Zde si můžete stáhnout českou verzi Globální strategie

Transkript

Průduškové astma na sebe ve světě na začátku 90. let
soustředilo pozornost pro svoji narůstající prevalenci,
spojenou v mnoha zemích s velmi alarmující mortalitou
a pro velmi významné důsledky v sociálně-ekonomické
sféře. Důsledky postihují nejen nemocného a jeho
rodinu, ale samozřejmě ve všech hlediscích i celou
společnost. Náklady, které si vyžaduje neodkladná
lékařská péče či hospitalizace pro akutní astmatické
stavy, náklady na farmakologickou i nefarmakologickou
péči, tedy náklady přímé i nepřímé, působí starosti
institucím veřejného zdravotnictví i soukromé sféry.
Promítají se samozřejmě různě v různých
společenských i ekonomických systémech. Více
než 150 miliónů nemocných astmatem bylo proto
důvodem, aby v letech 1992–1995 pod patronací
Světové zdravotnické organizace pracoval expertní
panel s cílem najít celosvětový konsenzus
a formulovat hlavní směry ve vedení a organizování
péče o astma. V jednadvacetičlenné expertní
skupině byla zastoupena i Česká republika. Výsledkem
byl dokument první Globální strategie péče o astma
a jeho prevenci, publikovaný v roce 1995 a vznik
mezinárodní nezávislé neziskové organizace –
Globální iniciativy pro astma (GINA).
26. března 1996 byla vyhlášena pod záštitou ministra
zdravotnictví ČR Strategie diagnostiky, prevence a léčby
průduškového astmatu v České republice. Současně tři
odborné společnosti České lékařské společnosti Jana
Evangelisty Purkyně – Společnost alergologie a klinické
imunologie, Společnost pneumologie a ftizeologie
a Společnost fyziologie a patologie dýchání – založily
Českou iniciativu pro astma (ČIPA) jako obecně
prospěšnou společnost. Strategie se stala východiskem
i pro zpracování Standardu péče o astma, vydaného
ve věstníku MZ ČR v prosinci 1997.
Celosvětový dokument i jeho česká verze definují astma
jako chronický zánět dýchacích cest. Z toho se pak odvíjely
i změny ve vedení léčby a v charakteristice
antiastmatických léčiv. Zásadním obratem bylo vymezení
úlevových léků pro léčbu akutních stavů s jejich používáním
podle potřeby a léků preventivních, protizánětlivých pro
dlouhodobé pravidelné používání. Klinicky zásadní byla
klasifikace astmatu podle frekvence a tíže jeho příznaků,
z níž byla formulována stupňová terapie astmatu.
ČIPA připravila program víkendových kurzů o astmatu pro
praktické lékaře s cílem informovat o možnostech včasné
diagnostiky a léčby lékaře primární péče. Více než
3000 pediatrických i všeobecných praktických lékařů
absolvovalo celkem 67 kurzů.
V posledních dvou letech byly připraveny kurzy i pro
sestry, které pracují v ordinacích alergologů
a pneumologů. Kromě základního dokumentu vydala
ČIPA Kapesní průvodce péče o astmatiky (dvě vydání)
a vydáním Kapesního průvodce o vlivu alergické rýmy na
astma se přihlásila k celosvětové iniciativě ARIA
(Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma). V roce 2001
připravila ČIPA mezinárodní kongres International
Paediatric Respiratory and Allergy Congress s účastí
1400 účastníků ze 72 zemí.
Velmi významné jsou aktivity oslovující pacienty a širokou
veřejnost. ČIPA se podílí na činnosti Evropské federace
sdružení astmatiků a alergiků (EFA). Pět ročníků má
za sebou časopis pro pacienty a jejich rodiny
Alergie–Astma–Bronchitida. Při příležitosti Světového dne
astmatu připravuje ČIPA každoročně DNY ASTMATU
A ALERGIE v České republice, které jsou setkáními
zdravotníků a výrobců s pacienty a veřejností.
Mimořádnou odezvu má také publikace „Co máte Vy
a Vaše rodina vědět o astmatu?“, která vyšla již ve dvou
vydáních v celkovém nákladu 60 000 výtisků.
Prevalence astmatu v České republice odpovídá
vyspělým evropským zemím. Praktickým problémem
do roku 1996 byla včasná diagnostika astmatu. Proto
v té době se čísla prevalence u dospělých pohybovala
kolem 4 % v populaci a dětí 3,8 %. Cílený edukační
program pro praktické i odborné lékaře vedl ke
zkracování doby pro stanovení diagnózy astmatu
a k opravě původních čísel. Nejpřesnější údaje byly
získány ve studii Státního zdravotního ústavu, který
v rámci monitoringu zdravotního stavu obyvatelstva
vzhledem k prostředí, provedl ve spolupráci s pediatry
a hygieniky v 18 městech republiky u 7850 dětí šetření
v rámci jejich preventivních prohlídek. Ve věkových
skupinách 5, 9,13 a 17 let byl hodnocen výskyt
alergických onemocnění. V období let 1996–2001 počet
alergiků stoupl ze 17 % na 24,7 %. Počet astmatických
dětí ve věku do 17 let stoupl z původních 3,7 % na 5,1 %
v populaci. Počet dětí trpících alergickou rýmou (která je
rizikovým faktorem pro vznik astmatu) se zvýšil z 5,1 %
na 12,3 %. Ze stoupajícího počtu dětských alergiků
a astmatiků lze tedy soudit i na zvýšení prevalence
v dospělosti. Tento jev souvisí s obecným nárůstem
alergických projevů v populaci, ale i s časnějším záchytem
a zlepšenou diagnostikou alergie i astmatu.
I
Obrat ve farmakoterapii v České republice
Uvádění Strategie diagnostiky, prevence a léčby
průduškového astmatu do praxe znamenalo v uplynulém
období i zásadní obrat ve farmakoterapii. Především to byl
všeobecný posun k léčivům podávaným inhalačně a už
v podobě dávkovacích aerosolů nebo v práškové formě.
Velmi výrazný byl vývoj nových inhalačních systémů
a v posledním období i uvádění aerosolů s bezfreonovými
hnacími plyny. Postupně se snižoval podíl polypragmasie
v předpisování léčiv. Definování astmatu jako chronického
zánětu dýchacích cest obrátilo pozornost k preventivně
působícím protizánětlivým léčivům. Dominantní skupinou
se staly inhalační kortikosteroidy, které dokáží s vysokým
stupněm bezpečnosti zajistit plnou kontrolu astmatu
vyjádřenou nejen udržováním bezpříznakového stavu, ale
i úpravou funkce plic a obnovenou kvalitou života.
Postupně se upřesňuje postavení i alternativních možností
nových nesteroidních léčiv s jejich protizánětlivým
účinkem. Astma se tak u nás stalo především ambulantní
chorobou a potřeba hospitalizací s pobyty na jednotkách
intenzivní péče pro akutní astmatické stavy se významně
snížila. Snižuje se počet exacerbací astmatu a podíl
těžkých perzistujících forem. Sociální a ekonomický
význam těchto změn není bohužel plátci zdravotní péče
doceňován.
