinu a řadu látek, které vykazují omamné a psychotropní vlastnosti, neobsahuje.
Příkladem budiž nikotin, který je nepochybně splňuje více uvedených charakteristik, tedy je značně
toxický (smrtná dávka kolem 50 mg), je silně návykový a působí mírnou kvantitativní změnu
vědomí ve smyslu stimulačním. Přirozenou snahou producentů a distributorů nelegálních
omamných a psychotropních látek je hledat mezery v platné legislativě a uvádět na trh stále nové
substance, jejichž prodej není legislativně omezen, ale které vykazují psychotropní účinky. Tak se
dostávají na trh nové látky ze skupiny syntetických cannabinoidů, syntetických kathinonů,
psychostimulační piperaziny a další podobné látky, které bývají prodávány ve formě předmětů,
které nemají sloužit ke konzumaci. Legislativní předpisy pak pochopitelně reagují vždy se
zpožděním a v tomto směru je velmi účinná mezinárodní spolupráce na poli monitoringu aktuální
drogové scény.
V neodborné nebo i starší odborné literatuře je možné setkat se s pojmem narkotika, jehož
významový obsah se během posledních 100 let proměňoval a zahrnoval i skupiny látek bez
narkotických vlastností. Jeho používání je dnes obsolentní.
2.1.2 Prekursory OPL
Mimo taxativně vymezené omamné a psychotropní látky rozlišuje zákon ještě prekursory OPL, tedy
látky, které samy o sobě nevykazují žádné nebo jen malé psychoaktivní účinky, ale slouží
k chemické přeměně na omamné a psychotropní látky. Z tohoto důvodu je obchod a nakládání s
nimi monitorováno. Taktéž zde jsou látky klasifikovány do tří tříd, podle stupně bezpečnostního
rizika.
V první kategorii se jedná například o prekursory syntézy metamfetaminu (pervitin) – efedrin,
pseudoefedrin a fenylaceton; dále prekursory syntézy 3,4-methylendioxymetamfetaminu (extáze) –
safrol, piperonal a 3,4-(methylendioxy)fenylpropan-2-on; prekursor syntézy diethylamidu lysergové
kyseliny (LSD) – ergometrin, ergotamin a lysergová kyselina a jiné látky. V kategorii 2 se jedná o
některé pomocné látky a činidla (manganistan draselný – čištění kokainu; acetanhydrid – syntéza
heroinu z morfinu) a jiné látky (kyselina antranilová, piperidin), kde je dáno jejich limitní množství
bez nutnosti evidence. V kategorii 3 jsou dále uvedeny pomocné látky typu rozpouštědel
(diethylether, ethylmethylketon aj.) a jiných činidel (kyselina sírová, chlorovodíková aj.).
12
K nakládání s prekursory kategorie 1 je nutné zvláštní povolení k nakládání, u kategorií 2 a 3
evidence při překročení limitních množství.
2.1.3 Jed
Jedem se obvykle myslí jakákoliv chemická sloučenina, která je schopna poškodit organismus,
vyvolat otravu. Zda bude v konkrétním případě látka jedem, pak závisí především na cestě vstupu
do organismu a dávce této látky. V nejširším případě mohou být jedem jakákoliv chemické látky,
tedy i látky, které jsou zcela běžné a organismus je s nimi v neustálém kontaktu. Tedy např. i voda
nebo chlorid sodný mohou být za určitých okolností jedem. Otravy vodou byly popsány a nadměrný
příjem vody, nebo příjem destilované vody působí nespecificky ve smyslu porušení rovnováhy
vnitřního prostředí, které za extrémních okolností může způsobit i smrt organismu. Na druhé straně
existují látky, jejichž toxické působení se projevuje při extrémně nízkých dávkách v řádu desítek
mikrogramů (např. ricin, aflatoxiny apod.). V této podobě definoval jedy již středověký učenec,
lékař a přírodovědec Paracelsus (Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim,
1492-1541) a jeho definice vyhovuje dodnes: "Dosis sola facit ut venenum non sit" (Je to dávka,
která určuje, zda nejde o jed).
2.1.4 Toxikomanie
Toxikomanie je výstižně definována Světovou zdravotnickou organizací (WHO) jako opakovaná
intoxikace, která se vyznačuje následujícími znaky:
-
je přítomná tendence ke zvyšování dávek a/nebo tolerance;
je přítomno obtížně kontrolovatelné a nepřekonatelné přání, potřeba a nutkání pokračovat
v užívání (bažení, craving);
jsou příznaky psychické a případně fyzické závislosti a po odnětí se dostavuje abstinenční
syndrom (syndrom odnětí, withdrawal syndrome).
Stav rozvinuté toxikomanie je závažným zdravotním a sociálním problémem jedince a významným
způsobem snižuje kvalitu života, při snaze získat drogu jakýmkoliv způsobem zvyšuje riziko
kriminálního a jiného patologického jednání a ovlivňuje ovládací a rozpoznávací schopnosti
jedince. Na výsledném stavu toxikomanie se podílí řada faktorů, kterými jsou jak farmakologické
vlastnosti zneužívané látky, tak psychická a fyzická konstituce uživatele a různé sociální vlivy.
Doposud se lze setkat s klasickým dělením toxikomanií na typy podle charakteru zneužívané noxy
na:
-
opiátový návyk (opioidy: heroin, morfin, kodein, methadon, buprenorfin)
kokainový (kokain)
hašišový (marihuana, hašiš, THC pro medicinální užití)
alkoholo-barbiturátový (alkohol, barbituráty, benzodiazepiny)
amfetaminový (amfetaminy, kathinony)
halucinogenový (LSD, mezkalin, MDMA)
inhalační (organická rozpouštědla, inh. anestetika)
13
Uvedené typy závislostí mají pochopitelně řadu shodných znaků a z hlediska moderních
neurobiologických teorií vzniku závislostí je uvedené dělení pokládáno mnohými autory za
překonané. V řadě léčeben závislostí se dnes například uplatňují společné komunity a léčebné
postupy závislých na alkoholu, stimulanciích, opioidech i hracích automatech. Uvedené typy
závislostí však výstižně poukazují na charakter vlivu opakovaně užívané noxy na lidský organismus
a s tím spojený soubor příznaků.
Od stavu toxikomanie je nutné odlišit pojem drogový návyk (drug habituation), kdy je u jedince,
který se opakovaně oddává intoxikaci, zachována kontrola nad zneužíváním a fyziologické,
pracovní a sociální funkce organismu jsou zachovány.
2.1.5 Základní rámec zdravotnické péče poskytované osobám se syndromem závislosti v ČR
Podle mezinárodního systému klasifikace nemocí (MKN-10) jsou pod položkami F10–F19 uvedeny
diagnózy: Poruchy duševní a poruchy chování způsobené užíváním psychoaktivních látek. Členění
diagnóz je primárně rozlišeno podle typu látky způsobující duševní nebo kognitivní poruchu.
V tabulce 2.1 je uveden přehled těchto diagnóz. Dále se rozlišuje charakter postižení, který byl
opakovaně nebo jednorázově užívanou nebo užitou látkou způsoben.
Závislost je svého druhu duševní choroba, která si zasluhuje příslušnou zdravotní péči. Závislosti se
nevyhýbají žádným sociálním skupinám a kombinace genetické dispozice, duševních poruch, vlivů
rodinného a sociálního prostředí a konečně i hluboce zakořeněné bagatelizace některých
návykových látek (zejm. ethanol a nikotin) v naší společnosti vytvářejí individuální podmínky pro
její rozvoj. Tragické bývají důsledky časného zahájení toxikomanie u mladistvých nebo dokonce
dětí, kdy prognóza je výrazně horší. Není v pravomoci žádného zdravotnického pracovníka
odsuzovat závislé osoby, ale kvalifikovaně poskytovat zdravotní péči se zvláštními zřeteli na možné
rizikové chování závislých osob ve vztahu k infekčním chorobám a snaze získat drogu jakýmkoliv
způsobem. Na místě je naopak v odůvodněnných případech pozitivní motivace závislých k léčbě.
V zájmu ochrany společnosti před šířením toxikomanie, sociálně patologických a kriminálních jevů
je poskytovat závislým osobám efektivní (i ekonomicky) zdravotní péči, která sestává
z detoxifikace, ambulantní i ústavní odvykací terapie a dále mimozdravotní nízkoprahovou pomoc
(např. programy výměny sterilních prostředků pro injekční aplikaci). Léčba závislostí vyžaduje
bezpodmínečně komplexní přístup a její úspěšnost se dnes pohybuje v případě nealkoholových
závislostí kolem 40 % (abstinence delší než 10 let) a i významná část léčených vykazuje alespoň
méně rizikové chování a částečnou redukci zneužívání. Terapii musí v každém případě poskytovat
odborníci a samozvané terapeutické komunity pod laickým nebo poloodborným vedením, které se
sporadicky objevují, jsou přinejmenším sporné. Pouze výjimečně silné osobnosti dokáží skoncovat
se závislostí bez cizí pomoci. Česká republika patří mezi státy, které dle názoru autora zvolily
racionální protidrogovou politiku, která mimo jiné zahrnuje programy redukce rizik (harm
reduction) a v oblasti legislativy nevystavuje závislé osoby neracionální kriminalizaci.
Česká republika má mnohaletou tradici v léčbě závislostí a od padesátých let 20. století byl u nás
systematicky rozvíjen tento obor především v oboru alkoholových závislostí. Síť ambulantních i
ústavních léčebných zařízení byla velmi hustá a řada závislých byla podchycena rovněž v síti
protialkoholních záchytných stanic. Období po roce 1989 přineslo do izolovaného prostředí našeho
státu zásadní změny i v oblasti OPL, kdy se objevily ve větší míře do té doby raritní drogy,
14
zneužívání některých u nás tradičních látek téměř vymizelo a přibyl organizovaný zločin
v souvislosti s výrobou a distribucí nelegálních OPL. Zejména období první poloviny 90. let 20.
století v sobě neslo silnou touhu po poznání „zakázaného ovoce“ a jistou módnost a rizika
zneužívání některých skupin OPL byla v té době mediálně podceňována.
Tabulka 2.1
Diagnóza
Popis
F10
Poruchy duševní a poruchy chování
způsobené užíváním alkoholu
způsobené užíváním opioidů
způsobené užíváním kanabinoidů
způsobené užíváním sedativ nebo
hypnotik
způsobené užíváním kokainu
způsobené užíváním jiných
stimulancií‚ včetně kofeinu
způsobené užíváním halucinogenů
způsobené užíváním tabáku
způsobené užíváním prchavých
rozpustidel
způsobené užíváním více drog a jiných
psychoaktivních látek
F11
F12
F13
F14
F15
F16
F17
F18
F19
Další
členění
.0
Popis
.1
Škodlivé použití
.2
Syndrom závislosti
.3
Odvykací stav
.4
Odvykací stav s deliriem
.5
Psychotická porucha
.6
Amnestický syndrom
.7
Psychotická porucha reziduální a s
pozdním nástupem
Jiné duševní poruchy a poruchy
chování
.8
.9
Akutní intoxikace
Neurčené duševní poruchy a poruchy
chování
Příklad 1, dg. F 15.7: Poruchy duševní a poruchy chování způsobené užíváním jiných stimulancií‚
včetně kofeinu; Psychotická porucha reziduální a s pozdním nástupem, charakterizuje např. stav
toxické psychózy po mnoha měsících užívání pervitinu, kdy psychotický stav již nesouvisí
s akutním působením pervitinu.
Příklad 2, dg. F 10.0: Poruchy duševní a poruchy chování způsobené užíváním alkoholu; Akutní
intoxikace, charakterizuje stav změny fyziologických funkcí a úrovně vědomí působením alkoholu
při jednorázové intoxikaci ethanolem.
2.1.6 Trestná činnost v souvislosti s OPL
Oblast legálního nakládání s OPL byla již zmíněna v části 2.1.1 a tato část se týká oblasti trestné
činnosti v souvislosti s nelegálním nakládáním s OPL. Tuto problematiku upravuje trestní zákoník
(zákon č. 40/2009 Sb.) v § 283 – § 287. Konkrétně se postihují následující trestné činy: § 283
15
Nedovolená výroba a jiné nakládání s omamnými a psychotropními látkami a s jedy; § 284
Přechovávání omamné a psychotropní látky a jedu; § 285 Nedovolené pěstování rostlin
obsahujících omamnou nebo psychotropní látku; § 286 Výroba a držení předmětu k nedovolené
výrobě omamné a psychotropní látky a jedu; a § 287 Šíření toxikomanie. Uvedené části trestního
zákona umožňují účinně postihovat výrobce a distributory nelegálních OPL. Zásadní otázkou
zůstává, jak lze odlišit nekriminalizovaného uživatele od výrobce a distributora, tedy rozlišit
množství, které je možné držet relativně bezúhonně (hodnocení jako přestupek) a považovat za
adekvátní pro vlastní potřebu. Tuto otázku vyřešili legislativci ve snaze o převedení individuálního
hodnocení do rukou policie, státních zástupců a soudců v úpravě zákona 112/1998 Sb. neexaktní
formulací „množství větší než malé“. Po určité době nejasného výkladu se na základě pokynu
policejního prezidenta č. 39/1998, pokynu obecné povahy č. 6/2000 Sbírky pokynů obecné povahy
NSZ (1 Spr 198/2000) a precedentních rozsudků ustálila praxe, kdy se za tzv. malé množství pro
vlastní potřebu považovala množství uvedená v tabulce 2.2. V roce 2010 době došlo v souvislosti
s novelizací trestního zákona k úpravám, které jsou rovněž vyjádřeny v tabulce 2.2. Oproti
předchozí úpravě tak došlo ve většině případů spíše ke zpřísnění a v případě marihuany k uvolnění
legislativy. Držení menších množství je posuzováno jako přestupek podle § 30 odst. 1 písm. j) zák.
č. 200/1990 Sb. a hrozí finanční postih až do výše 15 000 Kč. V souvislosti s OPL připadají také
trestné činy obecně ohrožující, zejména ve smyslu § 274, Ohrožení pod vlivem návykové látky,
který postihuje jednání vyžadující pozornost (např. řízení motorových vozidel) pod vlivem OPL.
Rovněž v této souvislosti pamatuje naše legislativa na posuzování ohrožení ve vztahu ke
koncentraci aktivní substance v krvi podezřelého (viz tabulka 2.3) pro vybrané substance,
posuzování ovlivnění alkoholem je podrobně popsáno dále. V případě, že je koncentrace zkoumané
substance pod limitní hodnotou, nepovažuje se obvykle vyšetřovaný za ovlivněného.
Tabulka 2.2
Substance
Heroin
Kokain
Extáze a příbuzné látky (MDMA, MDA, MDEA aj.)
Pervitin
LSD
THC – marihuana
Množství 1998-2010
0,3 g
0,5 g
1,0 g
0,5 g
0,5 mg
0,3 g
THC - hašiš
0,3 g
Množství od 2010
0,2 g
0,54 g
0,34 g; > 4 tbl.
0,5 g
0,134 mg; > 5 dávek
1,0 g THC; > 10 g
samičích květů
1,0 g THC; > 5 g
pryskyřice
Tabulka 2.3
Substance
THC
Limitní
koncentrace (µg.l-1)
2,0
Pervitin
Amfetamin
25,0
Kokain
Benzoylekgonin
25,0
MDMA
MDA
25,0
Morfin
10,0
Zvláštním trestným činem je čin ve smyslu § 360 Opilství. Smyslem tohoto paragrafu je ponechat
alespoň částečnou míru odpovědnosti na pachateli, který páchá trestný čin ve stavu nepříčetnosti
vyvolaném ethanolem nebo užitím jiné OPL, který by jinak byl v tomto stavu nepostižitelný.
Zároveň však určuje maximální hranici desetiletého odnětí svobody v těchto případech.
16
2.1.7 Evropské monitorovací středisko pro drogy a drogové závislosti EMCDDA
V roce 1993 byla založena mezinárodní organizace EMCDDA (European Monitoring Centre for
Drugs and Drug Addiction; Evropské monitorovací středisko pro drogy a drogovou závislost) se
sídlem v Lisabonu, jehož smyslem je podpora mezinárodní spolupráce v boji s omamnými a
psychotropními látkami, sledování epidemiologie drogových závislostí, trendů v užívání a nových
nelegálních substancí. K přímé spolupráci je zavázana většina evropských zemí (mimo Švýcarsko,
Bělorusko a Rusko) a Turecko. EMCDDA vydává řadu publikací, z nichž nejobsáhlejší je
pravidelná roční zpráva o stavu ve věcech drog. EMCDDA vydává odborná doporučení, stanoviska
a návrhy pro úpravu legislativních norem pro zapojené státy. Přínos společného decentralizovaného
sledování je jasně patrný a EMCDDA je respektovanou organizací s významným přínosem pro
všechny zapojené státy na různých úrovních (vládní, národní protidrogové policejní útvary, odborná
adiktologická a toxikologická společnost i laiky).
Na národní úrovni je hlavním partnerem EMCDDA Národní monitorovací středisko pro drogy a
drogové závislosti v Praze (zřizovatelem je Úřad vlády ČR). Významnými nástroji EMCDDA jsou
mezinárodní monitorovací síť Reitox (sledování zneužívání OPL, zdravotních rizik spojených
s užíváním OPL, nelegální produkce aj.) a systém včasného varování Early Warning System on New
Synthetic Drugs – EWS (záchyty nových zneužívaných syntetických substancí, hodnocení rizik,
doporučené analytické postupy apod.).
2.1.8 Organizace klinické a forenzní toxikologické praxe v ČR
Užití omamných a psychotropních látek představuje v současné době v naší společnosti zdaleka
nejčastější příčinu intoxikace. Následky akutních a chronických intoxikací jsou řešeny v oblasti
zdravotnictví napříč obory léčebné péče (akutní medicína, interní lékařství, psychiatrie, aj.) a obory
komplementu (klinická toxikologie, klinická farmakologie, klinická biochemie, patologie). Často
však dochází pod vlivem intoxikace OPL k páchání různé přestupkové a trestné činnosti na úsecích
nedbalostních, obecně ohrožujících a násilných trestných činů. V řešení jsou pak mimo orgány
činné v trestním řízení zapojeny forenzní toxikologické laboratoře a případně obor soudního
lékařství. Pro podávání znaleckých posudků při posuzování ovlivnění OPL a analýze biologického
materiálu, případně doličných předmětů na obsah OPL jsou obvykle ustavováni znalci v oboru
zdravotnictví, odvětví toxikologie.
Z praktického hlediska je tedy nutné rozlišovat obory klinické toxikologie a forenzní toxikologie,
které mají sice maximálně společné metodické zásady a přístupy, pro výkon forenzní toxikologie
však nejsou způsobilé všechny laboratoře klinické toxikologie. Pro vyšetřování návykových látek
v biologickém materiálu pro právní účely jsou kvalifikovány vybrané toxikologické laboratoře,
jejichž seznam je uveden ve Věstníku MZ ČR 2012, částka 9, kde jsou zároveň upraveny základní
metodické postupy. V rámci České lékařské společnosti J. E. Purkyně je zřízena odborná Společnost
pro soudní lékařství a toxikologii, která vydává příslušná odborná stanoviska a doporučení. Na
mezinárodní úrovni je ústřední odbornou společností německá Gesselschaft für Toxikologie und
Forensische Chemie (GTFCh).
17
V rámci postgraduálního vzdělávání je v souladu se zákonem 96/2004 Sb. (Zákon o podmínkách
získávání a uznávání způsobilosti k výkonu nelékařských zdravotnických povolání a k výkonu
činnosti souvisejících s poskytováním zdravotní péče) zřízen atestační obor, soudní toxikologie.
18
2.2 HISTORIE TOXIKOLOGIE
V následující části budou stručně rozebrány vybrané významné historické milníky ve vývoji
toxikologie.
Již v prehistorické době využíval bezpochyby člověk účinků rostlinných a živočišných biologicky
aktivních látek, které se vyskytovaly v jeho okolí. Samotný název vědní disciplíny toxikologie má
původ v označení šípového jedu (toxón). Doložitelné nejstarší písemné zmínky popisující jedy,
jejich vlastnosti a užití pocházejí ze starého Egypta přibližně 1500 let před Kristem. Jedná se o tzv.
Eberské papyry, což je dobové medicínské kompendium, obsahující mimo jiné soupis přibližně 900
léčivých přípravků a jedů. V této době se poznatky toxikologie opíraly o empirická pozorován í a
bylo používáno systematické dávkování. Staří Egypťané mimo jiné využívali k léčení prostředky na
bázi konopí, opia, znali toxické vlastnosti oměje a čemeřice, využívali toxických vlastností solí
olovnatých, arsenitých a rtuťnatých. Jistou zajímavostí je využívání drti z broskvových pecek ve
staroegyptském soudnictví, obsahujících jedovatý amygdalin, z nějž se uvolňuje kyanovodík
(soudnictví ordálového typu). Vina či nevina byla hodnocena podle skutečnosti, zda dotyčný vypití
odvaru přežil, či ne.
Bohaté popisy a pojednání, stejně jako doklady o četném využívání přírodních jedů, nacházíme v
literatuře antické doby. V této době se jedy stávají nejen prostředky léčebnými, ale také se ve velké
míře rozvíjí jejich zneužívání v travičství. Souborné dílo De historia plantarum, v němž jsou mimo
jiné popisovány účinky různých rostlin na lidský organismus, sestavil Theophrastus. Nikandros
z Kolofónu věnoval rozsáhlé hexametrem psané básně, Theriaka a Alexifarmaka, jedům živočišným
a rostlinným. V nich zmiňuje i některé protijedy. Z hlediska praktického tréninku v oboru
toxikologie je výjimečnou postavou Mithriades VI. Pontský (Eupator) (132 - 63 př. Kristem), který
se v 19 letech ujal vlády nad královstvím pontským. V rámci bojů o moc uvnitř království mu
hrozilo, že se stane obětí travičství. Z tohoto důvodu užíval sám denně malá množství většiny tehdy
známých jedů, až si vypěstoval proti nim odolnost. Mithriades byl velmi úspěšným vládcem, který
učinil ze svěřené říše nejmocnější stát Malé Asie a celkem třikrát bojoval s Římany. V jedné
z těchto válek rovněž využil svých znalostí jedů a přiotrávil početné římské vojsko nastraženým
medem, který však obsahoval nektar z rododendronů a byl jedovatý. V poslední válce s Římany
hrozilo Mithriadovi zajetí a rozhodl se proto ukončit svůj život, jak jinak než jedem. Ten však
neúčinkoval, a tak nakonec požádal svého pobočníka o probodení mečem.
Rovněž Hippokrates zanechal ve svém rozsáhlém díle Corpus Hippocratum řadu zmínek o jedech,
položil základy systematického popisu jejich vlastností a zásady léčení otrav.
Známou travičkou pozdní doby římské byla Locusta, jež, po té co sama ušla trestu smrti vyřčeném
císařem Claudiem, pod ochranou císaře Nera a v přízni (taktéž travičky) Agrippiny, sprovodila ze
světa snad desítky osob. Travičství se stalo v té době běžným prostředkem politického boje.
V období středověku vyniká postava Paracelsa (Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von
Hohenheim, 1492-1541), lékařského polyhistora, zakladatele iatrochemie (nauky o využití
chemických preparátů v léčení) a zakladatele toxikologie.
V novodobé historii pak považujeme za zakladatele toxikologie jako moderní exaktní vědecké
disciplíny španělského lékaře (a hudebníka) Mathieu Josepha Bonaventura Orfilu (1787-1853).
Orfila zavedl základy systematického studia vlivu toxických látek na organismus, položil základy
19
analytické toxikologie a vystupoval jako věhlasný soudní znalec. Jedním z nejznámnějších případů,
kdy byly uplatněny Orfilovy originální analytické postupy byl proces s travičkou Marií
LaFargeovou (arsenik). Orfila byl dlouhou dobu zastáncem teorie, že analytickými postupy lze
prokázat pouze anorganické jedy a jedy charakteru organických přírodních látek nelze identifikovat,
později byl však nucen tento názor změnit a oblast analýzy organických látek byla otevřena. V této
souvislosti je poněkud smutnou částí jeho života spor s jeho někdejším žákem J. S. Stasem (18131891) v oblasti analýzy alkaloidu nikotinu při průkazu vražedné intoxikace (případ Bocarmé, Belgie
1850), kdy trvají pochybnosti nad etikou jednání (suspektní plagiátorství) slavného vědce Orfily.
V průběhu 20. století došlo k enormnímu rozvoji analytické chemie a možnostem průkazu a
stanovení různých jedů a jejich metabolitů v biologickém materiálu. Postupně začaly být a jsou
nadále chápány složité souvislosti interakcí živých organismů s xenobiotiky na nejnižší,
molekulární, úrovni. K rozvoji toxikologie přispívá enormní nárůst nových léčivých přípravků,
toxických látek v životním prostředí a obliba užívání psychoaktivních přírodních i syntetických
substancí.
2.3 Použitá literatura
1. Wenke M., Mráz M. a Hynie S.: Farmakologie pro lékaře. Praha: Avicenum, 1983. ISBN 08103-84.
2. Linhart I.: Toxikologie. Praha: VŠCHT, 2014. ISBN 978-80-7080-877-1.
3. Vicherek R.: Množství větší než malé, aneb kolik je možné držet omamných a psychotropních
látek pro vlastní potřebu. http://www.epravo.cz/top/clanky/mnozstvi-vetsi-nez-male-aneb-kolik-jemozne-drzet-omamnych-a-psychotropnich-latek-pro-vlastni-potrebu-94705.html
4. Sbírka zákonů ČR. http://www.sbcr.cz
5. mezinárodní klasifikace nemocí MKN-10: http://www.uzis.cz/cz/mkn/index.html
6. Pouzar M.: Kalich hořkosti. Brno 2013, Akademické nakladatelství CERM, ISBN 978-80-7204851-9
20
3. SYSTEMATICKÁ ČÁST
V této části budou podrobněji rozebrány toxikologické vlastnosti vybraných skupin omamných a
psychotropních látek, výběr probíraných skupin vychází z frekvence zneužívání v ČR a
pochopitelně nemůže být úplný. Konkrétně je pozornost věnována toxikologicky významným
těkavým látkám: primárním alkoholům, methanolu a ethanolu; 2-propanolu; diolům ethylenglykolu,
1,2-propandiolu a 1,3-propandiolu; vybraným uhlovodíkům, toluenu a n-hexanu a některým
halogenovaným uhlovodíkům. V dalších pasážích jsou probrány přírodní i některé syntetické
cannabinoidy; psychostimulancia, přírodní a syntetické amfetaminy, kokain a methylxanthiny;
opioidy; hypnotika barbiturátová, benzodiazepinová a Z-drugs. V každé části je uveden stručný
úvod o původu látek diskutované skupiny, jsou vysvětleny mechanismy toxického působení,
farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti, projevy akutní intoxikace a metody její terapie,
chronické intoxikace, epidemiologie a charakter závislosti, vyšetřovací metody a případné
historické poznámky.
21
3.1 TOXIKOLOGIE TĚKAVÝCH OMAMNÝCH A PSYCHOTROPNÍCH LÁTEK
3.1.1 Úvod do toxikologie těkavých omamných a psychotropních látek
Za toxikologicky významné těkavé omamné a psychotropní látky považujeme z praktického
hlediska dostupnosti a s ohledem na četnost intoxikací následující skupiny chemických látek:
uhlovodíky alifatické, uhlovodíky aromatické, halogenované uhlovodíky, alkoholy, estery a ethery.
Pro potřeby tohoto učebního textu nebudou diskutovány jinak toxikologicky významné anorganické
plyny (jako např. oxid uhelnatý, uhličitý, sulfan, amoniak, kyanovodík apod.), které nelze
považovat za omamné a psychotropní látky, byť je jejich přímá nebo zprostředkovaná neurotoxicita
zjevná.
Společnou vlastností diskutovaných skupin látek je jejich relativně vysoká tenze par za normálního
tlaku a s tím související možnost vylučování respiračním traktem. Ve všech diskutovaných
skupinách je zároveň patrné relativně málo specifické neurotoxické (např. narkotické) působení.
Specifická toxicita (např. zvýšená toxicita hexanu oproti pentanu, methanolu oproti ethanolu) pak
častěji souvisí s toxicitou a reaktivitou metabolitů primární látky (např. 2,5-hexandion jako
metabolit hexanu, kyselina mravenčí jako metabolit methanolu). Stěžejní část této kapitoly bude
věnována toxikologii primárních alkoholů – methanolu a ethanolu, které jsou zdaleka nejčastějšími
příčinami intoxikací těkavými OPL.
3.1.2 Alkoholy
Mezi toxikologicky významné primární alkoholy patří především methanol a ethanol, které mají
velmi podobné senzorické vlastnosti a lze je snadno zaměnit, další zástupci homologické řady, npropanol, n-butanol a isoamylalkohol vznikají v minoritním množství při kvašení ovoce a jsou
složkami tzv. přiboudliny. Sekundární toxikologicky významné alkoholy jsou především 2-propanol
a isobutylalkohol, z nichž první bývá součástí řady průmyslových výrobků (čisticí prostředky apod.)
a druhý je rovněž součástí přiboudliny. Alkoholy terciární nemají z praktického hlediska valný
toxikologický význam, t-butanol se používá jako přísada denaturačních směsí alkoholu a
v zanedbatelném množství bývá součástí kvašených alkoholických nápojů. Toxikologicky
významné jsou však dioly, zejména ethylenglykol, jehož metabolity způsobují projevy závažné
toxicity, 1,2-propandiol je naproti tomu relativně málo toxický, další analog 1,3-propandiol je však
rovněž toxikologicky významný.
3.1.2.1 Methanol
3.1.2.1.1 Úvod do toxikologie methanolu
Methanol je nejjednodušším primárním alkoholem, jehož nejvýznamnějšími zdroji jsou: kvašení
ovoce, pyrolýza dřeva a chemická syntéza.
Methanol vzniká v malém množství při kvašení ovoce a je pravidelnou součástí kvasných rmutů.
Jeho zdrojem je v tomto případě hydrolýza methylesterových skupin pektinu (pektin
methylesterasa; viz obr. 3.1), vysokým obsahem pektinu se vyznačují ve středoevropském prostoru
zejména jablka. Při výrobě destilátů je proto nutné první destilační podíly likvidovat (lidově tzv.
předkap). Prostou destilací nelze obvykle dokonale odstranit methanol od ethanolu a z tohoto
důvodu je zanedbatelný obsah methanolu v pravých ovocných destilátech běžný. K úplnému
22
odstranění je nutná rektifikace na destilačních kolonách. Tento zdroj methanolu v souvislosti
s intoxikací nepřipadá v úvahu při požívání správně připravených destilátů, ať už je jejich zdroj
v potravinářském průmyslu nebo legální výrobě v pěstitelských pálenicích.
Obr. 3.1 Hydrolýza pektinu za vzniku methanolu.
Tzv. suchou destilací dřeva se vyráběl methanol ještě v první polovině 20. století a odtud pochází
lidové označení pro methanol, dřevný líh. Historickou zajímavostí je, že takto byl poprvé methanol
izolován v roce 1661 (R. Boyle).
Největším zdrojem methanolu je dnes chemická syntéza, která vychází z tzv. syntézního plynu
(směs vodíku a oxidu uhelnatého) podle rovnice (3.1). Reakce se provádí katalyticky (ZnO/Cr2O3)
při tlacích kolem 30 MPa a teplotě kolem 350 °C. Methanol je cennou surovinou chemického
průmyslu a hojně používaným rozpouštědlem.
CO + 2 H2 → CH3OH nebo CO + 3 H2 → CH3OH + H2O
(3.1)
3.1.2.1.2 Farmakokinetické vlastnosti methanolu
Absorpce methanolu je možná inhalací, přes sliznici gastrointestinálního traktu (GIT) při
perorálním (p.o.) užití i transdermálně s vysokou biologickou dostupností (60-80 % inh., prakticky
100 % p.o. a v závislosti na délce expozice, teplotě a povrchu kolísavá transdermálně). Při
perorálním užití nastává absorpce již v dutině ústní, přibližně 20 % se v závislosti na jeho náplni
vstřebává ze žaludku, zbytek z tenkého střeva. Distribuce je rovněž velmi rychlá a distribuční objem
methanolu 0,5 – 0,7 l.kg-1 prakticky odpovídá celkové tělesné tekutině. Po perorálním užití nastává
vrchol koncentrace v plasmě mezi 30 a 90 minutami v závislosti na náplni žaludku. Methanol se
neváže na plazmatické proteiny.
Metabolismus methanolu probíhá především v játrech (centrilobulární zóna) sledem oxidací
alkoholdehydrogenázou na formaldehyd, aldehyddehydrogenázou na kyselinu mravenčí a konečně
až na oxid uhličitý a vodu (10-formyltetrahydrofolát dehydrogenáza). V metabolismu se dále
uplatňují: vazba formaldehydu na glutathion a následná oxidace tohoto konjugátu a hydrolýza
oxidovaného produktu na formiát a také folátová metabolická dráha (viz obr. 3.2). Afinita
methanolu k alkoholdehydrogenáze je přibližně dvacetkrát menší než afinita ethanolu a celková
rychlost této oxidace je ve srovnání s ethanolem přibližně sedmkrát menší. Stejně jako v případě
ethanolu lze kinetiku této reakce popsat jako kinetiku nultého řádu, kde limitujícím faktorem je
koncentrace oxidovaného koenzymu nikotinamidadenindinukleotidu (NAD+). V konečných fázích
23
eliminace ji lze popsat kinetikou prvního řádu. Oxidace primárního metabolitu methanolu,
formaldehydu, na kyselinu mravenčí probíhá velmi rychle s poločasem formaldehydu 1-2 minuty,
zatímco konečná oxidace kyseliny mravenčí na oxid uhličitý a vodu je reakcí v lidském organismu
velmi pomalou a biologický poločas kyseliny mravenčí u člověka je přibližně 20 hodin.
Obr. 3.2 Metabolismus methanolu
Vylučování methanolu je podobné jako u ethanolu, tedy jen malá část je vyloučena močí (2 - 3 %
požité dávky) v nezměněné podobě, přičemž v pozdnější fázi intoxikace (po ukončení absorpce)
koncentrace v moči obvykle přesahuje o 20-30 % koncentraci v krvi. Podobně je malá část
vyloučena respirací.
24
3.1.2.1.3 Farmakodynamické vlastnosti methanolu a jeho toxicita
Samotný methanol je pro lidský organismus relativně málo toxický a toxicita je spíše nespecifická
podobně jako u ethanolu. Tato toxicita je podmíněna především útlumem centrální nervové
soustavy s nástupem účinku do 30 minut od požití a trváním, které je obvykle kratší než u
analogické intoxikace ethanolem a je patrné obvykle do 2 hodin od požití. Méně výrazná je
nespecifická toxicita související s hyperosmolalitou plazmy, která je výsledkem ztráty isoosmolární
tekutiny při příjmu methanolu jako osmoticky aktivní látky. Z praktických důvodů je vhodné
připomenout, že rovněž inhalace par methanolu může vést k projevům toxicity, přičemž se za
kritickou považuje koncentrace nad 400 mg.m-3, resp. 300 ppm methanolu ve vdechovaném
vzduchu. Sporadicky byly popsány takové intoxikace v pracovním prostředí. Rovněž byly popsány
sporadické případy závažných intoxikací při transdermální absorpci.
Po iniciální fázi akutní intoxikace, při níž dominuje excitační, až narkotický účinek samotného
methanolu, nastává latentní asymptomatická fáze, při níž se v organismu hromadí toxický metabolit,
kyselina mravenčí. Je pozoruhodné, že kyselina mravenčí je toxická zejména pro člověka a ostatní
primáty, zatímco jiní savci reagují výrazně odlišně. Toxicita kyseliny mravenčí pro člověka a
primáty je dána především nízkou aktivitou enzymatických systémů, které se podílejí na jejím
metabolismu na oxid uhličitý a vodu, tj. především 10-formyltetrahydrofolát dehydrogenázy (10FTHFR). Nízká aktivita 10-FTHFR v lidské jaterní tkáni ve srovnání s jaterní tkání různých
hlodavců byla opakovaně experimentálně prokázána. Toxicita methanolu, podobná jako u člověka,
však byla rovněž vyvolána u krys s dietou chudou na kyselinu listovou. Mimořádně nízká aktivita
tohoto enzymu, stejně jako relativně nižší obsah folátu byl experimentálně prokázán v lidské sítnici,
což je příčinou primárně manifestované oftalmotoxicity při intoxikaci methanolem. Latentní fáze
methanolové intoxikace trvá 8-24 hodin, výjimečně až 48. Při současném užití ethanolu se však
může perioda latentní fáze ještě prodloužit vlivem zpomalení metabolismu methanolu a
v ojedinělých případech současné chronické konzumace ethanolu byla prodloužena až na 7 dní.
Během této latentní periody dochází k hromadění toxického metabolitu – kyseliny mravenčí, která
klinicky manifestuje svůj toxický účinek při překročení kritické plazmatické koncentrace kolem
200 mg.l-1. Kyselina mravenčí vyvolá primárně závažnou poruchu vnitřního prostředí metabolickou acidózu z nadbytku reziduálních (neměřených) aniontů.
Při rozvoji metabolické acidózy v souvislosti s methanolem jsou klinickými symptomy nauzea,
zvracení, bolesti dolní části GIT, bolesti hlavy a dále především poruchy zraku, které se podle tíže
intoxikace a rychlosti zahájení terapie manifestují jako světloplachost, mírná porucha vidění, pocity
sněhové vánice a dočasná až trvalá slepota.
Molekulárním mechanismem toxického účinku kyseliny mravenčí na nervový systém je především
vazba na ionty železa mitochondriálních cytochromoxidas a následná blokáda terminální části
dýchacího řetězce se sníženou tvorbou adenosintrifosfátu (ATP). V tomto ohledu je toxický účinek
kyseliny mravenčí podobný účinku kyanidů a sulfanu, které jsou však podstatně silnějšími
inhibitory cytochromoxidas. Rozvíjí se tedy stav, který výstižně charakterizuje označení
histotoxická hypoxie. K primárně vzniklé metabolické acidóze, kterou lze charakterizovat jako
acidózu z nadbytku reziduálních aniontů se přidružuje laktátová acidóza typu A v souvislosti
s tkáňovou hypoxií. Na rozvíjející se acidózu reaguje organismus hyperventilací. Při další progresi
metabolické acidózy se může v pozdnější fázi intoxikace následkem útlumu CNS a počínajícího
25
otoku mozku, jakož i rozvíjejícího se otoku plic klinický stav komplikovat ještě přidružením
respirační acidózy.
Orgánová toxicita methanolu se nejmarkantněji manifestuje jako oftalmotoxicita, neurotoxicita,
hepatotoxicita, kardiotoxicita a nefrotoxicita. Zrakový nerv je mimořádně citlivý na nedostatek
ATP, přičemž zde roli hraje rovněž relativně nižší obsah folátu. Závažné poruchy zraku až slepota
doprovází 25 -30 % otrav methanolem a tyto poruchy bývají zřídkakdy reverzibilní. V oblasti CNS
nastává při intoxikaci methanolem otok mozku, trvalé následky po přežité intoxikaci jsou pak
polyneuropatie, extrapyramidální příznaky (parkinsonismus) až demence. Nejvíce citlivá je oblast
putamen. Při těžké intoxikaci jsou zobrazovacími metodami patrná mnohočetná nekrotická ložiska
především v bazálních gangliích i jiných místech bílé hmoty mozkové. Při těžších intoxikacích
bývají patrné poruchy jaterních funkcí s elevací transamináz (alaninaminotransferáza (ALT), event.
i aspartátaminotransferáza (AST)) a případně γ-glutamyltransferázy (GMT; jako následek deplece
glutathionu), které jsou obvykle reverzibilní. Elevace transamináz může být také výsledkem
městnání krve v játrech při oběhovém selhávání. Jaterní tkáň je jinak vůči toxickému působení
kyseliny mravenčí relativně méně citlivá vzhledem ke zvýšené aktivitě 10-FTHFR. Spíše
sporadicky se vyskytuje rovněž pankreatitida. Kardiotoxický efekt kyseliny mravenčí souvisí
rovněž s inhibicí buněčného dýchání, přičemž je myokard na tento efekt vzhledem k absenci
významných energetických zásob velmi citlivý. Výsledkem toxického působení na myokard je jeho
deprese, hypotenze, arytmie a dušnost, event. s cyanózou. Tíže a prognóza otravy methanolem
koreluje lépe s mírou metabolické acidózy a případně koncentrací laktátu, než s koncentrací
methanolu v krvi.
Za minimální toxickou dávku methanolu pro člověka se považuje 0,1 ml.kg-1, za letální dávku pro
člověka se považuje 0,5 ml.kg-1 hmotnosti pacienta. Pro průměrného dospělého jedince hmotnosti
75 kg se tak jedná pouze o 7,5 ml, resp. 37 ml methanolu. Slepotu může způsobit již dávka 10 ml.
3.1.2.1.4 Laboratorní vyšetřovací metody při intoxikaci methanolem
Laboratorní vyšetřovací metody při intoxikaci methanolem představují soubor vyšetření, jejichž
cílem je: prokázat užitou noxu (methanol) a v ideálním případě také toxický metabolit (kyselina
mravenčí) v biologickém materiálu a určit tíži postižení, prognózu a monitorovat průběh intoxikace
a efektivitu terapie. Základem laboratorních vyšetřovacích metod při podezření na intoxikaci
methanolem je stanovení methanolu, kyseliny mravenčí, vyšetření osmolality (osmolalita měřená a
vypočítaná) a parametrů acidobazické rovnováhy (krevní plyny pO2, pCO2, pH), iontogramu
(minimálně Na+, K+ a Cl-), laktátu, glukózy, albuminu, kreatininu a urey.
Pro stanovení methanolu v biologickém materiálu je vhodná pouze přísně specifická metoda
plynové chromatografie (nejčastěji s plamenoionizační detekcí), přičemž je z klinického hlediska
komplikací její dostupnost pouze na specializovaných pracovištích. Nespecifické metody
(enzymatická, Widmarkova zkouška apod.) jsou pro tento účel zcela nevhodné a jejich eventuální
užití při diferenciální diagnóze může být matoucí. Hodnocení nálezu v časné fázi intoxikace po
ukončení absorpce je podle následujících kritérií (pozn.: v pozdních fázích intoxikace nekoreluje
hladina methanolu s klinickými projevy, protože je valná část již zmetabolizována a k diagnostice je
třeba posouzení dalších parametrů): do 100 mg.l-1 – bez projevů metabolické acidózy se
pravděpodobně nejedná o závažnou otravu a prognóza je při terapii dobrá; nad 100 mg.l-1 se jedná o
středně těžkou otravu a poškození zrakového nervu je již suspektní; od 200 mg.l-1 jsou obvyklé
26
projevy poškození CNS; od 400 mg.l-1 považujeme otravu za těžkou až velmi těžkou; nad 800 mg.l1
je již otrava velmi těžká a potenciálně letální. Prognóza je však značně individuální v závislosti na
intenzitě terapie a době jejího zahájení, v průběhu hromadné intoxikace v roce 2012 v České
republice přežil dokonce bez závažných následků pacient s extrémní hodnotou 7 300 mg.l-1
methanolu v krvi při přijetí do nemocnice.
Velký význam má v diagnostice a sledování otravy methanolem stanovení jejího metabolitu,
kyseliny mravenčí. Tato metoda je však omezeně dostupná. Historicky nejstarší je dnes již
obsolentní metoda vakuové mikrodestilace z biologického vzorku, následné katalytické redukce na
formaldehyd, tvorby barevného komplexu s 1,8-dihydroxynaftalen-3,6-disulfonovou kyselinou a
fotometrického stanovení. Dalšími možnými metodami jsou především plynová chromatografie
s plamenoionizační detekcí nebo hmotnostní spektrometrií, zejména je vhodná metoda
mikroextrakce na pevné fázi v head-space uspořádání. Pro rychlou klinickou potřebu je mimořádně
vhodná dostatečně specifická enzymatická metoda využívající bakteriální formiátdehydrogenázu,
jejíž výhodou je možnost provedení na automatizovaných analyzátorech v rutinním i statimovém
provozu. Hodnocení nálezu je následující: nad 200 mg.l-1 vysoce suspektní poškození zraku a
metabolická acidóza vyžadující terapii, nad 500 mg.l-1 velmi závažná otrava se špatnou prognózou.
Nespecifické vyšetření osmolality (měřené a vypočítané) má význam v případě jakýchkoliv
suspektních intoxikací těkavými látkami. Methanol je osmoticky aktivní látkou a stejně jako ethanol
způsobuje hyperosmolalitu krevní plasmy se ztátou isoosmolární tekutiny. V časné fázi intoxikace
je tedy patrná hyperosmolalita plasmy, kterou diagnostikujeme jako zvýšení hodnoty osmolal gap
(osmolární okno; OG), tedy rozdíl mezi osmolalitou měřenou a vypočítanou (POsmvyp.; viz rovnice
3.2). Za patologické považujeme zvýšení OG nad 10 mmol.kg-1. Pozn.: K měření osmolality je
nutné použít výhradně kryoskopickou metodu, nikoliv metodu ebulioskopickou. Pozn.: K výpočtu
osmolality lze využít různé vztahy, nejjednodušší je rovnice (3.2).
POsm vyp.= 2 . [Na+] + [glukóza] + [urea] (3.2);
V případě kombinovaných intoxikací methanol-ethanol je vhodné do výpočtu zařadit ještě látkovou
koncentraci ethanolu. Pro představu lze odvodit, že při potenciálně letální koncentraci methanolu
800 mg.l-1 nabývá osmolal gap hodnoty 27 mmol.kg-1. Hodnota osmolal gap po ukončení absorpce
postupně klesá s tím, jak koncentrace methanolu klesá a roste koncentrace formiátu.
S rostoucí koncentrací formiátu se rozvíjí metabolická acidóza z nadprodukce reziduálních
(neměřených) aniontů. V rámci parametrů acidobazické rovnováhy upoutá na první pohled
negativní hodnota base excess (ideálně výpočet base excess extracelulární tekutiny; BE) typická pro
metabolickou složku acidobazické poruchy. Pro diferenciální diagnostiku je dále charakteristické
zvýšení hodnoty anion gap (AG; viz rovnice 3.3 a 3.4)
AG = [Na+] + [K+] – [Cl-] – [HCO3-] (3.3);
resp.přesnější odhad s korekcí na sérový albumin
AG kor = AG + 0,25 * (A – B) (3.4)
(A - referenční hladina albuminu 40 g.l-1; B - aktuální albumin);
27
Korekce na aktuální albumin je vhodná z důvodu možné protichůdné tendence v koncentraci
plazmatických proteinů a reziduálních aniontů a vynikne zejména u pacientů s proteinurií při
renálním poškození a pacientů se sníženou proteosyntézou při pokročilé jaterní poruše (typicky u
alkoholiků v pokročilé fázi alkoholismu). Za zvýšení hodnoty AG neodpovídá jen formiát, ale také
laktát v pokročilé fázi intoxikace a dále také hydroxybutyrát při následné poruše utilizace glukózy.
Hodnota pH krve koreluje dobře s tíží intoxikace, přičemž pokles pod hodnotu 7,0 je prognosticky
nepříznivý a vyžaduje alkalizační terapii infuzí bikarbonátu sodného. Opakované vyšetřování
parametrů ABR se doporučuje minimálně v odstupu 48 hodin po úpravě acidémie pro riziko jejího
návratu. Taktéž koncentrace laktátu má prognostický význam a prognosticky nepříznivé jsou
hodnoty od dvojnásobku horní referenční meze. Hyperkapnie je patrná až při závažném průběhu
intoxikace, kdy se následkem kardiálního poškození s oběhovým selháváním, edému plic a případně
otoku mozku rozvine také respirační acidóza. Na obr. 3.3 je uveden modelový příklad vývoje
parametrů OG, AG, S-methanol a S-formiát v čase.
Obr. 3.3 Modelový příklad vývoje vybraných parametrů vnitřního prostředí, methanolu a formiátu
při intoxikaci methanolem (výchozí koncentrace methanolu 500 mg.l-1).
100
AG (mmol/l)
70
65
OG (mmol/kg)
40
METHANOL (0,2 * mg/l)
15
FORMIÁT (0,2 * mg/l)
55
40
25
15
5
0 hod
24 hod
48 hod
V sestavě 85 pacientů intoxikovaných na konci roku 2012 v České republice byly nalezeny
statisticky významné rozdíly ve skupinách pacientů přeživších bez následků, přeživších s následky a
zemřelých pro parametry: base excess, laktát, pH a aktuální bikarbonát. Signifikantně vyšší
hyperkapnie byla pozorována pouze ve skupině zemřelých.
3.1.2.1.5 Terapie otravy methanolem
Základem terapie při otravě methanolem je včasné podání antidota, kompetitivního inhibitoru
alkoholdehydrogenázy, který způsobí zpomalení metabolické oxidace methanolu a jeho pozvolné
vylučování z organismu v nezměněné podobě, případně zajistí dostatek času pro eliminaci
hemodialýzou (kontinuální nebo intermitentní). Jako antidota přicházejí v úvahu především ethanol
a silnější inhibitor alkoholdehydrogenázy, fomepizol (4-methylpyrazol; obr. 3.4).
Terapie ethanolem se provádí obvykle podáváním 10 % ethanolu v 5 % glukóze v pomalé infuzi.
Pro patřičný terapeutický efekt je nutné udržovat hladinu ethanolu v rozmezí 1,0 - 1,5 g.kg-1,
hladiny methanolu a ethanolu je nutné monitorovat každé 2-4 hodiny a po každé hemodialýze.
Doporučená úvodní dávka je 800 mg.kg-1 hmotnosti pacienta a dále 80 - 150 mg.kg-1.h-1 s ohledem
28
na věk, pohlaví a suspektní alkoholismus. U alkoholiků se doporučují vyšší dávky. Terapie
ethanolem se provádí i po dobu několika dní. Protože je ethanol sám o sobě toxický, je nutná
pečlivá observace a případná korekce vnitřního prostředí, zejména je důležité sledování glykémie a
udržení hydratace a iontové rovnováhy. Ethanol se podává do poklesu hladiny methanolu pod
přijatelnou koncentraci 100 mg.l-1. V případě pacientů s rozvinutou acidózou je riziko takto vedené
terapie relativně vysoké a ethanol může acidózu zhoršovat. Pro laickou první pomoc při intoxikaci
je samozřejmě vhodné podání adekvátního množství alkoholického nápoje perorálně (nejlépe
destilátu).
Obr. 3.4 Kompetitivní inhibitor alkoholdehydrogenázy fomepizol
Z výše uvedených důvodů je vhodnější terapie méně rizikovým inhibitorem alkoholdehydrogenázy,
fomepizolem (4-methylpyrazol). Fomepizol má řadu výhod oproti ethanolu, mezi něž patří
především: absence deprese CNS a stavu opilosti, nepůsobí hypoglykémii, nevyžaduje tak rozsáhlé
monitorování a může omezit potřebu hemodialýzy. Z těchto důvodů se preferuje zejména u pacientů
s poruchami vědomí a v kritickém stavu. Doporučená úvodní dávka je 15 mg.kg-1 a dále 10 mg.kg-1
co 12 hodin. Hemodialýzou se fomepizol kompletně odstraní a je nutné podat novou dávku.
Podpůrný efekt má při terapii podávání vysokých dávek folátu nebo lépe jeho redukované formy
dihydrofolátu (leukovorin) v dávce 1 mg.kg-1 každých 4 - 6 hodin. Hemodialýza je v terapii
intoxikace methanolem velmi vhodná, protože eliminuje methanol i kyselinu mravenčí. Indikací
k akutní hemodialýze je: a) laboratorně hladina methanolu nad 500 mg.l-1; kyseliny mravenčí nad
200 mg.l-1; acidóza s pH pod 7,3; b) klinicky: oční poruchy; známky CNS toxicity; selhávání ledvin.
Jiné eliminační techniky, jako hemoperfúze a forsírovaná diuréza nejsou efektivní.
3.1.2.1.6 Specifika kombinované intoxikace methanol-ethanol
Při kombinované intoxikaci methanolem a současně ethanolem se jedná o zvláštní případ, který se
průběhem otravy výrazně liší od intoxikace samotným methanolem. Jedná se totiž o současné požití
jedu s jeho protijedem. Výsledkem je prodloužení doby latence a opožděný nástup klinické
manifestace intoxikace. Rizika spočívají v možném přehlédnutí působení methanolu, kdy v časnější
fázi intoxikace jsou její projevy mylně připisovány působení ethanolu a v pozdní fázi nemusí být již
methanol v organismu detekován. Zároveň může anamnesticky uniknout souvislost mezi požitím
methanolem kontaminovaného alkoholického nápoje a projevy intoxikace.
3.1.2.1.7 Historie otrav methanolem
První dokumentované případy otrav methanolem pocházejí z konce 20. let 20. století z Německa
jako intoxikace z pracovního prostředí. Na základě těchto případů byl teprve v té době methanol
akceptován jako závažný a nebezpečný jed. Do té doby totiž o jeho závažné toxicitě panovaly
pochybnosti díky experimentům na zvířatech, při nichž toxicita nebyla prokázána. Hromadné
intoxikace se od doby masivního využití methanolu v průmyslu vyskytují od té doby obvykle
v souvislosti s nelegální výrobou plagiátů lihových výrobků. Tak proběhla například hromadná
otrava celkem nejméně 323 osob v americké Atlantě (stát Georgia) v roce 1951. Zdrojem byla
29
v tomto případě pančovaná whisky s obsahem 35 - 40 % methanolu. Podobný případ se udál v roce
1977 na Nové Guinei, kdy bylo zasaženo 28 osob. Podobných případů hromadných intoxikací bylo
zaznamenáno mnoho a je pravděpodobné, že se budou nadále lokálně vyskytovat. V Evropě jsou
z poslední doby známy zejména případy hromadných otrav v Estonsku v roce 2001 s počtem 190
intoxikovaných a mortalitou 36 % a v Norsku v letech 2002 – 2004 s mortalitou 29 %. Jinak byly
rovněž popsány sporadické iatrogenně podmíněné intoxikace methanolem záměnou při přípravě
infuzních roztoků a při transdermální absorpci z chybně připravených dermatologických preparátů.
V září roku 2012 vypukla v České republice mimořádně rozsáhlá a závažná hromadná intoxikace
methanolem, jejímž zdrojem byly plagiáty různých lihových výrobků, které byly nezákonně
vyráběny na severní a střední Moravě. Pseudovýrobci zaměnili v tomto případě methanol za ethanol
a snad neúmyslně připravili několik tisíc litrů vysoce nebezpečných lihových výrobků, které se
dostaly do volné distribuce, přičemž byla řada z těchto výrobků okolkována a spotřebitel neměl
v řadě případů mnoho možností plagiát odhalit. Následky byly hrozivé: celkem bylo do konce roku
2012 prokazatelně intoxikováno 121 osob, z toho 41 zemřelo (celková mortalita 34 %). Nemocniční
mortalita byla 21 %, přibližně 20 % postižených má trvalé následky (poruchy zraku, CNS i
periferních nervů). K terapii antidotem byl přednostně využíván ethanol (cca 80 % léčených) pro
nedostupnost fomepizolu a hemodialýzou bylo léčeno 79 % hospitalizovaných. V úspěšnosti terapie
nebyl prokázán vliv použitého typu hemodialýzy (intermitentní vs. kontinuální) na mortalitu. Jako
prognosticky nepříznivé známky byly při tomto typu kombinované intoxikace následnou
statistickou analýzou identifikovány: hodnota pH ≤ 7,0, negativní nález ethanolu v krvi a kóma při
přijetí.
3.1.2.2 Ethanol
3.1.2.2.1
Úvod do toxikologie ethanolu
Ethanol je v naší společnosti zdaleka nejfrekventovaněji užívanou, resp. zneužívanou těkavou
látkou. Jeho užívání je široce společensky rozšířeno a tolerováno a má mnohasetletou tradici.
V celospolečenském kontextu je chronické i nadměrné excesivní užívání alkoholu značně rizikové
s primárními zdravotními následky v souvislosti s přímou neurotoxicitou, hepatotoxicitou a
kardiotoxicitou ethanolu a jeho metabolitů a mnoha různými sekundárními následky v oblasti
psychického, pracovního a společenského života konzumenta s eventuálními právními důsledky
jednání pod vlivem této látky. Z těchto důvodů zůstává studium závislostí na alkoholu a jejich léčby
nadále mimořádně aktuálním tématem, s nímž je ovšem také samozřejmě nedělitelně spojeno
důsledné pochopení farmakologických vlastností ethanolu a příslušných toxikologických a
biochemických vyšetřovacích metod při akutních a chronických intoxikacích ethanolem.
Ethanol je bezbarvá hořlavá kapalina typického zápachu o teplotě varu 78 °C, která tvoří azeotropní
směs s vodou o složení 95,58 % objemových ethanolu. Jeho produkce vychází buď z procesů
kvašení jednoduchých sacharidů ve smyslu rovnice (3.5) nebo je produkován synteticky.
C6H12O6 → 2 CO2 + 2 C2H5OH
(3.5)
Alkoholovým kvašením vodných cukerných roztoků nebo ovoce lze získat roztoky s obsahem
nepřevyšujícím 15 % objemových ethanolu, při vyšších koncentracích již anaerobní kvasinky druhu
Sacharomyces cerevisiae hynou. Při tomto kvašení vznikají mimo ethanol další těkavé látky,
30
methanol, různé estery a vyšší alkoholy, z nichž výše vroucí tvoří tzv. přiboudlinu. Primárně
vzniklá tzv. zápara se podrobuje destilaci, přičemž lze s použitím rektifikačních kolon získat
produkt s obsahem až 95,58 % obj. ethanolu. Pouze kvasný ethanol je určen pro potravinářskou
výrobu (§ 13 zákona č. 61/1997 Sb.), pro niž naopak nesmí být užit líh syntetický, stejně jako tzv.
sulfitový líh, který se vyrábí kvašením sulfitových výluhů, vznikajících při výrobě buničiny,
s vysokým obsahem dřevné hmoty. V současnosti je výroba kvasného lihu podporována i pro
použití mimo potravinářství, především jako tzv. biopaliva. Pro tyto účely je však nutná
absolutizace dehydratací, která se dnes nejčastěji provádí na molekulových sítech. Dříve používaná
azeotropní destilace s benzinem je dnes méně frekventovaná. Kvasný líh se běžně podle kvality
(obsah nežádoucích příměsí a senzorické vlastnosti) klasifikuje do kategorií velejemný, jemný a
technický.
Výroba syntetického lihu se dnes opírá především o postupy hydratace ethylenu (katalýza H3PO4 na
křemelině; rovnice 3.6), dříve užívané postupy hydratace ethynu s následnou katalytickou
hydrogenací vzniklého acetaldehydu (rovnice 3.7) jsou dnes prakticky opuštěny. Hydratace ethenu
se provádí především přes estery kyseliny fosforečné při teplotách kolem 300 °C a tlacích 9-10
MPa, přitom vznikající acetaldehyd jako vedlejší produkt je následně katalyticky hydrogenován.
CH2 = CH2 + H2O → C2H5OH (3.6)
CH ≡ CH + H2O → CH3–COH; CH3–COH + H2 → C2H5OH
(3.7)
Výrobu lihu a lihových výrobků upravuje především zákon č. 61/1997 Sb., který vymezuje:
a) podmínky pro výrobu, skladování, úpravu, oběh a evidenci lihu, b) klasifikuje líh podle druhu
výroby a c) klasifikuje druhy lihu, které lze uvádět do oběhu. Líh patří mezi komodity, které jsou
zatíženy spotřební daní, jejíž výše a další náležitosti jsou upraveny zákonem 353/2003 Sb. Dříve
obávaný § 194 trestního zákona, který činil z domácí výroby (pálení) lihu a přechovávání
destilačních aparatur k tomu určených trestný čin, byl s jeho novelou z roku 2008 vypuštěn. Nadále
je však tato činnost posuzována jako přestupek posuzovaný ve správním řízení. V případě ohrožení
zdraví nekvalitně podomácku vyrobeným alkoholem může být tato činnost pochopitelně
posuzována i z pohledu § 272 a § 273 trestního zákona jako obecné ohrožení.
3.1.2.2.2 Farmakokinetické vlastnosti ethanolu
Absorpce ethanolu z alkoholických nápojů při perorálním užití probíhá prostou difúzí a nastává již
v dutině ústní, přibližně 20 % požité dávky je vstřebáno ze žaludku a zbytek ve dvanáctníku a horní
části tenkého střeva; podle náplně žaludku je maximum podané dávky absorbováno mezi 30-90
minutami. Charakter požitého alkoholického nápoje ovlivňuje rychlost absorpce v následujících
ohledech: nápoje s obsahem oxidu uhličitého urychlují absorpci díky vazodilataci cév žaludeční
stěny, zvýšená teplota alkoholického nápoje urychluje absorpci, obsah jednoduchých sacharidů
absorpci zpomaluje (likéry). Vzhledem k fyzikálně chemickým vlastnostem ethanolu je distribuce
rychlá a distribuční objem se pohybuje blízko hodnoty 0,7 l.kg-1 (veškerá tělesná voda 0,60-0,65
l.kg-1). Průchod přes hematoencefalickou bariéru je volný. Metabolismus ethanolu je analogický
metabolismu methanolu (viz obr. 3.5) s tím rozdílem, že vzniklá kyselina octová se váže jako
acetylkoenzym A, který dále vstupuje do citrátového cyklu. Rychlost eliminace ethanolu je určena
rychlostí prvního kroku metabolismu – oxidace cytosolickou alkoholdehydrogenázou na
acetaldehyd a pohybuje se v rozmezí 7 – 10 g.h-1 ethanolu. Rychlost této reakce lze popsat kinetikou
31
nultého řádu, kde limitujícím faktorem je koncentrace oxidované formy koenzymu
nikotinamidadenindinukleotidu (NAD+). Mimo oxidaci alkoholdehydrogenázou se minoritně
uplatňují i další mechanismy, a to oxidace v systému mikrosomálního cytochromu P450 CYP2E1,
kde se metabolizuje přibližně 10 % podané dávky, přičemž je tato reakce rovněž závislá na
koncentraci NAD+, resp. NADP+. Konečně třetí, nejméně účinnou cestou je oxidace katalázou
v peroxisomech, tato cesta není závislá na NAD+, resp. NADP+, ale na koncentraci peroxidu vodíku.
Ve všech třech případech vzniká acetaldehyd, který je dále oxidován mitochondriální
aldehyddehydrogenázou na acetát. Stejně jako v případě methanolu, tak se i zde uplatňuje
v metabolismu primárně vzniklého acetaldehydu glutathionová cesta. Ve vztahu k řadě toxických
účinků alkoholu a nežádoucích účinků léků vyjádřených v kombinaci s alkoholem je zřejmě cesta
oxidace mikrosomální cestou, při níž vznikají volné radikály (viz dále). Proces oxidace
aldehyddehydrogenázou lze účinně blokovat některými xenobiotiky (disulfiram), čehož lze využít
v averzivní terapii alkoholismu. Genetické mutace a polymorfismy aldehyddehydrogenázy mají
pravděpodobně vliv na riziko rozvoje závislosti na alkoholu (viz dále). Eliminace
nemetabolizovaného ethanolu respiračním traktem, ledvinami a potem činí 2-10 % přijatého
množství. Maximální koncentraci ethanolu na vrcholu absorpce v krvi lze odhadnout s užitím
vztahu (3.8):
c = D / (0,7 * H)
(3.8),
kde D je dávka (g) a H je tělesná hmotnost (kg);
First-pass efekt při absorpci ethanolu se uplatňuje v míře, která nepřekračuje 10 % celkové požité
dávky a na tomto efektu se uplatňuje jak oxidace v jaterní tkáni, tak oxidace v žaludeční sliznici.
Podíl ethanolu eliminovaného při first-pass průchodu se zvyšuje při pomalém popíjení a při větší
náplni žaludku.
Obr. 3.5 Metabolismus ethanolu
32
3.1.2.2.3 Farmakodynamické vlastnosti a toxicita ethanolu
Jakkoliv je ethanol malou molekulou, jejíž působení na lidský organismus by na první pohled
nemělo skrývat příliš velká tajemství, opak je pravdou. Moderní vědecké názory, podpořené
obvykle rozsáhlými studiemi, si často protiřečí a zjednodušeně řečeno oscilují mezi tvrzeními
„Alkohol škodí lidskému organismu v jakémkoliv množství“ a „Malá množství alkoholu jsou zdraví
prospěšná“. Přestože je užívání a zneužívání alkoholu jevem provozovaným již mnoho staletí, není
jeho mechanismus účinku zcela objasněn dodnes a toto studium je stále relevantní. Působení
alkoholu zůstává stále v popředí zájmu biochemiků, molekulárních biologů, lékařů, psychologů i
ekonomů (a také valné většiny obyvatelstva evropských zemí). Skutečností zůstává, že vzhledem
k ďábelsky malé velikosti této látky, její snadné distribuci v lidském organismu, reaktivitě a
reaktivitě jejího primárního metabolitu a také relativně vysokých koncentracích, kterých dosahuje
běžný piják, prakticky není orgánová soustava, která by při chronické konzumaci nebyla
kvalitativně jeho působením zasažena. V následujícím textu bude stručně rozebráno akutní i
chronické neurotoxické působení, hepatotoxicita a vliv na vybrané metabolické poruchy,
kardiotoxicita, gastrointestinální toxicita a vliv na vnitřní prostředí.
Neurotoxicita ethanolu
Neurotoxické působení ethanolu je velmi komplexní a má kvalitativně různě vyjádřený efekt
v závislosti na koncentraci ethanolu, kdy při relativně nižších hladinách převažuje efekt excitační
daný především zásahem do působení neurotransmiteru serotoninu a později převládá vliv tlumivý,
za nějž je odpovědný zásah ethanolu do působení γ-aminomáselné kyseliny (GABA) a glutamátu
(GLU). Ethanol se váže na GABAA receptory a výsledkem tohoto alosterického působení je
zvýšený influx chloridových iontů do nitra neuronu a zvýšená depolarizace neuronální membrány,
která vede ke snížení citlivosti ke vzruchům. Působení ethanolu na GABAA receptory zodpovídá za
jeho sedativní, trankvilizační a eventuálně narkotické vlastnosti. GABAA receptory se skládají z pěti
heteromerních podjednotek (α1–6, β1–3, γ1–3, δ, ε, θ a π podjednotky), které jsou kruhovitě
uskupeny kolem chloridového kanálu. Značná variabilita složení GABAA receptorů umožňuje
funkční diverzitu, přičemž pro CNS je nejtypičtější stavba 2α1, 2β2, 1γ2s GABAA receptoru.
GABAA receptory nesou rovněž vazebná místa pro látky ze skupiny benzodiazepinů (hypnotika,
sedativa a anxiolytika), barbiturátů (hypnotika a sedativa), neurosteroidní látky a některá celková
anestetika. Vazba ethanolu na GABAA receptory je stále předmětem studia, přičemž přítomnost
relativně specifických vazebných míst pro ethanol se nepodařilo jednoznačně prokázat.
Dalším místem účinku ethanolu v nervové tkáni jsou NMDA receptory pro excitační
neurotransmiter glutamát (název podle selektivního agonisty N-methyl-D-aspartátu). NMDA
receptory hrají důležitou úlohu v mechanismu učení a paměti (LTP – long term potentiation).
V případě ethanolu byla prokázána a kvantifikována závislost míry poruchy LTP na dávce alkoholu.
Působení na NMDA receptory se manifestuje při vyšších koncentracích alkoholu a je zodpovědné
za poruchy, event. výpadky paměti v průběhu alkoholové intoxikace.
Při chronickém abúzu působí ethanol na GABAergní transmisi naopak, dochází k adaptační downregulaci GABAA receptorů. Též působení na glutamátergní transmisi je opačné než v případě
jednorázové intoxikace – při chronickém abúzu dochází ke kompenzatorní up-regulaci NMDA
receptorů, zvýšení transmise a rozvoji tolerance.
33
Změněná funkce GABAergního a glutamátergního systému vede doposud ne zcela jasným
mechanismem k uvolňování dopaminu v mesolimbické dopaminové dráze (v části mozku nucleus
accumbens), která je systémem vnitřního odměňování. Pravděpodobně také působí alkohol aktivaci
enkefalinové opiátové a endokanabinoidní soustavy. Tyto tři zmíněné mechanismy jsou hlavním
důvodem vzniku závislosti na alkoholu. Ethanol potencuje také působení serotoninu, v iniciální fázi