Nefarmakologická péče, prostředí a životní styl
V souhlase s celosvětovou strategií věnovala ČIPA
v uplynulém období velkou pozornost využívání i všech
nefarmakologických přístupů v péči o astma. Zapojování
nemocného a jeho rodiny do léčebného a preventivního
programu, vedení ke zdravému životnímu stylu je zásadní,
ale dlouhodobý proces, v němž se vytvářejí nové vztahy
mezi zdravotníky a pacienty. Potvrzuje se, že v oblastech
s horší kvalitou ovzduší je prevalence alergických
onemocnění vyšší. Ještě větší význam má však bytové
a domovní prostředí, v němž lidé žijí a způsob jejich života.
Na prvním místě je to vysoký počet kuřáků. V téměř
polovině rodin, v nichž žijí alergici a astmatici, se kouří.
A alarmující je i počet kuřáků mezi astmatiky samotnými.
Nová globální strategie
rezervy či dokonce i bílá místa. Globální iniciativa pro
astma za podpory Světové zdravotnické organizace se při
revizi původního dokumentu z roku 1995 řídila důsledně
pravidly „medicíny založené na důkazech“. A tak jsme
svědky toho, že doporučení pro naši praxi jsou označena
kvalitou důkazů. Nový dokument potvrzuje, že zánět
dýchacích cest je pro astma základním výchozím
mechanismem, který rozhoduje o osudu nemocného
astmatem. Postavení jednotlivých skupin farmak je
přesněji definováno a zdůrazněna je naléhavost pečlivého
monitorování stavu. Nejde jen o vyřešení akutních
příznaků, ale rozhodující je, jak se podaří vypracovat pro
každého jednotlivého pacienta jeho léčebný preventivní
program. Kvalitní péče začíná dříve, než se příznaky
manifestují. Taková péče je žádoucí pro nemocného, ale
také ekonomicky nejvýhodnější pro plátce zdravotní péče.
Předkládaný nový dokument ukazuje, jak pružně
postupovat a hodnotit průběh astmatu a upravovat
farmakoterapii. Mimořádná pozornost je pak věnována
nefarmakologické péči a výchově nemocného ke
zdravému způsobu života. V tomto směru mnoho
doporučení se vztahuje na celou populaci. V ní je pak
třeba vyhledávat rizikové jedince, u nichž stejně tak jako
u včas diagnostikovaného astmatika nastupují speciální
opatření v léčbě i prevenci.
Globální iniciativa pro astma s orgány Světové
zdravotnické organizace považují onemocnění astmatem
a s ním i ostatní chronické choroby dýchacích cest za věc
veřejnou. Tak to vnímá i Česká iniciativa pro astma.
l
Vážíme si toho, že ministryně zdravotnictví České
republiky MUDr. Marie Součková převzala záštitu nad
uvedením celosvětového dokumentu v České republice;
l
Vážíme si opory odborných společností České lékařské
společnosti Jana Evangelisty Purkyně a podpory
předsednictva ČLS JEP, vyjádřené jeho předsedou
prof. MUDr. J. Blahošem DrSc;
Dokument Globální strategie péče o astma a jeho
prevenci nepovažujeme za dogma, ale za návod k jednání
v naší každodenní praxi. Vydání dokumentu je počátkem
k jeho uvedení do široké klinické praxe pro dosažení
hlavního cíle, jímž je astma pod plnou kontrolou.
V uplynulých sedmi letech se nám mnohé podařilo
uskutečnit, ale uvědomujeme si, že existují ještě velké
Viktor Kašák
II
Petr Pohunek
Únor 2003
František Salajka
Václav Špičák
Ministerstvo zdravotnictví České republiky
MUDr. Marie Součková
ministryně
Vážení přátelé,
dostává se Vám do rukou česká verze nově upravené Globální strategie léčení a prevence astmatu. Tuto verzi připravil
lektorský sbor České iniciativy pro astma (ČIPA). Dokument respektuje zásady medicíny založené na důkazech. Najdete
v něm nejnovější poznatky o astmatu a nové metody jeho léčby. Důležitý je z hlediska standardu péče a jejího
zkvalitnění v ČR. Je zaštítěn Světovou zdravotnickou organizací.
V České republice tuto záslužnou aktivitu vyvíjí ČIPA, která je členem Evropské federace sdružení astmatiků a alergiků.
Při vědomí toho, že dle nejnovějších průzkumů trpí astmatem téměř 6 % populace a ne vždy jsou včas podchyceny
počátky tohoto závažného onemocnění, je předkládaný dokument výrazným příspěvkem k zlepšení informovanosti
o možnostech jeho prevence a léčby. Je pomocníkem lékařů na cestě k včasnému odhalování onemocnění a správné
léčbě, aby život našich pacientů byl co nejméně omezován jejich nemocí.
Vážím si záslužné práce České iniciativy pro astma, která vydává pro širokou veřejnost i časopis
Alergie–Astma–Bronchitida a organizuje ve Dnech astmatu a alergie v ČR setkání pacientů, zdravotníků i výrobců.
Ráda přebírám záštitu nad uvedením tohoto dokumentu v ČR. Přejme si, aby přispěl ke zkvalitnění péče o zdraví našich
pacientů jak v primární prevenci, tak v léčbě.
V Praze dne 14. února 2003
Marie Součková
ministryně zdravotnictví
III
České znění dokumentu Globální strategie léčení a prevence astmatu je dalším úspěšným počinem České iniciativy pro
astma (ČIPA). Znamená i další krok v aktivitách, které již před sedmi lety zahájila ČIPA pod záštitou MZ ČR a ČLS JEP,
a které se týkaly strategie diagnostiky, prevence a léčby průduškového astmatu v České republice. Během těchto sedmi
let si ČIPA získala úctu a skvělé renomé prosazováním moderních trendů v odborné péči o astmatiky, kurzy pro praktické
lékaře a sestry, výchovou nemocných při běžných příležitostech i populárními publikacemi a zprávami na webových
stránkách ČIPA.
Brožurka „Co máte Vy a Vaše rodina vědět o astmatu“, (která vyšla už dvakrát v celkovém nákladu 60 000 výtisků),
je příkladným činem pro úspěšnou spolupráci informovaného pacienta a jeho rodinného prostředí s lékařem.
Pro ČLS JEP představuje ČIPA a její činnost mimořádně cennou mezioborovou spolupráci tří odborných společností
ČLS JEP, totiž Společnosti alergologie a klinické imunologie, Společnosti pneumologie a ftizeologie a Společnosti
fyziologie a patologie dýchání.
Jménem ČLS JEP gratuluji ČIPA a lektorskému sboru ČIPA k vydání české verze dokumentu a přeji čtenářům, aby byli
s předloženým dílem tak spokojeni, jako jsou spokojeni s ostatní blahodárnou činností ČIPA.
V Praze 21. ledna 2003
Prof. MUDr. Jaroslav Blahoš
předseda České lékařské společnosti JEP
IV
GLOBÁLNÍ INICIATIVA PRO ASTMA (GINA)
Astma patří ve světě k nejčastějším chronickým onemocněním postihujícím děti i dospělé. V roce 1991 přišla Globální
iniciativa pro astma (GINA) s programem, kterým chtěla obrátit k astmatu pozornost zdravotníků, vládních míst
i veřejnosti. Prvním projektem byla GLOBÁLNÍ STRATEGIE PÉČE O ASTMA A JEHO PREVENCI, publikovaná
v roce 1995 a vycházející z pracovního setkání panelu expertů, sponzorovaného Národním ústavem pro srdeční, plicní
a krevní choroby USA a Světovou zdravotnickou organizací. Mnoho zemí se aktivně účastnilo na rozšíření Globální
strategie péče o astma a jeho prevenci a doprovodných dokumentů, které byly překládány a rozšířeny mezi lékaře, kteří
o tyto pacienty pečují, ale také předány představitelům veřejného zdravotnictví, kteří rozhodují o rozdělování zdrojů pro
účinnou zdravotní péči. Pacienti na celém světě mohli pocítit výsledky výzkumu astmatu na péči o svou nemoc.
Dalším úkolem GINA je podnítit výzkum základních mechanismů a příčin vzniku astmatu a definovat nová veřejně
zdravotnická i léčebná opatření ke snížení prevalence astmatu a ke zvýšení účinnosti léčby. V roce 2002 proto připravila
GINA nový dokument, v němž jsou uplatněny nové poznatky. Nová GLOBÁLNÍ STRATEGIE PÉČE O ASTMA
A JEHO PREVENCI je v současnosti překládána do mnoha jazyků.
Česká republika je aktivním účastníkem programu GINA. Tento pohotový překlad Globální strategie péče o astma
a jeho prevenci je příkladem úsilí, které bylo a je v této zemi vyvinuto pro zajištění dobré péče o lidi, kteří trpí astmatem.
23. února 2003
Tim Clark, MD
předseda Exekutivního výboru GINA
V
Global Strategy for Asthma Management and Prevention
GINA – Exekutivní výbor
T. J. H. Clark, MD, předseda
Imperial College
London, UK
Carlos Baena Cagnani, MD
Hospital Infantil Cordoba
Cordoba, Argentina
Jean Bousquet, MD, PhD
Montpellier University/INSERM
Montpellier, France
William W. Busse, MD
University of Wisconsin
Madison, Wisconsin, USA
Leonardo Fabbri, MD
University of Modena/Reggio Emilia
Modena, Italy
Larry Grouse, MD, PhD
University of Washington
Seattle, Washington, USA
Stephen T. Holgate, MD, DSc
Southampton General Hospital
South Hampton, London, UK
Claude Lenfant, MD
National Heart, Lung, and Blood Institute
National Institutes of Health
Bethesda, Maryland, USA
Sohei Makino, MD, PhD
Dokkyo University School of Medicine
Mibu, Toshigi, Japan
Paul O’Byrne, MD
McMaster University
Hamilton, Ontario, Canada
Martyn R. Partridge, MD
Whipps Cross Hospital
London, UK
Romain Pauwels, MD, PhD
University Hospital
Ghent, Belgium
Soren Erik Pedersen, MD
Kolding Hospital
Kolding, Denmark
Albert L. Sheffer, MD
Brigham and Women’s Hospital
Boston, Massachusetts, USA
Wan-Cheng Tan, MD
National University Hospital
Singapore
John Warner, MD
Southampton General Hospital
South Hampton, London, UK
Ann Woolcock, MD (‡ February, 2001)
Institute of Respiratory Medicine
Sydney, Australia
Konzultanti
Peter J. Barnes, DM, DSc, FRCP
Imperial College
London, UK
Richard Beasley, MD
Wellington School of Medicine
Wellington South, New Zealand
VI
Hans Bisgaard, MD
Copenhagen University Hospital
Copenhagen, Denmark
Takishi Fukuda, MD, PhD
Dokkyo University School of Medicine
Mibu-machi, Tochigi-ken, Japan
Homer A. Boushey, Jr. MD
University of California SF
San Francisco, California, USA
Rita Gupta, MD
Delhi-110088, India
Adnan Custovic, MD
Wythenshawe Hospital
Manchester, UK
J. Mark FitzGerald, MD
University of British Columbia
Vancouver, British Columbia, Canada
Robert Lemanske, MD
University of Wisconsin Hospital
Madison, Wisconsin, USA
Fernando Martinez, MD
University of Arizona
Tucson, Arizona, USA
Ron Neville, MD
General Practicioner, Dundee
Dundee, Scotland, UK
Mike Silverman, MD
University of Leicester
Leicester, UK
Peter Sterk, MD, PhD
Leiden University
Leiden, The Netherlands
Onno C. P. van Schayck, PhD
Maastricht University
Maastricht, The Netherlands
Antonio M. Vignola, MD, PhD
Consiglio Nazionale delle Richerche
Palermo, Italy
Erica Von Mutius, MD
Dr. von Haunerschen Kinderspital
Munich, Germany
Kevin Weiss, MD
Northwestern University
Chicago, Illinois, USA
Sally E. Wenzel, MD
National Jewish Medical/Research Center
Denver, Colorado, USA
Surinder K. Jinda, MD
Chandigarh, India
Allen P. Kaplan, MD
President, World Allergy Organization
Medical College of South Carolina
Charleston, South Carolina, USA
Virginia Taggart
Charles K. Naspitz, MD
President, Latin American Society of
Pediatric Allergy, Asthma, and Immunology
Escola Paulista de Medicina
Sao Paulo, Brazil
Hugo Neffen, MD
President, Argentine Association of
Allergy and Clinical Immunology
Clinica Alergia E Immunologie
Cordoba, Argentina
Sankei Nishima, MD
Japanese Society of Pediatric Allergy and
Clinical Immunology
National Minami-Fukuoka Hospital
Fukuoka, Japan
Ken Ohta, MD, PhD
Teikyo University School of Medicine
Tokyo, Japan
Arjun Padmanabhan, MD
Fort Trivandrum, Kerala, India.
Harish K. Pemde, MD
Honorary Secretary, Indian Academy of Pediatrics
BJRM Hospital
Delhi, India
Klaus Rabe, MD, PhD
Leiden University
Leiden, The Netherlands
Josep Roca, MD
President, European Respiratory Society
Barcelona, Spain
Recenzenti
Mitsuru Adachi, MD, PhD
Showa University School of Medicine
Tokyo, Japan
Mohammed Bartal, MD
Casablanca, Morocco
Kai-Hakon Carlsen, MD
Voksentoppen Centre and Research Institute for
Asthma,
Allergy and Chronic Lung Diseases in Children
Oslo, Norway
Gail Shapiro, MD
President, American Academy of Allergy,
Asthma and Immunology
University of Washington
Seattle, Washington, USA
Raj B. Singh, MD
Apollo Hospital
Chennai, India
Jeyaindran Sinnadurai, MD
Hospital Kuala Lumpur
Kuala Lumpur, Malaysia
Suchai Charoenratanakul, MD
Siriraj Hospital
Bangkok, Thailand
Andrzej Szczeklik, MD
Copernicus Academy of Medicine
Krakow, Poland
Fan Chung, MD
Imperial College
London, UK
Adam Wanner, MD
President, American Thoracic Society
University of Miami
Miami, Florida, USA
PŘEDMLUVA
Astma je vážným celosvětovým zdravotnickým
problémem. Lidé všech věkových skupin ve všech zemích
světa trpí tímto chronickým onemocněním dýchacích cest,
které může mít velmi těžký a někdy i fatální průběh.