alkoholové intoxikace spolupůsobí při euforizaci, v pozdní fázi se však tento efekt nepříjemně
projeví na kvalitě spánku, zejména REM fází, které nedosahují obvyklé hloubky. Další
mechanismus neurotoxického působení alkoholu souvisí s tvorbou hydroxyethylového radikálu,
které vede ke zvýšenému oxidativnímu stresu. Toto působení se pochopitelně uplatňuje také jinde
(hepatocyty, kardiomyocyty, buňky cévní výstelky aj.).
Vliv konzumace ethanolu na produkci endogenních opioidů je zmíněn v části 3.3.2.
U chronických ethyliků se v závislosti na celkovém zkonzumovaném množství ethanolu, charakteru
konzumace a době zneužívání rozvíjejí typické duševní poruchy, mezi něž řadíme: delirium
tremens, resp. odvykací stav s deliriem, alkoholická halucinóza, alkoholická paranoidní psychóza,
Korsakovova psychóza a alkoholická epilepsie. Blíže budou v textu rozebrány poruchy delirium
tremens a Korsakovova psychóza.
Delirium tremens je poruchou, která se dostavuje u těžce závislých s rozvinutými příznaky
psychické a fyzické závislosti po odnětí alkoholu. Jedná se o soubor poruch z organického rozvratu
CNS a potenciálně život ohrožující stav. Mechanismus vzniku je komplexní a velmi složitý a podílí
se na něm především chronicky změněná funkce GABAA ergního a glutámátergního systému a další
komplikující faktory při chronicky narušeném metabolismu, elektrolytové a acidobazické
rovnováze a depleci některých látek (např. thiamin). Po odnětí ethanolu se dostavují typické
příznaky, kterými jsou psychomotorický neklid, zmatenost, hypertenze, tachykardie, celková
vegetativní hyperaktivita, hyperreflexie, případně i epileptický záchvat typu grand mal. Porucha
vědomí je kvalitativně vyjádřena v časové a prostorové dezorientaci, myšlení je dezorganizované,
spánkový cyklus je narušen. Typická je také porucha vnímání s velmi živými a obvykle
nepříjemnými halucinacemi (hmyz, hlodavci, oheň, apod.). Doba trvání deliria tremens závisí na
hloubce globálního poškození CNS a věku, akutní fáze trvá obvykle 2-5 dní. V každém případě se
jedná o závažný stav, při němž je jedinec ohrožen na životě útlumem základních životních funkcí
při otoku mozku a možnými komplikacemi (úraz při epileptickém záchvatu nebo při zmateném
chování, sebepoškození v suicidiálním úmyslu, aspirace cizích těles nebo zvratků, dehydratace a
jiný rozvrat vnitřního prostředí). Léčba spočívá v podávání benzodiazepinů (nejč. diazepam,
oxazepam, lorazepam aj.), případně antipsychotik (nejč. haloperidol) a neuroleptik (nejč. tiaprid),
úpravě vnitřního prostředí (korekce hydratace a iontů, event. hypovitaminózy, zejm. thiaminu;
pozn.: Deplece thiaminu při chronickém ethylismu může vést až k rozvoji tzv. Wernickeovy
encefalopatie) a případně podávání antikonvulziv. Bez intenzivní péče se dříve úmrtnost
v souvislosti s deliriem tremens pohybovala okolo 25 – 30%, i dnes je při adekvátní intenzivní péči
úmrtnost kolem 5 – 10 %. Podávání alkoholu ke zmírnění příznaků deliria je dnes již
kontraindikováno. Delirium tremens je tedy onemocněním, které je nejčastěji pozorováno
v určitém časovém odstupu po zahájení odvykací protialkoholní terapie, menší část připadá na stavy
po extrémní ebrietě chronických ethyliků.
Korsakovova alkoholická psychóza se projevuje u chronických ethyliků v terminálním stádiu
alkoholové závislosti po mnohaletém abúzu nebo jako vyústění opakovaného nebo protrahovaného
34
deliria tremens. Typickými znaky jsou především masivní narušení paměti (především vštípivost a
retence) a konfabulace. Narušení paměti je takového rázu, že neumožňuje ani základní orientaci
v čase a prostoru a jako svého druhu obranný mechanismus se rozvíjejí konfabulace, kdy nemocný
jedinec nahrazuje v novopaměti chybějící data daty staršími, která rámcově odpovídají dané situaci.
Konfabulace jsou nezáměrné a nevědomé. Obvykle je Korsakovova psychóza nevratnou poruchou,
výjimečně bývá pozorována alespoň částečná reparace CNS vedoucí k mírnému klinickému
zlepšení. Jedinec s rozvinutou Korsakovovu psychózou je zcela vyloučen z normálního života a
prakticky je nutné jej posuzovat jako nesvéprávného.
Kardiotoxicita ethanolu
Kardiotoxicita ethanolu je nespecifická a z biochemického hlediska podmíněná především dvěma
faktory: tvorbou volných radikálů při jeho metabolismu a tvorbou ethylesterů volných mastných
kyselin. V případě ethylesterů mastných kyselin byla jasně prokázána mitochondriální toxicita, na
níž jsou kardiomyocyty mezi jinými citlivější. Sekundární poškození koronárního systému při
chronické konzumaci alkoholu nastává v důsledku poruch metabolismu lipidů a s tím související
aterogenezí, snížené proteosyntéze u hepatálních dysfunkcí souvisejících s alkoholem a přetížením
oběhového systému při jaterní cirhóze. U chronických konzumentů ethanolu byla prokázána snížená
funkčnost a kvantita kontraktilního aparátu. Alkoholická kardiomyopatie tak postihuje přibližně 65
% chronických alkoholiků a klinicky se manifestuje obvykle po deseti letech chronického abúzu.
Projevem je systolická dysfunkce levé komory se sníženou ejekční frakcí, častými fibrilacemi a
vzácněji maligními arytmiemi. Poškození je obvykle ireverzibilní a při pokračujícím abúzu umírá
50 % pacientů mezi 3-6 rokem od stanovení diagnózy.
Na druhé straně existují studie, které prokázaly pozitivní efekt malých dávek alkoholu na
kardiovaskulární systém, mechanismem tohoto působení je zejména hypotenzní efekt ethanolu
v malých dávkách, snížení hemokoagulace a s tím spojené snížení rizika embolií a zvýšení tvorby
HDL lipoproteinů. Mnoho rozsáhlých populačních studií si kladlo za cíl prozkoumat vliv
dlouhodobé konzumace alkoholu na zdraví obyvatelstva. Zásadním problémem všech těchto studií
je však nemožnost oddělit vliv alkoholu od ostatních vlivů přijímané potravy a případných jiných
vlivů (klimatických, společenských, úrovně zdravotní péče aj.), které zavádějí řadu obtížně
měřitelných nezávislých proměnných. Interpretace získaných dat je pak vždy napadnutelná a
obtížná. Jedna z prvních velkých populačních studií tohoto typu přinesla do obecného povědomí, ve
prospěch alkoholu často zmiňovaný pojem, francouzský paradox. Obyvatelé Francie konzumují
největší množství alkoholu na hlavu ze skupiny 21 studovaných zemí a přitom vykazují druhou
nejnižší úmrtnost na srdeční selhání. Přitom je však třeba vzít v potaz, že galenickou formou
konzumovaného alkoholu je obvykle víno s obsahem řady antioxidantů polyfenolické i jiné povahy,
které minimalizují působení volných radikálů. Dalším faktorem je způsob konzumace alkoholu,
který je obvykle spojen s jídlem, které zpomaluje absorpci ethanolu a konzumace alkoholu, která
nebývá excesivní ve vysokých dávkách. Na působení alkoholu nezávislé jsou pak faktory složení
potravy, kdy ve francouzské kuchyni převládají rostlinné tuky, zelenina s vysokým obsahem
vlákniny apod., tedy faktory obecně dobře působící ve smyslu metabolismu lipidů a aterogeneze.
Samotný vliv alkoholu na riziko kardiovaskulární morbidity a mortality lze tedy jen stěží vyjmout
od ostatních zmíněných vlivů. Obtížnost hodnocení vlivu ethanolu na zdraví populace pak vynikne
ve srovnání s dalšími studovanými zeměmi: Japonskem, Irskem a Finskem. Kardiovaskulární
mortalita je v Japonsku vůbec nejnižší při taktéž nejnižší konzumaci alkoholu a minimu živočišných
35
tuků, zatímco Irsko a Finsko stojí na předních příčkách mezi studovanými zeměmi, ačkoliv
průměrné množství zkonzumovaného alkoholu na hlavu je jen mírně vyšší než v Japonsku. Irsko má
však nejnižší podíl ve spotřebě čerstvého ovoce a zeleniny. Způsob konzumace alkoholu ve Finsku
je typický excesivním užíváním s vysokými dávkami.
Hepatotoxicita ethanolu
Hepatotoxicita ethanolu je podmíněná jak přímým toxickým působením ethanolu a jeho primárního
metabolitu acetaldehydu, tak zásahem do metabolismu sacharidů a lipidů při chronické konzumaci.
Významná je také hepatoxicita vybraných farmak v kombinaci s ethanolem, zejména se jedná o
léčiva metabolizovaná v systému CYP 2E1. Jaterní tkáň je místem, kde probíhá v nejvyšší míře
metabolismus ethanolu, a proto je také k jeho působení velmi citlivá. Mírné poškození jaterního
parenchymu je patrné prakticky po každém excesivním užití větších dávek, chronická konzumace
alkoholu se bez chronického poškození jater neobejde.
Při metabolismu ethanolu dochází ke spotřebovávání oxidované formy NAD+, kterého se nedostává
pro ostatní fyziologické metabolické děje. Akutní intoxikace alkoholem tedy následkem změněného
poměru NAD+/NADH vede v jaterní tkáni ke zpomalení citrátového cyklu, zvýšené přeměně
pyruvátu na laktát a potlačení až zastavení glukoneogeneze, rovněž β-oxidace mastných kyselin je
však potlačena a roste tak plazmatická hladina triacylglyceridů. Chronická konzumace vede dále ke
zvýšené tvorbě lipoproteinů a cholesterolu (se zvýšenou frakcí HDL). Významným efektem, který
vede k hepatotoxicitě ethanolu je deplece glutathionu při intoxikaci ethanolem, jejímiž následky
jsou: zvýšená toxicita substrátů metabolizovaných na CYP2E1 (především některé léky, viz tabulka
3.1) a zvýšení oxidativního stresu z tvorby volných radikálů. Glutathion hraje ústřední roli
v ochraně hepatální tkáně před volnými radikály a při intoxikaci ethanolu je spotřebováván reakcí
s acetaldehydem a v mikrosomálním monooxygenásovém systému CYP 2E1. Chronická
konzumace ethanolu vede také pravděpodobně k narušení funkce S-adenosylmethionin synthetázy,
která spolupůsobí při syntéze glutathionu jako zdroj cysteinu a obsah glutathionu je tak dále při
chronické konzumaci snížen.
Tab 3.1 Přehled vybraných substrátů, inhibitorů a induktorů CYP2E1
Substráty pro CYP2E1 vyvolávající autoindukci
Halothan, enfluran, isofluran, methoxyfluran,
sevofluran (inhalační anestetika)
Ethanol
Paracetamol (antipyretikum, analgetikum)
Anilin (Zákl.surovina chem.průmyslu)
Benzen (Rozpouštědlo)
Dimethylformamid (Rozpouštědlo)
Theofylin (Antiastmatikum, metabolit kofeinu)
Chlorzoxazon (Myorelaxans)
Zopiclon (Hypnotikum)
Dacarbazin (Cytostatikum)
Inhibitory CYP2E1
Disulfiram (Antabus)
Nikotin a příbuzné alkaloidy
Diallylsulfid (obsažen v česneku)
Amitryptylin (antidepresivum)
Bromazepam (anxiolytikum)
Isoniazid (Antituberkulotikum)
Chronická nemírná konzumace ethanolu vede pak uvedenými mechanismy k makroskopickému
poškození jaterního parenchymu v následujících stádiích: jaterní steatóza, toxická hepatitida až
jaterní cirhóza, event. s karcinomem jater.
36
Chronická konzumace alkoholu vede k chronické poruše metabolismu lipidů a dochází k jejich
ukládání v jaterní tkáni, vyvíjí se steatóza (ztučnění jater). K ukládání dochází zejména
v centrilobulární zóně ve formě tukových kapének, které mohou splývat a vyplňovat celou
cytoplazmu (velkokapénková steatóza). Hepatocyty postižené zóny mění rovněž morfologii a
stávají se balónovitými s obrovskými sférickými a málo funkčními mitochondriemi. Jaterní steatóza
se rozvíjí již po několika dnech intenzivní konzumace alkoholu a je obvykle plně reverzibilní při
včasné úpravě životosprávy, resp. abstinenci v řádu 2-6 týdnů. Citlivým indikátorem již mírného
postižení jaterního parenchymu je základní test prostupnosti a integrity membrán hepatocytů –
stanovení katalytické aktivity alaninaminotransferázy (ALT), k alkoholové, event. jiné toxické
příčině hepatálního poškození napoví dále zvýšená sérová aktivita γ-glutamyltransferázy (následek
zvýšené syntézy při depleci glutathionu) a případně zvýšený střední objem erytrocytů (MCV),
relativně senzitivním indikátorem chronického abúzu alkoholu je pak vyšetření karbohydrátdeficientního transferinu (CDT; viz dále).
Alkoholická hepatitida je dalším stupněm postižení, které obvykle nastává po 6 - 10 letém
intenzivním chronickém abúzu alkoholu a má podobný klinický obraz jako virové hepatitidy.
Podnětem ke zvratu do stadia alkoholové hepatitidy je obvykle excesivní abúzus nebo infekce.
Ložiskové nekrotické poškození jaterního parenchymu vede k zánětu s nahrazením nekrotických
ložisek fibrotickou tkání. V laboratorním nálezu jsou zvýšeny všechny jaterní enzymy, ALT, AST,
GMT, ALP, podle tíže poškození se objevuje hyperbilirubinémie se zvýšením konjugovaného i
nekonjugovaného bilirubinu, urobilinogen v moči je pozitivní. Elevace ALT dosahuje 20 – 100
násobných hodnot, progresi onemocnění dokumentuje zvyšování poměru AST/ALT (de Ritisův
koeficient). S rozsahem nekrotických změn koreluje snížení sérové aktivity cholinesterázy (CHS).
Relativně specifickým histologickým nálezem je Malloryho hyalinní protein. Podle tíže poškození
přechází pacient do stadia jaterní cirhózy – nevratného poškození jaterního parenchymu.
Jaterní cirhóza je nevratným poškozením jaterního parenchymu a všech jeho funkcí s nepříliš
dobrou prognózou. Jaterní cirhóza se může vyvinout i bez předchozího stadia alkoholové hepatitidy
a dokonce může v malé části případů probíhat asymptomaticky. V laboratorním nálezu dominuje
setrvalé zvýšení sérových transamináz, mírná hyperbilirubinémie, hypomegnezémie a
hypoproteinémie. Náhlé zvýšení AST svědčí pro nekrotickou ataku, zatímco náhlý prudký pokles
aktivit transamináz (příčinou těžká porucha proteosyntézy) je příznakem přechodu do terminální
fáze onemocnění s infaustní prognózou. V elektroforetickém obrazu plazmatických proteinů je
nespecifický obraz chronické hepatopatie se snížením frakce albuminu, α- globulinů, β-globulinů a
zvýšení frakce γ-globulinů, přičemž se jedná o relativní zvýšení především frakce IgA protilátek,
v obraze je vidět tzv. β-γ můstek (obraz chronické hepatopatie). Snížená produkce proteinů a s tím
spojená hypoalbuminémie, resp. celková hypoproteinémie vede k rozvoji kompenzované
metabolické alkalózy s hyperkapnií. Další možnou komplikující poruchou může být metabolická
acidóza, zejména laktátová acidóza typu B, při neschopnosti jater utilizovat laktát. Kompenzovaná
cirhóza s dodržením životosprávy a abstinencí se rozvíjí pozvolna s průměrným přežitím kolem 10
let od diagnózy, zatímco nekompenzovaná cirhóza vede k úmrtí s mediánem 1,6 roku od diagnózy.
Jedním z nejvýznamnějších komplikujících faktorů při jaterní cirhóze je portální hypertenze
(zvýšený tlak v povodí vena portae) jako následek snížené průchodnosti krve jaterním
parenchymem. Vytvářejí se paralelní oběhové cesty (portosystémové zkraty). Závažným důsledkem
portální hypertenze jsou jícnové varixy, dále krvácení do žaludku, případně dalších částí GIT.
37
Portosystémové zkraty odvádějí část krve z vena portae mimo játra a přivádějí tak do organismu
řadu bakteriálních toxinů a toxinů z potravy, jejichž toxický efekt není eliminován first-pass
průchodem přes játra. Tyto toxiny se mohou podílet na rozvoji tzv. jaterní encefalopatie, která je
závažnou komplikací jaterní cirhózy, jaterního selhání i některých forem toxických hepatitid.
Příčiny rozvoje jaterní encefalopatie jsou komplexní a patří mezi ně neschopnost jater účinně
detoxikovat amoniak tvorbou močoviny, snížená tvorba glutaminu, zvýšený průchod látek povahy
neurosteroidů, opioidů, merkaptanů, fenolů, mastných kyselin o krátkém a středním řetězci přes
hematoencefalickou bariéru a jejich neurotoxické působení, tvorba falešných neurotransmiterů
(oktopamin). Dobrým diagnostickým indikátorem je plazmatická hladina amoniaku.
Vliv chronické konzumace ethanolu na další části GIT
Chronický etylismus způsobuje také nespecifická poškození sliznice GIT, které se klinicky
manifestují jako mucositida, achlorhydrie a případně až vředová choroba. Nezřídkavou komplikací
chronického ethylika jsou také pankreatitidy. V těchto souvislostech je zejména riziková
konzumace destilátů.
Vliv ethanolu na riziko rozvoje a progrese nádorových onemocnění
Vztah mezi konzumací ethanolu a rizikem nádorových onemocnění byl opakovaně studován na
početných populacích a přinejmenším pro některé typy nádorových onemocnění je tento vztah
průkazný, zejména se jedná o karcinomy prsu, prostaty a hepatocelulární karcinom. Rovněž je
průkazný synergický negativní efekt současné konzumace ethanolu a kouření na rozvoj některých
nádorových onemocnění. Tato problematika se těší intenzivnímu zájmu a studiu, je velmi
různorodá, jednotlivé vlivy se překrývají, často působí protichůdně a obtížně se hodnotí.
V následujícím textu budou velmi stručně rozebrány výsledky vybraných epidemiologických studií
a rovněž některé předpokládané molekulární mechanismy účinku, které se mohou podílet na vlivu
konzumace ethanolu na vznik a progresi nádorových onemocnění. Základními mechanismy, které
se podílejí na zvýšeném riziku vzniku nádorových onemocnění v souvislosti s působením ethanolu a
především jeho primárního metabolitu ethanalu jsou: zvýšená tvorba volných radikálů a vyčerpání
některých detoxikačních cest (zejména glutathion), hypomethylace DNA, vliv na acetylaci histonů,
zásah do metabolismu některých biogenních látek (vitamín D, estrogeny, androgeny), zvýšení
poměru NADH/NAD+ a další faktory, které mají vliv na epigenetický podklad nádorových
onemocnění. Konečně nelze ani pominout detergenční vliv ethanolu a usnadnění průniku některých
karcinogenů do buňky, typickým příkladem takového synergického působení je současná
konzumace ethanolu a kouření.
Obecně se předpokládá, že incidence nádorových onemocnění je v populaci alkoholiků přibližně
desetinásobná oproti populaci normální. Doposud pravděpodobně nejrozsáhlejší populační studie
provedená na vzorku 60 000 žen se týkala vztahu mezi konzumací ethanolu a rizikem vzniku
nádoru prsu. Bylo prokázáno, že riziko vzniku nádoru prsu lineárně stoupá s každými 10 g ethanolu
denní konzumace o 9 % a předpokládá se, že přibližně 4 % případů nádorů prsu ve vyspělých
zemích lze přičíst na vrub alkoholu. Chronická konzumace ethanolu vede ke zvýšení hladiny
estrogenů a snížení hladiny androgenů, přičemž je tento mechanismus jedním z možných, který se
podílí na zvýšeném riziku vzniku karcinomu prsu.
38
Podobně byl prokázán vliv chronické konzumace ethanolu na riziko vzniku karcinomu prostaty,
přičemž zvýšení denní dávky ethanolu o 60 g zvyšuje riziko vzniku karcinomu prostaty o 21 %.
Mechanismus tohoto působení zůstává doposud nejasný.
Na rozsáhlých populačních studiích bylo prokázáno zvýšené riziko nádorových onemocnění
v populaci chronických konzumentů ethanolu pro následující nádorová onemocnění: nádory
horního GIT (dutina ústní, hltan, hrtan, jícen), karcinomy jater, prsu, prostaty a tlustého střeva a
konečníku.
Hypomethylace
Chronická konzumace ethanolu vede k významné hypomethylaci DNA, jejíž příčinou je snížení
hladiny S-adenosylmethioninu. V experimentu na krysách s alkoholovou dietou byl tento efekt
prokázán (snížení jaterní hladiny S-adenosylmethioninu, methioninu a glutathionu) a snížení
globální methylace DNA o 40 %. Konzumace ethanolu vede k vyčerpávání zásob kyseliny listové,
která je kofaktorem pro přenos jednouhlíkatých zbytků a je nutná pro syntézu methioninu z
homocysteinu a následně S-adenosylmethioninu jako methylačního činidla, zvýšená hladina Sadenosylhomocysteinu zároveň inhibuje aktivitu DNA methyltransferáz. Současně byla prokázána
snížená exprese regulačního c-myc genu, který může být dalším epigenetickým faktorem rozvoje
nádorových onemocnění. Předpokládá se, že tyto mechanismy jsou hlavním důvodem zvýšeného
rizika vzniku hepatocelulárního karcinomu u alkoholiků. Efekt působení ethanolu na DNA
methylaci je schématicky znázorněn na obr. 3.6.
Obr. 3.6 Vliv konzumace ethanolu na methylaci DNA.
39
Modifikace histonu
Chronická konzumace ethanolu vede prokazatelně ke snížení exprese klíčových genů energetického
metabolismu, SIRT1 (NAD dependentní sirtuin deacetyláza) a PGC1α (peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma coactivator1α). Acetylace histonu je regulována především dvěma
skupinami enzymů: histon acetylující HAT (přenos acetylskupiny z AcCoA na lysin; rozlišují se tři
podskupiny: GNAT, MYST a p300/CBP) a histon deacetylující HDAC (rozlišují se 4 podskupiny:
I, II, III (sirtuiny) a IV). Acetylace vede k transkripční aktivaci, zatímco deacetylace
k posttranskripčnímu genovému silencingu. Ethanol indukuje acetylaci histonu, jak bylo také
experimentálně prokázáno na krysím modelu (zvýšená acetylace histonů H3K18 a H3K9) společně
se zvýšenou aktivitou HAT p300 a SIRT1. Řadou nepřímých cest má zvýšená aktivita uvedených
enzymů zapojených v acetylaci histonu vliv na expresi signálních proteinů p21 a p27, které
v důsledku mohou vést ke genetické nestabilitě a za určitých okolností mohou mít onkogenní vliv.
Podle aktuálních poznatků se jeví, že acetylace histonu v některých částech mozku (prefrontální
kortex, nucleus accumbens aj.) má rovněž velký vliv na vznik a rozvoj závislosti. Schématicky je
vliv metabolismu ethanolu na acetylaci histonu vyjádřen na obr. 3.7.
Obr. 3.7 Metabolismus ethanolu a acetylace histonu
Mutace enzymů zapojených do metabolismu ethanolu
Na riziko rozvoje nádorových onemocnění v souvislosti s ethanolem mají dále vliv mutace genu pro
aldehyddehydrogenázu (ALDH). U člověka existují přinejmenším 4 isoenzymy
aldehyddehydrogenázy, pro oxidaci acetaldehydu má největší význam mitochondriální polymorfní
isoenzym ALDH2 (alely ALDH2*1 a ALDH2*2). Homozygoti ALDH2*2 vykazují prakticky
nulovou aktivitu aldehyddehydrogenázy, zatímco heterozygoti ALDH2*1,2 vykazují přibližně 30 –
50 % aktivitu enzymu ve srovnání s normálními wild type homozygoty ALDH2*1,1. Oproti
normální populaci lze u homozygotů ALDH2*2 prokázat 6 - 20 krát vyšší hladiny acetaldehydu, a
proto lze rovněž předpokládat jeho výrazně silnější toxické působení. Tito jedinci prakticky
nesnášejí alkohol pro výrazné projevy akutní toxicity acetaldehydu (mimo jiné se projevuje silným
zčervenáním kůže). Naproti tomu jsou heterozygoti ALDH2*1,2, kteří snášejí normální dávky
40
alkoholu bez větších subjektivních obtíží vystaveni podstatně vyššímu riziku toxicity acetaldehydu,
zvýšené riziko bylo prokázáno například pro rozvoj karcinomu jícnu.
V této souvislosti mají také význam polymorfismy alkoholdehydrogenázy 1B a 1C (ADH1B,
ADH1C), které mohou rovněž vést ke změněným hladinám acetaldehydu. Polymorfismus
ADH1B*2 vede k přibližně 40 krát vyšší aktivitě alkoholdehydrogenázy, polymorfismus ADH1C*1
vede k enzymu, který je přibližně 2,5 krát aktivnější. Polymorfismus ADH1B*2 je výrazně četnější
v asijských populacích. V obou případech byly prokázány zvýšené hladiny acetaldehydu ve slinách
a tento jev dobře koreluje se zvýšenou incidencí nádorů horního GIT ve studovaných populacích.
Výsledky studií byly rovněž podpořeny experimentálními zvířecími modely s využitím zvířat
s potlačenou salivací. V této souvislosti může být rovněž nezanedbatelný vliv tvorby acetaldehydu
bakteriální mikroflórou dutiny ústní (zejm. Candida albicans), který byl rovněž experimentálně
ověřen.
Vliv indukce jaterního cytochromu CYP 2E1 byl již diskutován, na karcinogenezi lze jeho vliv
rovněž předpokládat. Mechanismem je zde jednak tvorba hydroxyethylového radikálu, který vede
k lipoperoxidaci a dále indukce metabolismu některých prokarcinogenních xenobiotik, indukce
tohoto systému je jedním z vlivů podílejících se na synergickém karcinogenním účinku ethanolu a
tabákového kouře.
Fetální alkoholový syndrom
Konzumace ethanolu v těhotenství má zcela prokazatelně negativní vliv na vývoj plodu a ethanol je
dnes považován za teratogenní látku. Ethanol volně prochází přes placentární bariéru a koncentrace
ethanolu ve fetální krvi jsou srovnatelné s koncentracemi v matčině krvi. Ethanol také přechází do
amniální tekutiny, kde přetrvává delší dobu a plod je tak vystaven jeho účinkům po delší dobu.
Metabolismus ethanolu jaterní tkání plodu je podstatně pomalejší ve všech fázích a toxické
působení acetaldehydu je výrazně vyšší. Excesivní těžká intoxikace ethanolem může vést i
k potratu. Kritické je působení především ve druhém trimestru v období masivního vývoje nervové
soustavy. Mechanismy toxického působení ethanolu na plod jsou v zásadě podobné jako
mechanismy působení na dospělý organismus a nebudou proto podrobně rozebírány. Soubor
příznaků, které jsou typické pro novorozence matek závislých v době těhotenství na alkoholu se
označuje jako fetální alkoholový syndrom (FAS) a spektrum vrozených alkoholových poruch
(FASD).
Klinické projevy mohou být různě kvalitativně a kvantitativně vyjádřeny v závislosti na intenzitě
chronického abúzu v těhotenství a zahrnují především: retardaci růstu, kraniofaciální abnormality a
anomálie nebo dysfunkce centrální nervové soustavy, která vede k intelektovému opoždění.
Novorozenci s plně rozvinutým FAS mají obvykle nízkou porodní váhu a mají vcelku typickou
fyziognomii, která zahrnuje malou hlavičku, úzké oční štěrbiny (blefarofimóza), oči blízko u sebe,
kožní řasa ve vnitřním koutku, ochablost zvedačů víček, plochý široký nos, málo patrná až vymizelá
štěrbina mezi horním rtem a nosem, malá a ustupující brada aj. Tyto projevy odrážející se ve
fyziognomii obličeje jsou však jen částí celého spektra postižení, které dále zahrnuje časté srdeční
vady (zejm. poruchy síňového a komorového septa), opožděný vývoj až mentální retardaci,
hyperreaktivitu, sníženou střevní motilitu a funkční poruchy jícnu, křehkou celkovou tělesnou
konstituci s malým vzrůstem, který přetrvává do dospělosti a případné další poruchy. Výrazně
41
četnější bývá také výskyt rozštěpů patra oproti běžné populaci. V dlouhodobém horizontu je téměř
vždy přítomen snížený intelekt, medián IQ je v populaci FAS mezi 60 – 70. Kromě toho hrozí po
porodu novorozenců těžkých alkoholiček rozvoj abstinenčního syndromu. Výše uvedený soubor
poruch ukazuje na závažnost alkoholismu u těhotných, které svým potomkům mimořádně
závažným způsobem znesnadňují celý život. Bohužel ani v ČR není tato problematika marginální,
podrobnější rozbor s uvedením epidemiologických dat však přesahuje rozsah tohoto učebního
materiálu.
3.1.2.2.4 Akutní intoxikace alkoholem
Účinky ethanolu při akutní intoxikaci můžeme rozlišit podle stupně postižení do 4 stadií: stadium
excitační, narkotické, komatózní, alkoholové hypoglykemické koma. S uvážením výše uvedených
molekulárních mechanizmů působení ethanolu na GABAergní a glutamátergní systémy převládá při
nízkých dávkách excitační účinek, který se projevuje zvýšenou tělesnou a duševní aktivitou.
Subjektivně se intoxikovaná osoba v excitačním stadiu cítí sebejistá, silná a spokojená. Již v tomto
stadiu je patrná ztráta kritičnosti a smyslu pro odpovědnost, je narušena koordinace pohybu a
signifikantně je prodloužen reakční čas.
V narkotickém stádiu začíná převažovat tlumivý účinek ethanolu podpořený nespecifickými účinky
na vnitřní prostředí. Klinicky významná je hyperosmolarita (při koncentraci 1,0 g.kg-1 se osmolarita
plazmy zvýší o 23 mmol.kg-1), ethanol navíc inhibuje sekreci antidiuretického hormonu (ADH;
vazopresin). Dochází tak ke ztrátám isoosmolární tekutiny, obvyklým nálezen je hyponatremie
s hypokalemií. Narkotické stadium je charakteristické silnou vazodilatací, na niž organismus
reaguje kompenzačně uvolněním katecholaminů s následnou hypertenzí a tachykardií. Motorické
schopnosti jsou silně oslabeny, chůze je vrávoravá, reakce pomalé, subjektivně bývají závratě. V
psychické rovině se dostavuje celkový útlum, pasivita a ztráta smyslu pro realitu. Ovládací a
rozpoznávací schopnosti mohou být významně sníženy.
V komatózním stadiu alkoholové intoxikace se jako důsledek difuzně manifestované neurotoxicity
dostavuje bezvědomí a motorické ochabnutí. Dýchání je hluboké a zpomalené jako důsledek
metabolické acidózy. V tomto stadiu může pozvolna docházet k rozvratu vnitřního prostředí
následkem počínající metabolické acidózy (acidóza z nadbytku reziduálních aniontů - laktátová
acidózy typu A, ketoacidóza) a respirační acidózy při útlumu dechového centra. Na metabolické
složce acidózy se podílejí především tyto ionty: acetát jako metabolit přeměny ethanolu, laktát jako
důsledek zvýšené konverze pyruvát → laktát při změněném poměru NADH / NAD+ (cytosol), při
nemožnosti zpracovat veškerý produkovaný acetylkoenzym A v citrátovém cyklu je zvýšená tvorba
acetoacetátu a následně hydroxybutyrátu opět při změněném poměru NADH / NAD +
(mitochondrie). Mimo to je třeba pamatovat na další možné poruchy acidobazické rovnováhy,
kterými jsou: možná aspirace zvratků jako příčina respirační acidózy; u chronických alkoholiků
metabolická alkalóza s dominující příčinou hypoalbuminemie; u osob, které zvracejí
hypochloremická metabolická alkalóza ze ztráty chloridů.
Alkoholové hypoglykemické koma je mimořádně závažnou a potenciálně letální komplikací
alkoholové intoxikace. Jeho primární příčinou je vyčerpání zásob glykogenu při současně potlačené
schopnosti glukoneogeneze. Mozková tkáň tak nemá žádný zdroj pro energetický metabolismus a
následky přežitého alkoholového hypoglykemického kómatu bývají ireversibilní. Primárně bývají
poškozeny bazální ganglia a mozeček.
42
Narkotické stadium vyžaduje minimální laickou první pomoc, která spočívá v zajištění
stabilizované polohy, zabránění ztrátám tepla a observaci. Stadium komatózní vyžaduje v každém
případě lékařský zásah.
Hodnocení účinku ethanolu ve vztahu k jeho koncentraci nelze zcela zobecnit, existují velmi
významné interindividuální rozdíly ve vnímavosti k ethanolu, které jsou podmíněny rozvojem
tolerance při opakovaných abúzech, psychickou konstitucí uživatele, současně podávanými léčivy
apod. Orientačně však lze shrnout obvyklé hodnocení vztahu mezi koncentrací ethanolu a jeho
účinkem tak, jak je uvedeno v tabulce 3.2. V úvahu je dále nutné vzít, jakou dobu a v jaké formě
probíhala konzumace ethanolu, uvedená množství absolutního ethanolu jsou tedy rovněž spíše
orientační.
Terapie těžké intoxikace ethanolem spočívá především v zabránění hypoglykemickému kómatu a
celkové podpoře vitálních funkcí. V případech velmi těžkých intoxikací je vhodná hemodialýza.
V rámci diferenciální diagnostiky u těžkých intoxikací je nutné pomýšlet na jiné příčiny závažného
stavu, především připadají v úvahu: jiné látky způsobující metabolickou acidózu: methanol,
ethylenglykol, salicyláty, paracetamol, paraldehyd; diabetická ketoacidóza, případně ketoacidóza
z hladovění; uremie.
Tabulka 3.2 Orientační hodnocení vztahu mezi koncentrací ethanolu a jeho účinkem na lidský
organismus.
Koncentrace ethanolu
(g.kg-1)
Do 0,3
0,3-0,5
Odpovídající přibližné
množství
zkonzumovaného
ethanolu (g)
10-15 g
15-25 g
0,5-1,0
1,0-1,5
25-50 g
50-75 g
1,5-2,0
2,0-3,0
75-100 g
100-150 g
3,0-5,0
150-250 g
Účinek
Obvykle bez měřitelného vlivu na kognitivní funkce
Mírné poruchy vestibulárního aparátu a vnímání,
signifikantní prodloužení reakční doby, euforie
Podnapilost, prohlubování výše uvedených příznaků
Mírný stupeň opilosti, poruchy sebekontroly, ztráta
sebekritičnosti a sebekontroly, výrazné prodloužení
reakční doby
Opilost, poruchy koordinace, rovnováhy, nauzea
Těžký stupeň opilosti, těžké poruchy rovnováhy,
ochrnutí, přibližně 50 % postižených ztrácí vědomí
Bezvědomí, potenciálně letální koncentrace
3.1.2.2.5 Závažné interakce léčiv a ethanolu
Vzhledem k výše uvedeným farmakodynamickým vlastnostem ethanolu je zřejmé, že závažné
interakce farmakum – ethanol mohou nastávat především u léčiv, která splňují některou
z uvedených
vlastností:
metabolizují
se
za
účasti
alkoholdehydrogenázy
nebo
aldehyddehydrogenázy; metabolizují v systému CYP 2E1; farmakum nebo jeho primární metabolity
podléhají konjugaci s glutathionem. Interakcím ethanolu s některými OPL, amfetaminy, kokainem a
hypnotiky je věnována pozornost v příslušných částech skripta.
43
Jako příklad farmaka metabolizovaného v systému CYP 2E1 a současně využívajícího glutathion
pro konjugaci a detoxikaci primárního metabolitu, je paracetamol (acetaminofen). Zároveň se jedná
o epidemiologicky velmi závažný příklad vzhledem k snadné dostupnosti a četnosti užívání
paracetamolu. Paracetamol se metabolizuje několika cestami, jak je patrné z obr. 3.8. Primární
metabolit – N-acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI) je velmi reaktivní látkou, která se snadno váže
na proteiny a nukleové kyseliny a je silně hepatotoxický. Při normálních terapeutických dávkách je
tento toxický metabolit rychle eliminován reakcí s glutathionem. Při současném požití ethanolu a
paracetamolu je však eliminace toxického metabolitu zpomalena deplecí glutathionu a riziko
hepatotoxicity řádově roste.
Obr. 3.8 Metabolismus paracetamolu a interakce s ethanolem.
3.1.2.2.6 Laboratorní vyšetřovací metody při intoxikacích ethanolem
Základní laboratorní vyšetřovací metodou při suspektních intoxikacích ethanolem je jeho stanovení
v biologické matrici. Podle účelu vyšetření lze využít málo specifické nebo přísně specifické
metody. Pro orientační stanovení v terénu lze využít málo specifické i málo přesné rychlé orientační
kvantitativní, resp. semikvantitativní metody dechových testů, kdy biologickou matricí je
vydechovaný vzduch. Přes nepopiratelné výhody těchto dechových testů, které spočívají
v jednoduchosti provedení a okamžité dostupnosti výsledku, je nutné výsledek interpretovat
s opatrností a pokud je to možné, provést další vyšetření z krve. Výborná korelace mezi koncentrací
ethanolu v krvi a vydechovaném vzduchu platí pouze při splnění některých předpokladů a výsledek
nemusí být přesný. Mimoto samozřejmě není stanovení ani přísně specifické a skrývá v sobě riziko
přehlédnutí při kombinovaných intoxikacích více těkavými látkami současně. Pro většinu
klinických potřeb se výborně hodí nespecifické enzymatické stanovení ethanolu, které v současnosti
dominuje v laboratořích klinické biochemie a svůj význam má také v laboratořích toxikologických.
Historicky nejstarší masivně rozšířenou metodou stanovení ethanolu (a současně dalších
redukujících těkavých látek) v biologickém materiálu je metoda Widmarkova. Zlatým standardem a
současně referenční metodou pro stanovení těkavých látek v biologickém materiálu jsou
44
jednoznačně metody plynové chromatografie, obvykle v uspořádání s plamenoionizačním
detektorem.
K orientačnímu vyšetření ethanolu z dechové zkoušky sloužily v minulosti především detekční
trubičky s obsahem dichromanu. Při průchodu vzduchu s obsahem redukující látky docházelo
k oxidaci ethanolu na kyselinu octovou a redukci chromu ze sedmimocenství na zeleně zbarvené
soli trojmocného chromu. Detekce tedy byla vizuální a jednalo se o kvalitativní,
event.semikvantitiativní málo přesnou zkoušku s hodnotou cut-off kolem 0,3 g.kg-1. Dichromany
jsou považovány za toxickou karcinogenní látku a s ohledem na současnou legislativu nakládání
s nebezpečnými odpady tak při použití těchto detekčních trubiček vzniká nebezpečný odpad a
nastává problém s jeho likvidací. Z tohoto důvodu byly detekční trubičky s obsahem dichromanu
nahrazeny jinými typy. V současnosti však tyto orientační testy již nejsou používány pro potřeby
orgánů činných v trestním řízení a jsou určeny čistě pro laické orientační posuzování.
V současnosti používané dechové analyzátory určené pro analýzu obsahu ethanolu ve
vydechovaném vzduchu obvykle pracují na principu palivových článků nebo polovodičových
senzorů. Bohužel nelze ani jeden z používaných dechových analyzátorů označit za přísně specifický
pro ethanol. V rozsáhlé studii, která porovnávala hodnoty ethanolu dopočítané z naměřené hladiny
v dechu (s využitím ČMI certifikovaných měřidel) s měřenými hladinami v krvi (GC-FID) byly
zjištěny významné rozpory a shodných výsledků bylo dosaženo pouze v 21 % studovaných případů,
ve studované sestavě byly nalezeny dokonce rozdíly přesahující hodnotu 1,5 g.kg-1. Tyto rozpory
nadále odkazují k metodám plynové chromatografie jako metodám referenčním a doposud jediným
přísně specifickým. Nutnost užití přísně specifických a přesných metod využívajících vhodný
biologický materiál vynikne zejména v případech s potenciálním forenzním dopadem a v případě
kombinovaných intoxikací těkavými látkami (např. ethanol – methanol).
Historicky jedna z nejstarších a zároveň v minulosti nejrozšířenějších je Widmarkova zkouška.
Vzorek biologického materiálu se přesně odváží a umístí do uzavřené baňky nad oxidující
chromsírovou směs. Redukující těkavé látky se ponechají za zvýšené teploty v termostatu vytěkat a
reagují s chromsírovou směsí ve smyslu rovnice (3.8). Nezreagované množství dichromanu se
zpětně stanoví jodometrickou titrací s indikátorem škrobovým mazem (rovnice 3.9, 3.10).
K2Cr2O7 + 3 CH3CH2OH + 8 H2SO4 → 2 Cr2(SO4)3 + 2 K2SO4 + 3 CH3COOH + 11 H2O (3.8)
K2Cr2O7 + 6 KI + 7 H2SO4 → Cr2(SO4)3 + 4 K2SO4 + 3 I2 + 7 H2O
2 Na2S2O3 + I2 → 2 NaI + Na2S4O6
(3.9)
(3.10)
Ačkoliv tato metoda vykazuje vysokou citlivost i přesnost, je nespecifická a časově zdlouhavá.
Z těchto důvodů je dnes prakticky obsolentní.
Pro klinické potřeby je velmi vhodná rovněž málo specifická enzymatická metoda stanovení
ethanolu v biologické matrici. Nejčastěji se využívá uspořádání s měřením nárustu absorbance při
340 nm (absorpční maximum redukované formy NADH; viz obr. 3.9). Při hodnocení nálezu je
rovněž jako v předešlých případech potřeba opatrnosti vzhledem k nespecifičnosti testu.
45
Obr. 3.9 Enzymatické stanovení ethanolu.
Zlatým standardem a referenční metodou pro stanovení těkavých látek v biologickém materiálu jsou
metody plynové chromatografie. Jednoznačně nejvíce používaným uspořádáním je tzv. head-space
technika s plamenoionizační detekcí. Vzorek biologického materiálu je umístěn do vialky, která se
vzduchotěsně uzavře a umístí se do termostatu. Při definované teplotě (obvykle 80 °C) a době
pobytu v termostatu se ustaví rovnováha koncentrací mezi kapalnou a plynnou fází. Poté se odebere
definované množství plynné fáze, která se vnese na separační chromatografickou kolonu. Obvykle
se při vnesení vzorku na injektor pracuje ve splitovacím režimu, mezi separačními kolonami
dominují kapilární kolony oproti dříve používaným náplňovým. Separované složky směsi opouštějí
kolonu a vcházejí do detektoru. Plamenoionizační detektor sestává z tryskového hořáku, do nějž je
přiváděn vodík, vzduch a nosný plyn z kolony (obvykle He) a cylindrické elektrody (viz obr. 3.10).
Obr. 3.10 Zjednodušené schéma plynového chromatografu s plamenoionizačním detektorem.
Mezi hořák a elektrodu je vloženo vysoké napětí, při průchodu organických látek detektorem se
zvyšuje podíl iontů v plameni a roste proud mezi elektrodami, na vzniku iontů se podílí především
46
termální emise z mikroskopických uhlíkových částic vznikajících v průběhu hoření. Intenzita
proudu mezi elektrodami je za určitých okolností přímo úměrná obsahu analytu ve vzorku.
Doporučuje se pracovat metodou interního standardu, která eliminuje některé náhodné chyby
měření. Jako interní standard pro stanovení ethanolu v biologickém materiálu se obvykle používá tbutanol. Pro kalibraci je možné využít vodné roztoky ethanolu. Ukázkový chromatogram vybraných
těkavých látek je uveden na obr. 3.7. Pro různé biologické materiály se používají příslušné korekční
faktory pro přepočet z jednotek g.l-1 na g.kg-1 vzhledem k jejich hustotě a obsahu vody.
Obr. 3.7 Ukázkový chromatogram těkavých látek v krvi; 1–aceton, 2–methanol, 3–2-propanol, 4–
ethanol, 5–t-butanol (IS), 6–isoamylalkohol, 7–toluen.
Jako biologický materiál pro stanovení ethanolu v případech průkazu akutní intoxikace tedy připadá
v úvahu: plná krev, plazma, sérum, moč, sliny a vydechovaný vzduch, vzácně se rovněž vyšetřují
vzorky tkání získaných při pitvě. Jednoznačně nejdůležitějšími materiály z hlediska přesnosti,
správnosti a výpovědní hodnoty jsou plná krev, plazma a sérum. Mezi těmito materiály není
vzhledem k fyzikálně chemickým vlastnostem ethanolu v koncentracích vyjádřených v g.l-1 rozdíl.
Vyšetření obsahu ethanolu v moči je vhodné v případech, kdy není možné získat vzorek krve (např.
extrémně silné podchlazení) a dále pro porovnání s hladinou v krvi pro posouzení fáze intoxikace.
Při stanovení koncentrace ethanolu ve vydechovaném vzduchu se vychází ze skutečnosti, že mezi
koncentrací ethanolu v krvi a vydechovaném vzduchu existuje dobrá korelace. Z přísně
analytického hlediska se ale vždy bude jednat o odhad koncentrace ethanolu v krvi, byť by jeho
měření ve vydechovaném vzduchu bylo co nejpřesnější. Na samotnou koncentraci ethanolu ve
vydechovaném vzduchu pak může mít významný vliv ethanol obsažený v žaludku, pokud se měření
provádí ve fázi resorpce a podmínky korelace pak nejsou splněny.
Závěrem této části lze shrnout nejdůležitější skutečnosti související s problematikou stanovení
ethanolu v biologické matrici. Vzhledem k četnosti zneužívání ethanolu a četnosti páchání
přestupků a trestné činnosti pod vlivem této omamné a psychotropní látky má jeho stanovení
významnou roli v diferenciální diagnostice různých akutních stavů, v klinické a forenzní
toxikologii. Pro objektivní zhodnocení míry intoxikace a jejího případného vztahu k eventuálním
deliktům páchaným pod vlivem ethanolu z odborného hlediska je jednoznačně preferováno
vyšetření ethanolu v krvi, byť to v současnosti platná legislativa přímo nevyžaduje a jako důkazní
materiál může být použit i výsledek dechové zkoušky učiněné s použitím certifikovaného zařízení
(ČMI, např. ALCOTEST 7410 firmy Dräger). Od začátku roku 2010 došlo v tomto směru k úpravě
mnoho let zažitého postupu, kdy při pozitivním orientačním nálezu ethanolu bylo vyžadováno
lékařské vyšetření a odběr krve pro účely stanovení ethanolu v nejbližším zdravotnickém zařízení.
47
V současnosti tak mohou postupovat orgány činné v trestním řízení podle § 16 odst. 2 zákona č.
379/2005 Sb. v platném znění takto: “Orientačnímu vyšetření a odbornému lékařskému vyšetření
zjišťujícímu obsah alkoholu je povinna se podrobit osoba, u níž se lze důvodně domnívat, že
vykonává činnosti podle odstavce 1 pod vlivem alkoholu, a dále osoba, u které je důvodné
podezření, že přivodila jinému újmu na zdraví v souvislosti s požitím alkoholického nápoje.
Spočívá-li orientační vyšetření zjišťující obsah alkoholu v dechové zkoušce provedené analyzátorem
alkoholu v dechu, splňujícím podmínky stanovené zvláštním právním předpisem 9a), odborné
lékařské vyšetření se neprovede. V případě, že osoba tento způsob orientačního vyšetření odmítne,
provede se odborné lékařské vyšetření.“ Lékařské vyšetření v případě vyšetření v souvislosti
s pácháním přestupků a trestných činů pod vlivem alkoholu se provádí podle obvyklých zvyklostí,
přičemž cílem je zjistit míru ovlivnění, případná zranění, jiné choroby a patologické stavy, které
mohou ovlivňovat rozpoznávací a ovládací schopnosti. Po léta se k tomuto vyšetření používá tzv.
„protokol o lékařském vyšetření při ovlivnění alkoholem“, přičemž se tentýž používá i při vyšetření
při podezření na ovlivnění jinými OPL (viz obr. 3.12).
Z hlediska toxikologické forenzní praxe jsou postupy vyšetřování ethanolu v biologické matrici
ošetřeny vyhláškou MZd ČR, podobně jsou upravena personální i materiální kritéria, včetně nároků
na interní a externí kontrolu kvality laboratoří provádějících stanovení ethanolu pro forenzní účely.
Pro forenzní účely by měl být každý vzorek vyšetřen jedenkrát nespecifickou metodou
(enzymaticky nebo Widmarkova zkouška) a dvakrát metodou plynové chromatografie, výsledky
všech tří stanovení by se neměly lišit o více než 5 %. V opačném případě se provádí ještě jedno
stanovení plynovou chromatografií a jako výsledek se bere průměr stanovení metodou plynové
chromatografie. Dříve používané jednotky promile (‰) by se neměly nadále používat.
3.1.2.2.7 Hodnocení stupně ovlivnění a zpětné propočty
V českém právním systému a s ohledem na ustálenou judikaturu při posuzování ovlivnění pod
vlivem ethanolu je obecně akceptovaná hranice 1,0 g.kg-1 ethanolu v krvi pro posouzení mezi
přestupkem a trestným činem. Tato hranice je používána poměrně striktně, byť je ve své podstatě
přesná hranice iracionální. Hodnoty ethanolu v krvi řidičů jsou považovány za stav zcela vylučující
řízení motorových vozidel a řidič přistižený při řízení motorového vozidla s hladinou ethanolu
v krvi vyšší než 1,0 g.kg-1 se dopouští trestného činu ohrožení pod vlivem návykové látky ve smyslu
§ 274 zákona 40/2009 Sb. (trestního zákoník). Jednání řidiče s hladinou menší než 1,0 g.kg-1 je
obvykle posuzováno jako přestupek, pokud nedojde pod vlivem ethanolu ke spáchání dalšího
trestného činu (např. ublížení na zdraví z nedbalosti apod.), vyloučení způsobilosti může být pod
touto hranicí dokázáno také jinak, např. svědeckou výpovědí apod. Hladiny nižší než 0,3 g.kg-1
obvykle nevedou v současnosti k postihům ani v přestupkovém řízení.
V řadě případů je nutné k posouzení působení ethanolu ve vztahu k různé trestné činnosti provedení
zpětných bilančních propočtů. Zejména se jedná o situace, kdy odběr krve byl proveden
s významným časovým odstupem od posuzované události, kdy se posuzuje otázka, zda k požití
alkoholického nápoje došlo před posuzovaným dějem (dopravní nehoda, násilný trestný čin apod.)
nebo (jak často tvrdí vyšetřovaný) až po něm. Bilanční propočty je v zásadě možné provádět jak
v případech, kdy prokazatelně došlo k absorpci veškerého požitého alkoholu a pohybujeme se
v oblasti eliminační části křivky (viz obr. 3.13, část za maximem 1,06 g.l-1) nebo i v případech, kdy
absorpce ještě ukončena nebyla, druhý možný případ je však podstatně složitější.
48
Obr. 3.12 Protokol o lékařském vyšetření při ovlivnění alkoholem
49
Obr. 3.13 Koncentrace ethanolu v krvi v čase; modelový příklad: muž věk 36 let, 85 kg, 195 cm,
přiměřené výživy a normálních hepatálních i renálních funkcí bez rozvinuté tolerance, distribuční
objem pro ethanol 46 l; konzumace 3 dávek 25 g ethanolu p.o. v hodinových intervalech. Výpočet
byl zpracován s užitím softwaru MW Pharm 3.60.
Pro první uvedený případ lze využít rovnice (3.11).
ct = c0 – β. t (3.11), přičemž
c0=
.
.
(3.12),
kde c 0 je teoretická koncentrace ethanolu v krvi při vstřebání veškerého požitého ethanolu, c t je
koncentrace ethanolu v krvi v rozhodné době, β je eliminační konstanta (g.kg-1.h-1; pohybuje se
v rozmezí 0,12-0,20), t je čas od počátku pití do rozhodného času, a je množství požitého ethanolu
v g, d je vstřebávací deficit (poměrná část ethanolu, která se vstřebá; závisí na kvalitě alkoholického
nápoje, náplni žaludku a rychlosti pití; 0,7-0,9), p je hmotnost vyšetřované osoby (kg), r je redukční
konstanta, resp. distribuční objem ethanolu (0,6 - 0,7 l.kg-1).
Hodnotu eliminační konstanty β lze také zjistit individuálně, pokud je k dispozici více odběrů
v přiměřených časových úsecích. Počet proměnných v rovnici (3.12) a omezené možnosti jejich
přesného určení vedou pochopitelně k významné nejistotě vypočtených hodnot a výsledek nachází
v předem definovaném konfidenčním intervalu. Pochopitelně je nutné vždy přihlížet k hodnotě
teoreticky nejnižší, tak aby vyšetřovaná osoba nemohla být poškozena.
3.1.2.2.8 Detekce chronického abúzu ethanolu
Protože patří alkohol mezi jednoznačně nejčastěji zneužívané omamné a psychotropní látky se
závažnými následky na lidské zdraví v případě chronické konzumace, jeví se jako potřebná
vyšetření, která poukazují na chronickou konzumaci alkoholu, aniž se vyšetřovaná osoba pacienta
nachází právě ve stadiu alkoholové intoxikace. Anamnestická data o spotřebě alkoholu nelze často
brát v potaz, protože bývají záměrně zkreslována. Objektivní průkaz chronického abúzu ethanolu
50
často poukáže na skutečnou příčinu řady obtíží a je ceněným diagnostickým nástrojem především
v gastroenterologii, kardiologii a psychiatrii. U chronických konzumentů ethanolu dochází
k pozvolné změně řady fyziologických funkcí, jak bylo zmíněno výše a současně s tím také ke
změnám řady klinicko-biochemických a hematologických parametrů. Typická je například u
chronických uživatelů alkoholu zvýšená sérová aktivita γ-glutamyltransferázy (GMT) a zvětšení
středního objemu erytrocytů (MCV). Tyto markery mají nízkou diagnostickou senzitivitu a spíše
negativní predikční hodnotu a nejsou ani zdaleka specifické pro chronický abúzus alkoholu.
Za všeobecně uznávaný marker chronického abúzu ethanolu je dnes považován karbohydrátdeficientní transferin (CDT), ideálně v kombinaci s GMT a MCV. Transferin je plazmatický
glykoprotein (M = 79 500), jehož hlavní funkcí je transport železa a jiných kationtů (Cu, Zn)
v organismu. N-Glykosidickou vazbou jsou k němu připojeny dva rozvětvené glykanové řetězce
zakončené kyselinou sialovou. Syntéza probíhá především v játrech a biologický poločas
transferinu je přibližně 7 dní. Teoreticky připadá v úvahu podle počtu navázaných zbytků sialové
kyseliny celkem 8 isoforem: asialotransferin – heptasialotransferin. Zastoupení jednotlivých
isoforem u normálního člověka je vyjádřeno v tabulce 3.3.
Tabulka 3.3 Podíl jednotlivých isoforem transferinu u normálního jedince.
Isoforma
AsialoMonosialoDisialoTrisialo-
Podíl (%)
< 0,5
< 0,5
< 2,5
4,5-9,0
Isoforma
TetrasialoPentasialoHexasialoHeptasialo-
Podíl (%)
64-80
12-18
1-3
< 1,5
Při chronické konzumaci ethanolu dochází k poklesu intenzity procesu sialylace doposud ne zcela
jasným mechanismem. Pravděpodobnou příčinou je efekt acetaldehydu na aktivitu sialyl transferázy
lokalizované především v membránách hepatocytů, současně byla prokázána zvýšená plazmatická
aktivita sialidázy. V každém případě dochází k nárustu podílu méně sialovaných forem transferinu.
Pro diagnostiku se využívá zejména stanovení podílu disialoformy. Signifikantní nárůst lze
zaznamenat po čtrnáctidenní denní konzumaci ethanolu v dávce 60 g, po abstinenci poklesne
hodnota disialotransferinu na normál opět během 2 týdnů, u těžkých pijáků s vysokými hodnotami
disialotransferinu je pokles na normální hodnoty v řádu 5 - 8 týdnů abstinence. Diagnostická
senzitivita se významně liší mezi pohlavími a je rovněž ovlivněna použitou metodikou.
Historicky nejstaršími metodami jsou imunochemická stanovení s úpravou vzorku jednoduchou
iontoměničovou chromatografií. Podíl sumy asialo-, monosialo- a disialo- forem (v některých
diagnostických soupravách suma i s podílem trisialotransferinu; Tina-Quant Roche) se stanoví
vzhledem ke koncentraci celkového transferinu. Imunochemické metody stanovení CDT obecně
vykazovaly nižší diagnostickou senzitivitu a jejich zásadní nevýhodou bylo relativně vysoké riziko
falešně pozitivních nálezů při některých genetických variantách transferinu se zvýšeným podílem
trisialoformy. Imunochemické metody stanovení CDT se nepodařilo úspěšně standardizovat dle
zásad Mezinárodní federace klinické biochemie (IFCC). Další používané metodiky představují
kapilární elektroforéza, zónová kapilární elektroforéza a především metody kapalinové
chromatografie s UV detekcí. Tyto metody výrazně zvýšily přesnost a správnost a prakticky
vylučují falešně pozitivní nálezy při genetických variantách trisialotransferinu, příprava vzorku je
pro všechny uvedené metodiky podobná a spočívá v selektivní precipitaci jiných proteinů plasmy,
jejich odstranění centrifugací, inkubaci s ionty trojmocného železa a iontoměničovou separací s UV
51
detekcí. Na obr. 3.14 jsou předvedeny typické chromatogramy normálního séra a chronického
abuzéra.
Obr. 3.14 Chromatogramy CDT normálního pacienta A (příležitostný piják) a alkoholika se
zvýšenou hodnotou CDT B; 0 – asialotransferin, 1- disialotransferin, 2-triasialotransferin, 3tetrasialotransferin, 4-pentasialotransferin. Chromatogramy byly získány měřením v uzavřeném
analytickém systému Variant firmy Bio-Rad.
Hodnoty diagnostické senzitivity a specificity pro různé hodnoty cut-off jsou uvedeny v tabulce 3.4
pro HPLC metodu stanovení. Významná je výrazně nižší diagnostická senzitivita v případě žen,
hodnota cut-off závisí silně na použité metodice a u imunochemických metod se obvykle používá
hodnota 3 %, u ostatních hodnota 1,5 – 2 %. Diagnostická senzitivita i specificita se zvýší v případě
kombinace markerů: CDT, GMT, MCV.
Tabulka 3.4 Porovnání hodnot diagnostické senzitivity a specificity při různých hodnotách cut-off
disialotransferinu.
Pohlaví
Hodnota cut-off
1,5
1,7
2,0
Muži
Dg. senzitivita
68,8
55,6
40,8
Ženy
Dg. specificita
84,5
90,7
94,4
Dg. senzitivita
57,1
35,1
20,8
Dg. specificita
91,6
96,9
98,9
3.1.2.2.9 Pozdní detekce abúzu ethanolu
Ethylglukuronid
Detekci užití ethanolu umožňuje řada více či méně specifických laboratorních parametrů. Stanovení
ethanolu v biologické matrici je vhodné pro detekci a určení míry akutní intoxikace a jeho
provádění je běžné nejen v toxikologické, ale také v klinicko-biochemické laboratoři přísně
specifickými metodami (plynová chromatografie) i nespecifickými (enzymatická, Widmarkova)
metodami. Z hlediska adiktologa však tato vyšetření neumožňují detekci abúzu alkoholu v době po
52
odeznění akutní intoxikace. V dnešní době již značně rozšířený test CDT (carbohydrate defficient
transferin) umožňuje sice detekci chronického abúzu alkoholu s relativně vysokou diagnostickou
senzitivitou (signifikantně vyšší u mužů) a společně se stanovením aktivity γ-glutamyltransferázy a
středního objemu erytrocytů je vcelku přesným diferenciálně diagnostickým vodítkem, diagnostiku
excesivních alkoholových abúzů (např. při návratech z dovolené při protialkoholní léčbě) však
rovněž neumožňuje.
Diagnostiku abúzu i relativně malých množství alkoholu (pod 15 g) v řádu desítek hodin po abúzu
umožňují velmi specifické testy stanovení ethylglukuronidu, ethylsulfátu a ethylesterů mastných
kyselin. Jedná se o minoritní metabolity a z hlediska klinické i laboratorní praxe je nejvhodnějším
z nich ethylglukuronid (viz obr. 3.15).
Obr. 3.15 Ethylglukuronid
Ethylglukuronid vzniká konjugací ethanolu s glukuronovou kyselinou, přičemž touto metabolickou
cestou se odbourává jen 0,02 - 0,06 % užitého množství ethanolu, vylučování probíhá kinetikou
prvního řádu. Ethylglukuronid v moči je současnými metodami detekovatelný přibližně 80 hodin po
posledním užití ethanolu a představuje tak parametr s nejdelším biologickým poločasem a tedy i
s nejširším detekčním oknem. Rovněž z hlediska laboratorního se jeví jako velmi výhodný pro svou
vysokou stabilitu a s tím spojenými nízkými nároky na preanalytickou fázi. Riziko falešně
pozitivního nálezu nastává při bakteriální kontaminaci vzorku (především E.coli) u vzorků moči
obsahujících jednoduché sacharidy, kdy může být ethylglukuronid vytvořen arteficiálně. Z hlediska
hodnocení takového suspektního falešně pozitivního nálezu je vhodná současná kvantifikace
ethylsulfátu, jehož koncentrace se dále v čase nemění.
Analytické možnosti jsou v současnosti v zásadě dvojí, a to relativně specifické a senzitivní
stanovení imunochemickými metodami (ELISA, enzymová imunoanalýza), kde riziko falešné
pozitivity i negativity je již oproti minulosti značně sníženo (při studii v roce 2002 bylo
zaznamenáno 23% falešně pozitivních odpovědí při užití ELISA metody) nebo metod plynové,
resp. kapalinové chromatografie s hmotnostní spektrometrií, kde riziko falešné pozitivity odpadá.
Dynamika změn koncentrace močového ethylglukuronidu je individuální a pokles v čase lze popsat
kinetikou prvního řádu. Možnost detekce je v řádu desítek hodin po posledním užití v závislosti na
užité dávce. V případě dávky 0,1 g.kg-1 se pohybuje v rozmezí 6-24 hodin, při dávkách 0,5 g.kg-1
roste detekční okno k hodnotám 48 hodin a v případě těžkých intoxikací ethanolem až k hodnotám
100 a více hodin. Na obr. 3.16 je ukázána změna koncentrací ethylglukuronidu v čase v sestavě 55
pacientů. Obecně je akceptována hodnota cut-off 0,5 mg.l-1 s diagnostickou senzitivitou 96 % při
specificitě 90 %.
53
Obr. 3.16 Detekční okno ethylglukuronidu chronických konzumentů ethanolu. Převzato z publikace
[27]. Na ose y koncentrace ethylglukuronidu v moči v logaritmickém měřítku, na ose x čas
v hodinách.
Klinický význam vyšetření ethylglukuronidu spočívá především v možnosti kontroly abstinence u
léčených závislých na alkoholu (typicky např. po návratu z vícedenní vycházky u hospitalizovaných
alkoholiků). Další indikací je průkaz ethylglukuronidu u novorozenců (ethylismus matky), zde
připadá v úvahu také vyšetření ethylglukuronidu v jiných materiálech (vlasy) apod.
3.1.2.2.10 Přehled vyšetřovacích metod při intoxikacích ethanolem
Potřebné laboratorní vyšetřovací metody využívané v diagnostice a sledování akutní intoxikace
alkoholem, chronickém abúzu i komplikací chronického abúzu ethanolu byly probrány ve výše
uvedeném textu, pro přehlednost jsou však shrnuty v tabulce 3.5.
54
Tabulka 3.5 Přehled laboratorních vyšetřovacích metod alkoholové intoxikace.
Patologie
Akutní
alkoholová
intoxikace
Diagnostický
marker
Ethanol (sérum,
plazma, krev)
Ethanol moč
Chronický
ethylismus
Poznámka
>0,30
2,0-3,0
>3,0 g.kg-1
-
Pozitivní nález
Těžká intoxikace
Potenciálně letální k.
Hodnocení koncentrace vzhledem ke
koncentraci v krvi, rozlišení resorpční a
distribuční fáze od eliminační fáze
Při hladině 1,0 g.kg-1 zvýšení osmolality o
23 mmol.kg-1
Osmolalita
Osmolal gap
Parametry ABR:
Base excess
Anion gap
pH
pCO2
Zvýšená
> 10 mmol.kg-1
Na+
K+
Glukóza
Laktát
Ketolátky moč
ALT
Snížená
snížená
Snížená
Zvýšen
Pozitivní
Zvýšená aktivita
AST
GMT
Zvýšená aktivita
Zvýšená aktivita
CHS
P-amoniak
Bilirubin sérum
Snížená aktivita
Zvýšená hladina
Zvýšená hladina přímý i
nepřímý BIL
Pozitivní nález
Pozitivní nález
Bilirubin moč
Urobilinogen
moč
Parametry ABR
TAG
Glukóza
Albumin
ELFO sérových
proteinů
Chronický
ethylismus
Norma a trend
Koagulace
MCV
CDT
Ethylglukuronid,
ethylsulfát
Záporný
Zvýšená hodnota
Snížené <7,36
Zvýšený
Při těžké intoxikaci
Při těžké intoxikaci s respirační acidózou
při útlumu dech.centra nebo aspiraci
zvratků
Nejcitlivější marker i jaterní steatózy
Toxická hepatitida až 100 násobné zv.
Cirhóza setrvalé zv. 3-10 násobek normy
Poměr AST/ALT; nekrotické změny
Deplece GSH, relativně specifický pro
toxické poškození
Snížená proteosyntéza
Terminální fáze j. cirhózy nebo hepatitidy
Toxická hepatitida (prognostický význam),
cirhóza
Obraz ustálené
metabolické alkalózy
Obvykle zvýšená hodnota
Není signifikantní
Snížený
Obraz chronické
hepatopatie; zvýšená
frakce IgA, β-γ bridging
Prodloužení APTT aj.
U ethyliků s významnou hepatopatií
Zvýšený
Zvýšený
Pozitivní
Falešná pozitivita u některých jat.chorob
Kontrola abstinence
55
Není specifický
U ethyliků s významnou hepatopatií
-
3.1.2.3 2-Propanol
2-Propanol (isopropanol, izopropylalkohol) je častou součástí čistících a leštících prostředků a
nemrznoucích směsí. Intoxikace 2-propanolem jsou poměrně vzácné a připadají v úvahu při
záměnách s lihovinami nebo konzumaci technických prostředků s obsahem ethanolu i isopropanolu
těžce závislými osobami (např. výrobek Okena). Akutní intoxikace má podobný průběh jako
intoxikace ethanolem, s úvodní euforizující fází a následnou celkovou depresí CNS. V porovnání
s ethanolem je neurotoxický účinek 2-propanolu méně výrazný. Pro farmakokinetiku platí podobné
principy jako u ethanolu. Metabolismus probíhá rovněž oxidací na alkoholdehydrogenáze na aceton,
který dále vstupuje do biogenního metabolismu, jak je uvedeno na obr. 3.17 a dílem je vyloučen
respirací (15-30%) a močí (kolem 1%).
Obr. 3.17 Metabolismus 2-propanolu
56
Biologický poločas 2-propanolu kolísá mezi 1 – 3 hodinami, biologický poločas acetonu je značně
variabilní podle tíže intoxikace a pohybuje se mezi 5- 27 hodinami. Z diferenciálně diagnostického
hlediska je důležité, že nedochází k rozvoji metabolické acidózy se zvýšenou hodnotou AG, je
přítomná jen hyperosmolalita. Letální dávka se odhaduje mezi 4 – 8 g.kg-1. V klinické praxi se lze
obvykle setkat s kombinovanou intoxikací 2-propanol a ethanol. Léčba otravy je obvykle
symptomatická, v případě velmi závažných intoxikací je možné podání antidota, fomepizolu, a
provedení eliminačních technik (hemodialýza). Pro průkaz intoxikace je nutné vyšetření metodou
plynové chromatografie s kvantifikací 2-propanolu i acetonu, průkaz ketolátek v moči je spíše
pomocným vyšetřením.
3.1.2.4 1,2-Ethandiol, ethylenglykol
3.1.2.4.1 Úvod do toxikologie ethylenglykolu
1,2-Ethandiol (ethylenglykol) je relativně běžně používanou součástí různých průmyslově i
podomácku používaných technologických přípravků a cennou surovinou chemického průmyslu.
V čisté podobě se jedná o viskózní kapalinu neomezeně mísitelnou s vodou o vysoké teplotě varu