Prevalence astmatu, zejména u dětí, všude stoupá. Astma
má velmi významný dopad nejen v nákladech na
zdravotní péči, ale také ve ztrátě výkonnosti a v omezeních
v rodinném životě.
Během posledních dvou dekád jsme byli svědky mnoha
vědeckých pokroků, které zlepšily naše porozumění
astmatu a zvýšily naši schopnost o astma účinně pečovat.
Vzhledem k různosti zdravotnických systémů
a k dostupnosti terapie je ovšem potřeba, aby globální
doporučení byla přizpůsobena místním podmínkám.
Orgány veřejného zdravotnictví potřebují navíc i informace
o tom, jak nákladná je péče o astmatika, jak účinně řídit
léčení této chronické nemoci, jaké nejlepší edukační
metody použít nejen pro vznik středisek péče o astma, ale
pro zvláštní potřeby každé jednotlivé země.
V roce 1993 proto National Hearth, Lung and Blood
Institute ve spolupráci se Světovou zdravotnickou
organizací svolal pracovní skupinu, která zpracovala
Globální strategii pro léčení a prevenci astmatu.
Vypracovaná zpráva předložila komplexní plán, jak
pečovat o astmatika s cílem snížit chronické důsledky
nemoci, snížit počet předčasných úmrtí a umožnit
astmatikům žít produktivní plnohodnotný život.
V téže době vznikla Globální iniciativa pro astma (GINA),
která představuje program vytvoření sítě jednotlivců,
organizací a představitelů veřejného zdravotnictví s cílem
rozšiřovat nejen informace o možnostech péče
o astmatiky, ale i zajistit uplatnění výsledků vědeckých
závěrů do praxe. Pro povzbuzení mezinárodní spolupráce
a rozšiřování informací byly připraveny na základě zprávy
expertního panelu tři publikace:
l
l
l
Léčení a prevence astmatu: Praktický průvodce
pro orgány veřejného zdravotnictví a pro zdravotníky
Kapesní průvodce o léčení a prevenci astmatu
Co Vy a Vaše rodina můžete udělat s astmatem
Všechny tyto dokumenty byly přeloženy do řady jazyků
a široce rozšiřovány. GINA připravila semináře, konference
s lékaři a vedoucími specialisty v různých zemích. Bylo
uspořádáno mnoho lokálních, národních i mezinárodních
setkání a národní centrum v Anglii – „National Research
Training Center“ – připravilo program „treninku trenéra“.
Řidící výbor GINA doporučil v roce 2000 revizi původního
dokumentu z roku 1995 a zahrnout do něj nové vědecky
ověřené informace. Metodický postup přípravy je popsán
v úvodu. Je to pro mne čest, že mohu poděkovat mnoha
lidem, kteří se účastnili na novém projektu a poděkovat
za vynikající práci všem, kteří přispěli k úspěchu
programu GINA.
Program GINA byl zpracován pomocí edukačních
grantů společností AstraZeneca, Aventis, Bayer,
Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKleine,
Merck Sharp Dohme, Miat, Mitsubishi-Tokyo
Pharmaceuticals, Nikken Chemicals, Novartis,
Schering-Plough, Sepracor, Viatris and Yamanouchi.
Významné přispění těchto společností umožnilo,
že členové panelu se mohli setkávat společně k diskusím,
dosáhnout konsenzu i v optimálním čase. Členové panelu
jsou ovšem plně odpovědni za stanoviska a závěry,
které jsou uvedeny v této publikaci.
Publikace GINA jsou dostupné na internetu
http://www.ginasthma.com
Claude Lenfant, MD
Director
National Institutes of Health
VII
OBSAH
ÚVOD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . I–XII
KAPITOLA 1 DEFINICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
HLAVNÍ BODY. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
DEFINICE ASTMATU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
PATOLOGIE DÝCHACÍCH CEST U ASTMATU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
VZTAH PATOLOGIE DÝCHACÍCH CEST K PORUŠE FUNKCE PLIC . . 4
Průdušková hyperreaktivita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Obstrukce dýchacích cest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
LITERATURA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
KAPITOLA 2 ASTMA JAKO ZÁTĚŽ PRO
JEDINCE I SPOLEČNOST . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
HLAVNÍ BODY. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
EPIDEMIOLOGIE ASTMATU – DEFINICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Definice termínů. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Definování populací . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Definice zemí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Definice astmatu pro epidemiologické studie . . . . . . . . . . . . . . . 13
PREVALENCE ASTMATU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Děti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Dospělí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
MORTALITA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
MORBIDITA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Kvalita života . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Hospitalizace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
PŘIROZENÝ VÝVOJ ASTMATU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Kojenecký věk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Dětství . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Dospělost. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
SOCIOEKONOMIKA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Socioekonomické příčiny a důsledky. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Náklady na astma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Zdravotní politika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
LITERATURA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
KAPITOLA 3 RIZIKOVÉ FAKTORY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
HLAVNÍ BODY. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
FAKTORY HOSTITELE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Genetická predispozice pro vznik astmatu. . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Atopie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Hyperreaktivita dýchacích cest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Pohlaví a astma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Rasa, etnický původ a astma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
FAKTORY PROSTŘEDÍ, KTERÉ U PREDISPONOVANÝCH JEDINCŮ
OVLIVŇUJÍ VNÍMAVOST K ROZVOJI ASTMATU . . . . . . . . . . . . . . 34
Alergeny obytných budov. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
Alergeny vnějšího prostředí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
Profesní senzibilizující látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Tabákový kouř . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Znečištění ovzduší . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Infekce dýchacích cest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Parazitární infekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Socioekonomické postavení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Velikost rodiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Výživa a léky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Obezita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
FAKTORY, KTERÉ VYVOLÁVAJÍ EXACERBACE ASTMATU NEBO
JSOU PŘÍČINOU PŘETRVÁVÁNÍ PŘÍZNAKŮ. . . . . . . . . . . . . . . . . 42
Alergeny. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
Vzdušné znečišující látky. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
Respirační infekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
Tělesná námaha a hyperventilace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Změny počasí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
VIII
Oxidy síry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Potraviny, aditiva a léky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Extrémní emoční vypětí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Další faktory, které mohou zhoršovat astma . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
LITERATURA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
KAPITOLA 4 MECHANISMY ASTMATU. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
HLAVNÍ BODY. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
ÚVOD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
ZÁNĚT DÝCHACÍCH CEST U ASTMATU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
Imunologické mechanismy zánětu dýchacích cest . . . . . . . . . . . 54
Intrinsické nealergické astma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Akutní zánět . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Hromadění buněk zánětu v dýchacích cestách . . . . . . . . . . . . . . 56
Přežívání buněk ve tkáních dýchacích cest . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
Lokalizace zánětu u astmatu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Základní buňky zánětu dýchacích cest. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Buňky zánětu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Nervová kontrola dýchacích cest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
PŘESTAVBA DÝCHACÍCH CEST . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
PATOFYZIOLOGIE ASTMATU. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
Obstrukce dýchacích cest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
Bronchiální hyperreaktivita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
Hladký sval dýchacích cest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
Hypersekrece hlenu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
Ireverzibilní obstrukce dýchacích cest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
Exacerbace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
Noční astma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
Abnormality krevních plynů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
LITERATURA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
KAPITOLA 5 DIAGNÓZA A KLASIFIKACE. . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
HLAVNÍ BODY. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
KLINICKÁ DIAGNÓZA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
Anamnéza a objektivizace příznaků . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
Fyzikální vyšetření . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
Funkční vyšetření plic. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
Neinvazivní metody stanovení znaků zánětu dýchacích cest . . . . 77