(197,3 °C). Používá se především jako součást nemrznoucích a chladících směsí (např. Fridex), dále
jako součást různých sušících směsí (např. sušení zemního plynu) apod. Z důvodu vysoké toxicity
se v mnoha případech od jeho používání upustilo a bývá nahrazován 1,2-propandiolem, případně
jinými vícesytnými alkoholy. Otrava ethylenglykolem patří mezi velmi závažné stavy s rizikem
závažného ohrožení zdraví a života, příčinou jsou toxické metabolity, mezi nimiž v toxicitě
dominuje kyselina šťavelová. Incidence akutních otrav ethylenglykolem v České republice silně
kolísá a pohybuje se v desítkách případů ročně, celosvětově je relativní incidence vyšší a lze
konstatovat, že se přes kontinuálně prováděnou edukaci obyvatelstva, nahrazování ethylenglykolu
méně toxickými látkami a přidávání chuťově odporných látek do výrobků obsahujících
ethylenglykol stále jedná o toxikologicky velmi nebezpečnou a frekventovanou noxu.
3.1.2.4.2 Farmakokinetické vlastnosti ethylenglykolu
Ethylenglykol se absorbuje nejrychleji při perorálním požití, podobně jako ethanol, s vrcholem
hladiny mezi 30-60 minutou od požití. Stejně jako v případě ethanolu nastává absorpce již v dutině
ústní, pokračuje v žaludku a maximum se absorbuje z tenkého střeva. Transdermální absorpce je
možná a riziková, smrtelnou dávku je možné vstřebat kůží. Naproti tomu je málo pravděpodobná
intoxikace při inhalační absorpci vzhledem k vysoké teplotě varu ethylenglykolu. Distribuce
ethylenglykolu je opět velmi podobná distribuci ethanolu a distribuční objem kolísá mezi 0,5–0,8
l.kg-1.
Metabolismus ethylenglykolu probíhá především cestou oxidace jaterní alkoholdehydrogenázou na
glykoaldehyd (reakce závislá na NAD+) a dále aldehyddehydrogenázou na kyselinu glykolovou
(reakce závislá na NAD+), ta je pak substrátem pro oxidaci laktátdehydrogenázou na kyselinu
glyoxylovou. Kyselina glyoxylová může být odbourána třemi různými směry: a) na glycin za účasti
transamináz (reakce závislá na pyridoxinu), b) na 2-hydroxy-3-oxoadipát (za účasti thiaminu) a
konečně dominantní cestou je c) oxidace na kyselinu šťavelovou. Teoreticky připadá rovněž
v úvahu mezistupeň glyoxalu jako meziproduktu oxidace. Rychlost určujícím krokem celého
uvedeného sledu oxidací je oxidace glykolátu na glyoxylát. Schematicky je metabolismus
ethylenglykolu znázorněn na obr. 3.18.
57
Obr. 3.18 Metabolismus ethylenglykolu
Ethylenglykol se volně filtruje v glomerulech a proximálním tubulu se reabsorbuje přibližně 80 %
profiltrovaného množství. Celkem se tedy přibližně 20 % podané dávky ethylenglykolu vylučuje
močí v nezměněné podobě, zbytek podléhá metabolismu.
3.1.2.4.3 Farmakodynamické vlastnosti ethylenglykolu a jeho toxicita
Ethylenglykol samotný vykazuje jen mírnou neurotoxicitu podobnou ethanolu, v nízkých dávkách
způsobuje euforii, ve vysokých dávkách celkovou depresi CNS. Podstatně toxičtější jsou však jeho
metabolity. Glykoaldehyd, glykolát, glyoxylát a oxalát inhibují oxidativní fosforylaci a podílejí se
na celkové neurotoxicitě, kardiotoxicitě, pulmotoxicitě a poškození ledvin (především tubulární
nekróza). Na celkové toxicitě se největší měrou podílí kyselina šťavelová, která tvoří s vápenatými
ionty velmi málo rozpustné krystaly šťavelanu vápenatého. V této formě pak kyselina šťavelová
precipituje na nejrůznějších místech a lze ji histologicky prokázat, při masivních intoxikacích
mohou být krystaly šťavelanu vápenatého patrné i makroskopicky pouhým okem např. ve
žlučovodech, ledvinové pánvičce i jinde při sekci.
Na celkové toxicitě ethylenglykolu se tedy podílí: v prvé fázi zvýšená osmolalita krve, na niž
navazuje kombinovaná metabolická acidóza, k níž se v pozdější fázi může přidružit respirační
acidóza a dále poškození CNS, srdce a ledvin precipitovaným šťavelanem vápenatým.
58
Na vzniku metabolické acidózy se hlavní měrou podílí kyselina glykolová a dále laktát, jehož
tvorba je zvýšena především vlivem rozvíjející se tkáňové hypoxie. Jedná se tedy o typickou
metabolickou acidózu z nadbytku reziduálních (neměřených) aniontů se zvýšenou hodnotou anion
gap (AG). Respirační acidóza přichází v souvislosti s plicním edémem a městnavým srdečním
selháním, které typicky nastává mezi 12 - 24 hodinami po intoxikaci. Cytotoxický účinek
metabolitů ethylenglykolu a tvorba depozitů šťavelanu vápenatého vede k poškození
kardiomyocytů, případná hypokalcémie stav ještě zhoršuje a objevují se svalové křeče, jako
následek oběhového selhávání přichází plicní edém až multiorgánové selhání; v CNS bývají
primárně poškozeny kraniální nervy, přičemž toto poškození může dále sekundárně zhoršovat
kardiopulmonární symptomy otravy; krystaly šťavelanu vápenatého se adsorbují na stěnu
proximálního tubulu a jsou endocytózou transportovány do nitra buněk PT, zde působí inhibici
mitochondriálního dýchání a nekrózu, rozvíjí se renální tubulární nekróza, dalším následkem tohoto
stavu je hypokalemie.
Průběh otravy ethylenglykolem lze popsat ve čtyřech fázích: v první fázi lze pozorovat účinek
samotného ethylenglykolu, který se projevuje v závislosti na dávce jako mírně euforizující až
narkotický; v další fázi, která nastává za 6 - 12 hodin po požití, dominuje klinicky nauzea až
vomitus a obluzení, v této fázi dosahuje maxima koncentrace glykoaldehydu; ve třetí fázi intoxikace
(12 - 24 hod) nastává metabolická acidóza se zvýšenou hodnotou AG, objevuje se typické
Kussmaulovo dýchání, tachykardie, hypertenze, později plicní edém a případně srdeční selhávání
(přidružuje se respirační acidóza); za 24 - 72 hodin po intoxikaci dochází k rozvoji renální tubulární
nekrózy, která může přejít až v renální selhání s anurií. V posledním stadiu intoxikace jsou
prokazatelné krystaly šťavelanu vápenatého v ledvinách, mozku, srdci, plicích, střevní stěně i jinde.
Za letální dávku ethylenglykolu pro člověka se považuje množství 1,0-1,5 ml.kg-1 hmotnosti
pacienta. Pro zvířata byly zjištěny následující letální dávky LD50: krysa - 4,7 g.kg-1, pes – 5,5 g.kg-1,
kočka – 1,65 g.kg-1. Neléčená otrava ethylenglykolem vede k úmrtí během 24-36 hodin.
Manifestace toxických účinků může být oddálena při současném požití ethanolu.
3.1.2.4.4 Laboratorní vyšetřovací metody při intoxikacích ethylenglykolem
Na intoxikaci ethylenglykolem je nutné pomýšlet ve všech případech nejasné metabolické acidózy
se zvýšenou hodnotou AG, kterou nelze vysvětlit jinak (diabetická ketoacidóza, laktátová acidóza
apod.). Osmolalita nemusí být zvýšena do patologických hodnot, při potenciálně letální hladině
ethylenglykolu 210 mg.l-1 v krvi je osmolalita zvýšena jen o 3,4 mmol.kg-1. Průkaz ethylenglykolu
v krvi a moči je možný výhradně s použitím specifických a citlivých metod, které jsou dostupné
pouze na specializovaných pracovištích, k diagnóze však může napomoci nález záplavy krystalů
šťavelanu vápenatého a kyseliny šťavelové v močovém sedimentu. Intoxikace ethylenglykolem
vyžaduje obvykle intenzivní péči, v jejímž rámci je u takto intoxikovaných nutné pravidelné
monitorování minimálně následujích parametrů: pH, krevní plyny, iontogram, glukóza, kreatinin,
urea, osmolalita, moč chemicky a močový sediment. Typická bývá rovněž elevace transamináz
(ALT, AST), kterou lze přičíst kardiálnímu poškození i hepatálnímu poškození toxickému a
hypoxickému při oběhovém selhávání.
Nejrozšířenějšími metodami stanovení ethylenglykolu v biologickém materiálu jsou metody
plynové chromatografie s plamenoionizační detekcí nebo hmotnostní spektrometrií. Ethylenglykol
má příliš vysokou teplotu varu, než aby jej bylo vhodné z biologické matrice extrahovat do plynné
59
fáze klasickými head-space technikami. Z tohoto důvodu je nutné ethylenglykol extrahovat
z biologické matrice a vhodnými derivatizačními postupy jej převést na těkavější derivát. Z mnoha
literárních popsaných postupů je uveden postup extrakce a derivatizace fenylboritou kyselinou
s použitím 2,3-butandiolu jako interního standardu a s detekcí plamenoionizačním detektorem (viz
obr. 3.19). Jako příklad metody stanovení plynovou chromatografií s hmotnostní spektrometrií je
uveden postup derivatizace silylací (viz obr. 3.20). Druhá uvedená metoda skýtá výhodu
současného stanovení glykolové kyseliny.
Obr. 3.19 Derivatizace ethylenglykolu fenylboritou kyselinou
Obr. 3.20 Derivatizace ethylenglykolu a kyseliny glykolové silylací
3.1.2.4.5 Terapie otravy ethylenglykolem
Léčba otravy ethylenglykolem má podobný základ jako léčba otravy methanolem. Zamezení
absorpce ethylenglykolu je možné pouze ve velmi časné fázi intoxikace, přibližně do 1 hodiny po
požití a má tedy spíše smysl při laické první pomoci. Dalším cílem je snížení rychlosti tvorby
toxických metabolitů, jehož je možné dosáhnout podáním antidota, ethanolu nebo fomepizolu.
Stejně jako v případě methanolu se udržuje hladina ethanolu v rozmezí 1,0 – 1,5 g.kg-1, podání je
možné p.o. (úvodní dávka 750 mg.kg-1 hmotnosti pacienta a dále udržovací dávka 100 - 150 mg.kg1
.hod-1) nebo i.v. (úvodní dávka 10 ml 10% ethanolu v 5% glukóze a udržovací dávka 1 - 2 ml 10%
ethanolu na kg hmotnosti pacienta a hodinu v 5% glukóze). Šetrnějším antidotem je fomepizol,
který se podává v úvodní dávce 15 mg.kg-1 a udržovací dávce 10 mg.kg-1 co 12 hodin.
Z eliminačních technik připadá vzhledem k farmakokinetickým vlastnostem ethylenglykolu a jeho
metabolitů v úvahu hemodialýza. Hemoperfuze a forsírovaná diuréza jsou minimálně účinné,
peritoneální dialýza je podstatně méně účinnější než hemodialýza. Kritériem pro hemodialýzu je
60
hladina ethylenglykolu nad 500 mg.l-1 nebo acidóza s hodnotou pH < 7,25. K alkalizaci
bikarbonátem se přistupuje při hodnotách pH pod 7,0. Další podpůrná terapie představuje podávání
thiaminu, pyridoxinu, případně doplnění kalcia při hypokalcémii a křečích (kalcium glukonát i.v.).
3.1.2.5 1,2-Propandiol
1,2-Propandiol je všeobecně považován za málo toxickou látku, která v řadě použití může úspěšně
nahrazovat ethylenglykol. Je také použitelný jako součást různých lékových forem pro dermální,
perorální i intravenózní aplikaci. Přesto se lze sporadicky setkat s intoxikacemi 1,2-propandiolem,
které jsou obvykle iatrogenní při nevhodně zvoleném dávkování nebo aplikaci (např. usnadněná
absorpce při popáleninách apod.).
1,2-Propandiol se dobře absorbuje přes kůži i perorálně a podléhá oxidativnímu metabolismu, který
vede přes snadno odvoditelné meziprodukty k biogenním produktům, kyselině mléčné a
pyrohroznové (viz obr. 3.21).
Obr. 3.21 Metabolismus 1,2-propandiolu
Intoxikace 1,2-propandiolem tedy připadá v úvahu při absorpci dávky, která a) vyvolá klinicky
významnou hyperosmolalitu krve; b) vyvolá laktátovou acidózu. Obecně lze konstatovat, že
závažné intoxikace 1,2-propandiolem jsou velmi vzácné a relativně snadno léčitelné, kdy obvykle
postačí vysazení podávaného preparátu s obsahem 1,2-propandiolu. V závažných případech se
osvědčilo podání ethanolu jako antidota a korekce vnitřního prostředí. Sporadicky byly popsány
případy náhodných intoxikací záměnou s lihovinami nebo úmyslné intoxikace v sebevražedném
úmyslu. Fatální průběh měla například intoxikace s post mortem zjištěnou hladinou 4,41 g.l-1 1,2propandiolu v krvi. Naopak léčená intoxikace 1,2-propandiolem s iniciální hladinou 4,70 g.l-1 vedla
k úplné úzdravě bez trvalých následků. Vybrané případy iatrogenních intoxikací 1,2-propandiolem
byly opakovaně popisovány a při jejich rozboru upoutají množství absorbovaného 1,2-propandiolu,
která dosahovala stovek gramů.
61
3.1.2.6 1,3-Propandiol
1,3-Propandiol má podobné vlastnosti jako jeho polohový izomer 1,2-propandiol a je proto rovněž
používán jako součást nemrznoucích směsí, součást konzervačních a lakýrnických směsí apod. Jako
vehikulum pro medicinální užití nepřipadá v úvahu pro podstatně zvýšenou toxicitu ve srovnání
s 1,2-propandiolem. Farmakokinetické vlastnosti jsou naprosto obdobné 1,2-propandiolu,
metabolizuje se na kyselinu malonovou. Kyselina malonová může při kumulaci vyvolat
metabolickou acidózu (negativní BE, zvýšená hodnota AG) a zároveň připadá v úvahu její nepřímé
neurotoxické působení se sekundárním poškozením generovanými volnými radikály. Pro omezené
používání 1,3-propandiolu jsou závažné intoxikace touto látkou extrémně vzácné. Při popsané
smrtelné intoxikaci při sebevražedném úmyslu byla nalezena post mortem koncentrace 4,45 g.l-1.
3.1.2.7 Toluen
Z hlediska toxikologie omamných a psychotropních látek vynikají mezi uhlovodíky z hlediska
četnosti zneužívání především aromatické uhlovodíky; uhlovodíky alifatické a alicyklické
představují spíše riziko při profesionální expozici. Společnou vlastností je jejich těkavost a s tím
spojená nejčastější inhalační cesta vstupu do organismu a málo specifické toxické působení.
Neurotoxicita je nespecifická a projevuje se celkovou depresí CNS.
Toluen patří mezi těkavá aromatická organická rozpouštědla a je toxikologicky významnou látkou,
protože je hojně rozšířeným průmyslově používaným rozpouštědlem, součástí řady běžně
dostupných v domácnosti užívaných výrobků a také je relativně často především inhalačně
zneužíván. Na rozdíl od jiných aromatických uhlovodíků (benzen) nevykazuje tak nápadné
karcinogenní vlastnosti. Absorpce při inhalačním užití je rychlá s vysokou biologickou dostupností
a rychlým přesunem přes hematoencefalickou bariéru. Metabolismus toluenu probíhá především
cestou oxidace methylové skupiny na benzylalkohol, dále benzaldehyd až na kyselinu benzoovou.
Kyselina benzoová podlehá konjugaci s glycinem za tvorby kyseliny hippurové, která se vylučuje
močí. Schématicky je metabolismus toluenu znázorněn na obr. 3.22.
Dalšími minoritními cestami metabolismu toluenu je oxidace aromatického jádra. Biologický
poločas toluenu je přibližně 30-60 minut. Eliminace toluenu v nezměněné podobě z organismu
probíhá ventilací, přičemž je takto eliminováno 20-30 % požité dávky, množství vyloučené
perspirací a močí je zanedbatelné.
Mechanismus účinku na CNS je nespecifický a účinek je narkotizující. V úvodu akutní intoxikace
se dostavuje euforizující účinek, který je podobný excitačnímu (delirantnímu) stadiu celkové
anestezie. Excitační příznaky jsou různě kvalitativně i kvantitativně vyjádřeny, projevem je často
divoký smích, křik, nekoordinované pohyby apod. Reflexní dráždivost a svalový tonus jsou
zvýšené, dochází k aktivaci sympatiku s hypertenzí a tachykardií. V další fázi intoxikace se
dostavuje celkový útlum, ospalost až ztráta vědomí. Ve stadiu akutní intoxikace je vysoké riziko
závažných komplikací, které souvisejí se zvýšenou reflexní dráždivostí a kardiotoxicitou
(potenciace účinku endogenních katecholaminů) a představují riziko náhlé zástavy dechu a srdeční
činnosti. Chronická expozice toluenu vede k difuznímu poškození mozku, atrofii mozkové hmoty
s ireverzibilními následky. Zprvu bývá patrný úbytek mentálních schopností, podrážděnost, změny
nálady, deprese, apatie, poruchy paměti až k rozvoji demence. Destrukce osobnosti připomíná stavy
těžkého alkoholismu v terminálním stádiu po letech zneužívání, s tím rozdílem, že v případě
62
toluenu se tento stav rozvíjí podstatně rychleji, v řádu měsíců. Chroničtí uživatelé toluenu dále
vykazují známky poškození sliznice průdušek a plic s vleklými záněty. Po masivních intoxikacích
toluenem se ojediněle může vyskytnout renální tubulární acidóza.
Obr. 3.22 Metabolismus toluenu
Smrtelná dávka toluenu pro člověka se odhaduje kolem 50 mg.kg-1 hmotnosti. Průkaz toluenu
v biologickém materiálu se provádí prakticky výhradně z plné krve, vyšetření moči na přítomnost
toluenu nemá diagnostický význam. Vyšetření se provádí metodou plynové chromatografie headspace technikou, obvykle s plamenoionizační detekcí. Vzhledem k farmakokinetice toluenu lze
akutní intoxikaci odhalit v poměrně krátkém časovém úseku od jejího počátku a vyšetření krve na
přítomnost toluenu tak má omezený klinický význam, vyšší význam je v toxikologii forenzní.
Koncentrace 10 ml.l-1 jsou považovány za letální. Finální metabolit, kyselina hippurová, má naopak
podstatně delší biologický poločas a její stanovení v moči má z tohoto důvodu vyšší klinický
význam, a to také v oblasti pracovního lékařství, kdy se používá pro pravidelné monitorování
pracovního prostředí formou tzv. biologických expozičních testů (BET) u pracovníků vystavených
parám toluenu.
Závěrem lze konstatovat, že toluen a podobná rozpouštědla patří mezi velmi nebezpečné látky a
jejich zneužívání především mladistvými osobami stále patří k závažným a velmi nebezpečným
společenským jevům. Včasné odhalení chronického abúzu těchto těkavých rozpouštědel má pro
odvrácení katastrofálních následků chronického zneužívání velký význam. Dostupnost toluenu pro
běžnou populaci je v současnosti omezena (viz bod 48 části I přílohy č. 2 vyhlášky č. 221/2004 Sb.)
a prodej je umožněn pouze osobám s živnostenským listem. Přesto je dostupnost toluenu, resp.
přípravků s jeho obsahem stále dobrá.
3.1.2.8 Ostatní vybrané uhlovodíky
Z dalších uhlovodíků, které mají z toxikologického hlediska praktický význam jsou velmi stručně
uvedeny: propan, butan a n-hexan.
Propan a butan jsou za normálního tlaku a teploty plynné látky, které jsou běžnou součástí
zapalovačů, tlakových lahví pro ohřev apod. Stejně jako v případě toluenu se lze sporadicky setkat
63
s inhalačním zneužíváním těchto plynů, které představuje podobné riziko. Rozdílem oproti toluenu
je podstatně kratší doba účinku a riziko při akutních intoxikacích představuje především náhlá
porucha dechové a srdeční činnosti podobným mechanismem.
n-Hexan je frekventovaným rozpouštědlem v chemickém průmyslu a laboratorním použití
s podobným nespecifickým narkotickým účinkem. Od ostatních uhlovodíků se však vymyká
tvorbou silně neurotoxického metabolitu 2,5-hexandionu. Tento diketon je velmi reaktivní a
s volnými aminoskupinami proteinů kondenzuje za tvorby pyrrolových jader, která iniciují
zesíťování proteinů (viz obr. 3.23) se ztrátou jejich sekundární a terciární struktury a změnou
funkčnosti. Chronická expozice n-hexanu tak vede k poškození především periferní nervové
soustavy a prodloužené míchy. Klinickým projevem je svalová slabost, necitlivost nebo naopak
pocity pálení především končetin a poruchy zraku.
Obr. 3.23 Metabolismus n-hexanu a jeho toxické působení
3.1.2.9 Halogenované uhlovodíky
Z halogenovaných uhlovodíků je uveden velmi stručný přehled toxického působení vybraných
chlorderivátů, které z praktického hlediska připadají v úvahu: dichlormethan, chloroform a
tetrachlormethan.
Relativně nejméně toxický je z uvedených halogenderivátů dichlormethan, ostatní vykazují
především silnou hepatotoxicitu. Naproti tomu spočívá nebezpečnost dichlormethanu v jeho
metabolizaci na oxid uhelnatý, který v masivní akutní intoxikaci může způsobit těžkou
karnonylhemoglobinémii s kombinovanou respirační a metabolickou acidózou.
Tetrachlormethan (chlorid uhličitý) je bezbarvá kapalina charakteristického nasládlého zápachu,
která se dobře a rychle absorbuje respiračním traktem i přes kůži, absorpce z GIT je o něco
pomalejší. Distribuce probíhá především do tkání obsahujících tuk a nejvyšší koncentrace jsou
dosaženy v mozku, játrech, ledvinách, kostní dřeni, srdci, slinivce a žaludku. Metabolismus probíhá
především v játrech za tvorby vysoce reaktivního a toxického trichlormethylového radikálu a
fosgenu (viz obr. 3.24). Oba dominantní metabolity jsou hlavní příčinou toxicity tetrachlormethanu,
vedou k peroxidaci lipidů, inhibují cytochrom P450 a blokují kalciovou pumpu (intracelulární
nárust kalcia). Nekróza (především hepatocytů) je důsledkem všech zmíněných mechanismů.
64
Tetrachlormethan se v nezměněné podobě vylučuje respirací v množství 60 - 90 % podané dávky,
zbytek se metabolizuje. Akutní otrava tetrachlormethanem má následující stádia: Stádium
narkotické – objevuje se během prvního dne po intoxikaci, příznaky jsou nespecifické, lehké
obluzení až narkóza, po 4-6 dnech přichází stádium hepatorenálního poškození s elevací
transamináz a bilirubinu. Terapie akutní fáze intoxikace je zaměřena na eliminaci tetrachlormethanu
(aktivní uhlí p.o., hemoperfúze, hemodialýza, hyperbarická komora), v pokročilé hepatorenální fázi
je terapie spíše symptomatická. Laboratorní diagnostika je obtížná a málo dostupná. Vzhledem
k významnému omezení v nakládání a používání tetrachlormethanu (Montrealský protokol) patří
pravděpodobně dnes již tyto otravy minulosti, v úvahu přicházejí spíše profesionální otravy. Letální
dávka pro dospělého člověka je 2-4 ml.
Obr. 3.24 Zjednodušený metabolismus tetrachlormethanu.
Chloroform je podstatně méně toxický než tetrachlormethan, jeho hepatotoxicita vynikne především
při chronické expozici v pracovním prostředí. Pro farmakokinetické vlastnosti platí přibližně totéž
co pro předchozí tetrachlormethan. V minulosti se chloroform používal jako centrální inhalační
anestetikum. Při akutní intoxikaci byla pro potkana experimentálně stanovena hodnota LD50 při
podání v potravě 695 mg.kg-1 a 894 mg.kg-1 při intraperitoneální aplikaci. Nejnižší smrtelná dávka u
člověka při p.o.aplikaci byla 2 514 mg.kg-1.
3.1.3 Alkoholové závislosti
V této části budou velmi stručně rozebrány vybrané aspekty závislosti na alkoholu, která tvoří
největší podíl závislostí v naší společnosti a představuje trvalý a závažný medicínský a
celospolečenský problém s důsledky na zdraví jednotlivce, společnosti, kriminalitu a také
ekonomickými důsledky. Závislosti na různých typech omamných a psychotropních látek se od
sebe v některých ohledech kvalitativně liší, základní rysy jsou však podobné. Neurobiologický
model vzniku závislosti je z hlediska přírodovědných oborů nejvíce relevantní a vybraná základní
fakta jsou stručně zmíněna na různých místech tohoto skripta. Podrobněji proto nebudou u dalších
skupin omamných a psychotropních látek detailně diskutovány aspekty závislosti a tato kapitola
nechť slouží čtenáři pouze jako hrubý nástin a úvod do teorie vzniku a vývoje závislostí se zřetelem
k alkoholu. Pro podrobnější studium adiktologické problematiky jsou čtenářům doporučeny
učebnice českých autorů. Na tomto místě je rovněž vhodné připomenout vysokou kvalitu
zdravotnické péče, která je v naší zemi poskytována závislým osobám a vyniká v mezinárodním
měřítku. Tato péče těží z dlouholeté tradice a systematické práce doc. MUDr. J. Skály a řady
dalších osobností české a slovenské psychiatrie.
Na vznik a tvorbu závislostí lze pohlížet z mnoha úhlů a studovat tyto jevy s využitím různých
metodických přístupů. Při studiu závislostí se uplatní pohled biochemika, který je schopen
kvalitativně i v omezené míře kvantitativně popisovat neurobiochemické děje, které se odehrávají
v mozku při opakovaném abúzu různých látek, tak pohled genetika, jemuž jsou už dnes známy
65
některé genetické a epigenetické faktory, které vedou k rozvoji závislosti. Z praktického hlediska
pak bude nejcennější přístup lékaře psychiatra a psychologa, jež umí se závislými pracovat a dnes
již se značnými úspěchy dokáží pacientovi pomoci potlačit závislost. Z celospolečenského
epidemiologického a preventivního hlediska je jistě přínosná práce sociologů, kteří poukazují na
rizikové faktory a vzorce chování ve společnosti, které napomáhají vzniku závislostí. Alkoholové i
jiné závislosti jsou mimořádně závažným společenským jevem a v historii lze nalézt řadu příkladů,
kdy se běžná konzumace vymkla kontrole a celé společnosti byly zachváceny endemiemi
nadužívání a zneužívání různých substancí. Závislosti na alkoholu propadá v našich podmínkách
běžně rozšířené konzumace a tolerovaného popíjení 7 – 10 % konzumentů a v České republice je
v současnosti odhadován počet závislých na alkoholu kolem 500 000 osob. Z těchto důvodů je
nutné nadále věnovat velmi vysokou míru pozornosti studiu závislostí, jejich prevenci a léčbě.
Každá společnost si utváří vlastní společenské normy ke konzumaci omamných látek, které lze
v zásadě rozlišit do 4 základních přístupů:
a) přístup abstinentní: konzumace omamné látky je nepřípustná (např. z důvodů náboženských i
jiných) a není tolerována, v některých společnostech může být i trestána; z hlediska
celospolečenského je pak riziko šíření závislosti relativně malé, užívání a závislosti se však mohou
šířit skrytě a snáze mohou být spojeny s jinými negativními společenskými jevy (např. nárust
organizovaného zločinu v dobách prohibice (USA ve 30.letech 20. století, SSSR v 80. letech 20.st.),
zároveň lze předpokládat nízkou úroveň péče o závislé jedince a případně jejich kriminalizaci.
b) přístup rituální: užívání omamných látek je tolerováno v souvislosti s různými rituálními obřady
(náboženské, společenské (dožínky, rodinné apod.)), zatímco chronická konzumace je nepřípustná,
riziko vzniku a šíření závislostí je nízké.
c) přístup konviviální: konzumace omamných látek upevňuje společenské vazby a je odrazem
solidarity; častá konzumace je tolerována, míra únosnosti a četnosti užívání/zneužívání je značně
variabilní a riziko vzniku a šíření závislosti je vysoké.
d) přístup utilitární: užívání/zneužívání omamné látky je tolerováno i jako prostředek osobního
uspokojení a uvolnění tenze; častá konzumace je tolerována, míra únosnosti a četnosti
užívání/zneužívání je značně variabilní a riziko vzniku a šíření závislosti je vysoké.
Přístup jedince je samozřejmě do velké míry ovlivněn společenským postojem ke konzumaci určité
omamné a psychotropní látky s potenciálem pro vznik závislosti a tyto přístupy se významně
proměňují v prostoru a čase. Zatímco je například v zemích s převládajícím islámským
náboženstvím nemírná konzumace alkoholu spíše vzácná, v zemích s převládajícím křesťanským
náboženstvím tomu tak není (byť by zde mohlo platit: Efezským 5:18 "A neopíjejte se vínem, což je
prostopášnost."). S překvapením však může cestovatel např. po některých zemích severní Afriky
narazit na bezstarostné kuřáky hašiše, kteří se svou zálibou netají a vcelku veřejně ji provozují.
Zatímco je jeden typ omamných substancí v určitém prostoru zcela legální a dobře dostupný,
v jiném je tabuizovaný a dále dokonce kriminalizovaný. V přístupu k omamným a psychotropním
látkám obecně nelze dost dobře najít racionální a univerzální postoj. Historie i současnost ukazují,
že se bude vždy jednat o látky, které budou předmětem nesplnitelných tužeb ze strany uživatelů,
zdrojem značných legálních i nelegálních finančních zisků, prostředkem boje o moc a méně či více
racionálních zákonných opatření. Z hlediska toxikologie je však důležité hodnotit vliv omamných a
66
psychotropních látek na lidský organismus včetně jejich potenciálu pro rozvoj závislosti a pracovat
s relevantními a validními daty.
Významný americký psycholog českého původu E.M.Jellinek zavedl v šedesátých letech 20.století
na základě rozsáhlého studia závislých klasifikaci typů abúzu, resp. typů uživatelů alkoholu do pěti
základních typů. Tato klasifikace se používá doposud a lze ji v omezené míře vztáhnout i
k závislostem na jiných omamných a psychotropních látkách.
a) abúzus typu α: k tomuto typu zneužívání mají sklony osoby, které užívají alkohol za účelem
snížení vnitřní tenze a konfliktů. Zneužívání tak bývá epizodického charakteru a nebývá tendence
k progresi. Abúzus je podmíněn především psychogenně.
b) abúzus typu β: Konzumace alkoholu je spojena v tomto případě se zažitými společenskými
situacemi a převažuje konzumace ve společnosti, samotný jedinec potřebu alkoholu nepociťuje.
Sporadické těžší intoxikace nemívají závažné důsledky pro život jedince, riziko rozvoje závislosti je
relativně malé, avšak existuje zvýšené riziko rozvoje při některých podnětech (krizové životní
situace, ztráta zaměstnání, partnera apod.). Tento typ abúzu je sociogenně podmíněn.
c) abúzus typu γ: tzv. „anglosaské pití“; velmi rizikový typ abúzu, který je polygenně podmíněn a
má tendenci k progresi. Při společensky podmíněném pití se rozvíjí bažení (craving) a psychická
závislost, která může přerůst v závislost fyzickou. Tento typ abúzu je typický spíše pro muže a bývá
nejčastější u léčených závislých na alkoholu. Rozvoj abúzu typu γ lze popsat zjednodušeně
v několika stádiích: prealkoholické, prodromální (varovné), kruciální (rozhodné) a terminální.
Pozn.: Některými autory je dnes toto dělení považováno za překonané.
V prealkoholickém stádiu se vytváří typické vzorce chování konkrétního uživatele a mozek si
zvyká na odměňující pocity euforie, zvýšeného sebevědomí, společenské sounáležitosti a případné
jiné další subjektivní pocity, které jsou s intoxikací spojeny. Objevuje se tedy dále potřeba opakovat
tyto zážitky a pozvolna se objevují známky psychického bažení. Při opakovaných abúzech se
zvyšuje tolerance. Z hlediska společenské funkčnosti jedince je důležitá zachovaná kontrola pití,
která významně nenarušuje rodinný a pracovní život apod.
Při pokračujícím abúzu může dojít k pozvolnému přechodu do dalšího, tzv. varovného
(prodromálního) stádia. V tomto stadiu ztrácí jedinec postupně kontrolu nad pitím, tolerance se
zvyšuje a objevují se první sociální, pracovní, rodinné a jiné problémy v důsledku chronické
konzumace. Bažení je silně vyvinuté a dále se rozvíjejí obranné mechanismy, mezi něž patří
především bagatelizace (zlehčování a popírání následků chronické konzumace) a racionalizace
(hledání zástupných důvodů pro konzumaci, časté obviňování okolí apod.). Častým jevem rovněž
bývá snaha o rychlé dosažení ebriety (např. hltavé pití, přechod k lihovinám apod.). Dalším
typickým projevem pro toto stádium jsou tzv. palimpsesty (lidově okénka, výpadky paměti na
období ebriety). Frekvence palimpsestů se postupně zvyšuje a narůstá četnost palimpsestů
blokových (výpadek delšího časového úseku) oproti palimpsestům fragmentárním. Kromě vlivu na
psychické zdraví jedince se již začínají projevovat somatické důsledky chronické konzumace.
Pokračování v chronickém abúzu vede dále k přechodu do 3. stádia, tzv. rozhodného
(kruciálního). Zde je již kontrola nad užívanou látkou prakticky ztracena a jednání jedince je
převážně zaměřeno k získání a konzumaci zneužívané látky. Toto jednání obvykle vede
k významným změnám v sociálním a pracovním postavení jedince, psychika je rovněž značně
67
narušena a obvykle bývá přítomná silná sebelítost, která je rovněž často spojena se zvýšenou
agresivitou. Po těžkých ebrietách nastupují těžké kocoviny, které často vedou k částečné sebereflexi
a pokusům o abstinenci. Tyto abstinence mohou trvat i v řádu týdnů, obvykle ale dojde k jejímu
porušení a návratu ke konzumaci vysokých dávek, často přes několik drobných abúzů.
V rozhodném stádiu tolerance nadále stoupá a poškození zdraví nabývá trvalejšího charakteru.
V konečném (terminálním) stádiu alkoholové závislosti je již jedinec zcela podřízen psychické a
fyzické závislosti. Charakteristickými znaky je potřeba tzv. ranních doušků, které vyplývají
z rozvinuté fyzické závislosti a jsou projevem abstinenčních příznaků, a návazné pití v tzv. tazích.
V tomto stádiu na rozdíl od předchozích tolerance k alkoholu klesá v souvislosti s těžkým jaterním
a neuronálním poškozením. Jedinec v terminálním stádiu alkoholové závislosti je obvykle prakticky
sociálně vyloučen a neschopen jakékoliv odpovědnější pracovní činnosti a péče o rodinu. Velmi
časté jsou v tomto stádiu alkoholové psychózy. Bez adekvátní odvykací léčby je prognóza v tomto
stádiu prakticky infaustní. Úmrtí nastává jako důsledek těžkého somatického poškození: chronická
hepatopatie, alkoholová toxická hepatitida, jaterní cirhóza, pankreatitida (zejm. po pití levných
náhražek, technických alkoholů), hypertrofická kardiomyopatie, krvácení z jícnových varixů nebo
jiné části GIT, rhabdomyolýza s renálním selháním, alkoholická epilepsie, delirium tremens, úrazy
v ebrietě aj.
d) abúzus ethanolu typu δ je charakteristický samotářským kontinuálním pitím (popíjením, tzv.
románské pití), průběh nárustu konzumace je pozvolný a kontinuální. Projevy chronické intoxikace
bývají často dlouhodobě skryté okolí a závislost je nezřídka odhalena až při závažných somatických
projevech (jaterní porucha, delirium při hospitalizaci apod.). Tento typ závislosti je spíše typický
pro ženy.
Rovněž rozvoj tohoto typu závislosti lze popsat v několika stádiích. V iniciálním stádiu se jedinec
seznamuje obvykle formou společenské konzumace se zneužívanou látkou, při opakovaných
konzumacích dochází k pozvolnému rozvoji tolerance a k samotářskému popíjení se jedinec
uchyluje až v okamžiku, kdy společenská konzumace vyvolává negativní odezvy okolí jedince.
Následuje fáze, která je charakteristická vysokou sociální kontrolou pití a probíhá velmi skrytě
svému okolí. Postupně se zvyšuje tolerance a nároky na množství spotřebovaného alkoholu, jedinec
se snaží nalézt důmyslné metody pro získání kýžené návykové látky a tráví stále více času jejím
obstaráváním. Samotářské pití, které je sice dlouhodobě účinně maskováno, se však po určité době
negativně projeví na pracovním, sociálním a rodinném životě jedince a po čase je potřebné
množství alkoholu tak vysoké, že dojde k závažnému selhání některé z funkcí jedince a následnému
odhalení závislosti. Další směr vývoje závisí na ochotě k léčbě a spolupráci okolí.
e) abúzus ethanolu typu ε je charakteristický epizodickým a v epizodách vleklým pitím (lidově tzv.
kvartální pití). V epizodách abúzu, které trvají v řádu dnů až týdnů, je enormní chronická
konzumace alkoholu se ztrátou kontrolních mechanismů a ignorací životního rytmu. Po těchto
epizodách následuje relativně dlouhé období abstinence. Tento typ bývá často přítomen u jedinců
s larvovanou nebo bipolární afektivní poruchou, jinak je vcelku vzácný.
Rozvoj chronického alkoholismu je zdaleka nejčastější pro uživatele charakteru γ a δ.
68
3.1.4 Použitá literatura
1. Jabor A. a kol.: Vnitřní prostředí. Praha:Grada Publishing, 2008. ISBN 978-80-247-1221-5.
2. Ševela K., Ševčík p. a kol.: Akutní intoxikace a léková poškození v intenzivní medicíně. Praha:
Grada Publishing, 2011. ISBN 978-80-247-3146-9.
5. Řehan V.: Adiktologie. Olomouc: VUP, 2007. ISBN 978-80-2441-745-5.
6. Becker C. E.: Methanol Poisoning. Jour. Emerg. Med. 1983, 1, 51-58.
7. Hovda K.E., Hunderi O.H., Rudberg N., Froyshov S., Jacobsen D.: Anion and Osmolal Gaps in
the Diagnosis of Methanol Poisoning: Clinical Study in 28 Patients. Int. Care Med. 2004, 30, 18421846.
8. Haffner H.Th., Banger M., Graw M., Besserer K., Brink T.: The Kinetics of Methanol in
Alcoholics and Influence of Ethanol. Forensic Sci. Int. 1997, 89, 129-136
9. Lee X.P., Kumazawa T., Kondo K., Sato K., Suzuki O.: J. Chrom. B 1999, 734 (1), 155-162.
10. Salek T., Humpolicek P., Ponizil P.: Metabolic Disorders Due to Methanol Poisoning. Biomed.
Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc 2013; 157: XX.
11. Martinasevic M.K., Green M.D., Baron J., Tephly T.R.: Folate and 10-Formyltetrahydrofolate
Dehydrogenase in Human and Rat Retina: Relation to Methanol Toxicity. Toxicology and Appl.
Pharm. 1996, 141, 373-381
12. Hanzlik R.P., Fowler S.C., Eells J.T.: Absorption and Elimination of Formate Following Oral
Administration of Calcium Formate in Female Human Subjects. Drug Metab. Disp. 2005, 33, 282286.
13. Grant W.M.: Colorimetric Microdetermination of Formic Acid Based on Reduction to
Formaldehyde. Anal. Chem. 1948, 20, 267-269.
14. Weathermon R., Crabb D.W.: Alcohol and Medication Interactions. Alcohol research & Health
1999, 23, 40-54.
15. Jaeschke H., Gores G.J., Cederbaum A.I., Hinson J.A., Pessayre D., Lemasters J.J.: Mechanism
of Hepatotoxicity. Toxicol. Sci. 2002, 65, 166–176
16. Das S.K., Vasudevan D.M.: Should We Use Carbohydrate Deficient Transferrin As a Marker
for Alcohol Abusers. Indian Journal of Clinical Biochemistry, 2004, 19 (2) 36-44
17. Holander A., Modén N.K.: Effect of Transferrin Glycation on the Use of CarbohydrateDeficient Transferrin as an Alcohol Biomarker. Alcohol and Alcoholism 2013, 48, 478–482.
18. Helander A., Péter O., Zheng Y.: Monitoring of the Alcohol Biomarkers PEth, CDT and
EtG/EtS in an Outpatient Treatment Setting. Alcohol and Alcoholism 2012, 47, 552–557.
19. Bergström J.P., Helander A.: Clinical Characteristics of Carbohydrate-Deficient Transferrin
(%Disialotransferrin) Measured by HPLC: Sensitivity, Specificity, Gender Effects, and
Relationship with other Alcohol Biomarkers. Alcohol & Alcoholism 2008, 43, 436–441.
20. Sullivan M.E., Carolan A., Perkins J.T., Check I.J.: Insufficient Standardization of a Direct
carbohydrate-Deficient Transferrin Immunoassay. Clin. Chem. 2008, 54, 1090-1091
21. Bortolotti F. a kol.: Analysis of Carbohydrate-Deficient Transferrin: Comparative Evaluation of
Turbidimetric Immunoassay, Capillary Zone Electrophoresis, and HPLC. Clin. Chem. 2005, 51,
2368-2371.
22. Hirt M. a kol.: The Correlation of Results of Breath Analysers and Laboratory Blood
examinations of Blood-ethanol Concentration (Czech and Slovak Study). Soud. Lék. 2010,55, 8–9
69
23. Mainerova, B., Horacek, R., Prasko, J.: Delirium tremens a jeho léčba. Postgraduální medicína
2013.
24. French S.W.: Epigenetic Events in Liver Cancer Resulting From Alcoholic Liver Disease.
http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/arcr351/57-67.htm
25. Pöschl G., Seitz H.K.: Alcohol and Cancer. Alcohol & Alcoholism 2004, 39, 155–165
26. Ghezzi A., Krishnan H.R., Lew L., Prado F.J., Ong D.S., Atkinson N.S.: Alcohol-Induced
Histone Acetylation Reveals a Gene Network Involved in Alcohol Tolerance. PLOS Genetics 2013,
9, e1003986.
27. Helander A., Bötcher M., Fehr C., Dahmen N., Beck O.: Detection Times for Urinary Ethyl
Glucuronide and Ethyl Sulfate in Heavy Drinkers during Alcohol Detoxification. Alcohol &
Alcoholism 2009, 44, 55-61
28. Halter C.C., Dresen S., Auwaerter V., Wurst F.M., Weinmann W.: Kinetics in Serum and
Urinary Excretion of Ethyl Sulfate and Ethyl Glucuronide after Medium Dose Ethanol Intake. Int. J.
Legal Med. 2008, 122, 123-128.
29. Wurst F.M., Wiesbeck G.A., Metzger J.W., Weinmann W., Graf M.: On Sensitivity, Specificity,
and the Influence of Various Parameters on Ethyl Glucuronide Levels in Urine – Results from the
WHO/ISBRA Study. Alcoholism 2004, 28, 1220-1228.
30. Liška B., Jedlička J., Vorel F.: K některým problémům stanovení koncentrace alkoholu v krvi
pachatelů trestné činnosti. Kriminalistický sborník 1990, 34, 125-127
31. Kriteria pro laboratoře stanovujici koncentraci alkoholu v krvi. Věstník MZ ČR 2008, 6, 9-10
32. Metodický pokyn pro postup při laboratorním stanovení alkoholu (etylalkoholu) v krvi. Věstník
MZ ČR 2006, 7, 13-15.
33. Brooks D.E., Wallace K.L. Acute propylene glycol ingestion. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 2002,
40, 513-516
34. deRoux S.J., Marker E., Stajic M.: Fatalities by ingestion of propylene glycol. J. Forensic Sci.
2005, 50, 939-941.
35. Van de Wiele B., Rubinstein E., Peacock W., Martin N.: Propylene glycol toxicity caused by
prolonged infusion of etomidate. J. Neurosurg. Anesthesiol. 1995, 7, 259-262.
36. Wilson K.C., Reardon C., Theodore A.C., Farber H.W.: Propylene glycol toxicity: a severe
iatrogenic illness in ICU patients receiving IV benzodiazepines: a case series and prospective,
observational pilot study. Chest 2005, 128, 1674-1681
70
3.2 CANNABINOIDY
3.2.1
Úvod a historie zneužívání
Přírodní cannabinoidy tvoří velmi bohatou skupinu chemických látek terpenoidního charakteru a
jsou produkovány rostlinami čeledi konopovitých (Cannabaceae), rodu Cannabis. Za nejbližší
příbuzné rostlin tohoto rodu můžeme považovat chmel (Humulus). Již od pradávna provází lidstvo
zájem o medicinální využití konopí, stejně jako jsou známy četné doklady o jejich užívání
v souvislosti se změnami vědomí. Kulturní pěstování konopí je přinejmenším 10 tisíc let starým
jevem (Tchaj-Wan, konopné provázky) a konopí je dodnes cennou zemědělskou plodinou pro
využití především v textilním průmyslu. Z doby přibližně 3 tisíce let př.n.l. existují doklady o
využití konopí v čínské medicíně s rozmanitým využitím jako léku proti malárii, revmatickým
bolestem, ženským poruchám aj. (dílo Klasické lékařství božího manžela; Šen-Nung). S největší
pravděpodobností byly také v této době známy psychoaktivní účinky konopí, jak o tom svědčí
některé básně z díla klasické čínské poezie Devět písní. Značného medicinálního využití dosáhlo
konopí v Indii v období přibližně 2000 let př.n.l., kdy bylo konopí považováno za jednu z pěti
posvátných bylin. Užívání konopí (bhang) mělo chránit od nemoci, odstraňovat úzkost, ale mělo
také náboženský význam při meditacích. V asyrské kultuře kolem roku 1000 př.n.l. bylo rovněž
konopí jednou z hlavních součástí tehdejší oficiální medicíny a odtud pochází pravděpodobně také
etymologický původ slova cannabis. Ve staroegyptské kultuře nalézáme zmínky o léčebném
využití konopí mimo jiné také ve slavném Ebersově papyru (110 stránkové lékařské kompendium;
cca 1 500 let př.n.l.), opět s různými indikacemi. Z antické doby máme k dispozici již velmi četné
literární doklady o užívání konopí a systematické popisy psychoaktivních účinků (Hérodotos
z Halikarnassu, 484-430 př.n.l.; Démokritos, 460-371 př.n.l., Plinius st. 23-79 n.l.; Dioskorides, 4080 n.l. aj.). V arabské kultuře představuje užívání konopí poměrně významnou a dodnes živou
tradici a v této kultuře se také zrodila nejsilněji působící modalita konopných drog – hašiš.
V oblasti užívání konopí nepanuje jednoznačný výklad Koránu, který zapovídá omamné látky,
některými autoritami však není konopí považováno za omamnou látku, ale naopak látku, která
zklidňuje a rozjasňuje mysl. V moderní evropské historii bylo až do počátku 20. století konopí
vcelku běžnou součástí různých oficinálních přípravků, především s indikacemi jako analgetikum a
antiflogistikum. Masové zneužívání konopí ani rozšířenější využití psychoaktivních vlastností této
rostliny v medicíně v moderní evropské historii přibližně do počátku 20. století není popisováno.
V Evropě se masověji začalo zneužívání konopných drog rozšiřovat ze zemí Středního Východu a
Severní Afriky a první požadavek na oficiální restrikci pochází z druhého zasedání Mezinárodního
výboru pro opium z roku 1911. V téže době se začíná rozšiřovat zneužíváni konopí ve Spojených
státech a prvními státy, které na něj reagují oficiálním zákazem jsou Utah (1915) a Texas (1919).
V roce 1924 bylo nakládání s konopím v rámci zasedání Mezinárodního výboru pro opium
omezeno na využití pro lékařské účely a konopí se tak dostalo v rámci omamných a psychotropních
látek na stejnou úroveň jako opium, morfin a kokain. V USA vzniká v roce 1930 Úřad pro kontrolu
narkotik (F.B.N.), který v dalších letech pod vedením H. Anslingera prosazuje silnou restriktivní
politiku a legislativu vůči konopí a konopným drogám. V dalších letech se nadále uplatňovala silná
restrikce a kriminalizace uživatelů konopí především v USA, v evropských zemích nebyl postoj
jednotný a přinejmenším zde nebyly kladeny takové překážky serióznímu vědeckému výzkumu na
poli biochemie, botaniky a psychiatrie v souvislosti s konopím. V prostoru bývalého
Československa bylo prakticky až do konce 80. let 20. století užívání marihuany a dalších modalit
konopných drog vcelku raritní záležitostí a také dobová farmakologická, toxikologická a
71
psychiatrická odborná literatura se věnuje těmto látkám spíše okrajově. Potenciál pro léčebné
využití fytocannabinoidů byl v té době považován za překonaný. V souvislostech systematického
vědeckého výzkumu nelze pominout významnou postavu československé chemické a lékařské
vědy, prof. J. Šantavého (Ústav lékařské chemie LF UP v Olomouci), který se zabýval mimo jiné
určením struktury a absolutní konfigurace dominantního fytocannabinoidu, Δ-9tetrahydrocannabinolu (THC) a systematicky také zkoumal antimikrobiální i jiné vlastnosti
některých fytocannabinoidů (zejména cannabigerolu a cannabigerolové kyseliny). Z téhož
pracoviště vzešel také další významný výzkumník, prof. L.O. Hanuš, který se dále na Hebrejské
univerzitě podílí na výzkumu endocannabinoidů i syntetických cannabinoidů. Přibližně od poloviny
sedmdesátých let 20. století sílí celosvětově snahy o částečnou nebo úplnou legalizaci konopí. Je
nepopiratelné, že látky obsažené v konopí mají řadu fyziologických účinků a jejich využití
v medicíně se jeví jako slibné. Na jedné straně tak stojí laičtí zastánci legalizace, často alespoň
v mírné shodě s odborníky, na druhé straně odpůrci, kteří vidí v legalizaci zvýšení bezpečnostních
rizik (především v souvislosti s organizovaným zločinem spojeným s produkcí a distribucí),
celospolečenské problémy rozvoje závislosti na konopných látkách a další rizika. Neodborná
literatura minulých let podle názoru autora systematicky uváděla často neúplná a nepřesně
interpretovaná data, která vedla spíše k podceňování rizik spojených s užíváním konopných
návykových a psychotropních látek, přitom jsme však rovněž byli svědky opakovaně uváděných
nepravdivých, resp. nadsazených údajů o doposud nepotvrzených nebo dokonce vyvrácených
teoriích o závislosti na konopných látkách (např. teorie vstupní drogy, skokové zvyšování obsahu
THC v pěstovaných odrůdách apod.). Studiu endocannabinoidů, fytocannabinoidů i syntetických
cannabinoidů bude jistě nadále celosvětově věnována pozornost v různých oborech, tak aby byly
zpřesněny naše představy o působení cannabinoidů na lidský organismus a modulace
endocannabinoidního systému prostřednictvím fytocannabinoidů nebo syntetických cannabinoidů
mohla být relevantně využita v terapii různých onemocnění.
Z botanického hlediska jsou doposud popsány tři druhy konopí: Konopí seté (Cannabis sativa),
konopí indické (Cannabis indica) a konopí rumištní (Cannabis ruderalis), které se od sebe
významně liší jak morfologií (větvení, vzrůst), tak obsahem psychoaktivních látek. Konopí seté a
zejména jeho poddruh (kulturní, Cannabis sativa ssp. culta) je nejrozšířenějším druhem, který se
využívá především pro průmyslové účely (výroba konopného vlákna a konopného oleje) není
typické vysokým obsahem psychoaktivních látek, stejně jako planě rostoucí konopí rumištní, které
se nehodí pro praktické využití, je typické malým vzrůstem a vyskytuje se především východněji a
severněji od našeho území. Naopak konopí indické dosahuje za příznivých podmínek největšího
vzrůstu, silně se větví a má bohaté květenství s nejvyšším obsahem psychoaktivních látek. Konopí
je dvoudomá rostlina, přičemž pro využití psychoaktivních cannabinoidních látek jsou vhodnější
samičí neoplozené květy. Konopí je teplomilná rostlina náročná na dostatek vláhy.
3.2.2
Přehled nejvýznamnějších přírodních cannabinoidů.
Přírodní cannabinoidy tvoří mimořádně bohatou skupinu látek, doposud bylo identifikováno
nejméně 85 strukturně odlišných cannabinoidů přírodního původu, které jsou unikátní pro rostliny
konopí. Vůbec první látkou této skupiny byl cannabinol, který byl izolován z konopné pryskyřice
v roce 1896 a o tři roky později byly učiněny první zásadní kroky v objasnění jeho struktury.
Dominantně zastoupený Δ-9-tetrahydrocannabinol byl izolován později a na objasnění jeho
struktury se také významně podílel olomoucký profesor lékařské chemie J. Šantavý. V zásadě lze
72
klasifikovat fytocannabinoidní látky do několika kategorií podle základního strukturního motivu:
cannabigerolové, cannabichromenové, cannabidiolové, cannabinolové, cannabinodiolové,
tetrahydrocannabinolové,
cannabitriolové,
cannabicitranové,
cannabicyklolové
a
cannabichromanonové. Na obr. 3.25 jsou uvedeny vybrané zmíněné strukturní motivy a vybraní
zástupci.
Obr. 3.25 Přehled významných fytocannabinoidních látek.
Na první pohled nepřehledná změť látek uvedených na obr. 3.25 poskytne logické souvislosti při
pohledu na předpokládanou biosyntézu fytocannabinoidních látek. Základními prekursory pro
biosyntézu fytocannabinoidů jsou geranylpyrofosfát a olivetol, resp. kyselina olivetolová,
následnou oxidací se vytváří nestabilní meziprodukt, který je základem pro cyklizaci na
cannabichromen, resp. kyselinu cannabichromenovou nebo podléhá spontánnímu allylovému
přesmyku vedoucímu k nestabilnímu meziproduktu. Tento meziprodukt může cyklizovat dvěma
73
směry: a) za tvorby cannabidiolu, resp. kyseliny cannabidiolové, b) za tvorby
tetrahydrocannabinolu,
resp.
kyseliny
tetrahydrocannabinolové.
Hypotetická
tvorba
tetrahydrocannabinolové struktury z cannabidiolové struktury je na základě nejnovějších poznatků
o biosyntéze fytocannabinoidů nepravděpodobná. Tvorbu cannabichromenů, tetrahydrocannabinolů
a cannabidiolů katalyzují FAD-dependentní dehydrogenázy. Mimo biosyntetické procesy se na
další přeměně tří základních strukturních motivů podílejí procesy spontánní oxidace, fotochemické
procesy apod. Tak se například přeměňuje tetrahydrocannabinol na cannabinol při skladování nebo
úpravě konopné pryskyřice spontánní oxidací, obsah cannabinolu v rostlinách konopí je
zanedbatelný. Fotochemickou přeměnou cannabichromenu vzniká cannabicyclol apod. Všechny
cannabinoidní látky, které mají ve své struktuře nahrazen n-pentylový řetězec n-propylovým,
označujeme příponou –var (např. cannabigerol – cannabigerovarin). Tyto látky jsou typické pro
některé druhy konopí vyskytující se ve střední Asii a jižní Africe. Obvykle jsou v rostlinách konopí
dominantně zastoupeny fytocannabinoidy charakteru tetrahydrocannabinolového, šlechtěním lze
obsah tetrahydrocannabinolů zvýšit a takové odrůdy jsou žádány pro zvýšení psychoaktivního
působení. Naopak pro jiná léčebná využití, jsou preferovány fytocannabinoidy cannabidiolové
struktury. Zastoupení jednotlivých typů cannabinoidů se mění v průběhu vegetačního období a
v závislosti na opylení samičích rostlin. Obecně lze konstatovat, že obsah tetrahydrocannabinolů
dobře koreluje s celkovou dobou slunečního svitu v průběhu vegetačního období a je výrazně vyšší
u neopylených samičích rostlin (sinsemilla). Schématicky je proces biosyntézy fytocannabinoidních
látek naznačen na obr. 3.26.
74
Obr. 3.26 Biosyntéza fytocannabinoidů: CBCA – cannabichromenová kyselina, CBG/CBGA –
cannabigerol/cannabigerolová kyselina, Δ9-THC/ Δ9-THCA – Δ9-tetrahydrocannabinol, kyselina
Δ9- tetrahydrocannabinolová, CBD/CBDA – cannabidiol/ kyselina cannabidiolová, CBL/CBLA –
cannabicyclol/kyselina cannabicyclolová, CBN/CBNA – cannabinol, kyselina cannabinolová,
CBEA – canabielsoin/ kyselina cannabielsoinová.
75
3.2.3
Endocannabinoidní systém
Psychoaktivní i jiné biologické účinky látek obsažených v konopí úzce souvisejí s působením na
tzv. cannabinoidní receptory. Tento receptor byl poprvé prokázán v krysích mozcích a přirozenou
snahou vědců bylo nalézt endogenní ligand, resp. ligandy pro receptory tohoto typu. Nejprve byla
identifikována endogenní látka, která dostala triviální název anandamid (název byl odvozen od
výrazu ananda pocházejícího ze sanskrtu, který vyjadřuje pocit vnitřního štěstí). Jedná se o
ethanolamid kyseliny arachidonové (viz obr. 3.27). Postupně byly identifikovány další podobné
endogenní molekuly, jejichž neúplný výčet je uveden na obr. 3.27.
Obr. 3.27 Vybrané endocannabinoidy
Doposud byla prokázána existence přinejmenším dvou typů cannabinoidních receptorů, CB1 a
CB2, které se od sebe velmi liší lokalizací a funkcí v organismu. Receptory typu CB1 jsou převážně
lokalizovány v centrální nervové soustavě, zatímco receptory typu CB2 v perifierii, a to především
v buňkách imunitního systému, hladké svaloviny tenkého střeva, cévního endotelu, varlat. V rámci
imunitního systému jsou CB2 receptory exprimovány na granulocytech, makrofázích, monocytech,
brzlíku, mandlích, B-lymfocytech, NK-buňkách, neutrofilech a T-lymfocytech. Cannabinoidní
receptory jsou především presynaptickými receptory a patří do bohaté rodiny receptorů spřažených
s G-proteinem. Obecně působí především jako modulátory retrográdní synaptické signalizace, a to
vícerými mechanismy, které budou dále podrobněji rozebrány.
Doposud ne zcela jednoznačně byla prokázána existence třetího typu cannabinoidních receptorů,
CB3, ačkoliv pro jeho existenci svědčí řada nepřímých důkazů. Endocannabinoidní systém hraje
velmi významnou regulační úlohu ve fyziologii autonomního nervového systému, endokrinního a
imunitního systému, dále také v regulaci funkce gastrointestinálního traktu, reprodukce a
76
mikrocirkulaci. V roce 1991 byl objeven, charakterizován a naklonován receptor typu CB1 a o dva
roky později byl identifikován receptor typu CB2.
Lidský receptor typu CB1 je tvořen 472 aminokyselinami, homologie s krysím a myším je velmi
vysoká. Receptor CB1 tvoří homodimer, při jeho zvýšené stimulaci však může tvořit také
heteromer CB1/D2, příkladem budiž heteromer CB1/OX1R (receptor orexin 1). Doposud byla
rovněž popsána řada polymorfismů genu pro CB1 receptor a provedena řada studií vlivu těchto
polymorfismů na riziko rozvoje některých chorob. Z dosavadních prací se zdá, že existuje korelace
mezi některými polymorfismy CB1 genu a obezitou, některými typy schizofrenie, syndromu
hyperaktivity i jiných chorob.
Distribuce CB1 receptoru v CNS byla opakovaně zkoumána pomocí isotopicky značených agonistů
CB1 receptoru. Nejvyšší koncentrace CB1 je v oblastech hippocampu (pozn. součást limbického
systému), corpus striatum (žíhané jádro) a mozkové kůře, především v molekulární (plexiformní)
vrstvě. V ostatních částech mozku je obsah CB1 nižší. Vůbec nejnižší obsah CB1 je pak
v mozkovém kmeni. Z uvedeného vyplývají některé účinky užití fytocannabinoidů, kdy dominují
změny motorických a kognitivních funkcí, poruchy paměti a na druhé straně relativně malý vliv na
kardiovaskulární a respirační funkce (srov. ani vysoké dávky fytocannabinoidů nevedou ke smrti
zástavou dechu nebo srdeční činnosti). Inhibiční synapse mají výrazně vyšší obsah CB1 receptorů
oproti excitačním synapsím, jak bylo opakovaně prokázáno na zvířecích modelech i lidské
mozkové tkáni.
CB2 receptory jsou tvořeny sekvencí 360 aminokyselin a homologie v primární struktuře s CB1 je
jen 44%. CB2 receptory jsou exprimovány převážně mimo CNS, jak bylo uvedeno výše, v oblasti
CNS je významný obsah jen u mikrogliových buněk, které však můžeme považovat za součást
imunitního systému.
Některé endocannabinoidy (anandamin, N-arachidonoyldopamin) se neváží jen na CB1, CB2 a
hypotetické CB3 receptory, ale účinkují rovněž na vaniloidním receptoru VR1. VR1 je kalcium
propustný, neselektivní iontový kanál a tyto receptory hrají významnou roli v tzv. nocicepci, tedy
vnímání a přenosu signálu bolesti. Exprese VR1 je v rámci autonomní nervové soustavy
v primárních senzorických neuronech, míšních kořenech a trigeminálním gangliomu. V tomto
procesu spolupůsobí endocannabinoidní a endovaniloidní soustava. Na VR1 nepůsobí
fytocannabinoidy ani 2-arachidonoylglycerol.
Anandamid je derivátem kyseliny arachidonové, která může zaujímat řadu konformací, které
můžeme zjednodušeně nazvat jako konformace protažená, tvaru písmene U, tvaru písmene J a
spirálová. Ve vodném prostředí je jako energeticky nejvýhodnější zaujetí konformace tvaru
písmene U, přičemž lze nalézt strukturní podobnost s pevnou konformací jednoho z nejúčinnějších
agonistů CB1 receptoru, Δ-9-tetrahydrocannabinolu, THC.
Fyziologické funkce endocannabinoidů jsou velmi komplexní a variabilní v závislosti na místě
účinku a zahrnují modulaci následujících fyziologických funkcí: motorická koordinace, paměť,
chuť k jídlu (spolupůsobení leptinu a ghrellinu), vnímání bolesti a neuroprotekce (např. při hypoxii
a mozkové ischémii). Na molekulární úrovni jsou z hlediska mechanismu účinku podstatná
následující fakta.
77
Endocannabinoidy jsou syntetizovány uvnitř postsynaptické části neuronu, odtud jsou sekretovány a
působí na receptory vázané v presynaptické části neuronu. Endocannabinoidy jsou biosyntetizovány
z membránových fosfolipidů, přičemž stimulem pro syntézu je postsynaptická depolarizace nebo
aktivace metabotropních glutamátových receptorů. Vazba endocannabinoidů na cannabinoidní
receptor CB1 (receptor spřažený s Gi proteinem) způsobí inhibici adenylát cyklázy a snížení
produkce cAMP jako primárního posla, dalším mechanismem účinku je stimulace mitogenem
aktivované proteinkinázy (MAPK). Současně jsou inhibovány napěťově řízené kalciové kanály a
klesá tak intracelulární koncentrace vápenatých iontů. Efekt endocannabinoidů je rovněž na
draslíkové kanály, zejména tzv. GIRK kanály, které jsou stimulovány pro transport draselných iontů
z buňky. Nepřímý efekt je také na draslíkové kanály typu A, a to přes sníženou aktivitu
proteinkinázy A, která vede ke snížené fosforylaci kanálů tohoto typu a zvýšení ztrát kalia do
extracelulárního prostoru. Inhibice vstupu kalcia do presynaptického zakončení pak ve výsledku
způsobí snížené uvolňování výše uvedených neurotransmiterů. Doba trvání účinku je v řádu desítek
sekund. Schématicky je působení endocannabinoidů na CB1 receptor znázorněno na obr. 3.28.
Obr. 3.28 Mechanismus působení endocannabinoidních látek. ○ – glycerolfosfolipid;
- 1-acyl-2arachidonoylglycerol; ● – 2-aragidonoylglycerol; GIRK – draslíkový kanál GIRK; EMT –
endocannabinoidní membránový transportér; AC – adenylát cykláza; PAK – proteinkináza A; MAP
– mitogenem aktivovaná proteinkináza; G – G protein; PLC – fosfolipáza C; DAGL –
diacylglycerollipáza;
78
V zásadě lze tedy rozlišit dva základní mechanismy působení na CB1 receptor, které se liší dobou
trvání a změnou tzv. synaptické plasticity. Mechanismus spřažený s G-proteinem, tedy inhibice
presynaptického napěťově závislého kalciového kanálu, vede ke krátkodobé změně synaptické
plasticity, zatímco druhý mechanismus spojený s inhibicí adenylát cyklázy vede především
k dlouhodobé změně synaptické plasticity. Synaptická plasticita je specifická změna v účinnosti
přenosu informace, která vede ke změně signalizace v neuronálních okruzích a dalším změnám
vnímání, chování aj. V tabulce 3.6 je uveden přehled působení hlavních endocannabinoidních látek
na receptory CB1, CB2 a VR1.
Tabulka 3.6 Přehled agonistů a antagonistů cannabinoidních receptorů.
Endocannabinoid
Anandamid
2-Arachidonoylglycerol
N-Arachidonoyldopamin
Cannabidiol
Δ-9-tetrahydrocannabinol
CB1
Parciální agonista
Plný agonista
Antagonista CB1
agonistů
CB2
Plný agonista
VR1
-
Inverzní agonista
-
Anandamid působí jako parciální agonista CB1, CB2 a VR1 receptorů, plným agonistou CB1 a CB2
je 2-AG, jehož koncentrace v mozku se pohybují v řádech nmol.g-1 tkáně.
Biosyntéza a degradace endocannabinoidů
Biosyntéza endocannabinoidů probíhá v postsynaptické části neuronu z prekursorů uložených
v buněčné membráně. Kyselina arachidonová tvoří přibližně 10 % celkových mastných kyselin
v lidském mozku a je zde vázána především ve formě fosfolipidů buněčných membrán. Mimo
endocannabinoidů je kyselina arachidonová prekursorem pro biosyntézu řady dalších důležitých
biomolekul, jako jsou prostaglandiny, leukotrieny a tromboxany. Na štěpení fosfolipidů vedoucích
ke kyselině arachidonové, resp. některých dalších derivátů (např. 2-AG) se podílejí fosfolipázy A2,
C, diacylglycerolkináza a diacylglycerollipáza. Syntéza, resp. uvolnění endocannabinoidů nastává
po postsynaptické depolarizaci a zvýšení intracelulární koncentrace kalcia. Na obr. 3.29 je uveden
příklad biosyntézy 2-AG.
Endocannabinoidy jsou po svém působení na presynaptické cannabinoidní receptory zpětně
transportovány specifickým přenašečem a dále jsou v nitru neuronu degradovány enzymaticky.
Anandamid je hydrolyzován na volnou kyselinu arachidonovou a ethanolamin působením
hydrolázy amidů mastných kyselin (fatty acid amid hydrolase; FAAH). 2-AG je degradován dvěma
cestami na kyselinu arachidonovou a glycerol za účasti monoglycerid lipázy nebo převeden na 2arachidonoylglycerol-3-fosfát za účasti monoglycerid kinázy. Schématicky je degradace 2-AG
vyznačena na obr. 3.29.
79
Obr. 3.29 Biosyntéza a degradace 2-AG.
3.2.4 Farmakokinetické vlastnosti nejvýznamnějších přírodních cannabinoidů
V následujícím textu budou stručně rozebrány farmakokinetické vlastnosti nejvýznamnějších
přírodních cannabinoidů, a to především Δ-9-tetrahydrocannabinolu (THC), který je nejdůležitější
z hlediska psychotropních vlastností a zároveň je nejvíce zastoupeným psychoaktivním
cannabinoidem v rostlinách konopí.
Absorpce THC je velmi silně závislá na způsobu užití a obsahu THC v užitém materiálu. Jak již