Alergologické vyšetření . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
DIAGNOSTICKY OBTÍŽNÉ SKUPINY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
Dětské astma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
Astma ve stáří. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Profesní astma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Sezónní astma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
Kašel jako ekvivalent astmatu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
DIFERENCIÁLNÍ DIAGNÓZA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
KLASIFIKACE ASTMATU. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
Etiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
Závažnost nemoci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Časový průběh bronchiální obstrukce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
LITERATURA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
KAPITOLA 6 EDUKACE A POSKYTOVÁNÍ PÉČE . . . . . . . . . . . . 87
HLAVNÍ BODY. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
ORGANIZACE A EDUKACE ZDRAVOTNÍKŮ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
Doporučené postupy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
Monitorování a výstupy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
EDUKACE PACIENTŮ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
Zlepšování compliance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
Metody poskytování informací . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
Edukace při první návštěvě lékaře . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
Řízená svépomocná péče a osobní plán léčby astmatu . . . . . . . 94
Hodnocení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Sledování a dohled . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Svépomocná péče u dětí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Poměr účinnosti léčby a nákladů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Zvláštní situace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
EDUKACE VEŘEJNOSTI. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
ZDROJE DALŠÍCH EDUKAČNÍCH MATERIÁLŮ . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
LITERATURA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
KAPITOLA 7 ŠEST ČÁSTÍ PROGRAMU PÉČE O ASTMA . . . . . . 99
ÚVOD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
ČÁST 1: VÝCHOVA PACIENTŮ K PARTNERSTVÍ PŘI LÉČENÍ
ASTMATU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
ČÁST 2: STANOVENÍ A MONITOROVÁNÍ TÍŽE ASTMATU
SLEDOVÁNÍM PŘÍZNAKŮ A MĚŘENÍM FUNKCE PLIC. . . . . . . 101
HLAVNÍ BODY. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
SLEDOVÁNÍ PŘÍZNAKŮ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
MĚŘENÍ FUNKCE PLIC. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
Měření PEF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
ČÁST 3: OMEZENÍ EXPOZICE RIZIKOVÝM FAKTORŮM . . . . . . . . 103
HLAVNÍ BODY. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
PRIMÁRNÍ PREVENCE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
Možnosti prenatálních opatření . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
Možnosti postnatálních opatření . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
Pasivní kouření. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
SEKUNDÁRNÍ PREVENCE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
TERCIÁRNÍ PREVENCE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
Odstranění alergenů bytů a budov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
Omezování venkovních alergenů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
Odstranění vzdušných polutantů v budovách a bytech . . . . . . . 107
Odstranění venkovního znečištění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
Odstranění profesní expozice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
Vyloučení potravin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
Vyloučení některých léků . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
Očkování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
ČÁST 4A: VYTVOŘENÍ PLÁNU DLOUHODOBÉHO LÉČENÍ ASTMATU
DOSPĚLÝCH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
HLAVNÍ BODY. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
LÉKY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
Způsoby podávání léků . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
Preventivní léky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
Inhalační kortikosteroidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
Systémové kortikosteroidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
Kromony: kromoglykát sodný a nedokromil sodný. . . . . . . . . . . 113
Methylxantiny (theofyliny) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
Inhalační β2-mimetika s dlouhodobým účinkem . . . . . . . . . . . . . 114
Perorální β2-mimetika s dlouhodobým účinkem . . . . . . . . . . . . . 115
Antileukotrieny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
Antihistaminika II. generace (H1-antagonisté) . . . . . . . . . . . . . . . 116
Ostatní antialergika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116
Léky šetřící potřebu systémových kortikosteroidů . . . . . . . . . . . 116
Specifická alergenová imunoterapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116
Rychle účinná úlevová antiastmatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
Inhalační β2-mimetika s rychlým nástupem účinku . . . . . . . . . . . 117
Anticholinergika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
Perorální β2-mimetika s krátkodobým účinkem. . . . . . . . . . . . . . 119
Alternativní a komplementární metody léčby . . . . . . . . . . . . . . . 119
STUPŇOVITÉ SCHÉMA FARMAKOLOGICKÉ LÉČBY . . . . . . . . . . . 121
Výběr léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
Jak dosáhnout a udržet kontrolu astmatu . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
Snížení udržovací (preventivní) léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
Sezónní astma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
ČÁST 4B: VYTVOŘENÍ PLÁNU DLOUHODOBÉHO LÉČENÍ
ASTMATU DĚTÍ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
HLAVNÍ BODY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
LÉKY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
Způsoby podávání léků . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
Preventivní antiastmatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128
Inhalační kortikosteroidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128
Antileukotrieny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
Kromony: kromoglykát sodný a nedokromil sodný. . . . . . . . . . . 133
Inhalační β2-mimetika s dlouhodobým účinkem . . . . . . . . . . . . . 134
Perorální β2-mimetika s dlouhodobým účinkem . . . . . . . . . . . . . 135
Rychle účinná úlevová antiastmatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
β2-mimetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
Anticholinergika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
Alternativní a doplňkové způsoby léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
STUPŇOVITÉ SCHÉMA FARMAKOLOGICKÉ LÉČBY . . . . . . . . . . . 137
Jak dosáhnout a udržet kontrolu astmatu . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
Školní děti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
Snižování dávek preventivní udržovací léčby . . . . . . . . . . . . . . . 139
ČÁST 5: VYTVOŘENÍ PLÁNU LÉČBY EXACERBACÍ. . . . . . . . . . . . 140
HLAVNÍ BODY. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
HODNOCENÍ TÍŽE EXACERBACE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
DOMÁCÍ LÉČBA EXACERBACÍ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
Léčení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
Následná péče. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
NEMOCNIČNÍ LÉČBA EXACERBACÍ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
Zhodnocení stavu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
Léčba. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
Další bronchodilatancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146
Jiná léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
Kritéria pro kontinuální monitorování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
Kritéria pro propuštění pacienta z oddělení akutní péče nebo
pro přijetí na nemocniční lůžko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
Kritéria pro přijetí na jednotku intenzivní péče . . . . . . . . . . . . . . 148
Propuštění z oddělení akutní péče . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
Ukončení kontinuálního sledování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
ČÁST 6: ZAJIŠTĚNÍ PRAVIDELNÉ NÁSLEDNÉ PÉČE . . . . . . . . . . 150
ZVLÁŠTNÍ SITUACE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
TĚHOTENSTVÍ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
CHIRURGICKÉ VÝKONY. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
TĚLESNÁ AKTIVITA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
RÝMA, SINUSITIDA A NOSNÍ POLYPY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
Rýma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
Sinusitida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152
Nosní polypy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152
PROFESNÍ ASTMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152
RESPIRAČNÍ INFEKCE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
GASTROEZOFAGEÁLNÍ REFLUX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
ASPIRINEM INDUKOVANÉ ASTMA (AIA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154
ANAFYLAXE A ASTMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154
LITERATURA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
KAPITOLA 8 DOPORUČENÍ PRO DALŠÍ VÝZKUM . . . . . . . . . . 185
IX
ÚVOD
Astma je hlavní chronickou chorobou dýchacích cest,
která je ve všech zemích světa vážným veřejným
zdravotnickým problémem. Astma postihuje lidi všech
věkových skupin, jeho průběh může být velmi těžký,
někdy i smrtelný.
V roce 1993 vznikla Světová iniciativa pro astma (Global
Initiative for Asthma – GINA). Vypracovala a v roce 1995
vydala pod záštitou NHBLI a WHO zprávu panelu expertů
Global Strategy for Asthma Management and Prevention.
Dokument byl přeložen do mnoha jazyků a široce
distribuován. Vznikla široká sí tvořená jednotlivci
i organizacemi zabývajícími se léčbou astmatu a z jejich
iniciativy vznikly podle specifických podmínek jednotlivých
zemí programy péče o astma. Stále je totiž ještě třeba
mnoho udělat pro snížení nemocnosti a úmrtnosti na toto
chronické onemocnění.
l
4. kapitola, Mechanismy astmatu, obsahuje současné
informace o buněčných a molekulárních dějích, které
vedou k zánětu k přestavbě dýchacích cest. Část
o patofyziologii podává přehled o úloze zánětu jako
příčině obstrukce dýchacích cest a příznaků
charakteristických pro astma.
l
5. kapitola, Diagnostika a klasifikace, doporučuje vzít
v úvahu pro klasifikaci tíže astmatu čtyři stupně
(intermitentní astma, lehké, středně těžké a těžké
perzistující astma). Klasifikace astmatu podle stupně je
založena na hodnocení klinických projevů astmatu
předtím, než je dosaženo optimální léčby a/nebo na
množství každodenní medikace potřebné k dosažení
kontroly astmatu.
l
6. Kapitola, Edukace a poskytování péče, vysvětluje
vědecké podklady pro edukační aktivity a doporučuje
prostředky, které mohou pomoci v edukaci pacientů
i zdravotníků.
l
7. kapitola, Šest částí programu péče o astma,
popisuje všestranný, ucelený plán léčení astmatu, který
ve svých šesti částech je totožný s textem Expertní
zprávy z roku 1995. Přesto je třeba připomenout některé
důležité změny:
l
Kapitola 7. 3, Omezení expozice rizikovým faktorům,
je kombinací šesté kapitoly (Prevence) a kapitoly 7.3
(Vyloučení nebo kontrola spouštěčů astmatu:
Nefarmakologická sekundární prevence) ze zprávy
z roku 1995. V novém vydání kapitola zahrnuje primární,
sekundární a terciární prevenci astmatu.
l
Kapitola 7. 4, Vytvoření plánu dlouhodobého léčení
astmatu, odděluje část pro léčení dospělých a dětí.
V obou případech je ale zdůrazněna důležitost
inhalačních kortikosteroidů v léčbě všech stupňů
astmatu s výjimkou astmatu intermitentního.
l
8. kapitola, Doporučení pro další výzkum,
charakterizuje některé důležité otázky, které vyžadují
další výzkumné studie.
SOUHRN
Program GINA byl zpracován pod vedením exekutivy.
V lednu 2000 řídící výbor navrhl zařadit do původní zprávy
mnoho pokroků publikovaných od roku 1995 v odborných
studiích. Řídící výbor doporučil připravit úplný souhrn
všech vědeckých nálezů, na jejichž základě byla přijata
rozhodnutí o vedení péče o astma. V prvních čtyřech
kapitolách jsou zahrnuty nové nálezy z genetiky, zjištění
o rizikových faktorech, o povaze nemoci a o patogeneze
astmatu. V páté kapitole jsou současné úpravy
v diagnostice a hodnocení astmatu; šestá kapitola přináší
doporučení k edukaci pacientů a vědecký základ těchto
doporučení. Sedmá kapitola shrnuje podrobnosti
o šestistupňovém léčebném programu u dětí i dospělých.
Návrhy na další výzkumnou práci jsou zařazeny
v 8. kapitole.
Nejdůležitější nové pohledy předložené zprávy :
l
l
l
1. kapitola, Definice, uvádí současné znalosti, které
jsou podkladem toho, že astma je považováno za
chronický zánět dýchacích cest
2. kapitola, Astma jako zátěž pro jedince i společnost,
spojuje; 2. kapitolu Epidemiologie a 8. kapitolu
Sociálně-ekonomická hlediska z původní zprávy roku
1995. Nová kapitola přináší podrobnosti z dostupných
údajů o prevalenci astmatu ve světě.
3. kapitola: Rizikové faktory, zahrnuje informace
o rizicích vzniku astmatu. Rizikové faktory jsou rozděleny
na faktory hostitele a na faktory prostředí.
X
VÝZVY DO BUDOUCNOSTI
I přes velké úsilí zlepšit péči o astmatiky, jehož svědky
jsme byli v uplynulé dekádě, většina pacientů neměla
prospěch z pokroků v léčbě astmatu a mnohým se
nedostalo ani části této péče. Výzvou pro dalších několik
let je pracovat s lékaři primární péče a s organizátory
veřejného zdravotnictví v různých zemích a zhodnotit
program péče o astma ve vztahu k místním podmínkám.
Exekutiva GINA si je vědoma toho, že je to těžký úkol,
a proto pro pomoc na tomto úseku vytvořila výbor pro
šíření zásad strategie péče o astma (Dissemination
Committee).
oblastí, jednou z nich jsou kontinuální epidemiologické
studie. Jedna z našich kolegyň Dr. Ann Woolcock, která
věnovala epidemiologii astmatu a studiím na velkých
populačních celcích velkou část své kariéry, zemřela
17. února 2001. Její účast na výzkumu astmatu a na
programu GINA bude velmi postrádána.
Tento výbor bude podporovat komunikaci nejen
s odbornými lékaři, ale i s lékaři primární péče a ostatními
zdravotníky a s organizacemi pacientů. Výbor bude také
hledat cesty, jak odstraňovat bariéry, které stojí v cestě
aplikaci doporučení dokumentu, zvláště v primární péči
a v rozvojových zemích.
METODY POUŽITÉ KE ZPRACOVÁNÍ
EXPERTNÍ ZPRÁVY
Program GINA soustředil širokou obec jednotlivých lékařů,
pečujících o astmatiky v různých zdravotnických
systémech. Je mezi nimi řada lékařů z rozvojových zemí.
Mnoho z nich bylo vyzváno k vyjádření názorů na text
dokumentu. Shodují se v tom, že včasná diagnóza
astmatu a zavedení odpovídající léčby snižuje
sociálně-ekonomické důsledky astmatu a zlepšují
pacientovu kvalitu života. Mnoho z nich také zdůrazňují, že
léky zůstávají hlavní nákladovou položkou antiastmatické
léčby. Ceny antiastmatik by měly být posouzeny, protože
jsou důležitou složkou celkových nákladů péče o astma.
Za každou kapitolu odpovídal jeden člen Exekutivy, který
ve spolupráci s jedním nebo i více odborníky připravil
pracovní text dokumentu. První verze byla diskutována na
zasedání v průběhu kongresu ATS v Torontu v květnu
2000. Další verze kapitol byly připraveny a přehlédnuty
členy EC v říjnu 2000, v lednu a květnu 2001.