bylo uvedeno výše, obsah THC je nejvyšší v samičích květech rostliny konopí, kde se běžně
pohybuje kolem 5 -15 hmotnostních procent a výrazně nižší v ostatních částech rostliny, kde
80
obvykle nepřesahuje 1,5 hmotnostních procent. THC je extrémně lipofilní látka (rozdělovací
koeficient n-oktanol – voda P = 6 000) a pro užití prakticky připadá v úvahu cesta inhalační,
perorální a eventuálně transdermální. Intravenózní užití je obtížně realizovatelné vzhledem
k minimální rozpustnosti v přijatelných vehikulech.
Inhalační užití se provádí kouřením cigaret s obsahem sušených částí rostliny nebo hašiše,
v poslední době připadá v úvahu také užití vaporizérů. Biologická dostupnost při inhalační aplikaci
značně kolísá v závislosti na schopnostech a zkušenostech uživatele a pohybuje se mezi 25 – 80 %.
Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo v krátké době v řádu desítek sekund. Pro perorální
užití připadá v úvahu hašišový olej, olejové extrakty nebo potraviny s obsahem částí rostlin konopí
a tuku (konopné máslo, sušenky, koláčky apod.). Při inhalační aplikaci kouřením je dále nutno vzít
v potaz, že část tetrahydrocannabinolové kyseliny při vyšších teplotách dekarboxyluje za vzniku
tetrahydrocannabinolu. Absorpce z GIT je podstatně pomalejší, biologická dostupnost je výrazně
nižší a kolísá v závislosti na charakteru užité potraviny, náplni žaludku a dalších faktorech mezi 4 –
20 %. Při peororálním užití je maximální plazmatické koncentrace THC dosaženo mezi 1 – 5
hodinami od užití. Absorpce nastává již v dutině ústní, maximum je absorbováno ze žaludku a
menší část v tenkém střevě. Na nízké biologické dostupnosti THC při perorálním užití se dále
podílí: částečná degradace THC v prostředí žaludku a významný first-pass efekt, kdy je část THC
metabolizována oxidací (především na 11-tetrahydrocannabinolovou kyselinu).
Farmakokinetiku THC lze popsat čtyřkompartmentovým modelem, v krvi je THC z 95 – 99 %
vázáno na proteiny, především lipoproteiny, distribuční objem je vysoký a dosahuje hodnot kolem
10 l.kg-1. THC přestupuje volně hematoencefalickou bariéru a maximální koncentrace v mozku je
dosaženo v krátkém časovém odstupu v řádu desítek sekund od maxima plazmatické hladiny.
Plazmatická koncentrace THC po ukončení absorpce velmi rychle klesá kinetikou prvního řádu.
Zajímavou skutečností je signifikantní rozdíl v poločasu plazmatických koncentrací mezi
občasnými (t 1/2 = 93 min) a chronickými uživateli (t 1/2 = 117 min). THC se rychle redistribuuje
z plazmy do silně prokrvených orgánů (plíce, játra, ledviny), kde maximum koncentrace je
dosaženo kolem 30 minut po užití, méně prokrvených orgánů s maximem plazmatické koncentrace
v řádu desítek hodin a THC se konečně kumuluje v tukové tkáni, kde je maxima koncentrace
dosaženo kolem 3. – 5. dne po intoxikaci. U chronických uživatelů, kteří mají prakticky vytvořený
depot THC v tukové tkáni jsou tyto hodnoty obvykle zvýšeny. Dominantní primární metabolit,
psychoaktivní derivát 11-OH-THC, dosahuje maxima plazmatických koncentrací mezi 10 – 15
minutou po intoxikaci. Na obrázku 3.30 jsou orientačně znázorněny závislosti koncentrace THC
v různých částech těla v čase.
81
Obr. 3.30 Orientační znázornění změn koncentrací THC v lidském organismu v čase.
Metabolismus THC probíhá převážně v systému jaterního cytochromu P450 (především CYP 2C9,
2C19 a 3A4) sledem oxidačních reakcí, přičemž připadají pro oxidaci především polohy 11- a 8- a
dále jako minoritní cesta oxidace terminální methylskupiny n-pentylového řetězce. V poloze 11- se
jedná o hydroxylaci za tvorby 11-hydroxy-THC (11-OH-THC) a další oxidaci až na karboxylovou
kyselinu 11-nor-9-karboxy-THC (THC-COOH). V poloze 8- se jedná o hydroxylaci aromatického
jádra. Možné jsou rovněž kombinace metabolitů s oxidovanou polohou 11- i 8- současně. Hlavní
metabolity THC jsou znázorněny na obr. 3.31. Jednoznačně dominantním metabolitem je 11-nor-9karboxy-Δ-9-tetrahydrocannabinol (THC-COOH), který dále podléhá konjugaci s glukuronovou
kyselinou a je vylučován v této podobě z organismu. Doposud bylo identifikováno 100 metabolitů
THC.
Obr. 3.31 Hlavní metabolické cesty THC.
82
Po ukončení distribuční fáze THC je v rychlosti metabolismu THC limitujícím krokem rychlost
vylučování z tukové tkáně do cirkulace.
Konjugáty THC-COOH a 11-OH-THC jsou vylučovány stolicí a močí. V moči dominují kyselé
konjugáty, zatímco do stolice se dominantně vylučuje 11-OH-THC glukuronid. Rychlost
vylučování metabolitů THC je ovlivněna množstvím THC, který je uložen v tukové tkáni a poločas
eliminace je výrazně vyšší u chronických uživatelů oproti občasným uživatelům a dále je ovlivněn
enterohepatální cirkulací, která byla rovněž experimentálně prokázána na psím zvířecím modelu.
Eliminační poločas se tak pro glukuronidy 11-THC-COOH pohybuje v řádu jednotek až desítek
dnů. Na skupině chronických uživatelů byla stanovena hodnota 12,6 dne, zatímco u uživatelů
občasných v téže studii se jednalo o hodnotu 6,2 dne.
3.2.5
Farmakodynamické vlastnosti vybraných fytocannabinoidů
Následující text bude zaměřen na stručný popis hlavních farmakodynamických vlastností dvou
nejvýznamnějších fytocannabinoidů, THC a cannabidiolu (CBD). Jak již bylo zmíněno
v předchozím textu, THC působí jako parciální agonista CB1 i CB2 receptorů a podle lokalizace
receptoru, s nímž interaguje, převažuje zásah do působení některého z následujících
neurotransmiterů nebo neuromodulátorů: acetylcholin, dopamin, GABA, histamin, serotonin,
glutamát, noradrenalin, prostaglandiny a endogenní opioidy (dynorfiny, enkefaliny). Na
presynaptické úrovni nepřímo inhibuje THC stejně jako endogenní cannabinoidy uvolňování
excitačních neurotransmiterů glutamátu, dopaminu, serotoninu a noradrenalinu. Narozdíl od
endogenních cannabinoidů, které působí pouze na CB receptory v blízkosti místa své syntézy a
jejich působení je limitováno rychlým zpětným vychytáváním a rychlou enzymatickou hydrolýzou,
je působení THC dáno především jeho distribucí a doba působení omezena rychlostí eliminace.
Z konkrétních interakcí lze pak odvodit symptomy, které jsou typické pro akutní intoxikaci THC.
Tachykardie a snížená salivace souvisí především se sníženým vylučováním acetylcholinu,
psychomotorické změny a sníženou pohotovost ke křečím lze dát do souvislosti s interakcí
s GABAergním, glutamátergním a dopaminergním systémem, apod.
Farmakodynamické vlastnosti agonistů CB1 receptoru (např. THC) jsou v zásadě obdobné
působení endogenních cannabinoidů na receptory CB1, s tím rozdílem, že distribuce THC jako
agonisty CB1 receptorů není endogenně nijak regulovaná. Působení je proto kvalitativně vyjádřeno
ve všech částech mozku, kde jsou tyto receptory lokalizovány a kvantitativně je působení podstatně
silnější a delší díky tomu, že THC nemůže být degradováno mechanismy analogickými degradaci
endogenních cannabinoidů. Působení THC je převážně vyjádřeno v oblasti CNS, periferní účinky
jsou relativně slabé a souvisí především s inhibicí vylučování acetylcholinu (snížená salivace,
vazodilatace, bronchodilatace aj.).
V rámci CNS je působení THC vyjádřeno především v následujících částech mozku s ovlivněním
uvedených fyziologických funkcí. Působení v hippocampu ovlivňuje především funkce paměti,
působení v oblasti mozečku je zodpovědné za poruchy koordinace, motoriky a rovnováhy, podobně
jako působení v oblasti bazálních ganglií. Interakce THC s CB1 receptory lokalizovanými
v mozkové kůře je doposud nejméně prozkoumané a pravděpodobně zodpovídá za modulaci
kognitivních funkcí. Hypothalamus se podílí na kontrole řady autonomních a endokrinních
fyziologických funkcí. Ovlivnění této části mozku THC narušuje nepřímo energetickou rovnováhu
83
stimulací příjmu potravy, zpomalením žaludeční motility a inhibicí syntézy adiponektinu. Působení
v mezolimbickém systému bylo již zmíněno výše.
V periferní tkáni působí agonisté CB1 (např. THC) rovněž řadu změn, které jsou stručně zmíněny.
Stimulace CB1 receptorů v jaterní tkáni vede prostřednictvím aktivace exprese genů lipogenního
transkripčního faktoru SREBP-1c s výsledkem zvýšení de novo syntézy mastných kyselin.
Prokázán byl rovněž vliv na homeostázu glukózy, a to zvýšení rezistence k inzulínu doposud
nejasným mechanismem. Působení agonistů CB1 receptorů na kardiovaskulární systém je ve
smyslu zvýšení tepové frekvence a vazodilatace.
3.2.6
Syntetické cannabinoidy
Problematika syntetických agonistů a antagonistů cannabinoidních receptorů představuje významný
nástroj v pochopení fyziologické funkce endocannabinoidního systému, zdroj potenciálních léčiv
různých chorob (neurodegenerativních, psychických, autoimunitních, metabolických aj.) a
z hlediska toxikologie také v současnosti stále aktuálnější problém relativně závažných intoxikací
těmito látkami, jejichž účinek může být ve srovnání s psychoaktivními fytocannabinoidy výrazně
silnější a kvalitativně odlišný se zřetelněji vyjádřenými vedlejšími účinky. Producenti nelegálních
omamných a psychotropních látek se opakovaně snaží nalézt mezery v příslušných zákonech a
dodávat na pololegální nebo černý trh produkty s obsahem psychoaktivních látek, které doposud
nebyly zařazeny na příslušné seznamy nelegálních substancí (v ČR přílohy č. 1 až 7 nařízení vlády
o seznamu návykových látek zákona 106/2011 Sb.). Tyto látky jsou pak často součástí různých
rostlinných produktů, které připomínají čaje, tabák ke kouření, sušené plody pro dekorační účely
apod. Názvy těchto produktů pak upomínají k očekávanému psychoaktivnímu působení (Spice,
Synthetic weed, Elation Déja Vu, Mad Monkey apod.). Uživatelé těchto produktů jsou však často
překvapeni, resp. zaskočeni silou účinku na vlastní organismus a řadou nepříjemných vedlejších
účinků, které jsou v porovnání s fytocannabinoidy značně subjektivně nepříjemné a objektivně
z klinického hlediska nebezpečné. Epidemiologická data o užívání syntetických cannabinoidů jsou
doposud sporá, pro ilustraci je uvedena německá studie z roku 2009, která zjistila, že zkušenost se
syntetickými cannabinoidy má ve věkové skupině 15 -18 let 6 % respondentů.
Z hlediska klinické toxikologie představuje skupina syntetických cannabinoidů poměrně složitou
problematiku, protože tyto látky nelze zachytit ve standardně prováděných imunochemických
screeningových testech a vzhledem k bohatosti chemických modifikací a přírustku stále nových
substancí je i specifická a citlivá analýza metodami plynové a kapalinové chromatografie
s hmotnostní spektrometrií obtížná. Výrazně zvýšená incidence intoxikací syntetickými
cannabinoidy vedla v poslední době k vývoji rychlých imunochemických testů k detekci látek ze
skupiny cannabinoidů JWH.
Syntetické cannabinoidy lze rozdělit do několika skupin: syntetická analoga fytocannabinoidů,
deriváty cyklohexylfenolu, naftoylpyrroly a aminoalkylindoly. Mimo to ovšem byla popsána řada
dalších strukturně odlišných látek s aktivitou vůči CB1 nebo CB2 receptorů, jejich detailní popis
však přesahuje rámec tohoto textu. Dále budou stručně diskutovány farmakologické vlastnosti
vybraných derivátů syntetických cannabinoidů, HU-210, JWH-018 a CP-47,497. Na obr. 3.32 jsou
uvedeny strukturní vzorce těchto látek společně s dalšími frekventovanými syntetickými
cannabinoidy.
84
Obr. 3.32 vybrané syntetické cannabinoidy HU-210, JWH-018, UR-144, CP 47,497
HU-210
Historicky nejstarší je skupina syntetických analogů THC, mezi nimiž vyniká látka HU-210 (viz
obr. 3.33), která je doposud jedním z nejsilnějších agonistů CB1 receptoru. Zajímavým zjištěním je,
že enantiomer HU-210, látka HU-211, má sice vysokou afinitu k CB1 receptoru, ale velmi nízkou
vnitřní aktivitu a není psychoaktivní, zato vykazuje antiemetické a analgetické účinky. Látky HU210 a HU-211 jsou analogy jednoho z hlavních metabolitů THC, 11-OH-THC, kde je zaměněn
postranní n-pentylový řetězec za 1,1-dimethylheptylový řetezec. Mechanismus účinku látky HU210 je velmi podobný působení THC, má však o dva řády vyšší afinitu i vnitřní aktivitu vůči CB1
receptorům. Mimo experimentální využití existují i snahy o medicinální využití této látky jako
neuroprotektiva a protizánětlivě působící látky. HU-210 totiž stimuluje proliferaci kmenových
buněk hippocampu a inhibuje aktivaci mikrogliálních buněk. Širšímu využití brání pravděpodobně
vcelku závažné nežádoucí účinky. Látka HU-210 je zařazena v seznamu omamných a
psychotropních látek a nakládání s ní je tedy omezeno, stejně jako s řadou dalších strukturně
podobných agonistů cannabinoidních receptorů. Záchyty látky HU-210 nebo jejích analogů při
intoxikacích nebo v zadrženém materiálu překupníků apod. jsou v současné době spíše sporadické a
tato látka se netěší významnější pozornosti nelegálních výrobců a distributorů omamných a
psychotropních látek.
JWH-018
Zástupcem skupiny syntetických cannabinoidů s N-alkylnaftoylindolovým strukturním motivem
budiž látka JWH-018, četnost nálezů při intoxikacích i v zadrženém materiálu černého trhu mají
rostoucí trend. Oproti THC je účinek výrazně silnější, na krysím zvířecím modelu byly prokázány
očekávatelné účinky, které se manifestují v závislosti na dávce jako: analgetické, kataleptické a
85
hypotermické. Opakované podávání vedlo k rozvoji katatonie a těžké letargie. Dávky kolem 10
mg.kg-1 jsou pravděpodobně život ohrožující pro útlum dechového centra. V klinickém obraze
intoxikace dominuje nejprve silný dyskomfort GIT s difúzními bolestmi, nauzea až zvracení,
tachykardie a hypotermie. Díky obtížně předvídatelnému vztahu mezi dávkou a účinkem se často
rozvíjí úzkostný stav, méně často toxická psychóza s halucinacemi. Biologický poločas je kolem 2
hod, příznaky intoxikace odeznívají až po 24 - 48 hodinách.
CP-47,497
Látka CP-47,497 je příkladem syntetického cannabinoidu řady cyklohexylfenolové a její působení
se kvalitativně i kvantitativně nejvíce blíží působení samotného THC.
3.2.7
Akutní intoxikace THC
Projevy akutní intoxikace THC lze v řadě ohledů připodobnit k účinkům ethanolu, s tím rozdílem,
že díky specifické distribuci THC v CNS jsou některé účinky vyjádřeny silněji a není tak patrný
vliv na somatickou složku. Obecně platí, že ve vnímavosti a účincích THC na lidský organismus
existují velmi významné interindividulání rozdíly a neexistuje dobrá korelace mezi hladinou THC
v krvi a jeho účinkem. Maximum účinku navíc nastupuje s časovým zpožděním oproti maximální
plazmatické hladině. V první fázi intoxikace obvykle nastupuje euforický stav, který je podle
velikosti užité dávky dále vystřídán stavem pasivity s hlouběji narušenou úrovní vědomí, poruchou
paměti a dalšími symptomy. V oblasti somatické jsou účinky THC vyjádřeny málo výrazně a patří
mezi ně především vazodilatace, jejímž relativně typickým projevem je zarudnutí očí a spojivek,
hypotenze s tachykardií a mírně zvýšená dechová frekvence, častá je rovněž snížená salivace. THC
dále také působí jako myorelaxans. Na projevu akutní intoxikace THC se podílí řada obtížně
předvídatelných faktorů mezi něž patří především: způsob užití (inhalačně vs. perorálně), modalita
konopné drogy a obsah THC v užitém materiálu (marihuana, hašiš, hašišový olej), obsah některých
jiných fytocannabinoidů (např. cannabidiol působí jako inverzní agonista CB1 receptorů), zkušenost
uživatele s THC a jeho připravenost na stav akutní intoxikace, současné užití jiných
psychoaktivních substancí (zejm. ethanol, hypnotika a sedativa) a především psychická konstelace
uživatele.
Z historického hlediska je zajímavý případ prvního systematického zkoumání účinků
fytocannabinoidů na lidský organismus v novodobé medicínské historii, tzv. klub hašišínů. Za jeho
zrodem stál francouzský lékař Moreau de Tours, který již v roce 1845 detailně popsal účinky
cannabisu na lidksý organismus a rozhodl se jej dále zkoumat za pomoci svých přátel, umělců T.
Gautiera, Ch. Baudelaira, H. Balzaca, V. Huga, A. Dumase a dalších. Z té doby tedy existuje řada
literárních popisů prožitků akutní intoxikace cannabinoidy.
Výsledný stav psychického stavu uživatele ve stádiu akutní intoxikace THC bývá velmi proměnlivý
a může zahrnovat následující spektrum poruch chování a vnímání: euforie a dezinhibice, nebo
naopak úzkostný stav, pocit zpomalení času, rychlý tok myšlenek, zhoršený úsudek, pozornost,
prodloužený reakční čas, zrakové, sluchové i hmatové halucinace. Výsledný efekt působení THC je
z velké míry určen náladou uživatele před intoxikací a vlivem intoxikace je prohlouben. Z působení
nelze rovněž vyjmout vlivy prostředí, v němž k intoxikaci došlo. Při intoxikaci THC jsou vědomí a
pozornost intoxikovaného často zaměřeny na jeden objekt (fenomén pohlcení), vnímání je celistvé a
spontánní, typická je intenzifikace všech obsahů vědomí a posílení fantazie.
86
V případě inhalačního užití se prožitek intoxikace dostavuje v řádu desítek sekund od užití, maxima
účinku bývá dosaženo kolem 15 minut a doba maximálního trvání účinku se pohybuje od 30 do 60
minut od užití. V případě perorálního užití dochází k oddálení nástupu účinku, pozvolnějšímu
nástupu maximálního účinku a jeho prodloužení v řádu hodin. Intenzita prožitku intoxikace v jejím
průběhu často kolísá s lokálními maximy. Ve stádiu akutní intoxikace jsou významně narušeny
psychomotorické funkce a prodloužen reakční čas. Z tohoto důvodu je stejně jako v případě
ethanolu krajně nevhodné provádění činností vyžadujících pozornost ve stádiu akutní intoxikace
THC (řízení motorových vozidel, obsluha strojů apod.). Z provedených studií vyplývá, že
signifikantní vliv na psychomotorické funkce přetrvává v případě jednorázových intoxikací ještě 24
hodin po intoxikaci. V té době jsou nicméně koncentrace THC v krvi již prakticky neměřitelné.
Obecně lze konstatovat, že průkaz ovlivnění THC je s ohledem na farmakokinetické vlastnosti THC
obtížný a je díky krátkému detekčnímu oknu postižen relativně vyšším rizikem falešně negativních
nálezů oproti jiným omamným a psychotropním látkám. Z provedených studií rovněž vyplynula
mimořádně významná interindividuální variabilita v biologické odpovědi na THC a rozdíly ve
vnímavosti mezi občasnými a chronickými uživateli. V případě významné části chronických
uživatelů bylo překvapivě například zjištěno zkrácení reakční doby ve stavu akutní intoxikace.
Problematika trestné činnosti pod vlivem cannabinoidů je v současnosti velmi aktuální a četnost
pozitivních nálezů např. u řidičů motorových vozidel má v České republice rostoucí trend.
Akutní intoxikace THC obvykle nepředstavuje významné zdravotní riziko pro uživatele a ve valné
většině případů nevyžaduje akutní medicínskou intervenci. Hlavní komplikace představují
následující stavy: poškození úrazem při změněných psychomotorických funkcích, stav úzkosti,
která může vyústit až v panickou poruchu, depresivní reakce, přechodné psychotické poruchy a
provokace larvovaných psychóz. Ve zcela výjimečných případech může akutní intoxikace THC
vyústit až ve stav připomínající delirium tremens alkoholových závislostí. I v tomto případě je však
průběh a trvání mírnější. Smrtelná intoxikace THC nebyla doposud popsána, za suspektní jsou však
v současnosti považovány dva případy v Německu, kdy se účinek THC pravděpodobně spolupodílel
na srdečním selhání. Na zvířecích modelech (pes, opice) byly testovány extrémní dávky THC 3 000
mg.kg-1, přičemž ani tyto nebyly letální. Pro krysy byly zjištěny letální dávky LD50 mezi 900–1 800
mg.kg-1.
3.2.8
Chronický abúzus THC
Chronické užívání fytocannabinoidů a zejména opakované působení dominantního
fytocannabinoidu, THC, je spojeno s významnými riziky vzniku závislosti. Podle názoru autora
bylo v minulých letech a stále je, byť v nižší intenzitě, riziko vzniku závislosti na THC opakovaně
mediálně zpochybňováno. Tyto názory vycházely spíše z přání a domněnek novinářů a publicistů,
než ze studia odborné literatury. Charakter závislosti na THC je kvalitativně v mnoha ohledech
podobný závislosti na ethanolu, kvantitativně se však liší především pomalejším rozvojem
psychické závislosti a velmi malou až zanedbatelnou pravděpodobností rizika rozvoje fyzické
závislosti. V každém případě vede chronické užívání THC k narušení rovnováhy fyziologické
činnosti nervové soustavy, potlačení syntézy endogenních cannabinoidů a opakované aktivaci
mezolimbického dopaminergního systému (systém odměňování). Dochází tak ke zvyšování
extracelulární hladiny dopaminu v oblasti mozku zvané nucleus accumbens. Přesný mechanismus
tohoto působení není doposud zcela známý. Prokázána byla rovněž funkční interakce opioidních a
cannabinoidních receptorů a při chronickém užívání cannabinoidů se rozvíjí zkřížená funkční
87
tolerance opioidních a cannabinoidních receptorů. U chronických uživatelů se po odnětí drogy
dostavuje typický soubor příznaků (syndrom odnětí), k němuž patří především nervozita,
podrážděnost, neklid, poruchy spánku, snížení hmotnosti. Tyto symptomy jsou mírné ve srovnání
s jinými návykovými látkami a jen výjimečně vyžadují medicinální zásah a eventuálně
farmakoterapii. Psychická závislost se vyvíjí přibližně u 7 – 10 % uživatelů v závislosti na vlivech
prostředí a potenci užívané modality konopné drogy.
U chronických uživatelů bylo opakovaně zjišťováno zvýšené riziko vzniku afektivních a
psychotických poruch, včetně schizofrenie. Výsledky studií jsou doposud rozporuplné a jsou
zatíženy především chybou, která pramení z nemožnosti oddělit vliv užívání substance na vznik
duševního onemocnění a naopak zvýšenou tendenci k užívání při klinicky ještě nemanifestované
duševní poruše. V několika rozsáhlých studiích byla prokázána zvýšená (přibližně dvojnásobná)
četnost abúzu cannabinoidů v populaci nemocných schizofrenií oproti normální populaci. Vztah
mezi poruchou endocannabinoidního systému a schizofrenie byl opakovaně zkoumán a tak byly
například zjištěny významně vyšší koncentrace endocannabinoidů v mozkomíšním moku pacientů
trpících schizofrenií (přibližně dvojnásobné hladiny), v akutní atace schizofrenie byly rovněž
prokázány průměrně trojnásobně zvýšené plazmatické hladiny endocannabinoidů. Podobně byla
prokázána zvýšená denzita CB1 receptorů ve strukturách mozku, které vykazují patofyziologii u
schizofrenie (prefrontální kortex, bazální ganglia, temporální kortex). Otázka vlivu užívání THC na
rychlost rozvoje schizofrenie u predisponovaných nemocných však zůstává nerozřešena, tento vliv
se nicméně zdá být vysoce suspektním.
Souvislost mezi chronickým užíváním cannabinoidů a rozvojem psychotických poruch byla
potvrzena několika studiemi. U chronických uživatelů vysokých dávek THC může dojít k rozvoji
toxické psychózy, v tomto případě tzv. kanabisové psychózy. Podmínkou rozvoje jsou zmíněné
velmi vyskoké opakované dávky, po ukončení abúzu dochází k postupné normalizaci.
Chronické užívání THC vede k narušení struktury a funkce hippocampu, části mozku
spoluzodpovědné za učení a paměť. Z provedených experimentů na zvířatech (krysy) se jeví tyto
závěry jako nezpochybnitelné, opakovaně však byly zpochybňovány jejich výsledky pro příliš
vysoké dávkování THC. Z nejnovějších dat však byly i u lidí prokázány strukturní změny
hippocampu a oblasti nucleus accumbens, které mohou svědčit pro indukci poruch paměti a učení.
Ve studiích, které se zabývaly vlivem akutní intoxikace i chronické konzumace THC na kognitivní
funkce byly vcelku průkazně dokumentovány významné rozdíly mezi občasnými a chronickými
uživateli. U chronických uživatelů byla prokázána snížená schopnost verbálního vyjadřování,
řešení matematických úloh a selektivní narušení procesu vybavování z paměti.
Dalším diskutovaným vlivem užívání cannabinoidních látek je jejich vliv na emotivitu a afektivní
poruchy. V extrémním případě může narušení fyziologie funkce CNS vést k rozvoji tzv.
„amotivačního syndromu“. Ten je charakteristický souborem příznaků, mezi něž patří: apatie a
netečnost v mentálních a fyziologických reakcích, pokles ambicióznosti, nestálost emocí, poruchy
krátkodobé paměti a případně také narušení orientace v čase. Definice amotivačního syndromu je
nejednotná a některými psychology a psychiatry je jeho existence přímo zpochybňována.
Opakovaně jsou cannabinoidy v neodborné literatuře považovány za tzv. vstupní drogu, tedy látky,
které usnadňují přechod a podporují budoucí užívání silnějších omamným a psychotropních látek.
88
Teorie cannabinoidů, jako vstupní drogy se podle současného stavu vědeckého poznání
(neurobiologie, psychologie, psychiatrie, adiktologie a epidemiologie) neopírá o relevantní data.
V každém případě nelze chronické užívání cannabinoidů doporučit s ohledem na zmíněná rizika
indukce psychóz, poškození paměti, narušení intermediárního metabolismu i jiné vlivy. V zásadě
lze konstatovat, že rizika spojená s chronickým užívaním cannabinoidů se zvyšují se snižujícím se
věkem prvouživatelů.
Na druhou stranu se však otevírá možnost využití antagonistů nebo inverzních agonistů CB1
receptorů v terapii schizofrenie i jiných psychických onemocnění. V této souvislosti je
v současnosti studován zejména přírodní fytocannabinoid, cannabidiol, který jeví kvalitativně i
kvantitativně podobný účinek jako klasická neuroleptika a nelze vyloučit jeho budoucí medicinální
využití v psychiatrii.
3.2.9
Analytické aspekty
Analýza THC a jeho metabolitů v biologickém materiálu se provádí z následujících klinických
indikací: podezření na akutní intoxikaci v rámci diferenciální diagnózy akutních stavů, podezření
na chronické zneužívání, kontrola abstinence užívání THC. Vzhledem k významnému ovlivnění
kognitivních a motorických funkcí pod vlivem THC se dále jedná o forenzní analytickou praxi, kdy
je smyslem vyšetření prokázat ovlivnění psychoaktivní substancí THC, resp. dalších aktivních
metabolitů při podezření na spáchání přestupku nebo trestného činu pod vlivem těchto substancí.
Vzhledem k výše popsaným farmakokinetickým vlastnostem THC (rychlý pokles plazmatických
hladin THC, dlouhý poločas eliminace neaktivních metabolitů apod.) představuje analýza
fytocannabinoidů v biologickém materiálu a interpretace nálezů nejednoduchou a komplexní
problematiku. Pro analýzu lze podle požadovaného účelu využít krev (plazmu, sérum), moč, sliny,
pot a případně vlasy, jiné biologické materiály (části orgánů, stolice apod.) se využívají spíše
sporadicky nebo experimentálně. Pro potřeby forenzní analytické praxe je klíčová analýza krve,
kdy se ve vztahu k možnému ovlivnění prokazují a kvantifikují psychoaktivní substance a aktivní
metabolity, neaktivní metabolity (např. THC-COOH) mají omezenou výpovědní hodnotu. Konečně
je nutné také zmínit analytické metody stanovení fytocannabinoidů v rostlinném materiálu, které
jsou využívány v případech podezření na páchání trestné činnosti např. ve smyslu § 283 – 285
zákona č. 40/2009 Sb. (nedovolená výroba a jiné nakládání s omamnými a psychotropními látkami
a s jedy, přechovávání omamné a psychotropní látky a jedu a nedovolené pěstování rostlin
obsahujících omamnou nebo psychotropní látku).
Analýza fytocannabinoidů, resp. jejich metabolitů v moči je v klinické toxikologické praxi zdaleka
nejužívanější metodou, přičemž se obvykle provádí screeningové kvalitativní nebo
semikvantitativní imunochemické vyšetření s využitím různých imunochemických přístupů
(kompetitivní metody s enzymem značeným antigenem (EMIT), fluorescenční polarizační
imunoanalýza (FPIA), imunoturbidimetrie a další; méně frekventované nekompetitivní
imunochemické metody) v různém uspořádání (imunochromatografie (rychlé orientační testy);
v roztoku
s elektronickou
detekcí
(semikvantitativní
metody)).
Rychlé
orientační
imunochromatografické metody jsou vhodné jako rychlé a dostupné metody, které jsou
proveditelné bez vysokých nároků na laboratorní vybavení i v terénu. Semikvantitativní metody
s elektronickou detekcí se provádějí na specializovaných biochemických a toxikologických
89
pracovištích. Imunochemické metody pro analýzu fytocannabinoidů v moči jsou především
zaměřeny na průkaz dominantního metabolitu v moči, THC-COOH, resp. jejích konjugátů
s glukuronovou kyselinou. Limity detekce se v závislosti na použitém typu diagnostické soupravy
pohybují v případě imunochromatografických souprav mezi 30 – 50 µg.l-1. V případě
semikvantitativních metod s elektronickou detekcí jsou obvykle nižší a pohybují se mezi 15 – 30
µg.l-1. Stejně jako v jiných případech imunochemických vyšetřovacích metod v toxikologické
analýze je potřeba mít na paměti interpretační omezení těchto metod a riziko zkřížených reakcí
s falešně pozitivními nálezy. Riziko falešně pozitivního nálezu lze důsledně eliminovat jedině
provedením konfirmační analýzy přísně specifickou a citlivou metodou, která jednoznačně
prokazuje přítomnost suspektní noxy v biologickém materiálu.
Jako konfirmační metody se nejčastěji používají metody plynové chromatografie s hmotnostní
spektrometrií, případně kapalinové chromatografie s hmotnostní spektrometrií. Možnosti
interpretace pozitivního screeningového nálezu bez provedené konfirmace jsou značně omezené,
následná konfirmace dá jasnou odpověď, zda jsou v moči přítomny metabolity THC a případně je
možné kvantifikovat koncentraci THC-COOH. Při akutních intoxikacích občasných uživatelů lze
neaktivní metabolit THC-COOH v moči prokázat v závislosti na užité dávce v řádu 5-10 dnů od
intoxikace. U chronických uživatelů přetrvávají, díky pomalému vylučování v tukové tkáni
akumulovaného THC, měřitelné koncentrace v řádu jednotek až desítek µg.l-1 značně delší dobu až
6 týdnů, v extrémním dokumentovaném případě se jednalo dokonce o dobu 72 dnů po posledním
užití.
Koncentrace THC-COOH v moči nevypovídá až na výjimečné situace o době, která uplynula od
poslední intoxikace ani o velikosti užité dávky. Podobně je obtížně hodnotitelná dynamika změny
koncentrace THC-COOH v moči, která je závislá na mnoha faktorech a v časovém úseku dnů po
intoxikaci může kolísat. Častou indikací pro vyšetření THC-COOH v moči je však kontrola
abstinence po prokázané intoxikaci. Možným řešením tohoto problému je vztažení koncentrace
THC-COOH ke koncentraci endogenního metabolitu kreatininu, který odráží míru glomerulární
filtrace. Z provedených studií se jeví tato normalizace jako vcelku použitelná. Pokud vyjádříme
koncentraci THC-COOH v jednotkách THC-COOH (µg.mg-1 močového kreatininu) a sledujeme
pokles takto vyjádřené koncentrace v čase, lze kinetiku eliminace popsat jako kinetiku prvního
řádu. Náhlý vzestup takto vyjádřené koncentrace pak indikuje suspektní nový abúzus. Z provedené
studie se jeví jako dostatečně spolehlivé užití diskriminační hodnoty cut-off jako 50 % vzestup
normalizované koncentrace od posledního vyšetření (diagnostická senzitivita 80,1 % při specificitě
90,2 %). Na obr. 3.34 jsou vyjádřeny změny koncentrací THC-COOH v moči v průběhu času bez a
s normalizací na močový kreatinin.
Konfirmační chromatografické metody vyžadují úpravu vzorku hydrolýzou, při níž se hydrolyzuje
glukuronid THC-COOH na volnou kyselinu. Hydrolýzu lze provést šetrně enzymaticky pomocí βglukuronidázy/sulfatázy nebo méně šetrně alkalicky. Nejhojněji rozšířená metoda plynové
chromatografie s hmotnostní spektrometrií vyžaduje pro dosažení dostatečné analytické citlivosti
derivatizaci analytu pro zvýšení jeho těkavosti. V úvahu přichází řada derivatizačních činidel, jako
příklad je uvedena derivatizace silylací za tvorby trimethylsilylesteru THC-COOH (viz obr. 3.35).
Analýza cannabinoidních látek ze slin je méně využívanou metodou, výhodou tohoto biologického
materiálu je jeho snadná dostupnost a možnost nekomplikované analýzy v terénu. Koncentrace
psychoaktivního THC ve slinách dobře koreluje s plazmatickou koncentrací THC, zatímco
90
koncentrace THC-COOH jsou ve slinách podstatně nižší než v plazmě. Výhodou je tedy možnost
odhalení akutní intoxikace. V posledních letech roste využití analýzy THC ve slinách formou
rychlých imunochemických testů především v zahraničí nezdravotnickými složkami, například při
silničních kontrolách apod.
Obr. 3.34 Porovnání poklesu koncentrace THC-COOH bez a s normalizací na močový kreatinin,
převzato z [26].
Obr. 3.35 Derivatizace molekuly THC-COOH pro analýzu plynovou chromatografií.
Z hlediska forenzní analýzy a prokazování ovlivnění THC je nadále nejvýznamnější metodou
průkaz a stanovení psychoaktivních cannabinoidů v krvi, přičemž se obvykle rovněž stanovuje
koncentrace neaktivní THC-COOH. Používané postupy jsou analogické vyšetření moči. V
závislosti na množství užitého THC, době mezi užitím a odběrem vzorku se hladiny THC pohybují
v řádech desítek až desetin μg.l-1. Současné běžně používané analytické postupy dosahují
detekčních limitů kolem 0,50 μg.l-1.
Podle nově platného nařízení vlády č. 41/2014 Sb., o stanovení jiných návykových látek a jejich
limitních hodnot, při jejichž dosažení v krevním vzorku se řidič považuje za ovlivněného takovou
návykovou látkou, je pro THC stanovena limitní hodnota v krvi 2 µg.l-1. Pod touto hodnotou se tedy
nepovažuje osoba za ovlivněnou.
Pro posouzení ovlivnění je dále rovněž možné využít tzv. faktor ovlivnění THC (cannabis influence
factor; CIF), který se vypočítá z koncentrací psychoaktivních látek, THC a 11-OH-THC, a
91
neaktivního metabolitu, THC-COOH, podle vztahu 3.13. Hodnota vyšší než 10 poukazuje na
významné ovlivnění a např. nezpůsobilost k řízení motorového vozidla.
CIF = [
] [
[
]
]
∗ 100
(3.13), kde
[THC] je koncentrace THC vyjádřená v µmol.l-1,
[11-OH-THC] je koncentrace 11-OH-THC v µmol.l-1,
[THC-COOH] je koncentrace THC-COOH v µmol.l-1.
3.2.10 Potenciál farmakoterapeutického využití přírodních a syntetických cannabinoidů
Vzhledem k významné úloze endocannabinoidního systému v modulaci celé řady fyziologických
funkcí lidského organismu je využití agonistů i antagonistů CB1 a CB2 receptorů výhodným
terapeutickým cílem řady onemocnění. Smyslem výzkumu v oblasti syntetických cannabinoidů je
nalézt látky, jejichž vlastnosti budou zacíleny selektivněji vůči jednomu nebo druhému typu
receptoru a budou u nich potlačeny závažné nežádoucí účinky. V současnosti je v průběhu již řada
klinických studií v různých stádiích a některé cannabinoidy již byly schváleny pro klinické použití.
V tabulce 3.7 jsou uvedeny potenciální terapeutické cíle jednotlivých typů přírodních, resp.
syntetických cannabinoidů a v tabulce 3.8 vybrané údaje o probíhajícíh klinických studiích
syntetických cannabinoidů.
Tabulka 3.7 Potenciální terapeutické cíle agonistů a antagonistů CB receptorů.
Typ interakce
Agonista CB1
Agonista CB1 a CB2
Potenciální terapeutické cíle
Antiemetický účinek Pozn.: Dronabinol schválený FDA při chemoterapii nádorových
onemocnění
Centrální analgetický účinek (např.terapie viscerální bolesti)
Antikonvulzivní/antiepileptický účinek
Stimulans chuti k jídlu Pozn.: Dronabinol schválený FDA u nemocných v terminální fázi
AIDS
Neuroprotektivum (mozková mrtvice, traumata apod.)
Terapie autoimunitních zánětlivých onemocnění (roztroušená skleróza, Crohnova choroba
aj.)
Terapie neuropatické bolesti
Terapie některých nádorových onemocnění (gliom, melanom, kolorektální karcinom)
Inhibice angiogeneze
Agonista CB2
Antagonista/inverzní
agonista CB1
Antagonista CB2
Terapie autoimunitních zánětlivých onemocnění (roztroušená skleróza aj.)
Panuveitida (nitrooční zánět předního i zadního segmetu oka)
Zmírnění projevů amyotrofické laterální sklerózy
Zmírnění aterosklerotického procesu
Některé formy lymfomů
Analgetikum
Anorektikum (terapie obezity) Pozn.: Rimonabant schválený FDA
Léčba některých forem závislostí Pozn.: Rimonabant schválený FDA (nikotinismus)
Léčba některých forem schizofrenie (např. cannabidiol)
-
92
Tabulka 3.8 Příklady cannabinoidních látek v klinickém testování (údaje ke konci roku 2013)
Látka
JBT-101
Molekulární cíl
CB1/CB2 agonista
Fáze klin.testů
II
Držitel
JB Therapeutics
(USA)
CB1/CB2 agonista
CB1/CB2 agonista
Terapeutický cíl
Neuropatická
bolest,
sklerodermie
Pooperační bolest
Chronická bolest
AZD1940
CR701
II
II
CB2 agonista
CB2 agonista
Bolest
Artritida
preklinická
I
Astra Zeneca (EU)
Cara Therapeutics
(EU)
Arena (EU)
Lilly (USA)
APD371
LY2828360
3.2.11 Epidemiologie závislostí na cannabinoidních látkách
Z údajů Výroční zprávy ve věcech drog v ČR v roce 2013, kterou každoročně vypracovává Národní
monitorovací středisko pro drogy a závislosti, vyplývají údaje, které jsou přehledně shrnuty
v tabulce 3.9. Z těchto dat plyne, že celoživotní prevalence užívání konopných látek je v české
populaci relativně vysoká, přičemž je výrazně vyšší u populace mladých ve věku 15-34 let. Užívání
cannabinoidů je spíše typické pro mužskou populaci, u chronických uživatelů převažují přibližně
pětinásobně nad ženami. Ve srovnání s celoevropským průměrem nás tato čísla řadí do čelných
míst srovnávací tabulky. Pravidelné konzumaci cannabinoidů se tedy věnují přibližně 2 % české
populace, z nichž je 12 % vyhodnoceno jako rizikových uživatelů. V žádostech o léčbu závislosti
dominuje jako primární droga v prostředí ČR pochopitelně stále alkohol, z ostatních návykových
látek pervitin. Žadatelé o léčbu závislosti, kteří jako primární drogu udávají canabinoidy tvoří ve
skupině látek mimo alkohol 16,5 % žadatelů. Mezi ambulantně léčenými pro závislost (mimo
alkohol) tvoří závislí na cannabinoidech 10,1 % léčených, u hospitalizovaných jsou to 4 %.
Problémové užívání cannabinoidů má v České republice v desetiletém srovnání mírně klesající
tendenci.
Tabulka 3.9. Epidemiologie zneužívání cannabinoidů v ČR 2013.
Celoživotní prevalence
Užití v posledních 12
měsících
dnech
Věková skupina 15-64
let
22,8 %
8,9 %
Věková skupina 15-34
let
40,7 %
21,6 %
Riziko užívání
2,1 %
5,3 %
mírné 70,5 %
střední 17,5 %
vysoké 12,0 %
-
93
5. Miovský M. a kol.: Konopí a konopné drogy. Adiktologické kompendium. Praha: Grada
Publishing, 2008. ISBN 978-80-247-0865-2
6. Pertwee R.G.: The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: Δ9tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabivarin. British Journal of Pharmacology
2008, 153, 199-215.
7. Han S., Thatte J., Buzard D.J., Jones R.M.: Therapeutic utility of cannabinoid receptor type 2
(CB2) selective agonists. J.Med.Chem. 2013, 56, 8224-8256.
8. Khanolkar A.D. et al.: Cannabilactones: A novel class of CB2 selective agonists with peripheral
analgesic aktivity. J.Med.Chem. 2007, 50, 6493-6500.
9. Šulcová A.: Úloha endokanabinoidního systému v projevech postižení nervového systému.
Neurologie pro praxi 2003, 3, 144-147.
10. Kvasnička T.: Význam endokanabinoidního systému v regulaci energetické rovnováhy. Vnitř.
Lék. 2008, 54, 191-194.
11. Kano M., Ohno-Shosaku T., Hashimotodani Y., Uchigashima M., Watanabe M.:
Endocannabinoid-Mediated Control of Synaptic Transmission. Physiol. Rev. 2009, 89, 310-380.
12. Castillo P.E., Younts TJ., Chávez A.E., Hashimotodani Y.: Endocannabinoid Signalling and
Synaptic Function. Neuron 2012, 76, 70-81.
13. Maldonado R., Robledo P., Berrendero F.: Endocannabinoid system and drug addiction: new
insight from mutant mice approaches. Curr.Opin.neurobiol. 2013, 23, 1-7.
14. Hauer D. et al.: Plasma Concentrations of Endocannabinoids and Related Primary Fatty Acid
Amides in Patients with Post-Traumatic Stress Disorder. PLOS ONE 2013, 8, e62741.
15. Fonseca F.R. et al.: The Endocannabinoid System: Physiology and Pharmacology. Alcohol &
Alcoholism 2005, 40, 2-14.
16. Toennes S.W., Ramaekers J.G., Theunissen E.L., Moeller M.R., Kauert G.F.: J.Anal.Toxicol.
2008, 32, 470-477.
17. Fišar Z.: Endokanabinoidy. Chem. Listy 2006, 100, 314-322.
18. Grotenhermen F.: Clinical Pharmacodynamics of Cannabinoids. J.Cannabis Ther. 2004, 4, 2978.
19. Grotenhermen F.: Pharmacology of Cannabinoids. Neuroendocrinology Lett. 2004, 25, 14-23.
20. Pacher P., Bátkai S., Kunos G.: The Endocannabinoid System as an Emerging Target of
Pharmacotherapy. Pharmacol. Rev. 2006, 58, 389-462.
21. Kronstrand R., Roman M., Andersson M., Eklund A.: Toxicological Findings of Synthetic
Cannabinoids in Recreational Users. J.Anal.Toxicol. 2013, 37, 534-541.
22. Crews B.O.: Synthetic Cannabinoids, The Challenges of Testing for Designer Drugs.
Clin.Lab.News 2013, 39, 1-7.
23. Gurney S.M.R., Scott K.S., Kacinko S.L., Presley B.C., Logan B.K.: Pharmacology,
Toxicology, and Adverse Effects of Synthetic Cannabinoid Drugs. Forensic Sci.Rev. 2014, 26, 5378.
24. Borgelt L.M., Franson K.L., Nussbaum A.M., Wang G.S.: The Pharmacologic and Clinical
Effects of
Medical Cannabis. Pharmacotherapy 2013, 33, 195–209.
94
25. Gilman J.M., Kuster J.K., Lee S., Lee M.J., Kim B.W., Makris N., Kouwe A., Blood A.J.,
Breiter H.C.: Cannabis Use Is Quantitatively Associated with Nucleus Accumbens and Amygdala
Abnormalities in Young Adult Recreational Users. Jour. Neurosci. 2014, 34, 5529-5538.
26. Fraser A.D., Worth D.: Urinary excretion profiles of 11-nor-9-carboxy-delta9tetrahydrocannabinol and 11-hydroxy-delta9-THC: cannabinoid metabolites to creatinine ratio
study IV. Forensic Sci Int. 2004, 143, 147-152.
27. Mravčík V., Chomynová P., Grohmannová K.., Nečas V., Grolmusová L., Kiššová L.,
Nechanská B., Sopko B., Fidesová H., Vopravil J., Jurystová L. Výroční zpráva o stavu ve věcech
drog v České republice v roce 2013. Praha: Úřad vlády České republiky. 2014, ISBN 978-80-7440109-1
95
3.3 PSYCHOSTIMULANCIA
3.3.1 Úvod do toxikologie psychostimulancií
Jako psychostimulancia označujeme skupinu látek, které různými mechanismy stimulují psychické
funkce, tj. urychlují myšlení, snižují duševní únavu, zvyšují aktivitu až excitují. Pro valnou většinu
psychostimulancií jsou při jejich podání současně patrné také projevy stimulace periferní, resp.
vegetativní nervové soustavy. Obvykle jsou rovněž stimulována životně důležitá centra, dechové a
vazomotorické. Chemická struktura konkrétního stimulancia ovlivňuje jednak kvalitu účinku, tak
také distribuci a převažující vyjádření efektu v centrální, resp. periferní nervové soustavě.
Psychostimulancia tvoří chemicky velmi různorodou skupinu látek, a tato kapitola bude věnována
třem typům psychostimulancií, derivátům methylxanthinu, látkám amfetaminového typu a kokainu.
3.3.2 Methylxanthiny
Látky methylxanthinového typu jsou velmi mírnými psychostimulancii a jsou běžně užívány
v různých formách v potravě i jako medikace. Kofein je nejběžněji užívanou látkou této skupiny,
zdrojem je obvykle káva nebo čaj. Dalšími zástupci této skupiny jsou theobromin a theofylin (viz
obr. 3.35). Účinek se projevuje stimulací CNS, stimulací srdeční činnosti, koronární dilatací,
relaxací hladkého svalstva a také stimulací diurézy. Centrální účinek je nejvíce vyznačen u kofeinu,
nejméně u theobrominu, periferní účinek je naopak nejvíce patrný u theofylinu. Z tohoto důvodu se
theofylin používá jako antiastmatikum a bronchodilatans.
Obr. 3.35 Strukturní vzorce kofeinu, theobrominu a theofylinu.
Mechanismem účinku methylxanthinů je zvýšení tvorby cAMP, cGMP, ihnibice aktivity
fosfodiesterázy a ovlivnění intracelulární koncentrace kalcia s vlivem na zvýšení svalové
kontraktility.
V oblasti CNS působí methylxanthiny (především kofein) stimulačně, zvyšuje psychickou aktivitu
a schopnost koncentrace. Dalším efektem je potenciace analgetického účinku endogenních
nociceptiv, a proto je kofein častou součástí analgetickou-antipyretických směsí. Konečně vykazují
methylxanthiny centrální analeptický účinek se stimulací vazomotorického a dechového centra.
V perifierii je patrný přímý i nepřímý účinek methylxanthinů na kardiovaskulární systém (zvýšení
minutového objemu, vazodilatace) a vliv na GIT (zvýšení sekrece žaludečních šťáv, dilatace
žlučových cest), patrný je rovněž diuretický efekt.
Methylxanthiny nepovažujeme za toxikologicky významné látky a nemají výrazný potenciál pro
vznik závislosti. Rozvoj tolerance po dlouhodobém užívání a přechodných velmi mírných příznaků
při odnětí lze nicméně prokázat. Smrtelná dávka kofeinu pro člověka je kolem 10 g, takže smrtelná
96
intoxikace prakticky nepřipadá v úvahu. Projevem mírné intoxikace mohou být nicméně
subjektivně nepříjemné palpitace. Kofeinem podmíněná hypertenze je natolik nevýznamná, že pití
čaje (a snad i kávy) osobám s kardiovaskulárními obtížemi není třeba upírat a pozitivní vliv
antioxidantů obsažených v čaji a kávě převažuje. Závažným nežádoucím účinkem methylxanthinů
je zvýšení pohotovosti ke křečím, které může být rizikové pro osoby s epilepsií. Z hlediska
toxikologie a klinické farmakologie je potenciálně závažná intoxikace theofylinem, který se
používá jako antiastmatikum (Syntophyllin aj.). Za toxické se považují koncentrace nad 20 mg.l-1
s rizikem rozvoje křečí. Koncentrace theofylinu se z tohoto důvodu standardně monitoruje u osob
jím dlouhodobě léčených a zejména u osob se současnou renální insuficiencí.
3.3.3 Látky amfetaminového typu
3.3.3.1 Úvod do toxikologie látek amfetaminového typu
Látky amfetaminového typu tvoří velmi bohatou skupinu derivátů β-fenylethylaminu, přičemž se
jedná především o syntetické deriváty a malou skupinu látek přírodního původu. Vzhledem ke
strukturní blízkosti s biogenními neurotransmitery řady monoaminů (adrenalin, noradrenalin,
dopamin a serotonin) je jejich účinek na molekulární úrovni dán interferencí s působením a
metabolismem těchto biogenních aminů. Účinek látek amfetaminového typu je závislý na struktuře
a manifestuje se obecně jako stimulační, euforizující a anorektický, u některých derivátů se přidává
nebo převažuje účinek empatogenní, entaktogenní (vyvolávající potřebu tělesného dotyku) až
halucinogenní. Všechny amfetaminy působí jako sympatomimetika. Deriváty se substitucí
alkylovou skupinou na dusíku (nejčastěji N-methyl deriváty) nejsou substráty pro
monoaminoxidázu (MAO) ani katechol-O-methyltransferázu (COMT), které se podílejí na
degradaci biogenních monoaminů a jejich účinek proto přetrvává delší dobu. Historie užívání a
medicinálního využití látek amfetaminového typu je velmi stará a sahá do dávné historie lidstva.
Jedná se o využití přírodních derivátů, efedrinu a cathinonu. Syntetické deriváty amfetaminového
typu mají podstatně mladší historii, první syntetický derivát, amfetamin, byl připraven v roce 1887,
medicinální využití se datuje od roku 1934. Látky amfetaminového typu představují poměrně
malou skupinu léčiv s indikacemi souvisejícími s účinkem na periferní nervovou soustavu
(antiastmatika, bronchodilatancia, dekongescens) i centrální nervovou soustavu (anorektika, terapie
některých kognitivních poruch (ADHD aj.)). Medicinální využití amfetaminových derivátu je
značně limitováno četnými nežádoucími účinky v souvislosti s aktivací sympatiku (hypertenze,
vazodilatace, hypertermie aj.) a dále vysokým potenciálem pro vznik psychické i fyzické závislosti
na těchto látkách. Syntetické amfetaminy jsou po cannabinoidech celosvětově druhou nejčastěji
zneužívanou skupinou návykových látek (mimo alkohol) a vzhledem k charakteru závislosti
představují zdravotnický a celospolečenský závažný problém.
3.3.3.2 Přehled významných přírodních amfetaminů
Skupina v přírodě se vyskytujících látek amfetaminového typu není příliš široká a zahrnuje látky
efedrinové struktury a cathinonové struktury.
3.3.3.2.1 Efedrin, pseudoefedrin
Doklady o užívání přírodních léčiv s obsahem efedrinu jsou staré přinejmenším 3 000 let a
pocházejí z Číny. Efedrin je obsažen v nadzemních částech rostlin rodu Ephedra, z nichž
nejznámnější je druh Ephedra sinica (Chvojník čínský; má huáng). Poprvé byl efedrin izolován
97
z této rostliny v roce 1887, k medicinálnímu využívání v západní medicíně došlo však až během 30.
let 20. století. Celkem připadají v úvahu 4 stereoizomery efedrinu a pseudoefedrinu (viz obr. 3.36).
Efedrin je dnes produkován především biosynteticky, fermentací benzaldehydu a glukózy se získá
tzv. Neubergův ketol, následná reakce s methylaminem a redukce poskytne směs diastereoisomerů
efedrinu a pseudoefedrinu, která se dělí krystalizací. Efedrin i pseudoefedrin jsou dodnes hojně
používanými léčivy, především v kombinaci s antipyretiky a analgetiky, jako součást nosních
kapek s dekongescenčním účinkem, dále se efedrin používá i pro podporu srdeční činnosti, zejm.
při stavech hypotenze při anestezii. Efedrin je použitelný jako prekursor pro syntézu
metamfetaminu (pervitin) a z tohoto důvodu je zařazen jako prekursor omamných a psychotropních
látek a pro nakládání s ním platí zvláštní legislativní předpisy.
Farmakokinetické vlastnosti efedrinu
Efedrin má při perorálním podání dobrou biologickou dostupnost kolem 80 %, distribuce je
nerovnoměrná se zdánlivým distribučním objemem kolem 2,5 l.kg-1. Efedrin se prakticky
nemetabolizuje a vylučuje se v nezměněné podobě ledvinami.
Farmakodynamické vlastnosti efedrinu
Efedrin působí jako přímé i nepřímé sympatomimetikum na α- i β- adrenergní receptory a má
centrální dráždivé účinky. Účinek efedrinu se projevuje podle cesty podání lokální i systémovou
vazokonstrikcí (podmíněno aktivací α1- receptorů) a při systémovém podání stimulaci srdeční
činnosti (zesílení kontrakce a zvýšení periferního odporu), efedrin má dále mírné a protrahované
bronchodilatační účinky. Pro chronické užívání není efedrin vhodný pro silnou tachyflaxi (snížení
účinku při opakovaném podávání). Zneužívání přípravků s obsahem efedrinu není dnes příliš
obvyklé pro euforizující a psychotropní vlastnosti, ale stále přetrvává zneužívání v oblasti sportu
(doping) jako stimulans srdeční činnosti při mimořádně namáhavých výkonech (atletika, vzpírání
apod.). Pozn.: Podle zásad světového antidopingového kodexu se připouští koncentrace efedrinu
v moči kontrolovaných sportovců do 10 μg.ml-1 a pseudoefedrinu do 150 μg.ml-1. Zneužívání
efedrinu je velmi rizikové a chronické zneužívání poškozuje srdeční sval, zvyšuje riziko arytmií a
má řadu dalších negativních vedlejších účinků.
V oblasti nelegální výroby omamných a psychotropních látek však slouží efedrin a pseudoefedrin
jako jeden z nejoblíbenějších prekursorů pro výrobu pervitinu. Dobrá dostupnost složených
analgeticko-antipyretických farmaceutických přípravků s obsahem pseudoefedrinu (např. Modafen,
Paralen Plus aj.), z nichž lze efedrin snadno izolovat bez nároků na sofistikované vybavení, vedla
ke značnému rozšíření této nelegální výroby v domácích podmínkách. Odhaduje se, že v České
republice bylo v roce 2008 spotřebováno až 80 % prodaných přípravků s obsahem pseudoefedrinu
na nelegální výrobu pervitinu.
98
Obr. 3.36 Efedrin a pseudoefedrin.
3.3.3.2.2 Cathinon
Cathinon je přírodní látkou, která je produkována rostlinami rodu Catha, zejména druhu Catha
edulis (Kata jedlá). Jedná se o tropickou rostlinu rostoucí především ve střední Africe
v nadmořských výškách 1 400 – 2 000 m. Místní obyvatelstvo pravděpodobně již po tisíce let
žvýká listy této rostliny, slangovým výrazem je khat. Žvýkání listů nebo příprava čajů je
považována za sociální rituál a khat se používá jako mírné stimulans. Redukovaná forma
cathinonu, cathin (d-norpseudoefedrin), jej běžně doprovází a je méně účinná. Cathinon patří mezi
nelegální a mezinárodně kontrolované substance od roku 1993. Od struktury zmíněného základního
cathinonu jsou odvozeny některé syntetické deriváty, mezi nimiž v četnosti zneužívání dominují
látky methcathinon a mefedron. Mechanismus účinku je analogický působení amfetaminů, tedy
nepřímo sympatomimetický, euforizující a stimulační. Na molekulární úrovni je oproti
amfetaminům více zvýrazněna inhibice zpětného vychytávání dopaminu.
Obr. 3.37 Cathinon
3.3.3.3 Přehled významných syntetických amfetaminů
3.3.3.3.1 Úvod do toxikologie významných syntetických amfetaminů
Historie syntetických amfetaminů začíná rokem 1887, kdy byl poprvé připraven amfetamin
v reakci na izolaci a vyřešení struktury efedrinu. V roce 1893 byl připraven japonským vědcem N.
Nagayoshim methylovaný analog amfetaminu, metamfetamin (pervitin). Medicinální využití
99
amfetaminu přichází v polovině 30. let 20. století v podobě přípravku Benzedrin. V bývalém
Československu byl rovněž registrován amfetamin jako léčivo pod obchodním názvem Psychoton
do roku 1976 v indikační skupině anxiolytik. Enormní obliba a nárůst závislostí (v některých
zemích až epidemického charakteru) na amfetaminech zabránil dalšímu efektivnímu využití
amfetaminů v psychiatrii. Mimo to nelze pominout historické souvislosti zneužití syntetických
amfetaminů pro vojenské potřeby (potlačení pudu sebezáchovy, zvýšení bojeschopnosti), které je
přesvědčivě doložitelné od 2. světové války. Zneužívání pervitinu bylo frekventní v německé a
japonské armádě, experimentálně bylo rovněž prováděno v americké a sovětské armádě. Syntetické
amfetaminy se těšily a těší pozornosti řady výzkumných oborů a dodnes je popsáno několik stovek
syntetických amfetaminů. Terapeutický potenciál zůstává nicméně poměrně omezený. Pro poznání
některých historických souvislostí, které podnítily intenzivní zájem o psychoaktivní látky
amfetaminové struktury lze doporučit publikace A. T. Shulgina (1925-2014). Ten připravil, popsal
a osobně vyzkoušel více než 200 psychoaktivních látek. Celosvětově jsou zdaleka nejčastěji
užívány, resp. zneužívány následující amfetaminy: amfetamin, metamfetamin (pervitin) a 3,4methylendioxymetamfetamin (MDMA, extáze). Detailnímu popisu farmakokinetických,
farmakodynamických a toxických vlastností uvedených látek bude věnována následující část, na
níž lze demonstrovat nejvýznamnější vztahy mezi strukturou a účinkem. Další vybrané látky
amfetaminové skupiny budou uvedeny stručně, přičemž bude věnována pozornost vybraným
anorektikům (fenmetrazin, fentermin a fenfluramin), amfetaminům s výraznějším halucinogenním
působením
(2,5-dimethoxy-4-methylfenylisopropylamin
(DOM),
2,5dimethoxyfenylisopropylamin (DMA)) a některým dalším amfetaminům.
Základní vztahy mezi strukturou a účinkem amfetaminů lze shrnout následovně:
- Amfetaminy s nesubstituovaným aromatickým jádrem působí převážně jako stimulanty
psychomotorických funkcí, sympatomimetika a mají celkově stimulující efekt. Změna vědomí je
spíše kvantitativního než kvalitativního rázu, halucinogenní efekt není;
- Substituce aromatického jádra methoxy- skupinou snižuje stimulační účinek a posouvá
kvalitativně působení směrem k halucinogennímu, intenzita halucinogenního účinku se zvyšuje
s počtem zavedených methoxy skupin (amfetaminy typu TMA – trimethoxyamfetaminy).
- Substituce aromatického jádra methylendioxy- skupinou zachovává stimulační účinek podobný
analogickým derivátům s nesubstituovaným aromatickým jádrem při současné halucinogenní
aktivitě (3,4-methylendioxyamfetamin (MDA), 3,4-methylendioxymetamfetamin (MDMA)).
- Substituce postranního propylového řetězce zachovává psychomotorické stimulační působení a
zesiluje anorektické vlastnosti (fenmetrazin, fentermin).
- Amfetaminy se substitucí aminoskupiny alkylovým řetězcem (amfetamin → metamfetamin)
vykazují stimulační i případné halucinogenní účinky při nižších dávkách ve srovnání
s nesubstituovanými deriváty s volnou aminoskupinou.
- Enantiomery většiny amfetaminů se od sebe liší významně v intenzitě biologického účinku i
některých farmakokinetických vlastnostech, přičemž je obvykle aktivnější izomer s konfigurací S-.
Na obr. 3.38 jsou uvedeny strukturní vzorce nejvýznamnějších syntetických amfetaminů.
100
Obr. 3.38 Struktury toxikologicky významných amfetaminů a farmak s anorektickým účinkem.
3.3.3.3.2 Farmakokinetické vlastnosti vybraných syntetických amfetaminů
Z hlediska farmakokinetických vlastností jsou syntetické amfetaminy relativně homogenní
skupinou látek.
101
Absorpce
Amfetaminy se užívají perorálně, intravenózně i inhalačně (nejč. kouření hydrochloridu
metamfetaminu), jiné cesty podání nejsou obvyklé. Při perorálním užití se amfetaminy vstřebávají
především z tenkého střeva s biologickou dostupností kolem 70 %. Maxima plazmatické hladiny
cmax dosahují amfetaminy při perorálním podání mezi 1 – 4 hodinami (tmax), tato doba klesá v řadě
amfetamin > metamfetamin > 3,4-methylendioxymetamfetamin. 3,4-Methylendioxymetamfetamin
vykazuje znaky nelineární (saturační) farmakokinetiky a cmax není přímo úměrná podané dávce.
Významný je také rozdíl v některých farmakokinetických vlastnostech méně účinného R- a
účinnějšího S- enantiomeru. S- Enantiomer vykazuje nižší (přibližně poloviční) cmax, kratší tmax a
biologický poločas (t1/2). Ve farmakokinetických parametrech MDMA lze mezi srovnávanými
AMF, MAMF a MDMA vypozorovat nejvýznamnější interindividuální variabilitu, na níž se rovněž
podílejí polymorfismy izoenzymu cytochromu P450, CYP2D6. Inhalační užití se provádí
významně často v případě MAMF, kdy se jedná o inhalaci par volné báze MAMF nebo kouření
čistého hydrochloridu MAMF. Biologická dostupnost je v tomto případě výrazně vyšší oproti
perorální aplikaci a pochopitelně je rovněž nástup účinku v řádu desítek sekund.
Distribuce
Amfetaminy se dobře a rychle absorbují při perorálním užití a v plazmě se váží na plazmatické
proteiny jen malou měrou okolo 20 %. Distribuce amfetaminů probíhá rychle a distribuční objem
se pohybuje kolem 4 l.kg-1. U chronických uživatelů MAMF bývá distribuční objem signifikantně
zvýšen na hodnoty kolem 6 l.kg-1. Z uvedených dat vyplývá, že amfetaminy se nedistribuují
rovnoměrně, ale akumulují se v dobře prokrvených orgánech. V případě MAMF byla zjištěna
nejvyšší koncentrace v plicích a játrech, menší koncentrace v mozku a ledvinách. V případě
MDMA je distribuce výrazněji posunuta ve prospěch mozkové tkáně, kde koncentrace MDMA
přesahuje 30 násobek plazmatické hladiny a koncentrace v játrech dosahuje 18 násobku
plazmatické hladiny.
Metabolismus
Metabolismus amfetaminů probíhá především v játrech a má určité společné znaky, kterými jsou:
hydroxylace aromatického jádra (CYP 2D6), N-dealkylace (CYP 2D6), deaminace (CYP 2C),
hydroxylace postranního alifatického řetězce, O-methylace aromatických dihydroxyderivátů
(COMT) a konečně konjugace primárních metabolitů s glukuronovou kyselinou a kyselinou
sírovou. Některé metabolity se rovněž konjugují s glycinem. Konjugace primárních metabolitů
amfetaminů nastává jen v omezené míře a řada metabolitů je vylučována ve volné formě do moči.
Na obr. 3.39 je uveden příklad metabolismu MAMF a AMF, na obr. 3.40 je pak uveden
metabolismus MDMA, který má některá specifika spočívající v tvorbě derivátů indolu a zapojení
glutathionu.
Hlavní metabolickou cestou MAMF je N-demethylace, která probíhá v systému CYP 2D6.
V tomtéž systému probíhá také hydroxylace aromatického jádra do polohy 4-. Primární metabolit
MAMF, AMF, podléhá dále hydroxylaci aromatického jádra až do dvou poloh (AMF → 4hydroxyamfetamin → 3,4-dihydroxyamfetamin) nebo hydroxylaci postranního řetězce (AMF →
fenylpropanolamin) a třetí možnou cestou je deaminace na fenylaceton, který podléhá dalším
102
přeměnám za tvorby hippurové kyseliny a 4-hydroxy, 3,4-dihydroxy, 4-hydroxy-3-methoxy
hippurových kyselin.
Obr. 3.39 Metabolismus amfetaminu a metamfetaminu
Metabolismus MDMA probíhá dominantní cestou štěpení 3,4-methylendioxy můstku na 3,4dihydroxyderiváty, N-methyl-α-methyldopamin a α-methyldopamin. O-Methylace (COMT) pak
vede k příslušným 3-hydroxy-4-methoxyderivátům α-methyldopaminu. Minoritní metabolickou
cestou je N-dealkylace vedoucí k 3,4-methylendioxyamfetaminu (MDA; CYP2B6), který podléhá
analogickým metabolickým pochodům jako amfetamin za tvorby různě substituovaných
hippurových kyselin. Konečně nelze pominout reaktivitu dihydroxyderivátu 3,4-dihydroxy-Nmethyl-α-methyldopaminu, který se snadno oxiduje na odpovídající chinon za současné tvorby
reaktivních forem kyslíku (ROS) a dusíku (RNS). Reaktivní chinony jsou detoxikovány konjugací
s glutathionem, přičemž tyto konjugáty mají vlastní biologickou aktivitu v oblasti CNS, způsobují
depleci serotoninu a pravděpodobně tak hrají významnou úlohu v neurotoxicitě MDMA.
103
Biologické a neurotoxické účinky diskutovaných konjugátů byly experimentálně ověřeny na krysím
zvířecím modelu. Vliv polymorfismů CYP 2D6 na rychlost eliminace MDMA byl studován a byly
nalezeny více než dvojnásobné rozdíly v biologickém poločase MDMA u nositelů alely CYP2D6*2
a CYP2D6*9.
Obr. 3.40 Metabolismus 3,4-methylendioxymetamfetaminu MDMA.
Exkrece
Amfetaminy se vylučují do moči jak v nezměněné podobě, tak ve formě metabolitů. Vylučování
amfetaminů a jejich metabolitů do žluči je prakticky zanedbatelné. Všechny amfetaminy jsou