Velká část světové populace žije v oblastech
s neodpovídajícími lékařskými možnostmi a
s nedostatečnými finančními zdroji. Pro toto hledisko bylo
navrženo i použití alternativních metod pro hodnocení
a monitorování tíže astmatu, protože na zajištění
výdechoměrů není dostatek financí. Doporučení bylo
přijato a zahrnuto do expertní zprávy. Bylo také zjištěno,
že „pevná“ mezinárodní doporučení a „rigidní“ vědecké
protokoly nebudou v mnoha místech světa fungovat,
a proto GINA podporuje možnost přizpůsobení
doporučení místní praxi a dostupnosti zdrojů zdravotní
péče. Výbor GINA pro šíření doporučení chce všechno
úsilí věnovat vzájemné součinnosti s pacienty, se
skupinami lékařů na národní i místní úrovni a v různých
systémech zdravotní péče. Stálé hodnocení nových
přístupů zajistí poskytování co nejlepší péče.
Exekutiva GINA vytvořila i Vědecký výbor, který má
vyhodnocovat, jak se nové vědecké poznatky uplatňují
v doporučeních. Tento výbor bude posuzovat publikace
o nových klinických studiích. Budou-li se nová zjištění
ztotožňovat s doporučeními GINA, budou popsána na
internetové stránce http://www.ginasthma.com
Slibný je vývoj možností prevence astmatu a výzkum
v této důležité oblasti má přednost. Je ovšem řada dalších
Když v lednu 2000 Exekutiva GINA rozhodla o zpracování
nových doporučení, byl ve spolupráci s NHLBI a WHO
sestaven Expertní panel s úkolem vytvořit nový dokument.
V červenci 2001 byl text dokumentu rozeslán
k připomínkám jednotlivcům i lékařským organizacím,
zabývajícím se léčbou astmatu. Komentáře a návrhy byly
zapracovány do konečného textu pod vedením předsedy
Exekutivy GINA a předsedy vědeckého výboru ve
spolupráci se členy expertního panelu.
Během vypracovávání došli členové EC ke shodě, že
klinická doporučení vyžadují vědecký důkaz a že každá
kapitola by měla být podložena současnými vědeckými
doklady. K označení důkazů byl využit systém používaný
v NHLBI (tabulka A). Kategorie důkazu jsou značeny
u doporučení v kapitolách 6. a 7. – Edukace a poskytování
péče a Šest částí programu péče o astma a jsou uvedeny
tučně v závorce za příslušným tvrzením např. (Důkaz A).
U všech doporučení nebylo vždy takové označení možné,
a proto byla kategorie důkazu označena jako „názor
expertů“ (Důkaz D). V metodice byl brán ohled na počet
studií podrobených metaanalýze (například u nižšího
počtu studií byl hodnocen důkaz jako B).1
Poznámka: Literatura je v celé publikaci uváděna
v původním znění.
LITERATURA
1.
Jadad AR, Moher M, Browman GP, Booker L, Sigouis
C, Fuentes M et al. Systematic reviews and
metaanalyses on treatment of asthma: critical
evaluation. BMJ 2000;320:537-40.
XI
Tabulka A. Popis stupně důkazu
Stupeň důkazu
XII
Zdroje důkazu
Definice
A
Randomizované kontrolované studie.
Velký počet dat
Důkaz je konečným výsledkem dobře sestavené
studie, která poskytuje shodné nálezy v populaci,
pro níž jsou doporučení určena. Kategorie A
vyžaduje přesvědčivý počet studií opírající se
o významný počet účastníků
B
Randomizované kontrolované studie.
Omezený počet dat
Důkaz je konečným výsledkem intervenčních studií,
v nichž je jen omezený počet pacientů, následný
nebo dílčí rozbor, nebo metaanalýza. Kategorie B
označuje důkaz z menšího počtu randomizovaných
studií o menším počtu pacientů, kteří se liší od těch,
kterým jsou doporučení určena nebo výsledky
nejsou plně konzistentní.
C
Nerandomizované studie.
Studie na podkladě sledování
Důkaz se opírá o závěry nekontrolovaných nebo
nerandomizovaných studií nebo o klinické sledování
D
Konsensus expertního panelu
Kategorie D je použita pro případy, kdy literární
odkazy nedovolují zařazení tvrzení do kategorie
A, B, C. Konsenzus expertního panelu je založen na
klinické zkušenosti nebo na znalostech, které ale
nesplňují výše uvedená kriteria.
KAPITOLA
1
DEFINICE
1
HLAVNÍ BODY:
l
Astma nezávisle na tíži je chronický zánětlivý
proces dýchacích cest.
l
Zánět dýchacích cest je sdružen s průduškovou
hyperreaktivitou, omezením průchodnosti
průdušek a dechovými obtížemi.
l
Zánět dýchacích cest způsobuje čtyři typy zúžení
průdušek: akutní bronchokonstrikci, otok
průduškové stěny, chronickou tvorbu hlenových
zátek a přestavbu průduškové stěny.
l
Atopie – tvorba abnormálního množství protilátek
třídy IgE v reakci na běžné alergeny z prostředí –
je nejsilnějším zjistitelným predisponujícím
faktorem pro vznik astmatu.
l
Chápání astmatu jako zánětlivého procesu má
přímé důsledky pro diagnózu, prevenci a léčbu
této nemoci.
Neléčené astma je rozpoznatelné podle opakovaných
epizod bronchiální obstrukce, která je obvykle reverzibilní
bu spontánně nebo po nasazení odpovídající léčby.1
V závislosti na tíži nemoci je bronchiální obstrukce
provázena příznaky dušnosti, pískoty při dýchání, tlakem
na hrudi nebo kašlem. Někteří astmatici vykašlávají hlen,
především po akutní exacerbaci nebo u chronické
perzistující formy nemoci. Důležité je rozlišit základní
probíhající nemoc od opakovaných exacerbací. Astma je
chronickým onemocněním dýchacích cest vedoucím
v průběhu času k variabilním příznakům a bronchiální
obstrukci. Exacerbace astmatu (záchvaty zhoršení
astmatických příznaků a funkce plic) jsou akutní, mohou
začínat náhle nebo se rozvíjet postupně. Oba typy
exacerbací mohou být těžké a dokonce končit úmrtím,
není-li podána účinná léčba. Častěji jsou ale příznaky lehčí
a někdy mohou úplně chybět.
Na základě funkčních následků astmatického zánětu je
možno astma popsat takto:
Astma je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest,
v němž se účastní mnoho buněk a buněčných působků.
Chronický zánět způsobuje průvodní zvýšení průduškové
reaktivity, které vede k opakovaným epizodám pískotů při
dýchání, dušnosti, tlaku na hrudi a kašle, převážně v noci
a časně nad ránem. Tyto stavy jsou obvykle provázeny
rozsáhlou, ale proměnlivou bronchiální obstrukcí, která je
často reverzibilní, a již spontánně či po léčbě.
Zbytek této kapitoly poskytuje kostru pro tuto pracovní
definici astmatu založenou na základní patologii zánětu
dýchacích cest a jeho vztahu k porušené funkci plic.3
Tento pohled na astma má významný vliv na diagnózu,
prevenci i péči o astma. Většího porozumění principům
péče o astma bylo dosaženo pochopením perzistence
chronické zánětlivé odpovědi s proměnlivou intenzitou
zánětu odrážející klinickou aktivitu astmatu.