charakteru slabé organické báze s pKb okolo hodnoty 9,9. Rychlost vylučování do moči tak silně
závisí na pH moči. Kyselá moč urychluje vylučování amfetaminů a jejich metabolitů močí,
alkalické pH naopak vylučování amfetaminů močí zpomaluje. Pozn.: Z tohoto důvodu někteří
uživatelé amfetaminů současně konzumují bikarbonát sodný pro prolongaci účinku užitého
amfetaminu. Biologický poločas amfetaminů je tak značně variabilní.
104
AMF se vylučuje v nezměněné podobě v množství, které odpovídá 30 – 56 % podané dávky,
zbytek je ve formě metabolitů. Během prvních 24 hodin po podání se eliminuje přibližně 40 %
podané dávky.
MAMF se vylučuje přibližně v množství 50 % v nezměněné podobě, ve formě metabolitů dominují
4-hydroxymetamfetamin (15 %) a AMF (10 %). Během prvních 24 hodin po podání se eliminuje
kolem 70 % podané dávky MAMF. Biologický poločas MAMF se pohybuje okolo 25 hod. Při
opakovaném podávání nebo vysokých MAMF se podíl non-renální eliminace zvyšuje.
MDMA je látkou, jejíž metabolismus je bohatší a podíl eliminované původní formy MDMA činí
pouze 20 % podané dávky. Kinetika eliminace MDMA se při vyšších dávkách mění z kinetiky
prvního řádu na kinetiku nultého řádu a rychlost eliminace tak není závislá na podané dávce.
Biologický poločas MDMA kolísá mezi 6 – 9 hodinami, takže během prvních 24 hodin se vyloučí
kolem 90 % podané dávky. Při vysokých dávkách MDMA dochází pravděpodobně k narušení
funkce CYP 2D6. Mechanismem je zde poškození enzymu tvorbou komplexu MDMA a jeho
metabolitů s enzymem. Experimentálně byl prokázán efekt snížené aktivity CYP 2D6 po užití
MDMA na zvířecích modelech i u člověka. K návratu na původní aktivitu dochází během 10 dnů.
Dominantními metabolity MDMA v moči jsou O-methyl-N-methyl-α-methyldopamin a 4-hydroxy3-methoxymetamfetamin, které se vylučují v podobě konjugátů s glukuronovou a sírovou
kyselinou. Podíl MDA činí jen asi 10 % metabolitů MDMA.
Pro všechny diskutované amfetaminy, AMF, MAMF a MDMA, platí, že S-izomer je
metabolizován rychleji, než méně účinný R-isomer.
Z hlediska analytické toxikologie lze rovněž využít vylučování amfetaminů do slin, stolice (např.
analýza novorozenecké smolky) a kumulace amfetaminů a jejich metabolitů ve vlasové tkáni.
3.3.3.3.3 Farmakodynamické vlastnosti vybraných syntetických amfetaminů
V následujícím textu budou stručně rozebrány molekulární mechanismy účinku amfetaminů,
podrobně vliv na funkci nervové soustavy a dále orgánová toxicita amfetaminů a vliv na vnitřní
prostředí.
Molekulární mechanismus účinku a neurotoxicita syntetických amfetaminů
Hlavním účinkem amfetaminů na molekulární úrovni při interakci s neurony je indukce
vyplavování endogenních neurotransmiterů dopaminu, noradrenalinu a serotoninu, resp. jejich
deplece. Molekulární mechanismus tohoto efektu je kombinovaný. Amfetaminy vstupují do
neuronu aktivním transportním mechanismem, cestou přenašečů monoaminů, dopaminu (DAT),
noradrenalinu (NAT) a serotoninu (5-HTT) a prostou difúzí. Jednotlivé typy monoaminových
transportérů vykazují částečnou substrátovou specifitu vůči jednotlivým amfetaminům, MDMA
interaguje např. prakticky jen se serotoninovým přenašečem. Biogenní monoaminy jsou
„uskladněny“ v presynaptických neuronálních vesikulech, a jejich transport oběma směry (z
vezikula do synaptické štěrbiny a zpět) je regulován vezikulárním monoaminovým přenašečem
(VMAT). Amfetaminy jsou substráty tohoto přenašeče a jejich interakce s VMAT způsobí zvrat
v jeho činnosti a směru toku monoaminů. Výsledkem je excesivní uvolnění biogenních monoaminů
z vesikula do synaptické štěrbiny a příslušný biologický efekt. Depleci monoaminů dále zhoršuje
inhibiční působení amfetaminů na monoaminoxidázy, cytoplazmatické enzymy, které degradují
105
přebytek monoaminů. Zvýšená cytoplazmatická koncentrace monoaminů spouští oxidativní stres.
Noradrenalin a dopamin totiž podstupují proces autooxidace s tvorbou volných radikálů, resp.
reaktivních forem kyslíku (ROS). Uvedené jevy jsou hlavními příčinami neurotoxického působení
látek ze skupiny syntetických amfetaminů. Neurotoxické působení MDMA vykazuje znaky
specifického poškození serotoninových nervových zakončení (serotoninergní neurotoxicita).
Schematicky je molekulární mechanismus účinku amfetaminů znázorněn na obr. 3.41.
Obr. 3.41 Neurotoxické působení amfetaminů. MAT – monoaminový transportér; VMAT –
vezikulární monoaminový transportét; MAR – postsynaptický receptor pro monoaminy; DAT –
dopamin transportér.
Neurotoxicita amfetaminů je systematicky studována od počátku 60. let 20. století na zvířecích
modelech, primátech a řada experimentálních dat pochází rovněž ze studia humánních intoxikací.
V případě AMF i jiných amfetaminů byla po jednorázovém podání na krysím zvířecím modelu
prokázána selektivní destrukce dopaminergních neuronů a současná deplece dopaminu, která byla
prokazatelná ještě několik dní po intoxikaci.
Podobně účinkuje MAMF, kdy je navíc patrná rovněž deplece noradrenalinu. Histologicky jsou
prokazatelné degenerativní změny nervových zakončení (zduření), distribuce histologických změn
v různých částech mozku závisí na charakteru užitého amfetaminu. V případě MAMF a MDMA
byla prokázána indukce apoptózy na buněčných neuronálních kulturách in vitro. Nejméně
specifické je neurotoxické působení AMF, MAMF nejintenzivněji poškozuje oblast striata
(striatum přijímá vlákna vedoucí z thalamu a mozkové kůry) a především oblast nucleus
accumbens.
Jak již bylo zmíněno, neurotoxické působení MDMA zasahuje nejvýznamněji serotoninergní
neurony. Masivní intoxikace nebo opakované užití MDMA vede k destrukci terminálních částí
106
serotoninergních neuronů, která se manifestuje difúzně v oblasti předního mozku. V některých
studiích na primátech bylo prokázáno prakticky trvalé poškození po opakovaných dávkách MDMA
a normálních hladin serotoninu nedosahovala pokusná zvířata ještě 7 let po poslední intoxikaci.
Neurotoxické působení amfetaminů je tedy především podmíněno interakcí na monoaminergních
neuronech, která vede k dlouhodobé depleci příslušného monoaminu, afekci funkce
monoaminových transportérů, zvýšení oxidativního stresu uvnitř neuronu, indukci apoptózy a
destrukci terminální části neuronu. Nespecifické hypoxické nebo anoxické neurotoxické působení
může být zprostředkováno dalšími efekty amfetaminů jako je hypertermie, vazokonstrikce,
hypertenze aj.
Serotoninergní neurotoxicitu amfetaminů lze zmírnit nebo dokonce úplně potlačit současným
podáváním inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), experimentálně byl tento pozitivní
efekt ověřen pro farmaka fluoxetin a fluvoxamin.
Z praktických důvodů je vhodné na tomto místě zmínit typický efekt intoxikace amfetaminy na
oční zornice, které jsou rozšířené (mydriáza).
Hypertermie
Hypertermie provází prakticky každou intoxikaci amfetaminy a za určitých okolností se může stát
život ohrožující komplikací této intoxikace. Na rozvoji a intenzitě hypertermie se podílí mnoho
obtížně předvídatelných vnitřních a vnějších vlivů, kterými jsou charakter užité látky, genotyp
intoxikovaného jedince, stav hydratace, vnější teplota okolí apod. Hypertermie je ve skupině
diskutovaných amfetaminů nejvýrazněji vyjádřena u MDMA a nejméně pro AMF. V případě
závažných intoxikací byly opakovaně popsány nálezy tělesné teploty kolem 43 °C a hypertermie
může mít v těchto případech maligní charakter. Amfetaminy obecně stimulují metabolickou
aktivitu a současně způsobují periferní vazokonstrikci, která snižuje účinnost ochlazování.
Mechanismem vzniku hypertermie je narušení rovnováhy interakcí mezi termoregulačními faktory:
osa hypothalamus – hypofýza – štítná žláza, sympatická nervová dráha a mitochondriálními
odpřahovacími (uncoupling) proteiny. Termoregulace je prostřednictvím hypothalamu řízena za
působení neurotransmiterů 5-hydroxytryptaminu, dopaminu a noradrenalinu. Užití amfetaminu
aktivuje osu hypothalamus – hypofýza – štítná žláza a dochází ke stimulaci sympatiku (a
zvýšenému uvolňování noradrenalinu z nervových zakončení do cirkulace). Výsledná míra
hypertemie je dále závislá na hladině cirkulujícíh hormonů dřeně nadledvin a thyroxinu.
Noradrenalin působí vazokonstrikci prostřednictvím α1 adrenergních receptorů a snižuje možnost
ochlazování organismu při periferní cirkulaci. V součinnosti s thyreoidálními hormony aktivuje
noradrenalin α1 a β3 adrenergní receptory v tukové tkáni a aktivuje lipolýzu (s produkcí tepla).
Významnou úlohu v rozvoji hypertermie hraje dále aktivace rozpojovacího proteinu UCP-3, který
je lokalizován v mitochondriálních membránách buněk kosterního svalstva. Intracelulární
homeostáza vápníku je nepřímo narušena a stav toxické hypertemie v některých ohledech
připomíná průběh autosomálně dominantního onemocnění maligní hypertermie (ta se klinicky
obvykle manifestuje při centrální anestezii halogenovanými uhlovodíky a užití některých
myorelaxancií).
107
Teplota vnějšího prostředí významně ovlivňuje průběh hypertermie při intoxikaci amfetaminy,
z výsledků experimentů na zvířatech byla kritická teplota vnějšího prostředí odhadnuta na 28 °C a
naopak hypertermie při teplotách do 22 °C má obvykle benigní průběh.
Hypertermie je velmi závažnou komplikací intoxikací amfetaminy a mezi nimi především MDMA.
Hypertermie může vést k narušení rovnováhy vnitřního prostředí s řadou dalších komplikací.
Z poškozeného svalu se uvolňuje myoglobin, postižení svalové tkáně může mít až charakter
rhabdomyolýzy, s tím souvisejí další komplikace jako renální selhání a vzácně se vyskytující
diseminovaná intravaskulární koagulace (DIK).
Hypertermie vyžaduje rychlý a intenzivní terapeutický zásah. Terapie je obvykle symptomatická
ochlazováním celého těla a případně lze použít kauzální terapii léčivem dantrolen (inhibice
nekontrolovaného uvolňování kalcia ze sarkoplazmatického retikula), které se používá rovněž
v terapii maligní hypertermie.
Hepatotoxicita
Hepatotoxické působení látek amfetaminového typu je dáno kombinací přímého toxického efektu
metabolitů amfetaminů na hepatocyty (inhibice CYP 450, zvýšení oxidativního stresu, deplece
glutathionu) a řady nepřímých efektů, které souvisejí se sympatomimetickým působením. Doposud
nebyla prokázána dobrá korelace mezi dávkou a mírou hepatotoxicity a do celkového vlivu na
jaterní tkáň je nutné rovněž uvážit vlivy toxického působení doprovodných složek (resp. nečistot)
nelegálně distribuovaných preparátů a také synergický efekt hepatotoxického působení při
některých kombinovaných intoxikacích (např. ethanol + amfetaminy). Hepatotoxické účinky
vysokých dávek amfetaminů na zvířecích modelech byly poprvé popsány již v roce 1939 a
pravděpodobně první dokumentovaná fatální hepatotoxicita u člověka byla popsána v roce 1949
v souvislosti s užitím AMF. Hepatotoxicita amfetaminů je málo frekventovanou, ale velmi
závažnou komplikací zneužívání amfetaminů a případy závažných toxických hepatitid nebo
dokonce jaterního selhání se vyskytují i po izolované jednorázové intoxikaci. Z morfologického
hlediska nelze vysledovat zvýšenou citlivost některé z částí jaterní tkáně, v některých případech je
výrazněji zasažena periportální zóna, v jiných perivenózní, jaterní sinusoidy bývají zúžené a u části
postižených je také cholestáza. Klinické příznaky hepatotoxicity se objevují několik dnů po
intoxikaci. Z diskutovaných amfetaminů, AMF, MAMF a MDMA, vykazuje nejmarkantnější
hepatotoxické působení MDMA, který bude dále v této souvislosti podrobněji diskutován.
Přímá hepatotoxicita MDMA je zprostředkována několika možnými mechanismy. Jak bylo
zmíněno výše, při metabolismu MDMA vzniká řada reaktivních metabolitů charakteru reaktivních
fenolických látek, které indukují tvorbu ROS a zároveň způsobuje MDMA mírnou depleci
glutathionu tvorbou konjugátů 5-(glutathion-S-yl)-N-methyl-α-methyldopaminu a 2,5bis(glutathion-S-yl)-N-methyl-α-methyldopaminu. Deplece glutathionu vlivem metabolismu
MDMA hraje spíše marginální roli při jeho hepatotoxicitě, ale významný může být spíše opačný
jev, kdy deplece glutathionu jiným xenobiotikem (např. ethanol) zvyšuje toxický potenciál
reaktivních metabolitů MDMA (zejm. o-chinonů). Dalším vlivem, který se podílí na přímé
hepatotoxicitě je snížení funkce CYP 2D6.
Nepřímá, zprostředkovaná, hepatotoxicita amfetaminů souvisí s jejich působením na sympatikus a
indukcí hypertermie. Enormně zvýšené nároky na oběhový systém mohou podnítit hypoxii jaterní
108
tkáně a v případě dlouhodobějšího trvání způsobit fokální nebo difúzní nekrotické změny.
Mimořádně závažnou komplikací při intoxikaci amfetaminy je intravaskulární diseminovaná
koagulace, kdy krevní koagula působí hypoxii až anoxii některých částí jaterní tkáně s následnou
nekrózou. Dlouhodobá hypertermie (resp. hyperpyrexie) vyvolaná amfetaminy patří také mezi
rizikové faktory hepatálního postižení.
Z dostupných epidemiologických dat z některých částí Evropy, kde je zneužívání MDMA časté,
vyplývá, že MDMA podmíněná hepatotoxicita je druhou (po ethanolu) nejčastější příčinou
závažných jaterních poruch u mladých pacientů.
Kardiotoxicita amfetaminů
Podobně jako v případě hepatotoxického působení lze v případě kardiotoxického působení
amfetaminů odlišit přímou a nepřímou kardiotoxicitu. Přímá kardiotoxicita je podmíněná
působením amfetaminů jako nepřímých sympatomimetik s již zmíněnými efekty zrychlení tepové
frekvence, síly srdečního stahu, periferní vazokonstrikcí a hypertenzí. U disponovaných jedinců
pak mohou tyto projevy způsobit ischemické poškození až akutní infarkt myokardu a arytmie.
V krajním případě masivní intoxikace se může rozvinout velmi závažná, katecholamin
dependentní, tzv. Tako-tsubo kardiomyopatie (také syndrom zlomeného srdce). Nepřímými
kardiotoxickými efekty jsou pak hypertermie a hyperaktivace metabolismu. Riziko kardiálního
poškození v souvislosti s amfetaminy roste s četností zneužívání a velikostí dávky. V diskutované
skupině AMF, MAMF a MDMA je nejmírnější efekt AMF, nejintenzivnější pro MAMF, zatímco
MDMA vykazuje známky významné interindividuální variability organismu ve vnímavosti vůči
jeho potenciálním kardiotoxickým vlastnostem.
V případě AMF nebyly například prokázány významné změny systolického a diastolického
krevního tlaku u jinak zdravých chronických uživatelů oproti referenční populaci. Podobně
zaměřená studie, v níž byli zahrnuti i jedinci s předchozím kardiálním onemocněním však vykázali
zvýšení centrálního i periferního systolického tlaku (9 mmHg; 11 mmHg) a zrychlení srdeční
činnosti (+ 7/min). Podstatně silnější je oproti AMF účinek MAMF na srdeční činnost. Systolický i
diastolický krevní tlak a srdeční akce stoupají výrazněji a s tím se rovněž zvyšuje riziko poškození
myokardu. Dalším nepříznivým efektem MAMF je delší biologický poločas a delší přetrvávání
sympatomimetického účinku. V kvalitě účinku na srdeční aktivitu se poněkud odlišuje MDMA.
Srdeční akce je rovněž zrychlena společně se systolickým a diastolickým tlakem (v kontrolované
studii při dávce 1,5 mg.kg-1 průměrně o 28 úderů/min; sys 25 mmHg; dia 7 mmHg), MDMA však
nevykazuje pozitivní inotropní efekt (zesílení srdeční kontrakce). Nulový nebo zanedbatelný
pozitivní inotropní efekt představuje významné riziko přetížení a hypoxického stresu srdeční stěny.
Do jaké míry se na kardiotoxickém efektu MDMA podílejí jeho metabolity není doposud zcela
jasné. Zvýšené riziko pro klinickou manifestaci kardiotoxicity MDMA pak představují také vnější
podmínky, zejména teplota vnějšího prostředí. V každém případě je riziko závažné kardiotoxicity
v souvislosti s užíváním MDMA významné a tento přesvědčivě a opakovaně doložený fakt je
v příkrém kontrastu s laickými (a dříve i některými odbornými) názory o bezpečnosti/neškodlivosti
užívání MDMA.
Kardiotoxicita diskutovaných amfetaminů je významnou komplikací akutní i chronické intoxikace
amfetaminy, její intenzita dobře koreluje s velikostí dávky při akutní intoxikaci a frekvencí při
chronickém užívání. Rizikovými faktory jsou jakékoliv manifestní i latentní srdeční choroby.
109
Nefrotoxicita amfetaminů
Intoxikace amfetaminy zasahuje pochopitelně negativně i renální funkce zprostředkovaně
následujícími mechanismy. Nepřímý sympatomimetický efekt amfetaminů vede mimo jiné také
k vazokonstrikci a zvyšuje tak možnost ischémie a hypoxie dřeně ledvin. Při dlouho trvajícím
efektu (zejm. MAMF) může dojít k poškození glomerulárního i tubulárního aparátu. Amfetaminy
zvyšují fyzickou aktivitu a intoxikovaní mají často tendenci podávat během intoxikace náročné
fyzické výkony. Často se tak lze setkat s poškozením kosterního svalstva (až rhabdomyolýza)
s uvolněním obsahu svalových buněk do cirkulace (myoglobin, elektrolyty, enzymy (CK, ALT)
aj.). Velká kvanta myoglobinu a enormní nároky na tubulární resorpci mohou narušit krevní
mikrocirkulaci v ledvinové tkáni a vést k její ischémii až hypoxii s následnou nekrózou. Citlivější
je k takovému poškození tubulární aparát. Podobně je destruovaná svalová tkáň (zejm.
prostřednictvím uvolněného tromboplastinu) společně s hypertermií spouštěcím faktorem pro vznik
diseminované intravaskulární koagulace (DIK), kdy mikrocirkulaci naruší krevní koagula. Klinicky
se závažné nefrotoxické působení amfetaminů nejčastěji projeví jako tubulární nekróza. Běžným
nálezem při masivní intoxikaci amfetaminy je myoglobin a kreatinkináza v moči (překročena
kapacita tubulární resorpce), erytrocyty a/nebo hemoglobin v moči.
3.3.3.3.4 Akutní intoxikace amfetaminy
Individuální vnímavost organismu vůči amfetaminům je kolísavá a nejvíce variabilní u MDMA.
Obvyklé dávky zneužívaných amfetaminů AMF, MAMF a MDMA se pohybují v rozmezí 25 –
150 mg. Intoxikace uvedenými dávkami obvykle probíhají bez závažných somatických komplikací.
Zvýšené riziko závažných komplikací je u osob s kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním,
některými hormonálními poruchami (hypertyreóza) a metabolickými poruchami (dyslipidémie,
diabetes mellitus aj.). Fatální intoxikace amfetaminy však byly popsány po dávkách 150 mg
MDMA nebo 1,5 mg.kg-1 MAMF.
Psychické a neurologické projevy: Ve stavu akutní intoxikace se dostavují psychické příznaky
zvýšené euforie, pocit zvýšené výkonnosti a zrychleného myšlení. Změna vědomí je spíše
kvantitativního rázu, významnější kvalitativní změnu vědomí lze očekávat u látek s vyznačenými
halucinogenními vlastnostmi (MDMA apod.). Vnímání smyslových podnětů je zostřené a podobně
jako u ethanolu opadají společenské zábrany chování a je zvýšená empatie. Významné je rovněž
snížení pocitu hladu. Po odeznění iniciální euforické fáze se často dostavuje neklid, úzkost nebo
stav agitovanosti až delirantní stav. Po odeznění účinku amfetaminu psychické projevy odeznívají.
Po odeznění akutního stavu intoxikace amfetaminy se dostavuje celkové psychické a fyzické
vyčerpání s potřebou dlouhého spánku a regenerace. Psychické funkce organismu po odeznělé
intoxikaci jsou v příkrém kontrastu se stavem v jejím průběhu a psychomotorické tempo je
zpomalené (lidově dojezd). Dále přichází zvýšená potřeba doplnění energetických zásob a je
nutkavá potřeba jídla (lidově vlčí hlad).
Ve stádiu akutní intoxikace je každopádně vyloučena jakákoliv činnost vyžadující zvýšenou
pozornost (řízení motorových vozidel, obsluha strojů apod.), byť jsou v počáteční fázi intoxikace
reakční doba a jemná motorika ovlivněny spíše pozitivně. Již v počáteční fázi je však narušena
kritičnost vlastního jednání a smyslu pro realitu.
110
Ve stadiu akutní intoxikace amfetaminy je zvýšená pohotovost ke křečím, mohou vznikat malá
ischemická ložiska v mozku a případně drobná intracerebrální krvácení. Při těžkých intoxikacích je
rovněž riziko rozvoje mozkového edému.
Somatické projevy: V rovině somatických účinků je, jak již bylo uvedeno výše, vyjádřený vliv na
kardiovaskulární systém se zrychlenou srdeční činností, hypertenzí, periferní vazokonstrikcí,
bronchodilatací a hypertermií.
Typická je u intoxikací amfetaminy dilatace zornic (mydriáza), která je dobrým diagnostickým
vodítkem a upozorní na možnost intoxikace amfetaminy.
Akutní intoxikaci amfetaminy často provází zvracení a průjmy. Závažná je hepatotoxicita
amfetaminů, která byla podrobně diskutována výše. Rozvoj těžkých jaterních poruch se dostavuje
obvykle po těžké a dlouhotrvající hypertermii. Jaterní poškození se manifestuje jako toxická
hepatitida, ojediněle až fulminantní jaterní selhání.
Závažnou komplikací akutní intoxikace amfetaminy, a zejména MDMA, je hyponatremie. Enormní
fyzická aktivita, kterou intoxikovaní amfetaminy obvykle vykonávají v průběhu akutní intoxikace,
vede ke značným ztrátám izoosmolární tekutiny pocením, dalším faktorem je inhibice sekrece
antidiuretického hormonu (ADH; vazopresin) vyvolaná MDMA. Intoxikovaní často doplňují ztráty
hypotonickými tekutinami a rozvíjí se stav fyziologické hydratace nebo dokonce hyperhydratace
s hyponatremií a přesunem vody z extracelulárního do intracelulárního prostoru. Tento stav je
velmi nebezpečný a může vyvolat otok mozku s rizikem smrti.
Podobně byly výše podrobně rozebrány mechanismy nefrotoxického působení a rhabdomyolýza.
Velmi závažné případy intoxikace amfetaminy provází metabolická acidóza, DIK a multiorgánové
selhávání.
Terapie intoxikací amfetaminy je v lehkých případech symptomatická, má vést ke zklidnění a
zabránit rozvoji nebezpečných komplikací. Důležitá je kontrola tělesné teploty, případné
ochlazování, zajištění hydratace apod. Při závažných psychických projevech je vhodné podání
sedativně působících benzodiazepinů (nejč. Diazepam, 5 – 10 mg bolus), totéž při vzniku křečí.
Závažné kardiovaskulární komplikace vyžadují terapii antihypertenzivy a případně antiarytmiky.
Eliminace amfetaminů má smysl pouze v časné fázi masivní intoxikace a provádí se podáním
aktivního uhlí. Eliminace hemodialýzou nebo hemoperfuzí je díky distribuci amfetaminů málo
účinná a klinicky nepřínosná.
3.3.3.3.5 Specifika kombinovaných intoxikací amfetaminů s jinými noxami
Amfetaminy jsou velmi často užívány v kombinaci s jinými psychoaktivními látkami, které mohou
významně změnit farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti užitého amfetaminu. Dále je
nutné zdůraznit, že v řadě případů jsou amfetaminy, které se vyskytují na černém trhu,
kontaminovány vedlejšími produkty nebo výchozími látkami pokoutně prováděných chemických
syntéz nebo se jedná o směsi amfetaminů. V následujícím textu budou velmi stručně a neúplně
probrány potenciální interakce mezi amfetaminy a vybranými xenobiotiky, ethanolem,
benzodiazepiny, vybranými amfetaminy a efedrinem, THC, kokainem a některými antidepresivy.
111
Ethanol: kombinované intoxikace amfetaminů s ethanolem jsou velmi časté. Vliv ethanolu na
farmakokinetiku amfetaminů a naopak je nevýznamný. Vliv ethanolu na farmakodynamiku
amfetaminů je však významný, potencuje se euforizující efekt (dopaminergní a serotoninergní
stimulace), GABAergní aktivace ethanolem naopak působí antagonisticky a zmírňuje působení
amfetaminů v pozdější fázi kombinované intoxikace. Současné zneužívání ethanolu a amfetaminů
výrazně zvyšuje riziko rozvoje toxických psychóz. Současné užívání dále zhoršuje hepatotoxicitu,
kardiotoxicitu a nefrotoxicitu amfetaminů.
Benzodiazepiny: Benzodiazepiny působí nepřímo antagonisticky (GABAergní aktivace) proti
sympatomimetickému účinku amfetaminů, současné úmyslné intoxikace jsou proto spíše vzácné.
Benzodiazepiny jsou nicméně využívány v terapii akutních amfetaminových intoxikací (pozn.:
chlordiazepoxid je kontraindikovaný).
Kombinace amfetaminů a efedrinu: Intoxikace směsí různých amfetaminů jsou vcelku četné a
z hlediska závažnosti mezi nimi vyniká kombinace MAMF a MDMA, která významně zvyšuje
rizika závažných komplikací (DIK, srdeční selhání aj.). Efedrin, resp. pseudoefedrin často
doprovází MAMF jako reziduum z nedobře provedené pokoutní syntézy.
THC: Kombinované intoxikace amfetaminy a THC jsou velmi časté a jsou mimo jiné zdrojem
podpory názorů o THC jako tzv. vstupní droze. Z hlediska možných interakcí byl prokázán zvýšený
vliv na poruchy paměti oproti působení samotného THC a překvapivý imunosupresivní vliv této
kombinace xenobiotik. Jinak lze předpokládat snad mírné neuroprotektivní působení THC, které
zmírňuje neurotoxicitu amfetaminů a pozitivní hypotermický efekt THC.
Kokain: Kokain je stejně jako amfetaminy stimulanciem a jeho mechanismus účinku i toxicita jsou
podobné amfetaminům. Při kombinované intoxikaci tak lze očekávat aditivní efekt, kokain navíc
zpomaluje metabolismus amfetaminů a prodlužuje tak dobu jejich účinku.
Vybraná antidepresiva: Z klinického hlediska jsou zejména závažné a nezřídka letální
kombinované intoxikace s inhibitory monoaminoxidázy (např. MAO-A inhibitory: moklobemid,
clorgylin). Kombinace s inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRi) zmírňují neurologické
a částečně i kardiovaskulární projevy intoxikace amfetaminy (např. citalopram, fluoxetin).
3.3.3.3.6 Chronický abúzus amfetaminů
Chronické opakované zneužívání látek amfetaminového typu závažným způsobem poškozuje
psychickou i somatickou složku organismu. Amfetaminy při chronickém zneužívání vyvolávají
příznaky psychické a později i fyzické závislosti. Závislost se rozvíjí v horizontu týdnů až měsíců
v závislosti na frekvenci a velikosti dávek. Tolerance na amfetaminy se rozvíjí vcelku rychle a
dlouholetí uživatelé tolerují několikanásobky smrtelných dávek (např. až jednotky g MAMF
denně).
Opakované užívání amfetaminů vyvolává chronické postižení psychiky, které se zpočátku
manifestuje podrážděností, útlumem, poruchami pozornosti a depresivními stavy po odeznění
intoxikace, halucinatorními a paranoidně-perzekučními bludy (lidově stíha) a může vyústit až
v toxickou psychózu. Ve stavu rozvinuté toxické psychózy jsou rozpoznávací i ovládací schopnosti
jedince snížené, případně až vymizelé. Toxická psychóza je závažným stavem, který vyžaduje
intenzivní psychiatrickou léčbu a může být i důvodem k soudem nařízené léčbě. Stav toxické
112
psychózy se bohužel často podílí nebo indukuje násilné kriminální jednání závislých na
amfetaminech, často zaměřené vůči blízkým osobám. Po odnětí amfetaminů se psychický stav
dostává k normálu během několika týdnů až měsíců, byť je v řadě případů prokazatelné trvalé
poškození CNS. Amfetaminy mohou také působit jako spouštěče schizofrenní poruchy. Chroničtí
uživatelé amfetaminů mají zvýšenou tendenci k sebevražednému jednání.
Po užití amfetaminů je ovlivněn kortikolimbický dopaminergní systém a jsou indukovány
mechanismy vnitřního odměňování, dostavují se pocity euforie, které je možné opakovat dalším
přísunem psychoaktivního amfetaminu. Opakovaná stimulace tohoto systému pak vede k rozvoji
závislosti. Na změněnou vnitřní rovnováhu reaguje CNS neuroadaptačními mechanismy a při
opakovaném užívání se v období abstinence dostavuje deficit dopaminu, který je možné zvrátit jen
dalším přísunem amfetaminu. Ve stádiu rozvinuté psychické závislosti pak tedy uživatel
amfetaminu už neprahne po původních libých pocitech, ale spíše se snaží zvrátit nepříjemné stavy
dopaminového deficitu. Jelikož je dopamin klíčovým neurotransmiterem, který se podílí na
udržování homeostázy vnitřního prostředí, přichází po rozvoji psychické závislosti také stav
fyzické závislosti.
Odnětí amfetaminů vede k rozvoji abstinenčního syndromu, který se v psychické rovině projevuje
rozvojem depresivních stavů, apatie nebo psychomotorického neklidu apod. Silné je bažení po
droze. Akutní stav po odnětí odeznívá obvykle do 7 dní. V terapii se často používají antidepresiva.
Somatické projevy po odnětí amfetaminů jsou obvykle zvládnutelné symptomatickou terapií.
Na somatické úrovni vede chronické užívání amfetaminů a s tím spojené opakované přetížení
kardiovaskulárního systému k poškození srdečního svalu a vzniku typických komorových poruch,
hepatotopatii, poruchám ledvinových funkcí, snížení imunity a dalším projevům. Amfetaminy
působí jako anorektika a chroničtí uživatelé často vykazují známky nedostatečné výživy s úbytkem
svalové hmoty (také jako následek rhabdomyolýzy). Užívání amfetaminů a zejména MAMF se
v našem prostředí nejčastěji provádí intravenózně, což je spojeno s řadou rizik šíření infekčních
chorob (hepatitidy A, B a C, HIV infekce, syfilis aj.). Mimo to používání nesterilních jehel a
preparátů, které ani zdaleka nesplňují nároky na preparáty pro i.v. podání vytváří ideální podmínky
pro vznik rozsáhlých zánětů žilního systému, abscesů v místě vpichu apod. Chroničtí uživatelé
amfetaminů vykazují obvykle zvýšenou tendenci k rizikovému sexuálnímu chování a incidence
pohlavně přenosných chorob u této skupiny je zvýšená.
Z výše uvedeného vyplývá velmi vysoká zdravotní a společenská nebezpečnost zneužívání látek
amfetaminového typu s vysokým potenciálem pro rozvoj závislosti. Zejména rizikové je užívání
amfetaminů u mladistvých osob, kdy tendence k rozvoji závislosti je zvýšená. Léčba závislostí
amfetaminového typu je dlouhodobá a vyžaduje komplexní přístup: léčení somatických a
infekčních potíží vyvolaných amfetaminy, psycho- a farmakoterapie depresivních poruch a
psychoterapie zacílená na odstranění závislosti. Důležitou součástí terapie je příprava na realitu za
zdmi psychiatrické léčebny, eliminace dosavadních vzorců chování a přerušení kontaktu
s komunitou uživatelů. Pro amfetaminové závislosti platí, podobně jako pro alkohol, že jedinou
alternativou k chronickému zneužívání je celoživotní abstinence.
113
3.3.3.3.7 Epidemiologie amfetaminových závislostí
Celosvětově jsou amfetaminy druhou nejužívanější skupinou omamných a psychotropních látek po
cannabinoidech (mimo alkohol). Ve světě dominuje užívání AMF a MDMA, zatímco Česká
republika vyniká extrémní převahou v užívání MAMF oproti jiným amfetaminům. Podrobné údaje
o prevalenci zneužívání MAMF a MDMA v České republice za rok 2013 shrnuty v tabulce 3.8
(údaje převzaty z Výroční zprávy ve věcech drog v ČR v roce 2013).
Obecně lze shrnout, že zneužívání amfetaminů v ČR představuje závažný celospolečenský problém
s rostoucí tendencí. V současnosti se odhaduje počet problémových uživatelů pervitinu v ČR okolo
34 000 a od roku 2002 vzrostl tento počet přibližně o 55 %. Většina problémových uživatelů
MAMF používá intravenózní aplikaci a promořenost skupiny problémových uživatelů hepatitidami
je vysoká. V případě hepatitidy C (HCV) vykazuje v závislosti na lokalitě infekci HCV 15 – 50 %
uživatelů. Prevalence HIV infekce injekčních uživatelů drog je ve srovnání se světem v ČR nízká
pod 1 %. MAMF se v ČR stále majoritně získává domáckou nelegální výrobou z pseudoefedrinu,
kdy okruh uživatelů je soustředěn okolo „varny“ a nebývá zapojení do skupin organizovaného
zločinu. V posledních letech však roste zapojení lépe organizovaných cizojazyčných skupin
s tendencí ke kriminálnímu jednání s vyšší společenskou nebezpečností. V roce 2013 bylo v ČR
zneužito přibližně 6 t MAMF a orgány Policie ČR odhaleno a zlikvidováno 261 lokálních výroben
MAMF. Průměrná čistota podomácku vyrobeného MAMF byla 71 %.
Zdrojem MDMA je převážně nelegální produkce ve státech západní Evropy a v ČR se spotřebovalo
v roce 2013 přibližně 1 mil. tablet MDMA. Charakter užívání MDMA je odlišný od MAMF a AMF
a vede jen zřídkakdy k rozvoji závislosti.
Nálezy jiných látek amfetaminového typu v ČR jsou sporadické. Ve světě jsou stále rostoucí snahy
o nalézání amfetaminům podobným látkám, které nejsou doposud zařazeny do seznamů
nelegálních substancí. Z hlediska klinické i forenzní toxikologie je proto důležité systematické
sledování podezřelých intoxikací a snaha o identifikaci málo frekventovaných nebo neznámých
substancí. Vhodné je rovněž sledování tzv. systému časného varování Evropského monitorovacího
centra pro drogy a drogové závislosti (EMCDDA), který shromažďuje a vyhodnocuje aktuální
poznatky o obchodu a distribuci nových syntetických drog.
Tabulka 3.8. Prevalence zneužívání MAMF a MDMA v ČR.
Metamfetamin (MAMF)
Celoživotní
prevalence
Užití v posledních
12 měsících
Užití v posledních
30 dnech
Věková skupina
15-64 let
1,1 %
Věková skupina
15-34 let
2,0 %
3,4-Methylendioxymetamfetamin
(MDMA)
Věková skupina
Věková skupina
15-64 let
15-34 let
5,1 %
11,3 %
0,2 %
0,7 %
1,1 %
3,0 %
0,1 %
0,3 %
0,1 %
0,3 %
114
3.3.3.3.8 Laboratorní vyšetřovací metody při intoxikaci amfetaminy
Základními vyšetřovacími metodami při podezření na akutní intoxikaci/chronický abúzus
amfetaminů jsou málo specifické imunochemické kvalitativní nebo semikvantitativní screeningové
testy, metody tenkovrstevné chromatografie a dále specifické metody plynové nebo kapalinové
chromatografie s hmotnostní spektrometrií. Podle účelu vyšetření se volí vhodný biologický
materiál, kterým je moč pro kvalitativní analýzu pro potřeby klinické toxikologie; moč, krev,
orgány a případné jiné tkáně (vlasy, nehty) pro forenzní analýzu (průkaz intoxikace, stanovení
koncentrace zneužitého amfetaminu a jeho metabolitů v krvi, průkaz zneužívání s delším časovým
odstupem, intoxikace in utero apod.). Stanovení hladiny amfetaminů v plazmě/séru nemá klinický
přínos a plazmatické koncentrace nekorelují dobře s tíží a klinickým průběhem intoxikace.
Pro rutinní screening jsou zejména vhodné citlivé imunochemické testy, kdy lze využít málo
specifické protilátky pro skupinový záchyt nebo specifičtější protilátky proti vybranému
amfetaminu (MDMA, MAMF apod.). Skupinový záchyt vykazuje riziko falešně negativního
(rozdílná reaktivita jednotlivých analytů ze skupiny amfetaminů) i falešně pozitivního (vliv
medikace; zejm. některá antidepresiva, metamizol apod.) nálezu. Konečně nelze pominout
skutečnost, že některá léčiva se metabolizují na amfetaminy (např. jedním z metabolitů
antiparkinsonika selegilinu je MAMF). Stejně jako v jiných případech screeningových
imunochemických vyšetřovacích metod je vždy nutná konfirmace tohoto nálezu přísně specifickou
chromatografickou metodou s identifikací a event. kvantifikací zneužité noxy a jejích metabolitů.
V klinické i forenzní toxikologické praxi se v analýze amfetaminů nejvíce uplatňují metody
plynové chromatografie s hmotnostní spektrometrií. Extrakci bazických amfetaminů z biologického
materiálu lze provést i bez předchozí hydrolýzy do kapaliny nebo na pevné fázi. Vhodná je
derivatizace amfetaminů vhodnými činidly (acetylace, acylace pentafluroacetanhydridem, acylace
pentaflurobenzoylhalogenidem apod.). Na obr. 3.42 je uveden reprezentativní chromatogram GCMS analýzy moči s obsahem metamfetaminu a jeho metabolitu amfetaminu (derivatizace
pentafluorobenzoylbromidem).
Při intoxikaci amfetaminy je dále vhodné monitorování vnitřního prostředí, jaterních a ledvinových
funkcí (osmolalita, ionty, sérová aktivita aminotransferáz (ALT, AST), kreatinkináza (CK), Skreatinin, myoglobin). Pro prevenci rozvoje DIK dále parametry krevního obrazu a hemokoagulace
(APTT).
3.3.3.3.9 Historické poznámky k rozšíření chronického abúzu amfetaminů
Česká republika vykazuje určitá specifika v přístupu uživatelů MAMF a rozšíření závislosti na
MAMF. Tato situace má své historické kořeny v 70. letech 20. století, kdy zvídavý pražský
experimentátor J.G. (přezdívaný Freud) přepracoval původní (patentově publikovaný A. Ogatou
v r. 1919) postup přípravy MAMF z pseudoefedrinu a upravil jej pro domácí provedení z tehdy
běžně dostupných surovin. Během následujících 20 let se tento různě upravovaný a obměňovaný
postup rozšířil na území Československa a dodnes je v ČR hlavním postupem nelegální výroby
metamfetaminu. Zdrojem pseudoefedrinu byly a jsou dodnes různé přípravky s jeho obsahem
(dříve např. běžně dostupná antiastmatika Yasthyl, Asthmin apod., dnes především složné
analgeticko antipyretické přípravky Modafen, Nurofen, Paralen PLUS apod.). Tyto se do ČR dnes
především dovážejí z Polska. Charakter nelegální produkce MAMF je tak specifický uzavřenými
115
skupinami uživatelů s vcelku pevnou hierarchií a úkoly v rámci komunity (zisk přípravků
s obsahem pseudoefedrinu, distribuce MAMF za účelem zisku apod.). Ústřední postavou těchto
komunit je pak (pseudo)syntetik, který ovládá používaný postup.
Ve světě jinak převažuje spíše výroba AMF a MAMF postupem z fenylacetonu, přičemž hlavními
producenty jsou země jihovýchodní Asie. Nelegální produkce MDMA je soustředěna do zemí
Beneluxu, obvykle využívaným prekursorem je piperonylmethylketon.
Obr. 3.42 GC-MS chromatogram vzorku moči s obsahem MAMF a jeho metabolitu AMF po
extrakci a derivatizaci pentafluorbenzoylbromidem, interní standard je cyklohexylamin.
Hmotnostní spektra AMF a MAMF po derivatizaci pentafluorbenzoylbromidem.
3.3.3.3.10 Amfetaminy jako anorektika
Látky amfetaminového typu vykazují anorektické účinky a s touto indikací bylo v historii uvedeno
na trh několik léčiv. Pro ilustraci této problematiky jsou uvedeny látky: fenmetrazin, fentermin a
fenfluramin (viz obr. 3.38). V zásadě lze konstatovat, že indikace amfetaminů jako anorektik
přináší vždy potenciál rizika závažných psychických i somatických nežádoucích účinků. Samotná
koncepce anorektik působících jako nepřímá sympatomimetika je dnes úspěšně zpochybňována.
Lze však předpokládat, že anorektika budou vždy žádanou skupinou léčiv vzhledem k rostoucí
obezitě západní společnosti.
Historicky nejstarší látkou skupiny je fenmetrazin, který byl na trh uveden v roce 1954 a již o dva
roky později se objevily první zprávy o vzniku závislosti na tomto preparátu a závažných
nežádoucích účincích. V Československu se fenmetrazin dočkal neobyčejné popularity a prakticky
116
vyvolal lokální drogovou endemii, také díky mimořádně snadné dostupnosti a v sedmdesátých
letech byl hojně zneužíván pro své euforizující a stimulační účinky. Dnes je již vyřazen pro
medicinální užití a úmyslné intoxikace se dnes prakticky nevyskytují.
Poněkud bezpečnějším farmakem této skupiny je fentermin, který vykazuje vyšší selektivitu
k noradrenalinovým receptorům a psychoaktivní působení je patrné až při vyšších dávkách. Riziko
vzniku závislosti je menší než u fenmetrazinu, ale existuje. Somatické vedlejší účinky jsou
analogické amfetaminu, ale méně výrazně vyjádřené. S ohledem na častou kardiovaskulární
komorbiditu obézních osob je nutné pečlivé zvážení indikace k terapii fenterminem. Fentermin je u
nás registrován pod obchodním názvem Adipex.
Svého času nadějný fenfluramin, který vykazoval z uvedené skupiny vcelku ideální farmakologický
profil, byl v roce 1997 stažen pro rizika poškození kardiovaskulárního systému.
3.3.3.3.11 Syntetické kathinony
Přibližně od roku 2008 vzrostla celosvětově nebývalou měrou popularita syntetických kathinonů,
látek odvozených od přírodního kathinonu, který je přírodní látkou a vyskytuje se v listech rostliny
Catha edulis (viz část 3.3.2.2). Strukturně se jedná o látky blízké amfetaminům, které nesou
v poloze 1- propylového řetezce oxo- skupinu. Mimo to je popsáno a zneužíváno také několik látek
s jiným než propylovým řetězcem. Většina zneužívaných kathinonů má substituovaný dusíkový
atom methylovou, event. ethylovou skupinou. Důvodem rostoucí obliby těchto látek je skutečnost,
že se výrobci nelegálních substancí snažili nalézt legislativní mezeru, která by jim umožnila
vyrábět a distribuovat psychoaktivní látky, které nejsou uvedeny v patřičných mezinárodních
seznamech omamných a psychotropních látek a nejsou regulovány. Velmi často je pak postup
distribuce takový, že se syntetické kathinony prodávají umně skryty jako dekorační nebo
upomínkový předmět s deklarací, že není určen pro jakýkoliv druh konzumace. Sofistikovaný
přístup, který zvolili výrobci a prodejci těchto psychoaktivních substancí je však v současnosti již
nelegální a většina syntetických kathinonů je dnes zařazena v seznamech nelegálních substancí.
Zatímco tradiční a po tisíce let provozovaná konzumace khatu vyvolává mírné euforizující a
excitační účinky a nepředstavuje závažné riziko poškození zdraví, jsou farmakokinetické a
farmakodynamické vlastnosti syntetických kathinonů odlišné, dávka se obtížně kontroluje a riziko
poškození zdraví je významné. Od roku 2008 již byly celosvětově popsány desítky úmrtí
v souvislosti s užitím syntetických kathinonů. Skupina syntetických kathinonů je velmi bohatá a
strukturně různorodá, vybrané nejčastěji zneužívané deriváty jsou uvedeny na obr. 3.43. Jedná se
zejména o látky s triviálními názvy: mefedron, methedron, butylon a pyrovaleron.
Obr. 3.43 Vybrané syntetické kathinony
117
Farmakokinetické i farmakodynamické vlastnosti syntetických kathinonů připomínají vlastnosti
analogických amfetaminů. Přítomnost keto- skupiny poněkud zeslabuje intenzitu působení ve
srovnání s analogickými amfetaminy a rovněž biologický poločas a trvání účinku jsou kratší.
Podobně jako u amfetaminů vykazuje vyšší biologický účinek vždy S- enantiomer. V následujícím
textu budou velmi stručně diskutovány vlastnosti vybraných derivátů syntetických kathinonů.
Mefedron: Účinek je velmi podobný působení MDMA s výrazněji zvýšeným uvolňováním
dopaminu oproti MDMA. Hladiny biogenních neurotransmiterů se vracejí k normálu desetkrát
rychleji ve srovnání s MDMA a dvakrát rychleji ve srovnání s AMF. Metabolismus probíhá
převážně N-demethylací a oxidací methylskupiny v poloze 4- fenylového jádra.
Pyrovaleron: Pyrovaleron je atypickým derivátem skupiny syntetických kathinonů
s pyrrolidinovým jádrem, který vykazuje inhibiční účinky zpětného vstřebávání dopaminu a
noradrenalinu a minimální vliv na serotoninergní systém a oproti jiným amfetaminům i kathinonům
zvýšenou hepatotoxicitu.
Závažné nežádoucí účinky při zneužívání kathinonů představují podobně jako v případě
amfetaminů psycické a neurologické změny (agitovanost až toxická psychóza), kardiovaskulární
obtíže (analogické působení amfetaminů), hypertermie je méně výrazná a obvykle nezávažná, častá
je nauzea, bolesti břicha, křeče, zvracení a průjmy. Podobně jako u intoxikací MDMA byla po užití
kathinonů opakovaně popsána hyponatremie se závažným průběhem (otok mozku).
Ačkoliv jsou obecně klinické příznaky intoxikace kathinony méně závažné než u amfetaminů,
působení je slabší a kratší, vyplývají závažné problémy především z neadekvátního obtížně
odhadnutelného dávkování nebo po opakovaných dávkách v krátkém časovém odstupu. Z hlediska
diferenciální diagnostiky intoxikací je nutné uvážit, že běžně používané rutinní screeningové
imunochemické testy přítomnost těchto látek v biologickém materiálu neodhalí a je nutné vyšetření
specifickými chromatografickými metodami. S ohledem na rychlé změny na nelegálním trhu
s omamnými a psychotropními látkami je i při použití specifických chromatografických metod
vysoké riziko falešně negativního nálezu u nových málo prozkoumaných substancí.
3.3.4 Kokain
3.3.4.1 Úvod do toxikologie kokainu
Kokain je přírodní látkou, kterou produkují rostliny keřovitého vzrůstu, koka pravá (Erythroxylon
coca). Ze struktury uvedené na obr. 3.44 je patrné, že se jedná o tropanový alkaloid. Podobně jako
v případě přírodních kathinonů je užívání kokainu ve formě žvýkání lístků koky po mnoho staletí
provozovanou praxí obyvatelstva některých jihoamerických zemí. Užívání koky bylo jednak
spojeno s rituálními náboženskými obřady indiánských kmenů, jednak bylo celkem běžné jako
prostředek překonání únavy. Kokain byl izolován v roce 1859 jednoduchým postupem, který se
v zásadě udržel dodnes a v některých ohledech připomíná izolaci opiových alkaloidů z makoviny.
Od 70. let 19. století došlo k rozšiřování kokainu k medicinálnímu užití jako lokálního anestetika,
analgetika a v některých dalších indikacích. Kokain byl používán i ke spinální anestezii, toto
použití však bylo značně rizikové a nezřídka vedlo k těžkým iatrogenním poškozením. Kokain,
který má centrálně stimulační účinky byl svého času považován za prostředek vhodný k léčbě
závislosti na morfinu, morfinismu. Bohužel došlo touto cestou spíše k rozšíření závislosti na
kokainu, kokainismu. K masovému rozšíření zneužívání kokainu došlo v evropských zemích a
118
v USA během prvních dvou dekád 20. století, další vlna nastala v 70. letech 20. století a dodnes je
celosvětově kokain jednou z nejfrekventovanějších OPL, jejíž výroba a distribuce na sebe váže
všemožnou závažnou trestnou činnost. Na našem území je prevalence zneužívání relativně nízká,
podobně jako heroinu a modus užívání je značně odlišný od jiných frekventovaných OPL. Vysoká
cena a poněkud jiný charakter závislosti na kokainu z něj činí málo frekventovanou noxu na našem
území. Konečně je ovšem nutné připomenout, že od kokainové struktury byla odvozena řada
účinných farmak, především ze skupiny lokálních anestetik.
Obr. 3.44 Kokain
3.3.4.2 Farmakokinetické vlastnosti kokainu
Míra absorpce kokainu závisí pochopitelně na cestě podání, obvyklými formami podání jsou
intranasální aplikace šňupáním kokainu ve formě soli (obvykle hydrochlorid), kouření volné báze
(tzv. crack) a méně častá je perorální aplikace. Biologická dostupnost při intranasální a inhalační
aplikaci je vysoká a pohybuje se kolem 40 – 80 %, při perorální aplikaci je podstatně nižší i díky
spontánní hydrolýze methylesterové skupiny kokainu na benzoylecgonin. Intravenózní aplikace je
vzácná a vysoce riziková. Závažné a často letální intoxikace kokainem nastávají při prasknutí obalů
v těle pašovaných zásilek kokainu. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo v případě
inhalační aplikace velmi rychle v řádu desítek sekund po užití, při intranasální aplikaci je vrchol
opožděn o 30 – 60 minut a při perorálním podání o 90 -120 minut. Obvyklá účinná dávka kokainu
se pohybuje v rozmezí 0,2 – 4 mg.kg-1. Distribuce kokainu je relativně rovnoměrná s distribučním
objemem 1,5 – 2,0 l.kg-1.
Metabolismus kokainu je bohatý a zahrnuje především enzymatickou i spontánní hydrolýzu
methylesterové skupiny vedoucí k benzoylekgoninu (BZE), N-demethylaci kokainu na norkokain,
hydrolýzu esteru kyseliny benzoové vedoucí k methylekgoninu (ME) a konečně úplná hydrolýza na
ekgonin, dále N-oxidaci vedoucí ke kokain-N-oxidu. Specifické přeměny jsou ještě možné
v případě současné konzumace ethanolu s tvorbou ethylesterů kokaethylenu a ekgonin ethylesteru.
Při inhalačním užití kokainu formou kouření mohou být přítomné ještě některé další látky a jejich
metabolity, které vznikají pyrolýzou kokainu. Schématicky je metabolismus kokainu znázorněn na
obr. 3.45. Biologický poločas kokainu je vcelku krátký a pohybuje se mezi 60 – 90 minutami,
biologický poločas metabolitů BZE je delší kolem 6 – 8 hodin a ME kolem 3 – 8 hodin. BZE je
dominantním metabolitem.
119
Obr. 3.45 Metabolismus kokainu
Exkrece kokainu a jeho metabolitů se děje převážně močí, přičemž jen 5 % kokainu je vyloučeno
v nezměněné podobě, valná část (kolem 80 %) ve formě benzoylekgoninu a zbytek připadá na další
minoritní metabolity.
3.3.4.3 Farmakodynamické vlastnosti kokainu a akutní intoxikace
Kokain je, podobně jako amfetaminy, psychostimulační látkou a mechanismus působení je
obdobný. Kokain tedy působí jako sympatomimetikum. Účinek v oblasti CNS je způsoben
především inhibicí zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu, noradrenalinu a adrenalinu na
presynaptických neuronech, která působí zvýšenou nabídku těchto neurotransmiterů na
postsynaptických receptorech. Periferní účinky jsou dány působením na adrenergních
presynaptických neuronech. Výsledkem popsaného působení je mocná stimulace CNS
s kvantitativní změnou vědomí a další sympatomimetické účinky: tachykardie, hypertenze,
hypertermie a vazokonstrikce (periferní i centrální). Závažnými komplikacemi mohou být, stejně
jako v případě amfetaminů, poruchy hemokoalgulace se zvýšenou tvorbou agregátů trombocytů,
formací trombů až s rozvojem diseminované intravaskulární koagulace (DIK).
Účinek kokainu je bifázický, v úvodní fázi intoxikace se dostavuje extrémní stimulace, po níž
následuje deprese (psychický útlum, útlum srdeční a dechové činnosti, hypotenze aj.). První
stimulační stádium intoxikace je typické extrémní hyperexcitací s narušenými až vymizelými
ovládacími schopnostmi a v tomto stádiu je zvýšené riziko agresivního jednání. Pokusy o extrémní
fyzické výkony v tomto stádiu mohou vést k náhlému kolapsu zástavou srdeční činnosti nadměrnou
adrenergní stimulací nebo vyčerpáním energetických zásob.
Vliv na kardiovaskulární systém byl již popsán a kokain lze v tomto směru označit za látku
s mimořádně rizikovým působením. Zásadním rizikem je zde ischémie srdečního svalu a indukce
spasmů srdečního svalu a artérií. Arteriální spasmy a další již zmíněné vlivy mohou vyvolat tvorbu
trombů a následně akutního infarktu myokardu. Hypertenze, která může být v případě intoxikace
120
kokainem extrémní, dále může vést k rupturám cév a rozvoji krvácení, závažné je pochopitelně
intracerebrální krvácení a možné aortální ruptury.
Toxicita kokainu, hypertermie, rhabdomyolýza s hrozícím poškozením ledvin, GIT toxicita,
zvýšená pohotovost ke křečím aj., je jinak podobná amfetaminům a nebude proto podrobněji
diskutována.
Terapie otravy kokainem spočívá v celkové podpoře vitálních funkcí a podle stádia, v níž se
intoxikovaný nalézá se kompenzuje hypertenze (β-blokátory nejsou vhodné) nebo naopak
hypotenze ve fázi útlumu (noradrenalin, dopamin i.v.), předchází se křečím (benzodiazepiny),
anxietě a agitovanosti (opět benzodiazepiny), koriguje se vnitřní prostředí (hyponatremie,
metabolická, event. respirační acidóza) a hypertermie (fyzikálně). Eliminační techniky,
hemodialýzy, hemoperfúze a forsírovaná diuréza nejsou efektivní.
Akutní toxicitu kokainu zhoršuje významně ethanol, a to především tvorbou metabolitu
kokaethylenu, který vykazuje silnější psychostimulační aktivitu a zároveň snížení funkce levé
komory srdeční a zvyšuje tak riziko závažných kardiovaskulárních komplikací.
3.3.4.4 Chronická intoxikace kokainem a epidemiologie závislosti
Chronické zneužívání kokainu má velmi podobný charakter a vliv na organismus jako chronické
užívání amfetaminů. Tolerance se rozvíjí rychle a s ní i psychická a fyzická závislost. Syndrom
odnětí má podobný průběh jako syndrom odnětí amfetaminů, poněkud pozvolnější je však oproti
amfetaminům rozvoj toxické psychózy. Rizikové sexuální a jiné chování chronických uživatelů
kokainu je zvýšené. Relativně typickým nálezem u kokainistů je poškození nosní přepážky a
sliznice.
Česká republika je tranzitní zemí pro přepravu kokainu ze zemí jižní Ameriky (především
Kolumbie) a západní Evropy (především Nizozemí) dále na východ. Jen minimální množství
z přepravovaného se spotřebuje na našem území, v roce 2012 tak bylo na našem území
spotřebováno odhadem 0,8 t kokainu (o průměrné čistotě 33 %). Cena kokainu je na českém
černém trhu stále příliš vysoká, než aby dovolila masivnější rozvoj zneužívání. Doposud je tedy
kokain raritním nálezem v klinické i forenzní toxikologické praxi, což však neznamená, že by nebyl
zneužíván. Charakter zneužívání je však na našem území spíše rekreační a počet chronických
uživatelů, kteří užívají kokain alespoň jednou týdně je odhadován na 7 000. Zároveň probíhají
intoxikace kokainem u nás prozatím obvykle mírně a nevyžadují až na výjimky medicínské
intervence. Dle názoru autora se na tom rovněž podílí nízká čistota zde dostupných preparátů, která
poněkud omezuje rizika závažných intoxikací. Za rok 2012 bylo u nás jen 11 žadatelů o léčbu
závislosti, kteří jako primární drogu uvedli kokain. V tabulce 3.9 jsou uvedeny údaje o prevalenci
zneužívání kokainu na našem území za rok 2012. Jakkoliv nepředstavuje doposud zneužívání
kokainu v České republice závažný epidemiologický problém, je v desetiletém horizontu patrný
rostoucí trend v množství přepravovaného kokainu přes naše území i v četnosti jeho zneužívání.
K tranzitu kokainu ze zemí jižní a střední Ameriky se využívají důmyslné metody přepravy,
v poslední době je například populární lisování předmětů z kokainu, kdy za vysokého tlaku vytváří
kokain sklovitou amorfní modifikaci. Zároveň se tak snižuje jeho zjistitelnost senzorickou čichovou
zkouškou (pes).
121
Tabulka 3.9. Prevalence zneužívání kokainu v české populaci za rok 2012.
Celoživotní prevalence
Užití v posledních 12 měsících
Užití v posledních 30 dnech
Věková skupina 15-64 let
0,4 %
0,1 %
0,1 %
Věková skupina 15-34 let
0,7 %
0,3 %
0,3 %
5. Carvalho M., Carmo H., Costa V.M., Capela J.P., Pontes H., Remiao F., Carvalho F., Bastos
M.L.: Toxicity of Amphetamines: an Update. Arch Toxicol 2012, 86, 1167-1231.
6. Fleckenstein A.E., Volz TJ., Riddle E.L., Gibb J.W., Hanson G.R.: New Insight into the
Mechanism of Action of Amphetamines. Annu.Rev.Pharmacol. 2007, 47, 681-698.
7. Alves E., Summavielle T., Alves C.J.: Monoamine oxidase B mediates ectasy-induced neurotoxic
effects to adolescent rat brain mitochondria. J.Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. 2007, 27, 1020310210.
8. prosser J.M., Nelson L.S.: The Toxikology of Bath Salts: A Review of Synthetic Cathinones.
J.Med.Toxicol 2012, 8, 33-42.
9. Svobodová J., Václavík M.: Detoxifikace u závislosti na metamfetaminu. Psyciat.pro Praxi 2006,
6, 282-284.
10. Mravčík V., Chomynová P., Grohmannová K.., Nečas V., Grolmusová L., Kiššová L.,
Nechanská B., Sopko B., Fidesová H., Vopravil J., Jurystová L. Výroční zpráva o stavu ve věcech
drog v České republice v roce 2013. Praha: Úřad vlády České republiky. 2014, ISBN 978-80-7440109-1
11. Cone E.J.: Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Cocaine. J.Anal.Toxicol. 1995, 19, 459478.
12. Jones R.T.: Pharmacokinetics of Cocaine: Considerations When Assessing Cocaine Use by
Urinanalysis.
http://archives.drugabuse.gov/pdf/monographs/monograph175/monograph175.pdf#page=225
122
3.4 OPIOIDY
3.4.1 Historie využití opioidů
Opioidy tvoří širokou skupinu látek, které jsou odvozeny od základní látky celé skupiny, morfinu.
Morfin je přírodní látkou, která představuje nejvíce zastoupený alkaloid v tzv. opiu. Opium je
amorfní hmota zlatavé nebo nahnědlé barvy, latexového základu a získává se zaschnutím a
následným částečným přečištěním (macerací ve vodě) šťávy z nezralých makovic máku setého
(Papaver somniferum). Opium obsahuje až desítky hmotnostních procent alkaloidů morfinového
typu a dominantním alkaloidem je morfin (2 – 17 %; viz obr. 3.46). Název morfin je odvozen od
řeckého boha spánku Morphea. Užívání opia je podle současných archeologických nálezů
doložitelné minimálně v době přibližně 5 500 let př.n.l. (severní Itálie), mladší doklady jsou
z různých kultur a období: Mezopotámie (3 400 př.n.l.), Sumerská říše, Asýrie, Čína (minimálně
1 500 let př.n.l.), některé indiánské kmeny (1 500 př.n.l.), Egypt (1 500 př.n.l. – Eberské papyry) a
opium samozřejmě rovněž znala a využívala i antická medicína (Galénos, Hippokrates). Z tohoto
období jsou rovněž doklady o využívání opia jako prostředku euthanasie. V období středověké
medicíny byl velkým propagátorem medicinálního využití opia Paracelsus (Phillipus Aureolus
Theophrastus Bombastus von Hohenhaim), který zavedl opiovou tinkturu, tzv. laudánum (1527).
Opium a deriváty z něj získané tak provází lidstvo prakticky od nepaměti, bylo a podnes je
využíváno v lidové i oficinální medicíně a morfin je dodnes v některých ohledech nenahraditelným
léčivem.
Hlavní indikací morfinu i dalších opiátů je léčba bolesti a dále lze využít antitusických vlastností
některých opiátů. Lze konstatovat, že morfin a jeho deriváty byly po staletí pravým požehnáním pro
nekonečné řady trpících a bolestí sužovaných pacientů, kterým medicína v řadě případů (prakticky
přibližně do poloviny 20. století) nemohla poskytnout adekvátní kauzální terapii a zároveň neměla
ani dostatečně silná analgetika morfinu požadovaných vlastností. Neveselým a častým úkolem
lékaře, jehož arzenál terapeutických možností byl ve srovnání s dneškem ještě před sto lety
minimální, bylo živit v nemocném naději na úzdravu až do okamžiku smrti a v tomto nelehkém
úkolu představoval morfin mocného spojence.
Opium se stalo v průběhu 18. století významnou obchodní komoditou a nejvýznamnějším
dovozcem opia do Evropy i Ameriky se stala britská obchodní Východoindická společnost. Objem
obchodu s opiem touto společností během let 1800-1880 narostl na dvacetipěti násobek. Masové
rozšíření závislosti na opiu v čínské populaci a dovoz opia Brity na čínské území měly společenské
i ekonomické závažné následky a vedly k zákazu dovozu opia v roce 1799. V letech 1839-1842
proběhla mezi Velkou Británií a Čínou tzv. 1. opiová válka, která se týkala požadavku na zrušení
zákazu dovozu opia a jednotné clo, v níž Britové zvítězili a mimo obnovení dovozu opia získali
řadu dalších výhod. Výsledek první opiové války započal proces otevírání Číny světu.
Ruku v ruce s medicinálním využitím opia, morfinu a jiných opiátů jde rovněž již nejméně stovky
let jejich zneužívání a s ním spojené závislosti. Dobře zdokumentovali rozšířené a těžké zneužívání
opia někteří evropští středověcí cestovatelé (Constantino Garzoni, 1573) v zemích středního
Východu. Závažné endemie abúzu opia byly popisovány v 17. a 18. století v některých čínských
kantonech, populární bylo zejména kouření opia ve směsi s tabákem (tzv. madak). Masová obliba
pak vedla k prohibici (částečná 1729, úplná 1799-1860), zajímavostí je přísné odlišování uživatelů
od prodejců a distributorů, kdy (závislí) uživatelé kriminalizováni nebyli. Masověji se zneužívání
123
opia a morfinu rozšířilo v Evropě a severní Americe v průběhu 19. století, a to především zásluhou
neuvážené preskripce lékaři a volného prodeje lékárníky. Morfinismus (závislost na morfinu) se tak
stal postupně stále závažnějším medicínským a společenským problémem, který si vynutil regulaci
nakládání s opiáty. Po lokálních zákazech (kouření opia v USA 1882; Austrálie 1908 aj.) bylo
největším úspěchem bojovníků proti opiu založení Mezinárodní komise pro opium (Šanghaj 1909),
praktickým výstupem pak byla (sic) málo účinná mezinárodní úmluva z roku 1912 (Haag).
V dalších letech bylo zejména významné přistoupení 34 států v roce 1914 a konference 62 států
v roce 1924, která vyústila v již účinnou Mezinárodní úmluvu o opiu (1925; Ženeva). Zneužívání
opia, morfinu, heroinu i jiných opiátů je dodnes závažným problémem, opiáty patří mezi nejvíce
návykové omamné a psychotropní látky s vysokým potenciálem pro rozvoj psychické i fyzické
závislosti. O závažnosti závislosti na opioidních látkách a extrémně negativním vlivu jejich
zneužívání na lidské zdraví vypovídají výmluvně například statistiky drogových úmrtí (viz dále).
Stejně jako v jiných skupinách omamných a psychotropních látek je rovněž v případě opiátů úzký
vztah mezi nelegální produkcí, distribucí i zneužíváním a závažnou kriminalitou. V mnoha
ohledech a indikacích se podařilo morfin nahradit méně nebezpečnými semisyntetickými a
syntetickými analogy, přesto však zůstává morfin stále žádaným analgetikem a ve vybraných
indikacích je terapeutickým zlatým standardem.
3.4.2 Stručný přehled významných přírodních, semisyntetických a syntetických opioidů.
Mák setý (Papaver somniferum) je jednoletá rostlina z čeledi makovitých, která má využití
v potravinářském a farmaceutickém průmyslu. Česká republika je tradičním producentem a
exportérem máku a má rovněž tradici farmaceutického zpracování opiátů. Opium se získává
naříznutím nezralých makovic a pozvolným sušením vyteklého latexu. Ve farmaceutickém
průmyslu je typické spíše zpracování tzv. makoviny (rozdrcené nadzemní části rostlin máku kromě
semen). Opium obsahuje přibližně 5-15 hmotnostních procent alkaloidů morfinové (fenantridinové)
řady (morfin, kodein, thebain aj.), dále je významný obsah alkaloidů benzylisochinolinové řady
(papaverin, noscapin, narcein aj.). Přehledně jsou dominantní přírodní alkaloidy opia na obr. 3.46.
Morfin byl z opia poprvé izolován v roce 1804 (Friedrich Sertürner).
Od morfinu, jako základního a nejvýznamnějšího zástupce skupiny opiátů, jsou odvozeny další
strukturní motivy se změněným kvalitativním nebo kvantitativním působením na lidský organismus.
Všechny přírodní opiáty jsou deriváty s fenantridinovým jádrem. Základním prekursorem pro
biosyntézu morfinu a jeho derivátů v rostlinách máku je tyrosin. Společným prekursorem
isochinolinových a morfinových alkaloidů je tetrahydropapaverolin, z něj dále vzniká retikulin,
intramolekulární cyklizací a oxidací pak vzniká salutaridin a z něj dále thebain, kodein a morfin.
Biosyntéza morfinu není omezena jen na rostlinné tkáně, ale dnes je již zcela nezpochybnitelně a
opakovaně prokázána bazální syntéza morfinu v organismu různých savců. Tato biosyntéza má řadu
podobností s biosyntézou morfinu v rostlinách čeledi papaveracae a od klíčového meziproduktu,
reticulinu, je v zásadě totožná v rostlinách i savčím organismu. Cesta vedoucí k reticulinu se liší.
Bazální hladiny morfinu v lidském organismu se pohybují v řádu desetin až jednotek pmol.g-1
neuronální tkáně, významné zvýšení produkce nastává ve stresových situacích a v případě
chronické nebo excesivní konzumace ethanolu. V oblasti CNS byly nejvyšší koncentrace morfinu
prokázány v oblasti hypothalamu, hypofýzy a mozečku. Jednou z možných příčin indukce tvorby
tetrahydroisochinolinových alkaloidů a následně morfinu vlivem ethanolu je parciální blokáda
metabolismu, oxidace, dopaminaldehydu na 3,4-dihydroxyfenyloctovou kyselinu vlivem blokády
124
aldehyddehydrogenázy a změněného poměru NAD+/NADH. Zjednodušené schéma biosyntézy
morfinu v savčím organismu je uvedeno na obr. 3.47.
Obr. 3.46 Dominantní přírodní alkaloidy opia (morfin, kodein, thebain; noscapin (narkotin),
papaverin).
Od přírodních opiátů jsou dále odvozeny semisyntetické deriváty, které se připravují relativně
jednoduchými chemickými modifikacemi výchozího přírodního opiátu (např. morfin → heroin
(diacetylmorfin); kodein → dihydrokodein, kodein → oxykodon; morfin → normorfin; morfin →
nalorfin (N-allylmorfin) apod.). Cílenou chemickou modifikací lze pozměnit farmakokinetické a
farmakodynamické vlastnosti výchozího opiátu. Tak je např. heroin podstatně lipofilnější než
výchozí morfin, snáze přestupuje hematoencefalickou bariéru a dosahuje rychlejšího a výraznějšího
působení na CNS; podobně je slabý agonista µ opiodních receptorů oxykodon profarmakem, z nejž
vzniká metabolizací kodein; N-allylmorfin je antagonistou opioidních receptorů apod.
Toxikologicky významné semisyntetické opiáty jsou zobrazeny na obr. 3.48.
Konečně existuje řada strukturně méně či více odlišných látek, které byly získány synteticky a
působí na opioidní receptory. Z klinického hlediska mají význam následující skupiny syntetických
opiátů: benzomorfany (pentazocin), fenylpiperidiny (meperidin (dolsin) apod.), deriváty
difenylheptanu (methadon, propoxyfen) a konečně poněkud atypickým (farmakodynamickým
účinkem) syntetickým opiátem je látka tramadol. Vybrané syntetické opiáty jsou znázorněny na obr.
3.49.
125
Obr. 3.47 Biosyntéza morfinu v savčím organismu; převzato z [9].
126
Obr. 3.48 Vybrané semisyntetické opiáty; heroin, oxykodon, oxymorfon, hydrokodon,
hydromorfon, dihydrokodein, ethylmorfin, levorfanol, naloxon, naltrexon a apomorfin.
Obr. 3.49 Vybrané syntetické opioidy pentazocin, meperidin, methadon, tramadol
127
3.4.3 Endogenní opioidní soustava
Na počátku objevu receptorů, na něž se specificky váže morfin a jejichž prostřednictvím vyvolává
příslušné spektrum účinků, stály experimenty s izotopicky značeným morfinem Candace Pert,
1973). Po krátké době (1975) se rovněž podařilo identifikovat endogenní ligandy pro opioidní
receptory, kterými jsou tzv. enkefaliny, endorfiny a dynorfiny. Dnes rozlišujeme klasické tři typy
opioidních receptorů, μ, δ a κ, poslední typ receptoru σ váže sice některé opioidy (pentazocin), ale
jeho fyziologické funkce jsou poněkud odlišné, a proto nebude dále diskutován. Opioidní receptory
jsou lokalizovány v CNS i v periferní nervové soustavě. Přehledně jsou lokalizace, funkce a
příslušné endogenní ligandy zmíněných opioidních receptorů shrnuty v tabulce 3.10. V literatuře se
lze rovněž setkat se synonymy označení opioidních receptorů, µ - OP3, resp. MOP; δ – OP1, resp.
DOP; κ – OP2, resp. KOP.
Tabulka 3.10 Opioidní receptory, jejich endogenní ligandy a lokalizace v NS.
Typ
receptoru
μ1
μ2
δ
κ
Lokalizace
Převažující účinky
Mozkový kmen
Thalamus
Mozková kůra
Prodloužená
mícha
(substantia
gelatinosa)
Senzorické
periferní nervy
Nervová
zakončení GIT
Relativně
rovnoměrné v
CNS
Mozkový kmen
Limbický
systém
Prodloužená
mícha
(substantia
gelatinosa)
Analgézie supraspinální
Analgézie spinální
Sedace, dráždění centra pro zvracení,
deprese dechového centra, pruritus,
euforizace, retence moči, anorektický
účinek, fyzická závislost, zvýšené
vylučování prolaktinu
Analgézie
Psychotomimetický efekt
Deprese dechového centra
Sedace
Psychotomimetický účinek
Dysforie
závislost
Endogenní
ligandy
Enkefaliny
β-endorfiny
Dynorfin A
Agonisté
Enkefaliny
β-endorfiny
Meperidin
Kodein (slabý
agonista)
Ketocyklazocin
Oxykodon
Morfin (slabý
agonista)
Dynorfin A
Morfin
Fentanyl
Meperidin
Methadon
Kodein (slabý
agonista)
Opioidní receptory typu μ: Receptory tohoto typu jsou lokalizovány především v oblasti
mozkového kmene a thalamu. Aktivace receptorů typu μ zodpovídá za analgetický supraspinální
účinek, depresi dechového centra, sedativní účinek a euforizační účinek, dalším efektem je snížení
střevní motility, retence moči a pruritus. Dnes rozlišujeme dva podtypy μ receptorů, μ1 a μ2.
Typickým agonistou μ receptorů je morfin.
Opioidní receptory typu δ: Endogenními ligandy δ receptorů jsou především enkefaliny, které se
uvolňují při stresu a zvyšují práh bolestivosti. Lokalizace je relativně rovnoměrná na mnoha
místech mozku. Zodpovídají rovněž za psychotomimetický a dysforický účinek opioidů.
128
Opioidní receptory typu κ: Dominantním účinkem je rovněž analgezie, která je však v porovnání
s působením na µ receptory slabší, příčinou je pravděpodobně relativně nižší zastoupení receptorů
tohoto typu v limbickém systému. Dalšími účinky jsou dysforie a sedace. Typickým agonistou je
benzomorfanový derivát ketocyklazocin. V praxi se čistí agonisté κ receptorů neuplatňují. Relativní
absence κ receptorů v limbickém systému je rovněž příčinou výrazně nižší návykovosti agonistů κ
receptorů.
Relativní zastoupení opioidních receptorů v oblasti CNS je následující: mozková kůra: κ > δ > µ;
limbický systém: µ > κ > δ; mozkový kmen: µ > δ > κ - mícha: µ > δ > κ.
Podobně jako endogenní cannabinoidy, hrají endogenní opioidy mimořádně důležitou centrální
regulační úlohu řady fyziologických procesů, jejich působení má komplexní charakter a ovlivňuje
primárně i sekundárně nocicepci, afektivní reakce organismu, emocionální ladění, respiraci, příjem
potravy, hormonální, imunitní a sexuální funkce. Působí presynaptický útlum presynaptických
adrenergních, dopaminergních a cholinergních vláken. Hlavní význam spočívá v regulaci vnímání
bolesti (endorfiny zvyšují práh bolestivosti), dále ovlivňují psychické rozpoložení (např. mohutný
euforizační účinek, anxiolytické působení endorfinů apod.) a afektivitu chování, významné je
rovněž působení na imunitní systém (vliv na syntézu protilátek, proliferaci lymfocytů a cytotoxicitu
NK buněk). Z chemického hlediska jsou endogenní agonisté peptidy a rozlišují se tři základní
skupiny, enkefaliny, endorfiny a dynorfiny.
Enkefaliny jsou pentapeptidy a tvoří je dva zástupci, Met-enkafalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) a Leuenkefalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu). Enkefaliny jsou agonisté δ > a µ opioidních receptorů, ke κ
receptorům nemají afinitu. Enkefaliny se tvoří ze svého prekursoru, proenkefalinu, enzymatickou
hydrolýzou ve dvou krocích (prohormon konvertáza 1, 2 (PC1, PC2); karboxypeptidáza E (CPE)),
biologický poločas je krátký v řádu minut, enkefaliny jsou rychle degradovány řadou enzymů
(aminopeptidáza N (APN); neutrální endopeptidáza (NEP),; dipeptylpeptidáza 3 (DPP3);
karboxypeptidáza A6 (CPA6); angiotensin konvertující enzym (ACE)). Místem biosyntézy a účinku
jsou: CNS (mozková kůra, striatum, hippocampus, thalamus, prodloužená mícha aj.), viscerální
aferentní vlákna a dřeň nadledvin.
Endorfiny jsou polypeptidy, tvořené 16 – 31 aminokyselinami a dělí se do 4 kategorií (α, β, γ a δ).
Nejsilněji z nich působí β-endorfin. Afinita i vnitřní aktivita β-endorfinu vůči opioidním receptorům
klesá v řadě: µ1 > µ2 > δ > κ. Endorfiny vznikají v souvislosti se zvýšenou fyzickou aktivitou,
silným vzrušením, rozčilením a bolestí. Snižují práh bolestivosti a působí v limbickém systému, kde
působí anxiolyticky a modulují odpověď organismu na stresovou situaci. Jsou také zodpovědné za
některé vegetativní projevy emotivních reakcí (zčervenání apod.). Prekursorem endorfinů je proopiomelanokortin (POMC).
Mezi dynorfiny se řadí dynorfin A, α-neoendorfin, dynorfin A 1-8 a dynorfin B. Dynorfiny se
podílejí na regulaci neuronální vzrušivosti, nocicepci a mají některé endokrinní funkce. Agonistické
působení na κ receptory se projevuje při stresem indukované odpovědi organismu.
3.4.4 Vztah mezi strukturou a účinkem vybraných opioidů
Při pohledu na strukturu morfinu jako základního zástupce skupiny přírodních opioidů jsou patrné
nejvýznamnější funkční skupiny, kterými jsou: fenolická hydroxy- skupina v poloze 3-
129
aromatického jádra, alifatická hydroxy- skupina v poloze 6- a terciární N-methylaminoskupina. Pro
přehlednost je na obr. 3.50 uvedena struktura morfinu s číslováním.
Obr. 3.50 Číslování molekuly morfinu
Terciární N-methylaminoskupina je z hlediska účinku zásadní pro analgetický účinek, normorfin
(N-demethylmorfin) je sice agonistou opioidních µ a κ receptorů, ve srovnání s morfinem však
vykazuje podstatně slabší vnitřní aktivitu. Kvartérní amoniové báze, které lze připravit z morfinu,
již nejsou agonisty příslušných opioidních receptorů. Prodlužování N-alkylového řetězce účinek
zeslabuje, konečně tak lze připravit antagonisty µ a κ opioidních receptorů (nalorfin (Nallylmorfin), naloxon, naltrexon) se silnou (s morfinem srovnatelnou) afinitou, ale prakticky
nulovou vnitřní aktivitou.
Substituce fenolické hydroxyskupiny alkylovým řetězcem mění farmakologický profil a zeslabuje
analgetické působení a zesiluje antitusické vlastnosti (kodein, ethylmorfin).
Oxidace alifatické hydroxyskupiny v poloze 6-, hydrogenace dvojné vazby v poloze 7,8 a současně
oxidace v poloze 14- vede např. k derivátům kodein → oxykodon, morfin → oxymorfon, které
vykazují přibližně 5 krát silnější a prolongované analgetické vlastnosti než původní výchozí látka.
Oxykodon je tak z hlediska síly analgézie přibližně na úrovni morfinu. Naproti tomu hydromorfon
(7,8-dihydromorfin-6-on) má silnější analgetické vlastnosti než morfin, ale kratší dobu účinku.
Deriváty získané hydrogenací v poloze 7,8 vykazují ekvipotentní analgetické, resp. antitusické
vlastnosti (kodein → dihydrokodein; morfin → dihydromorfin).
Substituce hydroxyskupin v polohách 3- a 6- labilními hydrolyzovatelnými skupinami (např. acetyl)
mění pouze farmakokinetické vlastnosti. Z morfinu tak lze připravit 3,6-diacetylmorfin (heroin),
který oproti morfinu snáze přestupuje hematoencefalickou bariéru, rychle se hydrolyzuje na 6monoacetylmorfin a následně na morfin. Působení na CNS je výrazně silnější díky rychlejší
absorpci a zvýšené koncentraci v oblasti CNS, vlastní účinnou látkou je morfin.
Dalšími modifikacemi struktury morfinu ve smyslu hydrolýzy etherové vazby mezi polohami 4, 5
lze dospět k apomorfinu. Apomorfin již není agonistou ani antagonistou opioidních receptorů, je
však neselektivním agonistou dopaminových D1 a D2 receptorů a podobně jako morfin dráždí
chemorecepční zónu pro zvracení (ve srovnání s morfinem podstatně silněji). Vykazuje tak zcela
130
odlišný farmakologický profil a v minulosti se používal jako emetikum, v terapii závislostí
(averzivní terapie alkoholismu (vyvolání podmíněného reflexu), terapie heroinismu), Parkinsonovy
choroby a erektilní dysfunkce. Mimo zřídkavou emetickou indikaci apomorfinu je jeho použití
v ostatních uvedených indikacích je dnes již obsolentní.
Sofistikovaně provedenými změnami struktury se zachováním fenylpiperazinového uskupení lze
dospět k účinným agonistům opioidních receptorů s příznivějším farmakologickým profilem ve
srovnání s morfinem (vyšší terapeutický index, nižší potenciál pro vznik závislosti, málo výrazný
útlum dechového centra, malý vliv na střevní motilitu apod.). Vybrané syntetické opioidy,
meperidin, methadon, propoxyfen, buprenorfin, tramadol a fentanyl jsou stručně probrány v části
3.3.10.
3.4.5 Farmakokinetické vlastnosti vybraných přírodních a semisyntetických opioidů
V této části budou diskutovány farmakokinetické vlastnosti morfinu, jako základního zástupce
opioidů, kodeinu a oxykodonu.
Absorpce morfinu po perorálním podání je kolísavá s biologickou dostupností mezi 30 – 70 %, na
čemž se podílí částečná destrukce v žaludku, maximum morfinu se absorbuje z tenkého střeva.
Z tohoto důvodu se zřídkakdy podává morfin p.o. a preferuje se parenterální subkutánní (s.c.) nebo
intramuskulární (i.m.) podání. Podání intravenózní (i.v.) je rovněž zřídkavé pro rizika závažných
komplikací s ním spojená. Morfin podléhá významnému first-pass efektu průchodem játry. Po s.c.
nebo i.m. nebolusovém podání dosahuje maximální plazmatické koncentrace kolem 10 – 30 minut.
Morfin má povahu amfiiontu, obsahuje jak bazickou (terciární dusík), tak kyselou (fenolický
hydroxyl) funkční skupinu a není tak příliš lipofilní látkou, vazba na plazmatické proteiny je malá
mezi 30 – 40 %. Orgánová distribuce morfinu je vcelku rovnoměrná. Distribuční objem morfinu se
pohybuje kolem 3 – 5 l.kg-1.
Metabolismus morfinu probíhá převážně v játrech bez transformace první fáze metabolismu přímo
konjugací s glukuronovou kyselinou (UGT2B7; UDP-glukuronosyltransferáza 2B7) za vzniku
morfin-6-glukuronidu (M6G) a morfin-3-glukuronidu (M3G), přičemž dominuje M3G v poměru
M3G : M6G = 6 : 1. Jen malá část morfinu, přibližně 5 % je demethylována na normorfin v systému
CYP3A4 a CYP2C8. M6G překvapivě vykazuje stále vysokou analgetickou aktivitu, zatímco M3G
je inaktivním metabolitem. M6G se tak významně podílí na celkovém analgetickém účinku
morfinu. Alterace metabolismu morfinu s vysokou produkcí M3G tak výrazně snižují analgetické
působení morfinu a ztěžují analgezii s nutností přechodu na jiný opioid a představují také riziko
předávkování při opakovaném podávání zvýšených dávek v kratších intervalech (např. při domácí
analgetizaci). Naopak je rizikové podávání morfinu při těžkých renálních poruchách, kdy je snížené
vylučování M6G a normální dávky mohou vyústit v kumulaci M6G s těžkými toxickými projevy.
Ačkoliv byly identifikovány četné (minimálně 12) polymorfismy UGT2B7, nebyl prokázán jejich
významný vliv na převažující směr konjugace morfinu s glukuronovou kyselinou. Prozatím jediný
signifikantní vliv na převažující směr konjugace byl nalezen v polymorfismu promotorové regulační
části genu kódujícího UGT2B7 (poměr koncentrací M6G/morfin: wild-type 7,3 ± 10,3; heterozygoti
(rel. nízká analgetická odezva) 4,4 ± 0,9). Na celkovém analgetickém efektu morfinu a M6G se
podílí dále polymorfismy µ opioidních receptorů, exprese MDR proteinu a řada dalších faktorů.
Zcela minoritní je metabolická cesta oxidace morfinu na hydromorfon. Schematicky je
131
metabolismus morfinu (společně s metabolismem kodeinu a heroinu) znázorněn na obr. 3.51. Na
obr. 3.52 je pak znázorněn časový průběh koncentrací morfinu, 6MG a 3MG po i.v. podání
terapeutické dávky 0,14 mg.kg-1 morfinu v souboru 52 jedinců s normálním metabolismem morfinu
(aktivitou UGT2B7). Biologický poločas morfinu se pohybuje mezi 2 – 3,5 hodinami, biologický
poločas M6G se rovněž pohybuje kolem 2 hodin, maximální účinek je opožděn za maximální
plazmatickou koncentrací. Z klinického hlediska je výhodnější podávání galenických forem
s pomalým uvolňováním (MS-Contin, Roxanol apod.), které udrží analgetické působení po dobu 8 –
12 hodin. Morfin i jeho metabolity podléhají enterohepatální cirkulaci. Eliminaci morfinu i jeho
metabolitů lze popsat kinetikou prvního řádu.
Morfin se vylučuje převážně močí, malá část stolicí. Během 24 hodin se vyloučí při jednorázovém
podání 90 % požité dávky morfinu.
Obr. 3.51 Metabolismus morfinu, kodeinu a heroinu
132
Obr. 3.52. Plazmatické hladiny morfinu, 3MG a 6MG; převzato z [19]
3.4.6 Farmakodynamické vlastnosti vybraných přírodních a semisyntetických opioidů
Opioidní receptory patří, podobně jako endocannabinoidní receptory, do početné rodiny receptorů
spřažených s G proteiny. Na buněčné úrovni dojde po vazbě agonisty opioidního receptoru za účasti
guanosindifosfátu (GDP) k disociaci komplexu G proteinu na GTP-α a βγ podjednotky, které tak
mohou interagovat s cílovými proteiny (adenylátcykláza, draslíkový kanál a kalciový kanál).
Působení je ve smyslu inhibice adenylátcyklázy a snížené tvorby cAMP (druhý posel), aktivace
draslíkového kanálu a zvýšenému transportu draslíku z buňky a inhibice kalciového kanálu se
sníženým příjmem vápenatých iontů do buňky. Výsledným efektem je aktivace proteinkináz,
hyperpolarizace buněčné membrány a snížený výdej neurotransmiterů. Tak jsou například
ovlivněny presynaptické receptory nociceptivních C- a Aδ vláken, kdy agonista opioidních
receptorů snižuje výdej excitačních neurotransmiterů glutamátu a substance P. Cestou ovlivnění
mitogenem aktivované protein kinázy (MAPK) je snížen výdej tzv. calcitonin gene related peptidu.
Všechny tyto popsané děje vedou k analgetickému účinku agonistů opioidních receptorů. Za
příjemnými zklidňujícími účinky morfinu a rozvoji závislosti na opioidech stojí také inhibice
uvolňování neurotransmiteru GABA v dopaminergním systému ventrální tegmentální oblasti
(VTO). Přehledně je molekulární mechanismus účinku agonistů opioidních receptorů vyjádřen na
obr. 3.53.
Účinek agonistů opioidních receptorů je velmi komplexní a podle povahy agonisty různě vyjádřený.
V dalším textu bude pozornost věnována základnímu zástupci, morfinu a popisu jeho komplexních
účinků na lidský organismus.
V oblasti CNS působí morfin nejen útlum, ale v některých částech je jeho účinek naopak dráždivý.
Dominantní účinky morfinu se projevují v působení na osu mozková kůra – thalamus – retikulární
formace, dále v oblasti středního mozku (mesencephalon), Varolova mostu (pons Varoli),
prodloužené míchy (medulla oblongata) a spinální míchy (medulla spinalis).
133
Obr. 3.53 Mechanismus působení opioidů; OR – opioidní receptor, AC-adenylátcykláza
V oblasti mozková kůra – thalamus – retikulární formace se jedná se o zvýšení prahu bolestivosti a
zklidnění, jehož intenzita je závislá na dávce a může přecházet v otupení, obluzení až narkotické
působení. Zklidňující a analgetické působení morfinu je kvalitativně jiného charakteru, než
působení hypnotik nebo anestetik. Striktně je odlišeno vnímání podnětů bolestivých od
nebolestivých. I při vysokých dávkách tak zůstává zachováno vnímání doteků, tepla, chvění apod.
Na analgetickém účinku se rovněž podílí celkový zklidňující efekt a modulace činnosti VTO. Silné
bolestivé podněty tak jsou sice částečně vnímány, ale jejich emocionální dosah je značně snížený.
Jedinec pod vlivem morfinu se nachází ve stavu blaženého klidu a apatie, odtržení od reality a
vnější impulsy doléhají ve ztenčené intenzitě. Současně je vždy patrné anxiolytické působení.
Častěji je uvedený stav subjektivně pociťován jako příjemný a výše uvedené mechanismy
opakované dopaminergní aktivace v oblasti nucleus accumbens mohou vyvolat závislost. Vzácně je
stav intoxikace morfinem pociťován jako nepříjemný, dysforický. Dysforie při užití opioidů je
relativně četnější při prvních dávkách opioidů.
Působení morfinu v oblasti středního mozku a Varolova mostu je ve smyslu útlumu
pneumotaktických center (pons) se snížením citlivosti k oxidu uhličitému a tlumením oblasti
regulace funkce dechového centra v prodloužené míše. Dalším účinkem, který se projevuje však až
při vyšších dávkách morfinu, je útlum centra pro zvracení (opačný dráždivému efektu
chemorecepční zóny v prodloužené míše).
134
V prodloužené míše je patrný tlumivý efekt morfinu na dechové centrum a centrum pro kašel.
Podobně jako v oblasti ponsu se jedná o snížení citlivosti k oxidu uhličitému, při těžších
intoxikacích se jediným stimulem dechového centra stává nedostatek kyslíku. Chronické podávání
morfinu tedy často vede k rozvoji mírné a kompenzované respirační acidózy. Při těžkých
intoxikacích opioidy se minutová dechová frekvence snižuje i na hodnoty 2 – 4. Útlum centra pro
kašel je relativně typické pro některé deriváty morfinu (kodein). Podráždění chemorecepční zóny
pro zvracení v prodloužené míše se projevuje spíše při malých dávkách morfinu a ve vyšších
dávkách se anuluje působením ve středním mozku. Nauzea a vomitus nastává spíše po p.o.
dávkování a prvních dávkách morfinu.
V oblasti spinální míchy se projevuje tlumivý (některé polysynaptické míšní reflexy) i dráždivý
efekt. Dráždivý efekt je obvykle překryt tlumivým.
Centrální účinek na oběhový systém není u morfinu příliš výrazný, sekundárně však mohou
nastávat změny v důsledku hypoxie při snížené ventilaci. Typická je tak vazodilatace mozkových
cév při těžké intoxikaci morfinem, která může vyvolat i otok mozku.
Mimo výše uvedené centrální účinky morfinu, resp. příbuzných opioidů, je vliv také na periferii,
dominantní účinek je na hladký sval a řasinkový epitel. Morfin a příbuzné opioidy způsobují
kontrakci hladkého svalstva s řadou důsledků především v oblasti gastrointestinálního traktu.
Morfin zvyšuje tonus svalstva žaludeční stěny a snižuje jeho motilitu a také snižuje sekreci
žaludečních šťáv. Pasáž potravy žaludkem tak může být výrazně prodloužena. Podobný je efekt na
sliznici tenkého a tlustého střeva s výrazně zpomalenou peristaltikou, sekrecí trávicích šťáv a
zvýšenou absorpcí vody ze střevního obsahu s jeho zahuštěním. Sekrece pankreatických šťáv i žluči
je snížena, významný je nárust tlaku ve žlučových cestách na deseti až patnáctinásobek normy.
Defekační reflex je rovněž snížen. Terapie morfinem nebo zneužívání opioidů tak vede prakticky
vždy k nepříjemným komplikacím zácpou. Analogický je efekt na močový měchýř s retencí moči.
Z hlediska diferenciální diagnostiky je významný symptom zúžených zornic (mióza) při intoxikaci
opioidy. Mióza je maximální (zornice jako špendlíkové hlavičky).
3.4.7 Akutní intoxikace vybranými přírodními a semisyntetickými opioidy
Akutní intoxikace opioidy je závažným akutním stavem, který vyžaduje adekvátní terapii.
Z hlediska zneužívání opioidů přichází v našem prostředí nejčastěji v úvahu intoxikace heroinem a
buprenorfinem. Iatrogenní intoxikace opioidy jsou podle všeho vcelku vzácné. Při porovnání počtů
problémových uživatelů látek amfetaminového typu (cca 35 000) a heroinu (cca 3 500) v ČR a
počtu tzv. „drogových úmrtí“ v souvislosti s jednotlivými OPL vynikne nebezpečnost heroinu.
Zásadní komplikací akutní intoxikace opioidy je útlum dechového centra se sníženou dechovou
frekvencí a sníženým minutovým objemem. Při útlumu dechového centra klesá reaktivita vůči
koncentraci oxidu uhličitého a při masivních intoxikacích později klesá také reaktivita vůči poklesu
saturace krve kyslíkem (poslední obranný mechanismus proti hypoxii). Rozvíjí se tak respirační
acidóza (hyperkapnie > 6,0 kPa), nastává cerebrální vazodilatace. Prvním příznakem je bolest
hlavy, při progresi nastává stupor, porucha vědomí až kóma. Při protrahované neléčené intoxikaci je
zvýšené riziko nekardiogenního otoku plic. Peristaltika je zpomalená a je přítomna retence moči.
Zvýšené je riziko prasknutí žlučovodů u disponovaných osob následkem současného spazmu
detrusoru a sfinkteru žlučníku. Obvyklá je při akutní intoxikaci opioidy hypotermie a bradykardie.
135
Další závažnou komplikací jsou křeče. Z hlediska diagnostiky otravy opioidy je typická maximální
mióza zornic se zachovanou reakcí na světlo. Některé symptomy intoxikace mohou být málo
zřetelné nebo vymizelé při ne zcela vzácných kombinovaných intoxikacích (např. heroin – pervitin
apod.). Při oblíbeném intravenózním užívání heroinu je rovněž vysoké riziko reakcí organismu na
nečistoty, resp. kontaminace terénních preparátů s možností rozvoje šokových nebo anafylaktických
reakcí na obsažené pyrogeny.
Letální dávka morfinu pro člověka se pohybuje kolem 30 mg při i.v., i.m. nebo s.c. podání a kolem
100 mg při p.o. podání.
V terapii akutní intoxikace opioidy lze úspěšně uplatnit antagonisty opioidních receptorů, mezi
nimiž se v našem prostředí nejvíce prosadil N-allylmorfin (Naloxon). Obvyklá dávka pro dospělého
je 0,2 – 0,4 mg. Naloxon má krátký biologický poločas a jeho účinek vymizí v době 15 - 30 minut
po podání. Při závažných intoxikacích je tak nutné kontinuální podání v infúzi nebo opakované
dávky. Podávání naloxonu u závislých osob na opioidech představuje riziko v rozvoji abstinenčního
syndromu se subjektivně nepříjemnými psychickými i fyzickými projevy, častou agresivitou a
nezanedbatelným nebezpečím pro ošetřující zdravotníky. Nástup účinku naloxonu je velmi rychlý a
v případě, že se na jeho podání nedostaví adekvátní reakce do 10 minut, je již postižení CNS
závažné s nedobrou prognózou nebo je přidružena jiná příčina kómatu. Další terapeutické zásahy
mají celkově podpůrný a symptomatický charakter. Časté křeče obvykle dobře reagují na diazepam,
monitorování a případná podpora ventilace a srdeční činnosti, zajištění parenterální výživy,
případná korekce vnitřního prostředí (opatrná hydratace s uvážením zvýšeného rizika plicního
edému apod.) a katetrizace. Eliminační techniky forsírovaná diuréza, hemodialýza, ani hemoperfuze
při intoxikacích opioidy nemají valný význam a v praxi se nepoužívají. Při intoxikacích p.o. má
v počátku význam výplach žaludku s aktivním uhlím.
3.4.8 Chronická intoxikace vybranými přírodními a semisyntetickými opioidy
Přírodní, semisyntetické a syntetické opioidy jsou základem v terapii bolesti a jejich dlouhodobé
podávání vykazuje vždy nežádoucí účinky a riziko rozvoje závislosti. Podobně je chronické
zneužívání opioidů vysoce rizikovou aktivitou, která vede k rychlé destrukci psychického i
somatického zdraví uživatele. Stručně budou rozebrány základní charakteristiky závislosti na
opioidech, vlivu opakovaného užívání/zneužívání na zdraví i charakter nežádoucích účinků při
medicinálním užívání opioidů.
Morfin je stále jedním ze základních farmak pro léčbu chronické bolesti při paliativní terapii
v terminálních stádiích závažných onemocnění a jeho chronické podávání je pochopitelně spojeno
s nežádoucími účinky a rizikem rozvoje závislosti. Z těchto důvodů je nutná opatrnost při volbě
analgetika, kdy je morfin vyhrazen pro terapii jinak nezvládnutelných bolestí. Mimo čistě
analgetického efektu je nutno přičíst také pozitivní anxiolytický účinek. Dlouhodobé podávání
morfinu vede pochopitelně k rozvoji tolerance s nutností zvyšování dávek. Obecně doporučeným
postupem při dlouhodobé analgetické terapii je postupovat od slabších neopioidních analgetik
(analgetika I. stupně dle WHO) ke slabým opioidům (analgetika II. stupně dle WHO; kodein,
dihydrokodein, tramadol, pentazocin, butorfanol) až k nejsilněji působícím opioidům (analgetika
III. stupně dle WHO; morfin, fentanyl, buprenorfin, hydromorfon, oxykodon, pethidin). V poslední
skupině silných opioidů je nutná pravidelná změna farmaka (rotace opioidů) pro zachování
analgetického efektu a alespoň částečnou redukci nežádoucích účinků, přičemž se zachovává tzv.
136
ekvianalgetická dávka. Není vhodné kombinovat slabé a silné opioidy z důvodů rizika zvýraznění
nežádoucích účinků při možném poklesu účinnosti terapie.
Analgetická terapie opioidy tak s sebou vždy nese významná rizika nežádoucích účinků, která je
třeba zvážit vzhledem k přínosu analgetické terapie a celkové kvalitě života nemocného. Základní
nežádoucí účinky při chronické léčbě bolesti opioidy představuje, jak konečně vyplývá z výše
uvedených farmakodynamických vlastností opioidů, deprese dechového centra, tlumení aktivity
řasinkového epitelu, snížení střevní motility a zácpa, retence moči a dále celkově tlumivý vliv na
psychiku nemocného, nepříznivý je také anorektický účinek. Silné opioidy tedy nejsou vhodné
k dlouhodobé analgezii při relativně dobré prognóze onemocnění a léčba silnými opioidy by neměla
přesáhnout dobu 32 týdnů. Imunosupresivní účinek morfinu a některých jeho derivátů rovněž nelze
při dlouhodobé analgézii pominout. Deprese dechového centra při chronickém užívání opioidů vede
k rozvoji respirační acidózy, která je kompenzována zvýšeným renálním vylučováním chloridů.
Závažnou komplikaci, zácpu, lze alespoň do určité míry korigovat dietními opatřeními,
nespecificky působícími laxativy a dostatečnou hydratací. Nově se pro léčbu této komplikace
uplatňují antagonisté periferních opioidních receptorů s prokinetickou aktivitou (methylnaltrexon,
alvimopan). Rozvoji závislosti nelze u chronicky opioidy léčených jednoduše zabránit a vzhledem
k obvykle infaustní prognóze opioidy léčených nepředstavuje tato závislost obvykle závažný
problém, který by významně snižoval kvalitu života nemocného. Z tohoto důvodu je však
problematické dlouhodobé podávání silných opioidů při onemocněních s dobrou prognózou.
V minulosti tak k morfinismu byly přivedeny zástupy pacientů a nelze rovněž pominout v minulosti
nezřídkavý jev závislosti zdravotnických pracovníků, kteří díky nedůsledné legislativě nebo
liknavosti v evidenci opioidů propadli této závislosti. Pro úplnost je vhodné uvést kontraindikaci
opioidů s inhibitory monoaminoxidázy, která může vyvolat závažnou oběhovou nestabilitu.
Poněkud jiného charakteru jsou účinky dlouhodobého abúzu opioidů u jinak zdravých, avšak
závislých, jedinců. Zde připadají v úvahu především následující látky: 3,6-diacetylmorfin (heroin),
buprenorfin (Subutex; opioid pro substituční terapii závislosti na opioidech) a metadon (taktéž pro
substituční terapii). Opioid je užíván/zneužíván nikoliv pro své analgetické vlastnosti, ale z důvodu
původně příjemného stavu, který opioid vyvolal v mozku uživatele, dávku je nutné zvyšovat až se
jejímu získávání a užívání podřídí téměř veškerá životní aktivita závislého jedince. Důsledky
chronického zneužívání opioidů jsou obvykle drastické a průběh psychické i fyzické degradace je
rychlý.
Mimo již zmíněné nežádoucí účinky spojené s chronickým užíváním/zneužíváním opioidů budou
ještě podrobněji rozebrány vlivy na imunitní systém, hormonální rovnováhu, kvalitu spánku a
psychomotorické schopnosti.
Imunosupresivní vlastnosti morfinu jsou známy již od roku 1890, kdy byla na pokusných zvířatech
(prasata), kterým byl podáván morfin prokázána snížená odolnost vůči bakteriální infekci. Závislí
uživatelé heroinu často vykazují významně sníženou imunitní odpověď, tuto je však obtížné odlišit
od vlivů celkového zanedbávání a rizikového chování těchto uživatelů. Konkrétně byla
experimentálně prokázána morfinem indukovaná snížená buněčná i humorální imunitní odpověď,
změněná aktivita NK-buněk, exprese cytokinů a fagocytární aktivita. Uvedené jevy nebyly
prokázány v případě působení endogenních opioidů, ba naopak se zdá, že endogenní opioidy
imunitní systém aktivují. Přesnější představa o působení endogenních opioidů přesahuje rámec
137
tohoto učebního textu. Účinky agonistů jednotlivých opioidních receptorů na imunitní systém se
poněkud liší a jsou přehledně uvedeny v tabulce 3.11.
Tabulka 3.11 Vliv některých agonistů opioidních receptorů na imunitní funkce.
Receptor
µ
κ
δ
Účinek agonisty na imunitní systém
Snížená aktivita NK-buněk, inhibice proliferace T-lymfocytů, snížení fagocytární aktivity
makrofágů
Inhibice humorální imunity
Zvýšení aktivity NK-buněk, potenciace humorální imunitní odpovědi, snížení odpovědi tzv.
plaque-forming buněk
Vliv chronické konzumace opioidů na hormonální rovnováhu je dobře znám již po léta a ovlivňuje
negativně produkci přinejmenším následujících hormonů: testosteron, estrogeny, luteinizační
hormon,
gonadoliberin
(gonadotropin
uvolňující
hormon),
dehydroepiandrosteron,
adrenokortikotropní hormon (ACTH), kortikoliberin (CRH, kortikotropin uvolňující hormon) a
kortisol.
Negativní vliv na produkci a uvolňování pohlavních hormonů má za následek snížení libida,
erektilní a jiné sexuální dysfunkce a případně přechodný hypogonadismus. Snížení hladiny
testosteronu je patrné již při první dávce morfinu a nastává mezi 1 – 4 hodinami po podání,
k normálním hodnotám se vrací testosteron během 24 hodin. Podobně jsou u chronických
uživatelek opioidů, žen, patrné sexuální dysfunkce vlivem snížené hladiny estrogenů, nepravidelný
menses nebo jeho úplné vymizení. K časté přechodné neplodnosti chronických uživatelek opioidů
také přispívá vliv opioidů na řasinkový epitel pochvy. Sekundárně je pak vliv na metabolismus
kostní tkáně se sníženou denzitou až osteoporotickými projevy. Hypokortikolismus vede
k celkovému oslabení organismu, hypotenzi a jiným systémovým vlivům.
Otázka vlivu opioidů na kvalitu spánku byla opakovaně studována na populacích zdravých
dobrovolníků i nemocných léčených opioidy. Zdá se, že kvalitu spánku ovlivňují zásadním
způsobem pouze agonisté µ receptorů. Ovlivnění je ve smyslu zrácení REM spánkové fáze.
3.4.9 Závislost na opioidech a substituční léčba
Opioidy patří z hlediska potenciálu pro rozvoj závislosti mezi nejnebezpečnější skupinu látek.
K masivnímu nárustu opioidních závislostí došlo celosvětově v 60. letech 20. století, přičemž je
nejčastěji zneužívanou látkou této skupiny doposud diacetylmorfin, heroin. Světová produkce opia
pro nelegální výrobu omamných a psychotropních látek má stále rostoucí trend. Prostředí České
republiky, resp. bývalého Československa, bylo díky značné izolaci ušetřeno masivního nárustu
opioidních závislostí a převažovalo zde spíše zneužívání morfinu. Poněkud ojedinělé a specifické
byly v prostoru bývalého Československa izolace a i.v. zneužívání kodeinu. Izolace se prováděla
podomácku vcelku jednoduchými postupy ze složných analgeticko-antipyretických směsí
s obsahem kodeinu (Harbureta, Alnagon apod.). Počátkem 90. let 20. Století doško i u nás
k prudkému nárůstu spotřeby opioidů a Česká republika se stala jednou z tranzitních zemí pro
pašování opia a opioidů. Maxima závislých na opioidech bylo u nás dosaženo kolem roku 1995 a od
té doby tento počet setrvale klesá. V následujícím textu budou stručně rozebrány vybrané
neurobiologické aspekty rozvoje tolerance a závislosti na opioidech a aktuální terapeutické přístupy
opioidních závislostí.
138
Opakované užívání opioidů narušuje fyziologickou funkci endogenní opiátové soustavy. Stejně jako
endogenní opioidy, které hrají důležitou regulační úlohu v našem organismu a jejich dominantní
funkcí je modulace nocicepce, se zvenčí přijaté opidy charakteru xenobiotik, váží na opioidní
receptory a aktivují mesolimbický systém vnitřního odměňování. Primárně se přenáší signál
z ventrální tegmentální oblasti (VTO) do oblasti nucleus accumbens, kde vyvolá uvolnění
dopaminu. Tento jev je zodpovědný za pocity libosti vyvolané primárním podnětem. V časné fázi
rozvoje závislosti je tento jev příčinou, která podněcuje uživatele k opakování užití.
Při opakovaném užívání se rozvíjí tolerance, kdy k dosažení stejného efektu užívané substance, je
nutné podávat vyšší dávky. Souběžně dochází ke změnám fyziologických funkcí mozku a rozvoje
psychické i fyzické závislosti. Adaptace mozku na přítomnost opioidu dosáhne takového
charakteru, že za přítomnosti opioidu pracuje víceméně fyziologicky, zatímco bez její přítomnosti
se funkce významně mění a rozvíjí se subjektivně nepříjemné a objektivně zjistitelné příznaky
syndromu odnětí (withdrawal syndrome; abstinenční syndrom). V tomto stavu jsou fyziologické
funkce mozku zásadně narušeny a oblasti mozku, které byly tlumeny vlivem opioidů a při
opakovaných expozicích opioidu vyvinuly adaptační mechanismy, vykazují hyperaktivitu s řadou
konkrétních dílčích jevů (např. excesivní vyplavování noradrenalinu). Při rozvinuté závislosti na
opioidech tak uživatel již nevyhledává užívanou látku pro vyvolání příjemného stavu (s vyplavením
dopaminu v oblasti nucleus accumbens), ale snaží se zachovat relativně normální fungování CNS
užitím opioidu a odvrátit stav odnětí. Popsané opakovaného působení opioidů lze demonstrovat na
příkladu opakovaného působení na oblast mozku locus coeroleus (LC), kde dochází k produkci
noradrenalinu a noradrenalin je odtud distribuován do některých jiných částí mozku. Inhibice této
části mozku opioidy se podílí např. na inhibici dechového centra. Při opakovaném užívání dochází
k adaptaci LC a produkce noradrenalinu je později normální i při užití opioidu. Jeho odnětí pak
vede k náhlé masivní stimulaci a vyplavování nezvykle vysokých kvant noradrenalinu a vyvolání
stavu nervozity, podráždění, úzkosti, svalových křečí, hypertenze, tachykardie a event. také průjmu.
Podobně lze popsat stav chronického užívání na oblast nucleus accumbens, kdy po odnětí drogy je
naopak vyplavování dopaminu minimální a dostavuje se silně depresivní vliv na psychiku uživatele.
Mimo to jsou alterovány další autoregulační mechanismy, tzv. autoreceptorové synapse (brzdy;
autoreceptor brakes), které za normálních okolností brání např. excesivnímu uvolňování dopaminu
v nucleus accumbens. V případě opakovaného užívání opioidů reaguje mozek zvýšením jejich
exprese, k dosažení stejného efektu je nutné zvyšování dávek a při odnětí je pád do stavu nejen
relativního nedostatku uvolňovaného dopaminu, ale navíc je jeho působení brzděno vlivem
zmnožených autoreceptorových synapsí. Na rozvoji závislosti na opioidech, resp. na snadnosti
vzniku návyku se podílí také stav oblasti prefrontálního kortexu, odkud jsou mimo jiné vysílány
inhibiční signály do VTO. Podobně jako u závislých na alkoholu byly i u závislých na heroinu
prokázány významně snížené hladiny inhibičního neurotransmiteru GABA. Zdá se, že opioidy
nepoškozují významně tuto oblast, ale že získané či vrozené (např. geneticky podmíněné) poruchy
této oblasti predisponují ke snazšímu rozvoji závislosti na opioidech. Popsané jevy se podílejí na
rozvoji tolerance a závislosti na opioidech, přičemž se v případě opioidů rozvíjí psychická i fyzická
závislost v poměrně krátké době a fyzická závislost, resp. projevy syndromu odnětí, mohou být
v ojedinělých případech až život ohrožující. Z hlediska potenciálu jednotlivých opioidů na rozvoj
tolerance a závislosti je zejména zákeřný heroin, a to díky svým farmakokinetickým vlastnostem.
Heroin je v porovnání s morfinem podstatně lipofilnější látka s výrazně vyšším zdánlivým
distribučním objemem a snáze přestupuje hematoencefalickou bariéru. Hydrolyzuje spontánně na
139
samotný účinný morfin. Koncentrace morfinu v mozku při užití heroinu je dosaženo v kratší době a
je výrazně vyšší a s tím je pochopitelně výraznější efekt jeho působení.
Syndrom odnětí má následující spektrum příznaků: bolesti svalů, svalové křeče, nauzea až zvracení,
průjem, dilatace zornic, slzení a výrazná sekrece nosní sliznice. Poruchy v působení noradrenalinu
provází oběhová nestabilita. Příznaky syndromu odnětí lze snadno vyvolat u závislých po podání
naloxonu. Souběžně je pochopitelně mimořádně silná touha (bažení; craving) po droze, které často
znemožňuje účinnou zdravotnickou intervenci. V terapii syndromu odnětí opioidů se uplatňuje
kombinace slabého hypnotika/sedativa (nejlépe látky ze skupiny benzodiazepinů), antihypertensiva
(nejlépe β-blokátoru) a spasmolytika a dále celková podpora. Ideální je rovněž rychlé zahájení
substituční terapie a zařazení do vhodného odvykacího programu.
Závislost na opioidech je velmi silná a syndrom odnětí je provázen mimořádně nepříjemnými
příznaky, což mimo jiné značně ztěžuje terapii této závislosti. Rozvinutá závislost na opioidech není
v žádném případě jednoduše zvládnutelná bez komplexního multidisciplinárního terapeutického
přístupu. Z neurobiologického modelu rozvoje opioidních závislostí plynou významné poznatky,
kdy lze na tuto závislost z určitého úhlu pohlížet jako na metabolickou poruchu. Aplikace tohoto
pohledu vedla již v roce 1965 (V. Dole a M. Nyswander) k vývoji programu tzv. substituční terapie
opioidní závislosti. Substituční terapie si klade poněkud jiné cíle, než např. terapie závislosti na
alkoholu. Tedy vychází z reálného obrazu závislých a dosažitelných cílů, kterými není u významné
části této skupiny úplná abstinence. Cílem je maximální možná redukce rizikového chování (i.v.
aplikace nečistých a nesterilních preparátů nesterilními nebo infekčními aplikačními prostředky;
kriminální jednání v souvislosti s obstaráváním drogy; aplikace v těhotenství apod.), podchycení
uživatele do zdravotnické sítě a reálná šance zahájení účinné odvykací terapie. Výhody substituční
terapie jsou pochopitelně nejen individuální, ale rovněž celospolečenské (redukce šíření závažných
infekčních chorob, redukce kriminality a jiných psychosociálních jevů, evidence závislých, atd.).
Pro jakékoliv zdravotnické pracovníky, kteří přicházejí do styku se závislými na opioidech platí
nutnost zvýšené obezřetnosti při riziku infekčních onemovnění. Zároveň je zcela zbytečná a
neefektivní morální nebo jiná apelace na těžce závislého a naopak je důležité udržení kontaktu a
alespoň minimální motivace pro zahájení/pokračování terapie.
Při substituční terapii je tak preparát neznámého obsahu a čistoty nahrazen substancí definované
dávky, čistoty a vlastností. Pro substituční terapii se používají opioidy s výrazně změněnými
farmakokinetickými i farmakodynamickými vlastnostmi ve srovnání s morfinem/heroinem. Pro
substituční terapii se tak používají výhradně látky, které je možno podávat perorálně nebo
sublingválně, mají výrazně prodloužený biologický poločas a slabší účinek než morfin/heroin
s výrazně menšími nežádoucími účinky (deprese dechového centra apod.). Absolutní kontraindikací
k substituci jsou současná intoxikace ethanolem a terapie inhibitory monoaminoxidázy (IMAO).
Kontraindikací k zahájení substituční terapie je také experimentování s drogou a tedy absence
rozvinuté závislosti. V současnosti se v substituční terapii uplatňují především látky methadon a
buprenorfin. Zejména buprenorfin doznává v našem prostředí v posledních letech obliby psychiatrů
a adiktologů. Ve srovnání s methadonem představuje totiž výrazně nižší riziko předávkování.
Ideálně je substituční terapie prováděna ve specializovaných centrech, kdy závislý vypije suspenzi
substitučního preparátu přímo před zdravotnickým pracovníkem. Tímto způsobem se alespoň
částečně eliminuje riziko nelegálního obchodu se substitučními opioidy.
140
Účinek methadonu (viz obr. 3.54) trvá kolem 24 hodin, vedlejší účinky i abstinenční syndrom jsou
slabší. Zásadní nevýhodou je možnost předávkování, letální dávka je kolem 50 mg pro normální
populaci, u závislých s rozvinutou tolerancí jsou však běžné dávky 35-60 mg.den-1. Úspěšnost
substituční terapie methadonem (neodpanutí z programu po dobu 1 roku) se pohybuje dlouhodobě
kolem 25 %. Běžným jevem je současné zneužívání jiných látek (ethanol, benzodiazepiny, apod.).
Buprenorfin (Subutex; viz obr. 3.54) se řadí mezi polosyntetické opioidní deriváty (byť se
připravuje výhradně zcela synteticky) se zachovanou fenantridinovou strukturou. Jedná se o
parciálního agonistu µ receptorů a antagonistu κ receptorů. Ve srovnání s morfinem jsou biologický
poločas i analgetický účinek přibližně desetinásobné. Se zvyšující se dávkou dosahuje účinek
plateau a díky tomu je prakticky vyloučeno předávkování se závažnou depresí dechového centra.
Abstinenční příznaky jsou ve srovnání s morfinem/heroinem minimální. Díky tomu lze postupně
snižovat podávanou dávku/prodlužovat interval dávkování a pracovat se závislým. Aplikace
buprenorfinu se provádí sublingválně (biologická dostupnost po p.o. podání je značně omezená),
případně i.m. injekcí. Nástup účinku je ve srovnání s morfinem/heroinem pomalejší, maximum
efektu nastává přibližně 2 hodiny po aplikaci. Buprenorfin se jeví v současnosti jako perspektivní
preparát pro substituční terapii opioidních závislostí s řadou výhod oproti staršímu methadonu.
Buprenorfin je v současnosti v ČR dostupný velmi dobře a jeho předpis není vázán na odbornost,
rovněž se uvažuje o možnosti substituční terapie ve výkonu trestu. Následkem velmi dobré
dostupnosti a značného uvolnění preskribce se buprenorfin stal po roce 2003 častěji zneužívanou
substancí než heroin a výhodným artiklem černého trhu. Stejně jako v jiných případech nelze
v terapii závislostí spoléhat pouze na farmakologické účinky vybraného preparátu, ale je nezbytné
vést komplexní terapii závislosti a důsledně vybírat jedince, kteří jsou pro substituci methadonem
nebo buprenorfinem vhodní.
Obr. 3.54 Methadon a buprenorfin.
3.4.10 Epidemiologie závislostí na opioidech
Opioidy patří mezi tradičně zneužívané látky a z celosvětového hlediska má produkce opia stále
rostoucí trend. Světová nelegální produkce je soustředěna do oblasti středního a dálného Východu
(Afghánistán, Pákistán, Írán), pěstování pro potravinářské účely je tradiční i v České republice a ČR
patří v současnosti mezi nejvýznamnější producenty máku. Nelegální produkce heroinu v ČR
prakticky nebyla významněji zachycena, ČR je tranzitní zemí heroinu a maximum spotřebovaného
heroinu v ČR pochází z tohoto tranzitu. Cena na českém černém trhu je vysoká a kvalita zde
dostupného heroinu je nízká s obsahem účinné substance mezi 10 – 40 %. V období před rokem
141
1989, resp. před zavedením konvertibility české koruny, byla v prostoru ČR ještě typická nelegální
produkce tzv. braunu, tedy izolace kodeinu z různých farmak a i.v. užívání takto připraveného
kodeinu (obvykle s kontaminací morfinem). Incidence tohoto jevu od roku 1993 výrazně poklesla.
V posledních letech je dále patrný významně rostoucí nelegální trh se substitučními látkami,
zejména buprenorfinem. Konečně je nutné zmínit i ne zcela okrajové zneužívání některých
syntetických opioidů, zejména fentanylu. Obvykle se fentanyl izoluje z náplastí a zneužíván je i.v.
cestou.
V roce 2012 byly zjištěny údaje o prevalenci zneužívání opioidů a opioidních závislostí, které jsou
přehledně uvedeny v tabulce 3.12. Z uvedených údajů tak plyne, že v ČR je ve srovnání
s celoevropským průměrem nadále velmi nízká prevalence všech zkoumaných typů zneužívání
opioidů (celoživotní (CŽP), roční, měsíční). V ČR je tak v současnosti kolem 10 700
problematických uživatelů opioidů a z toho činí uživatelé heroinu přibližně 3 500 a 7 200 jsou
uživatelé buprenorfinu. V desetiletém horizontu tak poklesl počet problémových uživatelů opioidů
o 20 %. Uživatelé jiných opioidů než heroinu a buprenorfinu pak tvoří prozatím nevýznamnou
skupinu stovek osob, přičemž se jedná o látky fentanyl (19 % CŽP), morfin (33 % CŽP), kodein
(32 % CŽP) a podomácku připravený braun (směs kodein, morfin; případně jiné opioidy
dihydrokodein, tramadol apod.; 44 % CŽP). V roce 2013 tvořili závislí na opioidech (1681 osob)
17 % žadatelů o léčbu závislosti (mimo alkohol), což koreluje s jejich podílem mezi problémovými
uživateli drog. Česká republika stále patří mezi země s nejnižší prevalencí zneužívání opioidů
v Evropě. V celoevropském průměru tvoří úmrtí spojená s opioidy dlouhodobě přibližně 75 %
veškerých drogových úmrtí. Tento fakt poukazuje na extrémní nebezpečnost zneužívání opioidů a
zejména heroinu.
Tabulka 3.12. Prevalence zneužívání heroinu v české populaci.
Celoživotní
prevalence
měsících
dnech
Věková skupina
15-64 let
0,4 %
Věková skupina
15-34 let
0,7 %
0,1 %
0,3 %
0,1 %
0,3 %
Uživetelé heroinu vykazují rizikové chování s významným rizikem šíření infekčních chorob (HIV,
hepatitidy A, B, C). Zejména hepatitida typu C má rostoucí trend a představuje nejvýznamnější
riziko s ohledem na absenci možnosti vakcinace a málo účinnou terapii. Prevalence hepatitidy typu
C je v populaci českých injekčních uživatelů drog kolem 20 % a rovněž patří mezi nejnižší
v Evropě. Doposud je podobná situace i u infekce HIV virem s prevalencí 0,6 %, srov. průměr EU
3,5 %, kde je však zaznamenáván u nás rostoucí trend. Uživatelé opioidů vykazují obvykle celkově
značně podlomené zdraví, mimo zmíněné infekce jsou nejčastějšími komplikacemi četné abscesy
po vpiších, bércové vředy, záněty sliznic, bronchitidy apod.
3.4.11 Toxikologie vybraných syntetických opioidů
V následující části budou velmi stručně rozebrány toxikologické vlastnosti
polosyntetických a syntetických opioidů.
142
některých
3.4.11.1 Heroin
Heroin byl připraven v roce 1874 (H. Dreser) a o několik let později uveden do klinické praxe jako
náhražka morfinu s předpokládaným méně výrazným rizikem vzniku závislosti a potlačenými
některými vedlejšími účinky (zácpa). Farmakokinetické vlastnosti heroinu jsou skutečně poněkud
odlišné od morfinu, jak již bylo zmíněno v předcházejích částech, účinek nastupuje rychleji, doba
trvání účinku je 4 – 6 hodin. Již v roce 1911 byl rozpoznán zvýšený potenciál pro vznik závislosti a
postupně se od jeho medicinálního užití odstupovalo. Prudká obliba zneužívání heroinu spadá
v západní Evropě a USA do období poloviny 60. až konce 70. let 20. století, v oblasti východní a
střední Evropy pak do období poloviny 90. let 20. století.
Heroin se užívá obvykle i.v., inhalačně kouřením nebo šňupáním. Biologická dostupnost je při
zmíněných metodách užití vysoká, distribuční objem je vyšší než u morfinu, metabolismus je velmi
rychlý, biologický poločas heroinu je kolem 5 minut, a probíhá neenzymatickou deacetylací na 6monoacetylmorfin, a dále na morfin. Účinnými farmaky jsou 6-monoacetylmorfin a morfin.
Hepatální poruchy a jiné komplikace v souvislosti s injekčním užíváním heroinu připadají spíše na
vrub různým hepatotoxickým přídavným složkám nelegálního heroinu. Až na výjimky (Velká
Británie; indikace nezvladatelné bolesti) není heroin povolen pro medicinální užití.
3.4.11.2 Meperidin
Meperidin (pethidin, dolsin) je slabým agonistou µ receptorů a jeho analgetický účinek je
v porovnání s morfinem přibližně desetkrát menší. Mimo agonistické působení na opioidních
receptorech jsou také patrné anticholinergní a lokálně anestetický efekt. Meperidin se podává
výhradně parenterálně, biologický poločas je kolem 3 hodin, metabolismus je N-demethylací na
normeperidin s poločasem 15-30 hodin. Zneužívání meperidinu není obvyklé. Hlavní indikací je
předoperační analgézie.
3.4.11.3 Methadon
Methadon byl syntetizován v Německu v období 1. světové války jako náhrada za nedostatkový
morfin, pro medicinální užití byl uvolněn v roce 1929 a později na počest A. Hitlera nazván
Adolphin. Methadon je agonista µ opioidních receptorů a antagonista NMDA receptorů (receptory
pro N-methyl-D-aspartát). R- enantiomer methadonu má výrazně vyšší (přibližně 10 krát)
analgetickou aktivitu, zatímco S-enantiomer vyniká NMDA antagonistickou aktivitou.
V současnosti se methadon užívá prakticky výhradně v substituční terapii opioidních závislostí,
ačkoliv by ze své podstaty mohl být účinným analgetikem s řadou předností (vysoká biologická
dostupnost při p.o. podání, dlouhý biologický poločas, mimorenální eliminace, nízká cena),
prakticky se tak nevyužívá. Příčinou je především nízký terapeutický index a zvýšené riziko
mezilékových interakcí.
Absorpce methadonu při p.o. podání je výborná a dosahuje 40-90 %, zdánlivý distribuční objem je
vysoký s distribucí do tukové tkáně, která slouží jako depot. Biologický poločas methadonu je proto
dlouhý a vykazuje značnou interindividuální variabilitu (12 – 150 hod), analgetický účinek však
odeznívá mezi 4-8 hodinami po podání. Metabolismus methadonu probíhá v játrech v systémech
CYP 3A4, CYP 1A2 a CYP 2D6 na neaktivní metabolity. Vylučování je převážně žlučí. Vzácnou,
ale nebezpečnou komplikací při užití methadonu je komorová tachykardie s rizikem fibrilace typu
Torsades de pointes.
143
3.4.11.4 Tramadol
Tramadol je oblíbeným a bezpečným analgetikem vhodným k léčbě mírné až střední bolesti a
v současnosti je zdaleka nejužívanějším opioidem. Účinkuje jako agonista µ receptorů a současně
jako inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu. Hlavními přednostmi jsou stabilita
a dobrá absorpce při p.o. podání, vysoký terapeutický index a nízký potenciál pro rozvoj závislosti.
Z hlediska síly analgetického účinku se podobá kodeinu, deprese dechového centra je však
minimální. Metabolismus tramadolu je velmi bohatý a probíhá především ve smyslu demethylace
na O-desmethyltramadol, který má silnější analgetické vlastnosti než parentní látka. Dalšími
metabolity jsou nortramadol, dinortramadol a O-demethylnortramadol. Všechny primární
metabolity se vylučují ve formě konjugátů s glukuronovou kyselinou. Během 24 hodin po podání se
vyloučí přibližně 70 % podané dávky močí.
Obr. 3.55 Tramadol a jeho metabolismus
3.4.11.5 Fentanyl
Fentanyl je v současnosti jedním z nejužívanějších analgetik opioidní piperidinové řady s mnoha
výhodami a je rovněž vhodný pro domácí užívání. Analgetický účinek je přibližně 80 krát silnější
než účinek morfinu. Fentanyl je značně lipofilní látka a její aplikace je možná p.o., transdermálně
(náplasti) i sublingválně. Nástup účinku je pozvolný během 6 -12 hodin, steady state je dosažen po
3 - 6 dnech užívání. Metabolismus fentanylu probíhá především v játrech v systému CYP 3A4 na
neaktivní metabolity norfentanyl a hydroxyfentanyl. V posledních letech se množí případy izolace
fentanylu z náplastí a jeho zneužívání formou i.v. aplikace.
144
3.4.12 Laboratorní vyšetřovací metody při intoxikaci opioidy
Základními cíly laboratorních vyšetřovacích metod při intoxikacích opioidy jsou: průkaz akutní
intoxikace přírodním, polosyntetickým nebo syntetickým opioidem, stanovení koncentrace opioidu
v krvi v případech závažných intoxikací, kontrola abstinence a z forenzního hlediska průkaz
ovlivnění opioidy nebo průkaz přítomnosti opioidů post mortem. Metodické přístupy jsou podobné
jako v jiných skupinách omamných a psychotropních látek.
Pro rychlou orientaci se tak využívají především kvalitativní nebo semikvantitativní
imunochemické metody v různém uspořádání, které prokazují skupinovou přítomnost látek opioidní
struktury. Přitom je nutné uvážit, že používané imunochemické testy poukazují pouze na přítomnost
látek strukturně blízkých morfinu a jiné zneužívané látky ze skupiny syntetických opioidů nedávají
pozitivní reakci. Pro eventuální screeningový kvalitativní nebo semikvantitativní průkaz jiných
opioidů (methadon, buprenorfin, fentanyl, tramadol) je tak nutné použít další specifické
screeningové testy nebo častěji rovnou vhodné robustní chromatografické metody. Pro diferenciální
diagnostiku je tak nutná kvalitní anamnéza a event. konzultace s žadatelem.
Z hlediska volby biologického materiálu připadá v případě klinických indikací v úvahu nejčastěji
moč a případně žaludeční obsah, v případě závažných intoxikací s potenciálním forenzním dopadem
a v případě forenzních indikací padá volba na krev, u podezření na smrtelnou intoxikaci pak
pochopitelně i orgány (játra, ledviny, mozek) a další materiály (střevní obsah, vlasy apod.).
Protože se většina opioidů a jejich metabolitů vylučuje do moči ve formě konjugátů s glukuronovou
kyselinou, je pro jejich extrakci z biologického metariálu nutná hydrolýza. V případě opioidů se
preferuje šetrná enzymatická hydrolýza (např. β-glukuronidáza/sulfatáza) před agresivní kyselou
nebo alkalickou hydrolýzou. Kyselá hydrolýza může mimo hydrolýzy glukuronidátů způsobit
arteficiální produkci jiných derivátů (např. kodein → morfin; morfin → apomorfin) anebo
rozkladných produktů a falešně tak zvyšovat meze detekce a stanovitelnosti používaných
laboratorních analytických metod.
Zdaleka nejužívanější metodou v našem prostředí je analýza metodou plynové chromatografie
s hmotnostní spektrometrií. Postup vyžaduje hydrolýzu konjugátů, extrakci z bazického prostředí do
kapaliny nebo extrakci na pevné fázi s použitím slabého katexu. Derivatizace analytů zvyšuje
významně citlivost měření a k derivatizaci lze například použít postupy acylace perfluorovanými
anhydridy alifatických organických kyselin (trifluoracetanhydrid, pentafluorpropionanhydrid) nebo
silylace (např. BSTFA/TMSC). Na obr. 3.56 je uveden chromatogram vzorku moči s obsahem 6monoacetylmorfinu a morfinu po extrakci a derivatizaci silylací (jako interní standard byl použit
izotopicky značený d3-kodein.
Alternativním postupem je analýza metodami kapalinové chromatografie s hmotnostní
spektrometrií, výhodou těchto postupů je potřeba minimální úpravy vzorku (bez hydrolýzy a
extrakce) a možnost detekce/stanovení konjugátů opioidů.
145
Obr. 3.56 GC-MS analýza metabolitů heroinu, 6-acetylmorfinu a morfinu po derivatizaci
trimethylsilylchloridem.
a) výsek
chromatogramu,
MS
spektrum
6-monoacetylmorfinu
trimethylsilylchloridem a srovnání s knihovním spektrem;
b)
po
derivatizaci
MS spektrum morfinu po derivatizaci trimethylsilylchloridem a srovnání s knihovním spektrem
Specifická a citlivá metoda průkazu a případně stanovení opioidů v biologickém materiálu je
v případě opioidů velmi důležitá pro správnou diagnostiku a odlišení stavů intoxikace při
zneužívání opioidů, medicinálního užití opioidů v nejasných případech, suicidiálních pokusů
s užitím opioidů a konečně také příjmu příjmu přírodních opioidů v potravě.
Specifickým analytickým problémem je v případě opioidů průkaz intoxikace heroinem. Samotný
heroin podléhá velmi rychlé hydrolýze na 6-acetylmorfin a dále na morfin. Průkaz heroinu
v biologickém materiálu je tak zcela raritním nálezem, který poukazuje na velmi krátkou dobu
v řádu jednotek minut, která uběhla od intoxikace k získání biologického materiálu. Primární
metabolit, 6-acetylmorfin je možné prokázat v moči přibližně 4 – 6 hodin po intoxikaci a morfin,
případně s jeho dalším metabolitem (normorfin) je prokazatelný v časovém odstupu 36 – 72 hodin
po intoxikaci v závislosti na podaném množství. Užití heroinu je prokazatelné pouze v případě
nálezu 6-monoacetylmorfinu.
Dalším specifickým problémem jsou přírodní opiáty, které v nezanedbatelném množství mohou být
přijaty v potravě (mák). Po konzumaci 1 - 10 g makových zrn tak byl například morfin detekován
v moči i krvi pokusných zvířat (kůň) v časovém odstupu 24 hodin po konzumaci. Podobně byl tento
146
efekt prokázán opakovaně i u lidí. Kritický může být podobný nález např. v souvislosti
s dopingovou kontrolou (povolený limit je 1 000 µg.l-1 v moči).
5. Meijerink W. J. H. J., Molina P. E., Abumrad N. N.: Mammalian Opiate Alkaloid Synthesis:
Lessons Derived from Plant Biochemistry. Shock 1999, 12, 165-173
6. Han X., Larmshöft M. et al.: The biosynthesis of papaverine proceeds via (S)-reticuline.
Phytochemistry 2010, 71, 1305-1312.
7. Kim Y.M., Kim M.N., Lee J.J., Lee M.K.: Inhibition of Dopamine Biosynthesis by
Tetrahydropapaveroline. Neuroscience Lett. 2005, 386, 1-4
8. Deitrich R., Erwin V.: Biogenic Amine-Aldehde Condensation products: Tetrahydroisoquinolines
and Tryptolines (β-Carbolines). Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1980, 20, 55-80.
9. Boettcher C., Fellermeier M., Boettcher C., Dräger B., Zenk M.H.: How human neuroblastoma
cells make morphine. PNAS 2005, 102, 8495-8500.
10. Trescot A.M., Datta S., Lee M., Hansen H.: Opioid Pharmacology. Pain Physician 2008, 11,
S133-153
11. Benyamin R., Trescot A.M., Datta S., Buenaventura R., Adlaka R., Sehgal N., Glaser S.E.,
Vallejo R.: Opioid Complications and Side Effects. Pain Physician 2008, 11, S105-120
12. Manchikanti L., Singh A.: Therapeutic opioids: A ten year perspective on the complexities and
complications of the escalating use, abuse, and nonmedical use of opioids. Pain Physician 2008, 11,
S63-88
13. Pathan H., Williams J.: Basic opioid pharmacology: an update. British Journal of Pain 2012, 6,
11-16.
14. Inturrissi C.E.: Clinical Pharmacology of opioids for Pain. The clinical Journal of Pain. 2002,
18, S1-11
15. Kosten T.R., George T.P.: The Neurobiology of Opioid Dependence: Implications for
Treatment. Science & Practice Perspectives 2002, 13, 1-20.
16. Kozák J.: Nové názory na dlouhodobou léčbu opioidy. Neurológia pre prax 2008, 1, 44-47.
17. Švarc J.: Substituce opioidových závislostí. Psychiatrie pro praxi 2008, 9, 187-190.
18. Čížek J.: Léková závislost – stručný přehled a poznatky z praxe. Interní medicína –
mezioborové přehledy
19. French D., Wu A., Lynch K.: Hydrophilic interaction LC-MS/MS analysis of opioids in urine:
significance of glucuronide metabolites. Bioanalysis 2011, 3,2603-12.
20. Kollias-Baker C., Sams R.J.: Detection of morphine in blood and urine samples from horses
administered poppy seeds and morphine sulfate orally. Anal Toxicol. 2002, 26, 81-6.
21. Thevis M., Opfermann G., Schänzer W.: Urinary concentrations of morphine and codeine after
consumption of poppy seeds. J Anal Toxicol. 2003, 27, 53-6.
22. Meadway C., George S., Braithwaite R.: Opiate concentrations following the ingestion of poppy
seed products--evidence for 'the poppy seed defence'. Forensic Sci Int. 1998, 96, 29-38.
147
23. Poeaknapo C., Schmidt J., Brandsch M., Dräger B., Zenk m.H.: Endogenous formation of
morphine in human cells. PNAS 2004, 101, 14091-14096.
24. Stuart-Harris R., Joel S.P., McDonald P., Currow D. , Slevin M.L.: The pharmacokinetics of
morphine and morphine glucuronide metabolites after subcutaneous bolus injection and
subcutaneous infusion of morphine. Br. J. Clin. Pharmacol. 2000, 49, 207-214.
25. Klepstad P. et al.: Genetic variability and clinical efficacy of morphine. Acta Anaesthesiol
Scand 2005, 49, 902—908.
148
3.5 HYPNOTIKA
3.5.1 Úvod do toxikologie vybraných hypnotik
V této části skripta budou zevrubně rozebrány toxikologické vlastnosti tří nejvýznamnějších skupin
hypnotik, barbiturátů, benzodiazepinů a nejmladších tzv. Z-drugs. Všechny látky uvedených skupin
mají podobný mechanismus účinku, zásah do funkce receptorů typu A pro γ-aminomáselnou
kyselinu, GABAA receptorů. Mimo hypnotické účinky jsou jak u barbiturátů, tak u benzodiazepinů
v závislosti na struktuře u některých derivátů vyjádřeny účinky sedativní, antikonvulzivní,
anxiolytické a myorelexační. Nejstarší skupinou jsou barbituráty, deriváty 2,4,6trioxohexahydropyrimidinu, z nichž první (Veronal) byl uveden do medicinálního použití již v roce
1903. Barbituráty se staly na dlouhou dobu základní skupinou léčiv s hypnotickým účinkem a
současně toxikologicky významnou skupinou léčiv, kdy incidence suicidiálních pokusů s užitím
barbiturátů byla velmi vysoká a četnost zneužívání a závislostí také. Benzodiazepiny představují
novější skupinu hypnotik s vyšším terapeutickým indexem a více strukturovanou závislostí mezi
strukturou a účinkem. Potenciál pro vznik závislosti zůstává nicméně stále vysoký a četnost
zneužívání je značná. Z-drugs jsou v současnosti nejmodernějšími hypnotiky, které se od
klasických liší relativně nejvíce zachovanou spánkovou architekturou, nejvyšším terapeutickým
indexem a podle dosavadních zkušeností také sníženým potenciálem rozvoje tolerance a návyku.
Uvedená hypnotika se poněkud liší od předchozích diskutovaných skupin OPL v charakteru
zneužívání. Závislosti na barbiturátech a benzodiazepinech bývají často skryté a dokonce
neuvědomělé a ve významném procentu jsou iatrogenně podmíněny při neuvážené preskribci látek
těchto skupin. Mimo to bývaly barbituráty a dnes jsou benzodiazepiny nejfrekventovanějšími
noxami při úmyslných předávkováních se suicidiálním úmyslem.
Problematika zneužívání a závislosti na hypnoticích je velmi aktuálním tématem. V naší populaci je
třicetidenní prevalence užívání hypnotik zdaleka nejvyšší mezi ostatními skupinami OPL, přičemž
se často jedná o nevědomě zneužívanou skupinu látek.
3.5.2
Barbituráty
Barbituráty jsou deriváty 2,4,6-trioxohexahydrohydropyrimidinu, kyseliny barbiturové, která sama
nevykazuje hypnotické ani jiné psychoaktivní účinky. Pro žádané biologické účinky je nutná
substituce alifatickými, alicyklickými nebo i aromatickou skupinou na uhlíku v poloze 5-. Oproti
kyselině barbiturové (pKa = 4,1) jsou takto substituované deriváty podstatně slabšími kyselinami a
jejich pKa se pohybuje mezi hodnotami 6,9-8,0. Pro psychoaktivní účinek je nutná potlačená
disociace v plazmě a hodnota pKa úzce souvisí s rozdělovacím koeficientem tuk/voda (resp.
oktanol-voda). V závislosti na hodnotě pKa a lipofilitě lze pak rozlišit barbituráty s ultrakrátkým,
krátkým, střednědlouhým a dlouhodobým účinkem. Lipofilitu lze pochopitelně dále zvýšit
substitucí alkylovou (nejč. methylovou) skupinou na dusíku. V tabulce 3.13 je uveden stručný
přehled vztahu struktury a účinku. Na obr. 3.56 je uveden základní strukturní motiv barbiturátů.
Z širokého spektra dříve používaných barbiturátů se dodnes zachovaly pro medicinální užití
následující látky: thiopental a pentobarbital (ultrakrátce působící hypnotika pro úvod do anestezie),
fenobarbital (dlouhodobě působící antikonvulzivum) a podobně působícím je rovněž látka primidon
(antikonvulzivum, metabolitem je fenobarbital).
149
Obr. 3.56 Obecná struktura hypnotik barbiturátového typu
Tabulka 3.13 Přehled vybraných barbiturátů.
pKa
Ultrakrátce
působící
Krátce
působící
7,67,9
7,9
Středně
dlouho
působící
7,7
Dlouho
působící
7,2
Rozdělovací
koeficient tuk
-voda
>150
50-100
4-50
1-3
Nástup
účinku
Trvání
účinku
Zástupce
R1
R2
R3
30-60 s
(i.v.)
0,3 h
Thiopental
X=S
Hexobarbital
X=O
Pentobarbital
X=O
Sekobarbital
X=O
ethyl
Pentan-2-yl
H
methyl
Cyklohexenyl
CH3
ethyl
Pentan-2-yl
H
allyl
Pentan-2-yl
H
Allobarbital
X=O
Amobarbital
X=O
Fenobarbital
X=O
Primidon
X= H2
allyl
Allyl
H
ethyl
Isoamyl
H
ethyl
Fenyl
H
ethyl
fenyl
H
30-120
s (i.v.)
10-15
min
(p.o.)
45-60
min
(p.o.)
2-3 h
30-60
min
8-10 h
3-6 h
3.5.2.1 Farmakokinetické vlastnosti barbiturátů
Barbituráty se při p.o. podání vstřebávají ze žaludku i tenkého střeva do krevního oběhu a
v závislosti na lipofilitě přestupují hematoencefalickou bariéru různou rychlostí (viz tabulka 3.13),
distribuce je závislá na pKa a lipofilitě a v případě dlouhodobě působících barbiturátů je
rovnoměrná do všech tkání, fenobarbital tak má distribuční objem blízký celkové tělesné tekutině
0,6 l.kg-1 a naopak v případě ultrakrátce působících barbiturátů, jako je thiopental dosahuje
vysokých hodnot 3-5 l.kg-1. Podobně je vysoká vazba na plazmatické proteiny v případě ultrakrátce
působících barbiturátů (80-90 %) a malá v případě dlouhodobě působících (25-50 %). Biologický
poločas se pohybuje u ultrakrátce působících kolem 3-5 hodin, u dlouhodobě působících dosahuje
hodnot 20-90 hodin.
Metabolismus barbiturátů je bohatý a zahrnuje následující možné cesty: hydroxylace aromatických
jader (fenobarbital → 4-hydroxyfenobarbital, CYP2C9, CYP2C19); štěpení pyrimidinového jádra
(fenobarbital → fenylethylmalonamid (PEMA)); N-dealkylace (hexobarbital → norhexobarbital);
desulfurace (thiopental → pentobarbital); oxidace pyrimidinového jádra (primidon → fenobarbital,
150
CYP3A4). Schématicky jsou uvedené metabolické pochody znázorněny na obr. 3.57. Konjugace
s glukuronovou kyselinou a kyselinou sírovou probíhá v proměnlivé míře 40-60 %, zbytek je
vylučován ve formě volné. Prakticky všechny barbituráty vykazují významné mezilékové interakce
a interakce s alkoholem. V dnešní době jsou vzhledem k omezenému medicinálnímu užívání
barbiturátů významné zejména interakce fenobarbitalu a primidonu, které se podávají dlouhodobě.
Fenobarbital je dominantně metabolizován v systémech CYP 2C9 a CYP 2C19 a zasahuje tak do
metabolismu řady jiných xenobiotik i biogenních látek (např. vitamín D). Dlouhodobé podávání
fenobarbitalu vede k indukci řady jaterních enzynmatických systémů, CYP 3A4, CYP 2C9
(autoindukce), CYP 2C19 (autoindukce), NADPH cytochromreduktáza, UDP-glukuronyl
transferáza aj. Terapeutické monitorování fenobarbitalu je nezbytnou součástí správně vedené
antikonvulzivní terapie tímto léčivem. Hepatální postižení, alkoholismus a renální choroby
představují rizikové faktory pro zvýšenou toxicitu barbiturátů.
Obr. 3.57 Vybrané metabolické cesty barbiturátů primidonu a fenobarbitalu.
Vylučování barbiturátů a jejich metabolitů je převážně ledvinami, přičemž se volně filtrují
v glomerulech a významná část je resorbována v tubulech, rychlost renální eliminace lze zvýšit
alkalizací moči, kdy se sníží tubulární reabsorpce zvýšením podílu ionizované formy barbiturátu.
Barbituráty přestupují placentární bariéru a přecházejí i do mateřského mléka, podávání těhotným
je proto kontraindikované.
3.5.2.2 Farmakodynamické vlastnosti barbiturátů a jejich toxicita
Mechanismem účinku barbiturátů je působení na GABAA receptoru ve smyslu pozitivní
allosterické modulace. Podrobněji je funkce GABAA receptorů popsána v části 3.5.3.3. Barbituráty
působí prodloužení doby otevření chloridového kanálu, zvýšený influx chloridových iontů do
intracelulárního prostoru a hyperpolarizaci membrány se sníženou schopností přenosu nervového
vzruchu.
151
3.5.2.3 Akutní intoxikace barbituráty
Akutní intoxikace barbituráty dnes představuje sporadický stav, kdy dříve běžně dostupné
prostředky s obsahem barbiturátů (hypnotické preparáty a směsné analgeticko antipyretické směsi
(Alnagon, Harbureta)) byly vyřazeny z užívání. V úvahu tak připadají spíše iatrogenně podmíněné
intoxikace při nevhodném dávkování, úmyslná zneužití v suicidiálním úmyslu u osob, které mají
přístup k barbiturátům a zcela sporadicky intoxikace expirovanými preparáty z domácích zásob.
V minulosti, v období přibližně do poloviny 80. let 20. století byly naopak intoxikace barbituráty
frekventované a velmi závažné. Terapeutický index barbiturátů je obecně nízký a k závažná
intoxikace s ohrožením základních životních funkcí nastává při desetinásobku terapeutické dávky,
dvacetinásobná dávka je bez intenzivní terapie a extrakorporální eliminace obvykle smrtelná.
Dominantními projevy při intoxikaci barbituráty jsou celková deprese CNS a kardiovaskulárního
systému. Dalšími projevy jsou: hypotermie, rhabdomyolýza a časté sekundární postižení ledvin
(tubulární nekróza).
V oblasti CNS jsou projevy závislé na dávce a při mírných intoxikacích připomínají alkoholovou
ebrietu, se zvyšující se dávkou se dostavuje celkový útlum, který přechází v narkózu až kóma
s nevýbavnými reflexy. V komatózním stádiu je utlumeno dechové centrum v prodloužené míše
s typickým projevem Cheyneova-Stokesova dýchání. Zornice jsou v pozdnějších fázích intoxikace
ve stavu paralytické dilatace.
Přímé inhibiční působení barbiturátů na srdeční činnost vede k poklesu frekvence srdeční činnosti a
hypotenzi, při tom se podílí i tlumivý vliv na vazomotorické centrum v mozku. Dalším efektem je
tlumivý vliv na hladkou svalovinu cévního řečiště s vazodilatací. Výsledkem je tedy hypoxický
stav se všemi centrálními i lokálními důsledky.
Hypoxie nepřímo vyvolává otok mozku, který akceleruje primární hypoxické poškození CNS.
Pokles tlaku a hypoxické poškození cévní tkáně vytvářejí podmínky k rozvoji hypovolemického
šoku při ztrátě tekutiny do extravazálního prostoru. Rozvíjí se stav respirační acidózy, která však
nemůže být dostatečně kompenzovaná pro útlum tvorby moči při dalším efektu, který barbituráty
vyvolávají, stimulaci vylučování antidiuretického hormonu. K respirační acidóze se záhy druží
metabolická laktátová acidóza typu A. Výsledný stav je začarovaným kruhem, který je mimořádně
nebezpečný a vyžaduje intenzivní terapii.
Poškození ledvin je opět vyvoláno hypoxií a manifestuje se jako tubulární nekróza, sekundární
poškození je dále možné vlivem proteinů uvolněných z jiných hypoxií poškozených tkání (kosterní
svalstvo při pozičním traumatu aj.).
Terapie intoxikace barbituráty vyžaduje všeobecnou podporu vitálních funkcí, zajištění dýchacích
cest a případně řízenou ventilaci, zabránění nebo řešení hypovolemického šoku přívodem
krystaloidů a koloidů a případně vazopresorů (adrenalin, dopamin). Pro dobrou prognózu
intoxikovaného je nejvýznamnější provedení eliminace barbiturátů z těla. Vzhledem
k farmakokinetickým vlastnostem barbiturátů je účinná eliminace hemodialýzou i hemoperfuzí.
Hemoperfuze je účinnější než hemodialýza. Forsírovaná diuréza je sice účinná, ale podstatně méně
a dnes již není preferovanou eliminační technikou. Při forsírované diuréze je nutná alkalizace
s rizikem dalšího útlumu dechového centra při alkalóze. Výplach žaludku je vhodný pouze při
152
zachovaném vědomí a do 8 hodin po požití. Specifické antidotum při intoxikacích barbituráty
není.
3.5.2.4 Chronická intoxikace barbituráty
Barbituráty mají vysoký potenciál pro rozvoj závislosti a v minulosti byla barbiturátová
toxikomanie četným jevem. Závislost je v mnoha ohledech podobná alkoholové závislosti,
tolerance, psychická i fyzická závislost se rozvíjí v krátké době, syndrom odnětí má podobný
průběh jako u alkoholu a může mít i fatální průběh. Tolerance má farmakodynamický podklad při
adaptaci CNS na účinek barbiturátů i farmakokinetický podklad při autoindukci metabolismu
barbiturátů při chronickém užívání. U těžce závislých se proto při odvykací terapii postupně
snižovala dávka. Zejména je nebezpečné současné užívání více tlumivých látek, např. kombinace
barbituráty – ethanol. Zneužívání barbiturátů probíhalo často skrytě a živnou půdu pro něj u nás
vytvářela výborná dostupnost analgeticko-antipyretických preparátů s obsahem barbiturátů
(předpokladem byla dnes již zpochybněná Harburnova teorie potenciace analgetického účinku
barbiturátem) a neuvážená preskribce. Dnes připadají v úvahu spíše případy nevhodného
dávkování barbiturátů (fenobarbital, primidon) u epileptiků léčených těmito preparáty.
Chronické užívání barbiturátů má vždy nežádoucí účinky, které pramení ze zásahu do fyziologie
činnosti CNS (sedace, ospalost, snížená schopnost soustředění aj.) a zásahu do metabolismu eo- a
xenobiotik (osteopenie, mezilékové interakce aj.). Barbituráty narušují při chronickém užívání
architekturu spánku se zkrácením hloubky a délky REM fáze, která je klíčová pro regeneraci
psychické a mentální složky. Chronická intoxikace (např. při nevhodném dávkování) se projevuje
poruchami řeči, psychickými depresemi, ospalostí a anorexií. Pro ilustraci je uvedena zkrácená
kazuistika pacientky s neadekvátním dávkováním primidonu 250 mg / 8 hod a suspektními
mezilékovými interakcemi. Pacientka věku 72 let, s normálními renálními (Skrea = 55 µmol.l-1) a
hepatálními funkcemi, hmotnosti 40 kg, výška 150 cm, další medikace fenytoin (antiepileptikum)
100 mg /12 hod denně, s projevy neurologické toxicity (extrapyramidální syndrom, poruchy
chování, spavost aj.). Při vstupním vyšetření nalezeny sérové hladiny: primidon 5,8 mg.l-1,
fenobarbital 68.5 mg.l-1 (metabolit primidonu), fenytoin 2,77 mg.l-1. Hladina fenobarbitalu nad
normou (15-25 mg.l-1) v oblasti výrazně toxických hodnot. Stav odpovídá iatrogennímu
předávkování s rozvinutou neurologickou toxicitou a autoindukcí metabolismu (metabolický
poměr fenobarbital/primidon zvýšený na hodnotu 11,8; norma 2,5-4,3). Po třídenním vysazení a
snížení dávkování na 250 mg / 12 hod primidonu a dále 125 mg / 12 hod došlo k postupné úpravě
stavu. Na obr. 3.58 je namodelován stav kumulace fenobarbitalu a další úpravy farmakoterapie.
153
Obr. 3.58 Farmakokinetický model uvedené kazuistiky; zpracováno s využitím softwaru MW
Pharm v3.60. Kroužkem jsou označeny naměřené hodnoty fenobarbitalu.
3.5.2.5 Laboratorní vyšetřovací metody při intoxikaci barbituráty
Podobně jako v jiných skupinách OPL připadají při toxikologickém vyšetření při podezření na
intoxikaci barbituráty k použití screeningové imunochemické metody pro rychlou orientační
analýzu a dále konfirmační chromatografické metody pro přesnou identifikaci užitého barbiturátu a
jeho metabolitů. V případě barbiturátů je dobrá korelace mezi koncentrací barbiturátu
v plazmě/séru a tíží intoxikace. Stanovení plazmatické/sérové koncentrace barbiturátu je proto
velmi přínosné k posouzení možností terapeutického zásahu a dále se uplatňuje při hodnocení
efektivity eliminačních metod při terapii intoxikace barbituráty. Opakované vyšetření hladiny
barbiturátů po provedené eliminaci je důležité z hlediska redistribuce po eliminaci. Při intoxikaci
barbituráty je dále nezbytné sledování parametrů vnitřního prostředí (pH, krevní plyny, iontogram,
osmolalita, urea, glykémie, albumin), screening dalších xenobiotik a těkavých látek pro zjištění
jejich možného příspěvku k otravě, sledování renálních funkcí při možném poškození ledvin a
rhabdomyolýze (kreatinin, myoglobin, moč chemicky + sediment).
Tak jak barbituráty postupně opouštějí klinickou farmacii, tak i nálezy barbiturátů v toxikologické
laboratoři jsou stále méně a méně časté. Přesto však nelze upustit tyto látky ze zřetele a závažné
intoxikace se sporadicky vyskytují.
3.5.3
Benzodiazepiny
Benzodiazepiny tvoří širokou skupinu látek, kterým je společná struktura 7-substituovaného-5-aryl1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepinového jádra (viz obr. 3.59). Biologické účinky látek této skupiny
byly rozpoznány koncem 50. let 20. století a první benzodiazepinové léčivo, chlordiazepoxid, bylo
uvedeno na trh v roce 1960 a následně v roce 1963 byl uveden diazepam (Valium, Hoffmann LaRoche). Dodnes jsou benzodiazepiny nejčastěji používanými látkami skupiny hypnotik, přičemž
vykazují rovněž řadu dalších účinků, které zahrnují antikonvulzivní, sedativní a anxiolytický
účinek i myorelaxační účinek. V současnosti je celosvětově registrováno 35 látek této skupiny pro
medicinální užití s různými indikacemi. Oproti předchozí starší skupině hypnotik barbiturátového
typu jsou benzodiazepiny výrazně bezpečnějšími léčivy s širším terapeutickým indexem, při
podávání benzodiazepinů jako hypnotik je více zachována architektura spánku a obecně jsou
vedlejší účinky závislé na dávce méně výrazné. Přes uvedené výhody hypnotik
154
benzodiazepinového typu se stále jedná o skupinu látek s výraznými a nebezpečnými nežádoucími
účinky a rovněž potenciál pro rozvoj závislosti je velmi vysoký. Podobně jako v předchozí skupině
barbiturátů jsou benzodiazepiny hojně zneužívány při jejich výborné dostupnosti a nadměrné
preskribci. Léčiva této skupiny jsou dnes nejfrekventovanější příčinou intoxikací při suicidiálních
pokusech a četné je rovněž nadužívání a závažné intoxikace benzodiazepiny při kombinaci
s ethanolem. Do určité míry tak benzodiazepiny nahradily dříve zneužívané barbituráty s řadou
podobných rysů modu operandi závislých i zdravotníků, kteří předepisují a podávají
benzodiazepiny v nesprávných indikacích.
3.5.3.1 Přehled vztahu struktury a účinku benzodiazepinů
Ve skupině látek benzodiazepinového typu lze vysledovat významné vztahy mezi strukturou a
účinkem, které umožnily modifikaci struktur se zvýrazněním některého z uvedených biologických
účinků. Základní látkou celé skupiny je diazepam (viz obr. 3.59 a tab. 3.14). Pro sedativní a
hypnotický účinek je nezbytná substituce elektronegativní skupinou v p- poloze benzenového jádra
anelovaného k diazepinu (halogen, nitroskupina) a přítomnost arylového substituentu v poloze 5-.
Náhradou halogenu nitroskupinou dochází ke zvýraznění hypnotického a potlačení sedativního
efektu (diazepam → nimetazepam; nordiazepam → nitrazepam; flunitrazepam). Stručný přehled
vybraných látek ze skupiny benzodiazepinů s anxiolytickým, hypnotickým a antikonvulzivním
efektem je uveden v tabulce 3.14.
Obr. 3.59 Benzodiazepiny I
Tabulka 3.14 Benzodiazepiny I.
Látka
Diazepam
R1
Cl
R2
CH3
R3
H
R4
H
Fludiazepam
Cl
CH3
H
F
Flurazepam
Oxazepam
Temazepam
Cl
Cl
Cl
2-(diethylamino)ethyl
H
CH3
H
OH
OH
F
H
H
Bromzepam
Br
H
H
-
Lorazepam
Cl
H
OH
Cl
Cinolazepam
Nimetazepam
Nitrazepam
Flunitrazepam
Clonazepam
Cl
NO2
NO2
NO2
NO2
2-kyanoethyl
CH3
H
CH3
H
OH
H
H
H
H
F
H
H
F
Cl
155
Účinek
Anxiolytikum,
hypnotikum,
antikonvulzivum
Anxiolytikum,
hypnotikum
hypnotikum
anxiolytikum
Anxiolytikum,
hypnotikum
Anxiolytikum,
hypnotikum
Anxiolytikum,
hypnotikum
hypnotikum
Hypnotikum
Hypnotikum
Hypnotikum
antikonvulzivum
Pozn.
-
v ČR není t.č.reg.
metabolit diazepamu
v ČR není t.č.reg.,
metabolit diazepamu
v poloze 5- je 2-pyridyl
namísto fenylu
v ČR ukončen
-
Specifickou skupinu benzodiazepinů představují látky s anelovaným heterocyklickým jádrem
v polohách 1,4 a 4,5 (viz obr. 3.60). Látky s anelovaným heterocyklickým jádrem (imidazol, 2susbtituovaný imidazol, substituovaný 1,2,4-triazol) v poloze 1,2 vykazují anxiolytické i
hypnotické účinky (hetrazepniny), zatímco u látek s anelovaným heterocyklickým jádrem (1,3oxazin, perhydrooxazol) v poloze 4,5 jsou již přítomny pouze účinky anxiolytické. Stručný přehled
vybraných látek ze skupiny hetrazepinů je uveden v tabulce 3.15.
Obr. 3.60 Benzodiazepiny II
Tabulka 3.15
Látka
Estazolam
Alprazolam
Triazolam
Midazolam
R1
H
CH3
CH3
CH3
R2
H
H
Cl
F
X
N
N
N
CH
Účinek
Přev. Hypnotický
Přev. Anxiolytický
Přev. Hypnotický
Hypnotikum, myorelaxans
Pozn.
-
3.5.3.2 Farmakokinetické vlastnosti benzodiazepinů
Farmakokinetické vlastnosti benzodiazepinů jsou velmi různorodé a v závislosti na struktuře a
poněkud zjednodušeně můžeme tuto skupinu látek, podobně jako barbituráty, rozdělit na látky
s krátkodobým, střednědobým a dlouhodobým účinkem. Ultrakrátce působícími látkami (t 1/2 < 5
hod) jsou především látky ze skupiny hetrazepinů (midazolam, triazolam), které mají vysoký
rozdělovací koeficient tuk-voda a podléhají rychlému metabolismu. Obě zmíněné látky se tak
používají například v úvodu do celkové anestezie a k rychlému řešení akutních stavů (např. na
diazepam refrakterní křeče). Mezi látky se střednědobým účinkem (6-12 hod) lze zařadit
temazepam, oxazepam, bromazepam, lorazepam a alprazolam. Dlouhodobě působící
benzodiazepiny (t ½ > 15 hod) jsou například diazepam, jeho metabolit nordiazepam,
chlordiazepoxid a nitroderiváty nitrazepam a clonazepam.
Benzodiazepiny se absorbují dobře z GIT (proximální část tenkého střeva) s biologickou
dostupností mezi 80-100 % s výjimkou midazolamu (kolem 50 %, first-pass efekt, CYP 3A5).
Vazba na plazmatické proteiny je rovněž vysoká s vázanou frakcí kolem 80-95 %. Maximum
plazmatické koncentrace dosahují benzodiazepiny v rozmezí 30-120 minut. Distribuci lze popsat
dobře dvoukompartmentovým modelem, v počáteční fázi rovnoměrná v krvi a dobře prokrvených
orgánech s výborným průchodem přes hematoencefalickou bariéru a následnou redistribucí do
méně prokrvených kompartmentů. Distribuční objem se pohybuje v rozmezí hodnot 0,7-2,5 l.kg-1.
Menší hodnoty jsou u krátkodobě působících benzodiazepinů.
156
Metabolismus benzodiazepinů je bohatý a probíhá v nejrůznějších systémech CYP 450 a zahrnuje
především následující typy reakcí: N-dealkylace (CYP 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 2B6 aj.; např.
diazepam → nordiazepam), hydroxylace (CYP 2C19, 3A4, např. diazepam → temazepam;
nordiazepam → oxazepam), redukce nitroskupiny (CYP 3A4, např. flunitrazepam → 7aminoflunitrazepam; clonazepam → 7-aminoclonazepam) i jiné reakce. Většina primárních
metabolitů podléhá konjugaci s glukuronovou kyselinou. Hetrazepiny I podléhají dominantně
hydroxylaci methylskupiny imidazolového, resp. triazolového jádra za tvorby hydroxymethyl
derivátů (např. alprazolam → α-hydroxyalprazolam). Schématicky je na obr. 3.61 znázorněn
metabolismus diazepamu a na obr. 3.62 metabolismus midazolamu. Typickým nálezem při
intoxikaci diazepamem jsou tak mimo nemetabolizovanou parentní látku metabolity nordiazepam,
oxazepam a temazepam včetně dalších minoritních aromatických hydroxyderivátů. Některé
metabolity benzodiazepinů vykazují významnou biologickou aktivitu, jiné jsou prakticky
neaktivní. V případě metabolitů diazepamu jsou aktivní tedy prakticky všechny jeho dominantní
metabolity, metabolity typu α-hydroxyalprazolam, α-hydroxymidazolam vykazují řádově nižší
biologickou aktivitu ve srovnání s mateřskou látkou, aminoderiváty odvozené od látek typu
nitrazepam, clonazepam, flunitrazepam jsou neaktivní. Při uvážení metabolických cest
benzodiazepinů připadají pochopitelně v úvahu četné potenciální mezilékové interakce, jejichž vliv
vyniká zejména v případě dlouhodobé terapie benzodiazepiny (například antiepileptická terapie).
V tabulce 3.16 jsou uvedeny vybrané příklady mezilékových interakcí diazepamu a clonazepamu,
které jsou často indikovány v antiepileptické terapii, diazepam především při terapii status
epilepticus a clonazepam i v dlouhodobé terapii. Uvedené inhibitory tak zpomalují metabolismus
diskutovaných benzodiazepinů se zvýšeným rizikem a silou nežádoucích účinků závislých na
dávce, zatímco induktory snižují účinné koncentrace léčiva. Benzodiazepiny se vylučují převážně
močí ve formě konjugátů.
Tabulka 3.16 Vybrané mezilékové interakce benzodiazepinů diazepamu, midazolamu a
clonazepamu.
Farmakum
Diazepam
Midazolam
Clonazepam
Diazepam
Systém
CYP
3A4
2C19
Vybrané inhibitory
Vybrané induktory
Sertralin (antidepresivum)
Fluoxetin (antidepresivum)
Diltiazem (antihypertensivum)
Clarithromycin, erythromycin
(ATB)
Azolová antimykotika
(ketokonazol apod.)
H2 blokátory (cimetidin, ranitidin)
Grepefruitová šťáva
Fluvoxamin (antidepresivum)
Oxkarbazepin, topiramát
(antiepileptika)
Omeprazol (inh.protonové pumpy)
Karbamazepin, fenytoin, fenobarbital
(antiepileptika)
Rifabutin (ATB)
Troglitazon (antidiabetikum)
Glukokortikoidy
157
Fenobarbital, fenytoin (antiepileptika)
Dexamethason (imunosupresivum)
Obr. 3.61 Metabolismus diazepamu.
Obr. 3.62 Metabolismus midazolamu.
158
3.5.3.3 Farmakodynamické vlastnosti benzodiazepinů
Benzodiazepiny se, podobně jako barbituráty, váží na GABAA receptory (viz také část 3.1.2.2.3).
GABA receptory se dělí do tří kategorií, GABAA, GABAB a GABAC. GABAA receptor je
transmembránovým iontovým chloridovým kanálem, který má pentamerní strukturu, která je
kombinací 19 polypeptidů α1–6, β1–3, γ1–3, dále také δ, ε, θ, π a σ1-3. Konkrétní uspořádání
kanálu určuje jeho fyziologickou funkci. Biogenními ligandy GABAA receptorů jsou mimo γaminomáselnou kyselinu také některé neurosteroidy. Benzodiazepiny se váží na místo mezi α a γ
podjednotkami a potencují tak GABAergní inhibici. Vazebné místo je jiné, než pro γaminomáselnou kyselinu. Výsledkem alosterické vazby benzodiazepinů na GABAA receptor je
zvýšení frekvence otevírání chloridového kanálu. V tom se efekt liší od barbiturátů, které způsobují
prodloužení doby otevření chloridového kanálu. Dalšími xenobiotiky, které interagují s GABAA
receptorem ve smyslu pozitivní allosterické modulace, jsou již zmíněné barbituráty, Z-drugs a
ethanol a dále některá inhalační anestetika, propofol, metakvalon, meprobamát aj.. Přírodní látka
muscimol je příkladem látky s agonistickým působením na GABAA receptor. Antagonistické
působení vykazuje například přírodní látka bicuculin. Pikrotoxiny, thujon a některé další jedy
způsobují nekompetitivní blokádu iontového GABAA kanálu. V neposlední ředě je třeba zmínit
skupinu látek s negativní alosterickou modulací GABAA receptoru, které lze uplatnit v terapii
intoxikací benzodiazepiny, mezi nimi se zdaleka nejvíce uplatňuje flumazenil, antidotum
benzodiazepinů. Vazba benzodiazepinů na α-1-GABAA zprostředkuje především sedativní,
hypnotický a částečně antikonvulzivní účinek, zatímco vazba na α-2-GABAA receptory
zprostředkuje především anxiolytické působení. Pozitivní alosterická modulace GABAA receptoru
vyvolaná působením benzodiazepinů tak ve výsledku vede ke zvýšenému influxu chloridových
iontů do intracelulárního prostoru neuronu, hyperpolarizaci jeho buněčné membrány a snížení
schopnosti přenosu nervového vzruchu. Schématicky je GABAA receptor znázorněn na obr. 3.63.
GABA receptory typu B a C nejsou působením benzodiazepinů ovlivněny.
Obr. 3.63 GABAA receptor s vyznačenými vazebnými místy pro různá xenobiotika.
159
3.5.3.4 Akutní intoxikace benzodiazepiny
Akutní intoxikace benzodiazepiny je v současnosti nejčastější příčinou lékových intoxikací, kdy
příčinou je nejčastěji nadužití v sebevražedném úmyslu, nevhodná kombinace ethanolu
s benzodiazepiny nebo neadekvátní dávkování. V dlouhodobém horizontu tvoří u nás
benzodiazepiny nejčastější příčinu úmrtí při drogových předávkováních.
Neurotoxicita benzodiazepinů
Chronické užívání i akutní intoxikace vedou k celkovému útlumu CNS, který se v závislosti na
dávce manifestuje jako kvantitativní porucha vědomí s útlumem, snížením pozornosti, poruchou
řeči, paměti (anterográdní amnézie; neschopnost vštípení nových informací a podnětů) až kóma
s centrálním útlumem dýchání. Centrální útlum dechu je nezvážnější komplikací akutní intoxikace
benzodiazepiny. Dochází k rozvoji respirační acidózy, následně metabolické laktátové acidózy
typu A a při vazodilataci mozkového řečiště k rozvoji otoku mozku. Tato kombinace jevů je
nejčastější primární příčinou úmrtí při závažných intoxikacích benzodiazepiny. Zvýšené je rovněž
riziko aspirace žaludečního obsahu.
Kardiovaskulární toxicita
Benzodiazepiny mají mírný tlumivý vliv na kardiovaskulární systém, který se manifestuje jako
hypotenze, tepová frekvence ani minutový objem se významně nemění. Centrálně podmíněná
hypotenze je pravděpodobně zprostředkována především působením na vyučování noradrenalinu
v locus coeruleus a zásahem do osy hypotalamus – hypofýza – nadledviny, kdy benzodiazepiny
působí snížené vylučování kortikotropin uvolňujícího hormonu.
Jiná orgánová toxicita
Benzodiazepiny nevykazují významnou orgánovou toxicitu, jako je hepatotoxicita, nefrotoxicita,
hematotoxicita, rhabdomyolýza apod. Na postižení těchto orgánů je možné pomýšlet jako na
sekundární postižení v následujících případech: hepatotoxicita a nefrotoxicita při dlouhotrvající
hypotenzi, hypotermii a hypoxii při velmi závažných intoxikacích, rhabdomyolýza při pozičních
traumatech.
Terapie intoxikací benzodiazepiny spočívá především v zajištění a kontrole základních životních
funkcí. Pro intoxikaci benzodiazepiny existuje specifické antidotum, flumazenil (Anexate; viz obr.
3.64). Jeho použití spolehlivě antagonizuje na dávce závislé vedlejší účinky benzodiazepinů,
nevýhodou je však krátká doba účinku (30-90 minut). Flumazenil se nehodí pro dlouhodobou
terapii závažných intoxikací benzodiazepiny, ale indikace jsou spíše následující: akutní
přednemocniční zásah, oddálení nutnosti zajištění dýchacích cest nebo umělé plicní ventilace,
kombinované intoxikace s jinými tlumivými látkami (např. antipsychotika, ethanol), potvrzení
podílu benzodiazepinů na intoxikaci. Po jeho podání nastává dramatická a rychlá odpověď v řádu
jednotek minut. Rizikem podání flumazenilu je vyvolání příznaků abstinenčního syndromu u osob
chronicky užívajících/zneužívajících benzodiazepiny. Z eliminačních technik má omezený přínos
podání aktivního uhlí v čase do 2 hodin po požití, forsírovaná diuréza, hemodialýza a ni
hemoperfuze nemají v terapii intoxikace benzodiazepiny přínos.
160
Obr. 3.64 Flumazenil
3.5.3.5 Chronická intoxikace benzodiazepiny
Benzodiazepiny patří mezi nejčastěji zneužívaná léčiva s vysokým potenciálem pro rozvoj
tolerance, psychické i fyzické závislosti. Jedná se o léčiva, která jsou často neuváženě
předepisována, přičemž rizikovou skupinou jsou zejména starší pacienti, kdy jsou benzodiazepiny
nevhodně podávány namísto antidepresiv a neadekvátně předepisovány a dávkovány jako
hypnotika. Tolerance se tak rozvíjí pozvolna a pacient je nucen ke zvyšování dávek při adaptaci
CNS na normální dávky. Tato adaptace vede k subjektivně velmi nepříjemným stavům návratu
původních potíží (úzkost, nespavost apod.; rebound syndrom) v zesílené intenzitě při normálním
dávkování. Se zvyšujícími se dávkami, které často nejsou indikované a pod kontrolou ošetřujícího
lékaře, se rozvíjí stav psychické závislosti se všemi typickými průvodními jevy (bažení aj.) a
konečně k rozvoji fyzické a v tomto případě velmi nebezpečné fyzické závislosti. Syndrom odnětí
má podobný průběh jako delirium tremens u alkoholu, dostavuje se třes, pocení, hypertenze,
tachykardie, psychomotorický neklid, při vysokých původních dávkách hrozí také epileptický
záchvat. Za podstatnou částí těchto příznaků stojí zvýšené vylučování katecholaminů. Stav odnětí
může mít v případě benzodiazepinů dramatický průběh a je potenciálně život ohrožujícím stavem.
Náhlé vysazení se proto nedoporučuje a vhodné je postupné kontrolované snižování dávek v řádu
týdnů. I při postupném vysazování jsou obvyklé stavy úzkosti a nespavosti. Stavy závislosti na
benzodiazepinech jsou obecně podceňovány, přehlíženy a jejich diagnostika není jednoduchá.
Bezpečná doba užívání benzodiazepinů (mimo clonazepam) by neměla překročit 6 týdnů.
Incidence nefatálních intoxikací benzodiazepiny má v České republice stále rostoucí trend s 248
evidovanými případy v roce 2013 oproti 126 případům v roce 2004, počet fatálních intoxikací je
rovněž nadále vysoký (47 případů v roce 2012), byť poklesl významně od doby, kdy byl z českého
lékopisu vyřazen nebezpečný flunitrazepam (Rohypnol). Ve většině případů smrtelných intoxikací
benzodiazepiny se jedná o kombinaci benzodiazepinu s ethanolem, který významně synergicky
zvyšuje jeho toxicitu.
3.5.3.6 Laboratorní vyšetřovací metody při intoxikaci benzodiazepiny
Toxikologická vyšetření v případech podezření na intoxikaci benzodiazepiny představují:
screeningová imunochemická vyšetření na přítomnost benzodiazepinů v moči (event. i
v žaludečním obsahu) jako základní nespecifické vyšetření, metody konfirmace a identifikace
konkrétního benzodiazepinu a jeho metabolitů v moči (event. i žaludečním obsahu) a metody
stanovení plazmatické/sérové hladiny benzodiazepinů. Ve forenzní toxikologii se pochopitelně
uplatňují i další analytické postupy, průkaz a stanovení v jiných tkáních apod. Z dalších
161
vyšetřovacích metod se uplatňují základní biochemická a hematologická vyšetření k posouzení
sekundárních následků, tíže a prognózy otravy benzodiazepiny (parametry vnitřního prostředí:
ABR, ionty, osmolalita, glykémie, laktát; jaterní enzymy; kreatinin, myoglobin; koagulace apod.).
Při nespecifickém imunochemickém screeningovém vyšetření je obecně třeba pomýšlet na
následující úskalí: zvýšená četnost falešně pozitivních nálezů vlivem interferencí s jinými léčivy
(některá antipsychotika, např. sertralin, oxaprozin aj.); rozdílná reaktivita jednotlivých
benzodiazepinů a snížená reaktivita konjugátů benzodiazepinů (zejm. glukuronidů) a jejich
primárních metabolitů, které zvyšují riziko falešně negativních nálezů. Hodnotu cut–off při využití
semikvantitativních screeningových imunochemických vyšetřeních je tak nutné považovat za hrubě
orientační. Flumazenil nedává falešně pozitivní nález imunochemických screeningových testů.
Pro konfirmační analýzu benzodiazepinů v moči, žaludečním obsahu a jiných typech biologického
materiálu a pro stanovení plazmatické/sérové hladiny lze využít řadu popsaných analytických
metod plynové chromatografie s hmotnostní spektrometrií, electron-capture detekcí (ECD) aj.,
metody kapalinové chromatografie s nespecifickou detekcí v UV oblasti a metody kapalinové
chromatografie s hmotnostní spektrometrií. Při analýze moči je nutná hydrolýza konjugátů
benzodiazepinů s glukuronovou kyselinou. Detekční okno pro benzodiazepiny v moči je
v závislosti na míře intoxikace a biologickém poločasu konkrétního benzodiazepinu 2-7 dní,
v některých případech velmi závažných intoxikací nebo chronického užívání vysokých dávek
benzodiazepinů může být prodlouženo i na několik týdnů. Hladina benzodiazepinů v krvi
nekoreluje dobře s tíží intoxikace a klinická interpretace plazmatických/sérových hladin je tak
obtížná i s ohledem na častou toleranci intoxikovaných. Klinický přínos má jinak stanovení hladiny
clonazepamu v rámci terapeutického monitorování léčiv při dlouhodobé antikonvulzivní terapii.
3.5.4
Z-Drugs
3.5.4.1 Úvod do toxikologie Z-drugs
Skupina nových hypnotik nebenzodiazepinové struktury, které se označují jako Z-drugs zahrnuje
látky různých strukturních motivů, imidazo[1,2-a]pyridinu (např. zolpidem); pyrrolo[3,4b]pyrazinu (např. zopiclon) a pyrazolo[1,5-a]pyrimidinu (např. zaleplon). Ve všech zmíněných
případech se jedná, podobně jako u barbiturátů a benzodiazepinů, o allosterické pozitivní
modulátory GABAA receptorů, které však mají oproti benzodiazepinům některé přednosti. Těmi
jsou především: vyšší terapeutický index, selektivnější vazba na α1-GABAA podjednotku a více
vyznačený hypnotický účinek, krátká doba působení, málo narušená architektura spánku a
pravděpodobně nižší potenciál pro vznik závislosti ve srovnání s benzodiazepiny. Tyto látky byly
uvedeny na trh koncem 80. a v polovině 90. let 20. století. Strukturní vzorce zolpidemu, zopiclonu
a zaleplonu jsou uvedeny na obr. 3.64 a 3.65. Přes původní očekávání o bezpečnosti těchto látek, je
nutné uvážit, že se jedná o farmaka významně ovlivňující psychické a kognitivní funkce a jejich
podávání by mělo být omezeno, podobně jako v případě benzodiazepinů na dobu maximálně 6
týdnů. Těžké a fatální intoxikace jsou doposud poměrně vzácné a validní epidemiologická data o
chronickém abúzu doposud chybí.
3.5.4.2 Farmakokinetické vlastnosti vybraných Z-drugs
Zolpidem, zopiclon i zaleplon se dobře absorbují z GIT s vysokou biologickou dostupností (7090 %), vazba na plazmatické proteiny je vysoká a rychle se redistribuují do silně prokrvených a
162
později do málo prokrvených orgánů. Procházejí volně přes hematoencefalickou bariéru a
maximální plazmatické koncentrace dosahují v řádu jednotek až desítek minut. Nástup účinku je
rovněž rychlý a nastává mezi 10 – 30 minutami. Biologický poločas je nejkratší u zaleplonu (60-90
minut), zolpidem (120-180 minut) a nejdelší u zopiclonu (6-9 hod). Metabolismus zolpidemu
probíhá cestou oxidace methylových skupin na neaktivní karboxymetabolity v systému CYP 3A4,
metabolity zopiclonu (N-dealkyl a N-oxid) vykazují ještě biologickou aktivitu. Metabolismus
zaleplonu probíhá cestou oxidace v poloze 5- a N-dealkylace na neaktivní metabolity. Schématicky
je metabolismus zolpidemu, zopiclonu a zaleplonu znázorněn na obrázcích 3.64 a 3.65.
Obr. 3.64 Metabolismus zopiclonu a zolpidemu
Obr. 3.65 Metabolismus zaleplonu
163
3.5.4.3 Farmakodynamické vlastnosti a toxicita vybraných Z-drugs
Mechanismus účinku zolpidemu, zopiclonu a zaleplonu byl již nastíněn v části 3.5.4.1.
V porovnání s benzodiazepiny jsou ve všech diskutovaných případech méně výrazné vedlejší
účinky závislé na dávce, jako je sedace, anterográdní amnézie, vliv na psychomotorické funkce
apod., přičemž negativní vedlejší účinky nepřetrvávají do dalšího dne, resp. po ukončení
hypnotického efektu. V tomto ohledu vyniká zejména zaleplon. Deprese dechu je patrná až při
extrémních dávkách těchto látek, které převyšují terapeutické dávky čtyřiceti a vícenásobně.
V případě zolpidemu tak byla popsána řada intoxikací s benigním průběhem s dávkou až 600 mg
(terapeutická dávka je 10-20 mg), analogická situace je u zopiclonu a zaleplonu. Závažná je však
kombinace těchto léčiv s jinými psychoaktivními látkami a zejména s ethanolem. V případě
kombinovaných intoxikací s ethanolem je komatózní dávkou s potenciálně letálním průběhem již
dávka 100-150 mg zolpidemu (stále se však jedná přinejmenším o pětinásobek terapeutické
dávky). Při intoxikaci Z-drugs lze použít stejné antidotum jako v případě benzodiazepinů,
flumazenil. Chronické užívání látek této skupiny vede pochopitelně k rozvoji tolerance, ten je však
ve srovnání s benzodiazepiny pozvolnější. Příznaky psychické a fyzické závislosti jsou podobné
jako u benzodiazepinů, ale mírněji vyjádřené.
3.5.5
Použitá literatura
5. Ho I.K.: Mechanism of Action of Barbiturates. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol 1981, 21, 83-111.
6. Riss J., Cloyd J., Gates J., Collins S.: Benzodiazepines in Epilepsy: Pharmacology and
Pharmacokinetics. Acta Neurol. Scand. 2008, 118, 69-86.
7. Lintzeris N., Mitchell T.B., Bond A.J., Nestor L., Strang J.: Pharmacodynamics of Diazepam CoAdministered with methadone or Buprenorphine under High Dose Conditions in Opioid Dependent
Patients. Drug and Alcohol Dependence 2007, 91, 187-194.
8. Nordt S.P., Clark R.F.: Midazolam: view of Therapeutic Uses and Toxicity. J. Emerg. Med.
1997, 15, 357-365.
9. Vgontzas A.N., Kales A., Bixler E.O.: Benzodiazepine Side Effects: Role of Pharmacokinetics
and Pharmacodynamics. Pharmacology 1995, 51, 205-223.
10. Albrecht S., Ihmsen H., Hering W., Geisslinger G., Dingemanse S., Schwilden H., Schüttler J.:
The Efffect of Age on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Midazolam. Clin. Pharm.
Ther. 1999, 65, 630-639.
11. Greenblatt D.J., Shader R.I., Divoll M., Harmatz J.S.: Benzodiazepines: A Summary of
Pharmacokinetic Properties. Br. J. Clin. Phar. 1981, 11, 11S-16S.
12. Janú L.: Závislost na benzodiazepinech je přehlížená a nebezpečná. Medical Tribune 2010,
http://www.tribune.cz/clanek/18162-zavislost-na-benzodiazepinech-je-prehlizena.
13. Ito T., Suzuki T., Wellman S.E., Ho I.K.: Pharmacology of Barbiturate Tolerance/Dependence:
GABAA Receptors and Molecular Aspects. Life Sci. 1996, 59, 169-195.
164
14. Polasek T.M., Sedagopal J.S., Elliot D.J., Miners J.O.: In Vitro-in Vivo Extrapolation of
Zolpidem as a Perpetrator of Metabolic Interactions Involving CYP3A4. Eur. J. Clin. Pharmacol.
2010, 66, 275-283.
15. Olubodun J.O., Ochs H.R., Moltke L.L., Roubenoff R., Hesse L.M., Harmatz J.S., Shader R.I.,
Greenblatt D.J.: Pharmacokinetic Properties of Zolpidem in Elderly and Young Adults: Possible
Modulation by Testosterone in Men. Br. J. Clin. Pharmacol. 2003, 56, 297-304.
16. Patat A., paty I., Hindmarch I.: Pharmacodynamic Profile of Zaleplon, a new NonBenzodiazepine Hypnotic Agent. Human Psychopharm. 2001, 16, 369-392.
165
4.
PRAKTICKÉ ASPEKTY ANALYTICKÉ TOXIKOLOGIE
4.1 Úvod do analytické toxikologie
Toxikologická analýza je základním nástrojem, bez nejž si nelze klinickou ani forenzní toxikologii
představit. V této části budou velmi stručně shrnuty základní metodické přístupy, které byly již na
konkrétních příkladech opakovaně na různých místech tohoto skripta zmiňovány. Toxikolog –
analytik stojí často před náročným úkolem analyzovat neznámé, tělu cizorodé látky, xenobiotika, a
jejich metabolity v biologickém materiálu, aniž ví, co hledá. Látky, které mohou způsobit otravu,
tvoří obrovskou a různorodou skupinu chemických individuí s rozdílnými fyzikálně chemickými
vlastnostmi a různorodým působením na živý organismus. Příznaky otravy jsou ale přitom až na
výjimky málo specifické. Existují frekventované noxy, resp. skupiny nox, které připadají v úvahu
často a jejich průkaz v biologickém materiálu je relativně snadný. Na druhé straně jsou látky, které
se vyskytují jako příčina intoxikace zcela výjimečně a toxikolog se s nimi může setkat sporadicky
nebo jen jednou v kariéře. Konečně existují látky, které působí toxicky v extrémně nízkých dávkách
(např. ricin, botulotoxin), jejich průkaz běžnými screeningovými metodami je prakticky nemožný a
je nutné použít velmi citlivé a specifické zacílené analytické metody. Toxikologie tedy vyžaduje
tvořivý přístup, neustálé studium a pozornost ve sledování nových trendů v analytické chemii,
farmakologii, farmacii apod.
V oboru klinické toxikologie je hlavním smyslem práce toxikologa poskytování relevantních dat o
obsahu xenobiotik a jejich metabolitů v biologickém materiálu požadujícím klinikům v případech
akutních intoxikací (náhodné užití, sebevražedný úmysl, intoxikace z pracovního prostředí,
nesprávné podání léčivého přípravku, zneužití OPL aj.), chronickém abúzu OPL a částečně také
v oblasti pracovního lékařství. Přitom je důležité provedení analýzy a poskytnutí informací
požadujícím klinikům v čase, který umožní rovněž adekvátní terapeutický zásah. Z praktických
důvodů rychlé dostupnosti provádějí některé toxikologické analýzy rovněž pracoviště klinické
biochemie. Významnou součástí klinické toxikologické praxe je rovněž schopnost uvedení
souvislosti mezi výsledky toxikologické analýzy a klinickým stavem, určení možností adekvátní
terapie a prognózy intoxikace. V klinické toxikologii je nutné vždy pomýšlet na potenciální možný
přesun do oblasti forenzní toxikologie. Řada případů intoxikace, které jsou prvotně řešeny jen
v rámci zdravotní péče, se v průběhu svého vývoje stane případy, které jsou řešeny orgány činnými
v trestním řízení. Z těchto důvodů je zejména důležité ponechání části nezpracovaného vzorku pro
potřeby pozdější analýzy v režimu forenzní toxikologie.
Oblast forenzní toxikologie je poněkud odlišná a vyžaduje často podrobnější přístup a zvýšené
nároky na řízení jakosti, které je pochopitelně vyžadováno s ohledem na právní důsledky, které
výsledek toxikologické analýzy může přinést. K výkonu forenzní toxikologické činnosti je
oprávněn a zodpovídá za ni znalec v oboru zdravotnictví, odvětví toxikologie nebo odvětví soudní
lékařství.
4.2 Volba biologického materiálu
Volba biologického materiálu v toxikologické analýze je zcela klíčová z hlediska možnosti záchytu
podezřelé noxy a interpretace nálezu ve vztahu k tíži intoxikace, prognóze, možnostem terapie
intoxikace a také posouzení ovlivnění OPL.
166
Moč
Moč je v toxikologické analýze ve většině případů univerzálním biologickým materiálem, který má
následující výhody: většina xenobiotik se vylučuje do moče a v moči se koncentruje společně se
svými metabolity; detekční okno je mezi jinými biologickými materiály (s výjimkou kostní tkáně a
vlasů) nejširší a umožňuje zachytit hledanou noxu jak v časné, tak i v pozdní fázi intoxikace (bez
klinických známek intoxikace); matrice je jednoduchá ve srovnání s jinými materiály (krev, plazma,
sérum, tkáně, žaludeční a střevní obsah); obvykle je dostupná v množství desítek až stovek ml a
umožňuje tak provedení opakovaných analýz; riziko infekce je v případě zpracování moči
minimální. Zásadními nevýhodami moči v toxikologické analýze jsou naproti tomu: řada xenobiotik
se vylučuje ve formě konjugátů (s glukuronovou kyselinou, sírovou kyselinou, glycinem,
glutathionem apod.) a před analýzou je nutné je hydrolyzovat; koncentrace xenobiotika v moči (až
na výjimky látek s distribučním objemem blízkým celkové tělesné tekutině) nekoreluje dobře
s mírou intoxikace a znemožňuje hodnocení stádia, tíže a prognózy intoxikace; možnosti
manipulace se vzorkem (ředění, výměna se spolupacientem apod.) jsou relativně snadné a zvyšují
riziko falešně negativního nálezu zejména v případech needukovaného zdravotnického personálu;
některé noxy se vylučují do moči zcela minoritně a možnost jejich průkazu je významně omezená.
Z hlediska forenzní toxikologické analýzy je hodnocení nálezů v moči ve vztahu k ovlivnění OPL
významně omezené a téměř vždy snadno napadnutelné. Doporučené množství moči pro rozsáhlejší
toxikologickou analýzu (systematický průkaz nox) je 50 ml. Skladování moči před a po analýze by
mělo být vždy v temnu a chladu při teplotách 2 – 8 °C maximálně po dobu 48 hodin, dále při
teplotách -20 °C.
Krev, plazma, sérum
Volba biologického materiálu krve, plazmy nebo séra představuje základ při posuzování ovlivnění
OPL a jinými xenobiotiky ve forenzní toxikologii a analýza těchto materiálů dále umožňuje
stanovení koncentrace xenobiotika, event. současně jeho metabolitů, ve vztahu k tíži a prognóze
intoxikace a rozvaze dekontaminačních a eliminačních technik. Přitom je však nutné uvážit, že ne
vždy koreluje koncentrace xenobiotika s tíží intoxikace (především látky s velmi vysokým
zdánlivým distribučním objemem). Z analytického hlediska jsou krev, plazma i sérum materiály
s obtížnou matricí a množství materiálu je omezené. Riziko manipulace se vzorkem ze strany
pacienta nebo posuzovaného je oproti moči podstatně nižší. Koncentrace xenobiotik, resp. jejich
metabolitů se zdánlivým distribučním objemem výrazně vyšším než celková tělesná tekutina jsou
v krvi obvykle výrazně nižší než v moči, což může ztěžovat analýzu. Specifickým případem je krev
získaná post mortem při sekci, která je obvykle hemolytická a v některých případech může
vykazovat hnilobné změny. Matriční efekty jsou pak ještě silněji vyjádřeny a při analýze s užitím
málo specifických metod (např. UV spektrometrie) je třeba vyloučit interference s hemoglobinem a
jinými eobiotiky. V interpretaci nálezu je pak třeba opatrnosti s ohledem na post mortem distribuci
analyzovaného xenobiotika a dále je nutno pomýšlet na arteficiální post mortem produkci některých
analytů (např. ethanol).
Sliny
Sliny jsou alternativním materiálem využívaným především pro analýzu screeningovými málo
specifickými imunochemickými metodami. Tyto metody nabývají popularity mezi orgány policie
(např, dopravní policie) ve světě i u nás pro rychlý orientační screening. V každém případě se dále
167
vyžaduje pro posouzení ovlivnění následný odběr krve, lékařské vyšetření a identifikace a případně
kvantifikace noxy. Falešná pozitivita v terénu prováděných orientačních vyšetření ze slin je bohužel
častá. V toxikologické laboratoři jsou sliny analyzovány zřídkakdy. Výhodou slin jako biologického
materiálu pro toxikologickou analýzu je neinvazivnost odběru a dobrá korelace mezi koncentrací
xenobiotika v krvi a slinách, která platí xenobiotika, která jsou lipofilní, v krvi převážně
neionizovaná a přestupují snadno přes slizniční bariéru.
Žaludeční obsah, střevní obsah
Žaludeční obsah se získává nejčastěji při náhodných nebo suicidiálních intoxikacích při laické a
odborné první pomoci. Zásadní výhodou je obsah xenobiotika v původní formě a ve vysokých
koncentracích, nevýhodou je často těžká matrice (tukové kapénky, jiná potrava apod.), která ztěžuje
zpracování vzorku. Je důležité připomenout, že nález xenobiotika v žaludečním obsahu neprokazuje
automaticky perorální užití tohoto xenobiotika. Látky, které jsou v krvi v neionizované formě a
mohou přestoupit z krevního oběhu přes žaludeční stěnu (typicky látky charakteru slabé organické
báze) se tak dostávají do žaludečního obsahu (báze je protonována) a postupují dále do GIT.
V některých případech těžkých intoxikací tlumivými látkami (např. užití vysoké dávky
benzodiazepinů v suicidiálním úmyslu) mohou tablety přetrvávat v žaludečním obsahu i několik dní
(až tvorba bezoárů) po intoxikaci při snížené žaludeční motilitě a omezeném perorálním příjmu
potravy a tekutin. Střevní obsah se analyzuje především v případech toxikologického vyšetření
zemřelých osob.
Orgány
Analýza xenobiotik v orgánech se provádí prakticky výhradně u toxikologických vyšetření
zemřelých osob, přičemž se volí k analýze obvykle játra a ledviny, méně často plíce a mozek, spíše
výjimečně jiné tkáně jako např. kostní tkáň. Analýza xenobiotik v těchto tkáních může napomoci
určení příčiny úmrtí a odhadu fáze intoxikace, při níž došlo k úmrtí. Zpracování tkání pro
toxikologickou analýzu je metodicky i časově náročné a zahrnuje homogenizaci, deproteinaci a
extrakci, případně mineralizaci.
Vlasy
Analýza vlasové tkáně představuje specifický případ, kdy lze zpětně monitorovat opakované
intoxikace v uplynulém časovém období v řádu let. Vlasy rostou rychlostí přibližně 1 cm / měsíc a
řada xenobiotik především bazického charakteru a jejich metabolitů se v této tkáni ukládá. Analýza
je vždy náročná, protože vyžaduje dekontaminaci materiálu, uvolnění xenobiotika z vlasové tkáně
postupem, který nezničí analyzovanou látku a extrakci. V praxi se využívá zejména analýza
přítomnosti OPL a ethylglukuronidu. Doporučuje se odebírat vlasovou tkáň z oblasti temene,
pramen o průměru tužky. Pro provedení běžně prováděných analýz je potřeba množství kolem 200
mg vlasů.
4.3 Kvalitativní toxikologická analýza
Kvalitativní toxikologická analýza je základním postupem, který dává prvotní informace o povaze
intoxikace a na jejím základě dochází k rozvaze dalšího analytického i terapeutického postupu.
V mnoha případech kvalitativní analýza dostačuje požadovanému účelu vyšetření a kvantifikace
168
noxy, resp. jejích metabolitů není nutná. Podle požadovaného účelu vyšetření a na základě
anamnézy lze metody kvalitativní toxikologické analýzy rozdělit na:
a) screeningové imunochemické metody analýzy skupin omamných a psychotropních látek,
b) systematický průkaz extraktivních látek (obv. chromatografickými metodami),
c) cílený průkaz předem definované noxy.
4.4 Kvantitativní toxikologická analýza
Kvantifikace nox a jejich metabolitů v toxikologii je zejména vhodná v případech:
a) intoxikací těkavými látkami,
b) existuje dobrá korelace mezi koncentrací noxy v plazmě/séru a tíží intoxikace,
c) sleduje se účinnost eliminačních (forsírovaná diuréza, hemodialýza, hemoperfúze) nebo
jiných dekontaminačních technik (laváž žaludku) při intoxikaci,
d) při posuzování ovlivnění noxou ve forenzní toxikologii,
e) při posuzování podílu intoxikace na příčině úmrtí.
4.5 Metody toxikologické analýzy
4.5.1 Screeningové metody v toxikologii
Screeningové kvalitativní toxikologické imunochemické metody se zaměřují na skupinový průkaz
látek určité strukturní podobnosti (opiáty, amfetaminy, benzodiazepiny, tricyklická antidepresiva
apod.). Zásadní výhodou těchto metod je jejich dostupnost pro terénní nebo ambulantní provedení
(imunochromatografické metody, kazetové testy), rychlý výsledek a široká paleta analytů.
Z odborného hlediska preferujeme imunochemické toxikologické screeningové metody v režimu
semikvantitativní analýzy na vhodných automatizovaných analyzátorech, které jsou v mnoha
ohledech spolehlivější, jejich nevýhodou je však dostupnost pouze na specializovaných
pracovištích. Mimo skupinový průkaz existují pro řadu analytů metody se specifickou protilátkou
(např. MDMA, MAMF, 6-monoacetylmorfin apod.), které lze ve specifických případech uplatnit.
Kritická je otázka volby hodnoty cut-off a volba kalibračního postupu. Každý analyt skupiny má
totiž odlišnou citlivost a kalibraci je možné provést jen pro jeden zvolený analyt skupiny. Kalibraci
a hodnoty cut-off je nutné vždy volit především s ohledem na minimalizaci rizika falešně
negativních nálezů.
Nález ze screeningových imunochemických metod v toxikologii je nutné vždy posuzovat pouze
jako orientační a vždy existuje riziko falešně pozitivního nálezu vlivem zkřížené reaktivity s jinými
látkami. Interpretaci toxikologického imunochemického screeningového vyšetření je nutné provádět
obezřetně, s důrazem na anamnestická data a další okolnosti a v žádném případě nejsou tyto nálezy
samy o sobě použitelné ve forenzní toxikologii jako důkaz přítomnosti/absence určité noxy
v biologickém materiálu. V ideálním případě navazuje na málo specifické imunochemické
orientační vyšetření vždy konfirmace přísně specifickou a citlivou chromatografickou metodou,
přičemž jsou přesně identifikovány (event. kvantifikovány) konkrétní noxy skupiny OPL a případně
jejich metabolity.
Dalším screeningovým postupem je systematický průkaz nox chromatografickými metodami, který
se provádí v případech neznámých intoxikací. Systematický průkaz nox se snaží postihnout co
169
nejširší spektrum analytů, pochopitelně však existují látky, které při používaných postupech unikají
a jejich průkaz je obtížný. Poměrně univerzální je postup extrakce látek kyselé a neutrální povahy
(extrakt A) a následně extrakce látek bazické povahy (extrakt B) z biologického materiálu
metodami extrakce kapalina-kapalina nebo extrakcí na pevné fázi (SPE). Extrakty jsou pak
analyzovány robustními postupy plynové chromatografie s hmotnostní spektrometrií, kapalinové
chromatografie s hmotnostní spektrometrií a svůj význam mají nadále i metody tenkovrstevné
chromatografie. Podrobněji o těchto postupech referuje část 4.5.2 skripta.
4.5.2 Separační metody v toxikologii
4.5.2.1 Metody tenkovrstevné chromatografie
Metody tenkovrstevné chromatografie mají v toxikologii dlouhou tradici a představují klasické
postupy, které si drží své, dnes již spíše pomocné, postavení dodnes. Extrakty biologických
materiálů (obvykle extrakt kyselých a neutrálních látek a extrakt bazických látek) se podrobují
tenkovrstevné chromatografii v různých mobilních soustavách vůči soustavám různých standardů.
Dále se zkoumá poloha separovaných skvrn vůči soustavě standardů a jejich chování při různých
detekčních postupech. Klasické univerzální jsou například soustavy standardů DAFCA a DANCA:
diazepam, amidopyrin, fenmetrazin/nortryptylin, kodein a atropin. V rámci systematického průkazu
extraktivních xenobiotik v biologickém materiálu se provádí obvykle detekce pomocí UV světla
(254 nm), zkoumá se fluorescence (366 nm), absorpce UV po okyselení (postřik směsí ethanolkyselina sírová) a dále tvorba barevných skvrn po reakci s činidly: Marquisovo (formaldehydkyselina sírová), činidlo vhodné k detekci alkaloidů; Draggendorfovo (soli bismutité v kyselém
prostředí); Bratton-Marshallovo činidlo je vhodné k detekci látek s primární aromatickou
aminoskupinou (tvorba azokopulačních produktů); nespecifickým činidlem je jód (roztok
v chloroformu) a mimo to řada dalších činidel, které jsou více či méně specifické pro kvalitativní
toxikologickou analýzu. Pro detekci látek kyselé povahy se dobře uplatňují metody tvorby
komplexních sloučenin a solí s kovy, např. tvorba komplexů se rtuťnatými a stříbrnými kationty a
následná detekce difenylkarbazonem. Přibližně od padesátých let 20. století byl pro systematickou
analýzu nox metodami TLC vypracováván univerzální precizní třídící a detekční systém (v ČR se o
to zasloužila zejména doc. Večerková). Ve světě se rovněž uplatňují podobné standardizované
systémy s modifikovanými činidly a detekčními systémy, jako je např. systém Varian TOXI-LAB.
Podrobnější rozbor těchto systémů však přesahuje rámec skripta i s ohledem na klesající význam
TLC metod v toxikologii.
4.5.2.2 Metody plynové chromatografie
O metodách plynové chromatografie s plamenoionizační detekcí v analýze těkavých látek bylo
pojednáno podrobně v části 3.1.2.2.6.
Metody plynové chromatografie s hmotnostní spektrometrií představují stále zlatý standard
v toxikologické analýze díky robustnosti této metodiky a možnosti záchytu různorodých analytů
v jedné analýze. Převážně se uplatňují univerzální metody tvrdé ionizace electron impact (nárazem
elektronu; pozn. nepřesné označení), kdy dodaná energie vede k fragmentaci molekuly na pozitivně
nabité ionty a tvorbě relativně charakteristického hmotnostního spektra. Pro identifikaci analytu se
pak využívá porovnání hmotnostního spektra s knihovnami standardů, kdy se zkoumá přítomnost
170
jednotlivých iontů v hmotnostním spektru a poměr jejich relativních intenzit (viz např. obr. 3.42 a
3.56). Další charakteristikou je retenční čas analytu, který se srovnává se standardem.
4.5.2.3 Metody kapalinové chromatografie
Metody kapalinové chromatografie mají v toxikologii tradiční postavení v kvalitativní a především
v kvantitiativní analýze, přičemž dnes jednoznačně preferujeme vysoce specifické a senzitivní
metody detekce hmotnostní spektrometrií. V minulosti byly vyvinuty metodiky pro
poloautomatizovanou toxikologickou analýzu kapalinovou chromatografií ve spojení s detekcí
v UV oblasti (systém Remedi (Bio-Rad) a TOX.I.S. (Shimadzu)). Tyto systémy jsou založeny na
automatizované přípravě vzorku různými extrakčními postupy a separaci s detekcí v UV oblasti
detektorem diodového pole (190-390 nm) porovnáváním s integrovanou knihovnou spekter (9002 300 látek). Zásadní nevýhodou těchto systémů byla omezená možnost analýzy látek neutrálního
charakteru a slabých organických kyselin a nemožnost většího zásahu operátora do analytického
procesu a kvantifikace analytů. Z hlediska forenzní analýzy nejsou tyto systémy plně
akceptovatelné pro svou nízkou specifičnost.
V poslední době se rozvíjejí analogické systémy s detekcí hmotnostní spektrometrií, které
představují současný moderní trend v analytické toxikologii. Identifikace analytů se provádí
automatickým porovnáváním naměřených a knihovních MS2 a MS3 spekter s vysokou specifitou
detekce. Oproti metodám plynové chromatografie s hmotnostní spektrometrií odpadá v řadě případů
nutnost časově náročné extrakce a derivatizace analytů. Příkladem takového poloautomatizovaného
systému s iontovou pastí je ToxTyper (Bruker).
171
RNDr. Tomáš Gucký, Ph.D.
Toxikologie omamných a psychotropních látek
Výkonná redaktorka prof. PaedDr. Libuše Ludíková, CSc.
Odpovědná redaktorka Vendula Drozdová
Technická redakce autor
Grafické zpracování obálky Jiří Jurečka
Publikace ve vydavatelství neprošla technickou ani jazykovou redakční úpravou.
Vydala a vytiskla Univerzita Palackého v Olomouci
Křížkovského 8, 771 47 Olomouc
www.vydavatelstvi.upol.cz
www.e-shop.upol.cz
[email protected]
1. vydání
Olomouc 2015
Ediční řada – Skripta
ISBN 978-80-244-4537-3
Neprodejná publikace
vup 2015/0161

Toxikologie omamných a psychotropních látek (OCH - Biotrend

Transkript

Podobné dokumenty

Kapalinová chromatografie.

2 Základní typy poruch spánku - Vyšší odborná škola zdravotnická a

9. číslo

Zaostřeno na drogy 200704 Návykové látky v těhotenství236.01 KB

sborník abstrakt - Congress Prague

Historie konopí Cannabis sativa je velmi důležitou léčivou rostlinou

bezprostřední vliv nízkých dávek alkoholu na lidské chování

âESKÁ SPOLEâNOST PRO BIOCHEMII A MOLEKULÁRNÍ

Měření obsahu THC k určení neomamného cannabis

DEPRESE VE VYŠŠÍM VĚKU A SUICIDALITA

z kardiologie pro praktické lékaře

první linie 1_2011

Tivicay - GSK Kompendium

Úkol drogy - European Monitoring Centre for Drugs and Drug

Cvičení z forenzní chemie - Katedra analytické chemie

Jedy a drogy Cíl lekce Osnova přednášky Toxikologie

Srimad Bhagavad Gita - Zajímavě krásné ženy

1/2009 - lékárna Samoléčení.cz

stav drogové problematiky v evropě

stav drogové problematiky v evropě

Identifikace drog - imunochemické testy

Aerobní biologická rozložitelnost vybraných