PATOLOGIE DÝCHACÍCH CEST
U ASTMATU
Donedávna byla většina informací o patologii astmatu
získávána z pitevního materiálu. Makroskopicky je na
plicích nemocných, kteří zemřeli na astma patrná
hyperinflace a velké i malé dýchací cesty jsou naplněny
zátkami tvořenými směsí hlenu, sérových bílkovin, buněk
zánětu a buněčné drtě. Mikroskopicky je obvykle přítomna
rozsáhlá infiltrace průduškového lumina a stěny eozinofily
a lymfocyty, doprovázená vazodilatací, známkami zvýšené
mikrovaskulární propustnosti a porušením epitelové vrstvy
Obrázek 1–1. Patologické znaky astmatu
Ztluštění
bazální membrány
Hyperplazie
podslizničních
žlázek a
pohárkových buněk
Hypertrofie hladkého svalu
Vazodilatace
DEFINICE ASTMATU
V minulosti bylo učiněno mnoho pokusů o definici
astmatu ve vztahu k jeho dopadu na funkci plic,
tj. bronchiální obstrukci, její reverzibilitu a průduškovou
hyperreaktivitu.1 Tyto pokusy byly ovšem neuspokojivé,
protože nevedly k porozumění mechanismům
uplatňujícím se u astmatu. Poznání základní úlohy
zánětlivé odpovědi u astmatu vedlo k ucelenější definici
astmatu.2
2
DEFINICE
Odlučování
epitelu
Hlenová zátka
Otištěno se svolením Dr. Stephena T. Holgata.
Edém mukózy
a submukózy
Infiltrace eozinofily,
neutrofily,
žírnými buňkami
a T-lymfocyty
(obrázek 1–1).4 Trofické změny, zjišované v posmrtně
získaném materiálu, zahrnují hypertrofii hladkého svalu,
novotvorbu cév, zmnožení epitelových pohárkových
buněk a depozici kolagenu do intersticia přilehlého
k vrstvě epitelu (ztluštění bazální membrány). Tyto
změny mohou vznikat jako výsledek poškození a mohou
vést k remodelaci. Jsou tak důkazy o akutním
i chronickém zánětu, který je nepravidelně
distribuován v dýchacích cestách, včetně nejmenších
průdušek o průměru menším než 2 mm, a v plicním
parenchymu.5 Tato široká distribuce zánětu je významná
pro aplikaci a depozici inhalačních léků do příslušných
oblastí plic.
Mnohé patologické studie u astmatiků pracovaly
s endobronchiálními biopsiemi od nemocných s mírnou
formou nemoci. Obecně vzato, jsou tyto nálezy podobné
těm, které byly zjištěny v pitevním materiálu. Studie
u nemocných s těžší formou astmatu, akutní i chronickou,
naznačují, že vedle eozinofilů a lymfocytů jsou přítomny
i neutrofily a mohou se účastnit u těchto těžších stavů.6
Tato zjištění podporují dřívější nálezy, které upozorňovaly
na převahu neutrofilů v plicích astmatiků, kteří náhle na
astma zemřeli.7
Vztahy mezi patologickými změnami a klinickými znaky je
možno porovnat jen obtížně. Protože nejsou k dispozici
dostatečně ověřené neinvazivní metody měření
astmatického zánětu v dýchacích cestách, musí se klinici
spoléhat na nepřímé ukazatele, jakými jsou indukované
sputum a oxid dusnatý ve vydechovaném vzduchu. Klinici
dávno poznali vztah mezi eozinofilií ve sputu a v periferní
krvi a astmatem,8 i když v oblastech světa, kde se
vyskytují endemické parazitární nemoci, mají tato vyšetření
jen omezenou hodnotu. Použití fibrobronchoskopie
s odběrem laváže a tkáně přímo z dýchacích cest podalo
nejpřesvědčivější důkazy spojující poruchu funkce plic se
specifickým typem slizničního zánětu.9 U všech forem
astmatu existují důkazy o tom, že žírné buňky a eozinofily
jsou klíčovými výkonnými buňkami při zánětlivé odpovědi
díky své schopnosti uvolňovat velké množství
preformovaných a nově tvořených mediátorů, které
působí na dýchací cesty jak přímo, tak nepřímo
prostřednictvím nervových mechanismů.10
Aplikace imunologických a molekulárně biologických
technik do oblasti astmatu definovalo T-lymfocyty jako
hlavní buňky řídící zánětlivou odpově uvolněním
multifunkčních cytokinů.11 Zda je profil aktivace
T-lymfocytů zjištěný u astmatu pro tuto nemoc jedinečný,
není dosud zjištěno, ale není to pravděpodobné.
Lymfocyty se účastní i u jiných nemocí dýchacích cest,
včetně chronické bronchitidy a bronchiektazií.12 Produkce
cytokinů „strukturálními“ (konstitučními) buňkami, včetně
fibroblastů a epitelových buněk, je stále více považována
za podstatnou pro udržování zánětlivé odpovědi.13
Průkaz přítomnosti a kvantifikace buněk zánětu ve sputu
a jejich mediátorů v různých tělních tekutinách
se používá ke zjišování aktivity probíhajícího zánětu,
přesto však není dosud k dispozici žádná metoda přímého
měření aktivity tohoto procesu, která by mohla být
používána rutinně.14
Vedle velmi účinných mediátorů, které vyvolávají stah
hladkého svalu dýchacích cest, zvyšují mikrovaskulární
propustnost, aktivují různé neurony a stimulují hlenové
sekreční buňky, je uvolňováno i mnoho látek, které jsou
schopny působit strukturální změny v dýchacích cestách
nebo přitahovat buňky zánětu, a tak působit poškození
bronchiální tkáně. Zvláště významný je cílený útok těchto
procesů na řasinkový epitel, který může být místy stržen
až na jednobuněčnou vrstvu bazálních buněk.15 Navíc
mohou epitelové buňky a myofibroblasty, ležící těsně pod
epitelem, proliferovat a přitom ukládat intersticiální
kolagen do lamina reticularis bazální membrány. Tato
odpově a procesy poškození a reparace vysvětlují
nápadné ztluštění bazální membrány, charakteristické pro
astma.16
Přibývá dokladů o tom, že důležitými složkami nemoci
jsou i další trofické změny, včetně hypertrofie a
hyperplazie hladkého svalu dýchacích cest, zmnožení
pohárkových buněk, zvětšení submukózních žlázek,
remodelace pojiva stěny dýchacích cest. Ačkoliv mnohé
mediátory zodpovědné za tyto změny architektury
dýchacích cest bude teprve třeba určit, nejdůležitějšími se
zdají být cytokiny, chemokiny a růstové faktory. Tyto
faktory jsou produkovány širokým spektrem buněk,
včetně žírných buněk, lymfocytů, eozinofilů, bazofilů,
epitelových buněk, dendritických buněk a buněk hladkého
svalu.
Chemokiny jsou důležité při povolávání buněk zánětu
do dýchacích cest. Lymfocyty, především ty, které jsou
polarizovány směrem k produkci cytokinů kódovaných
v klastru genu pro IL-4 na chromosomu 5q (buňky Th2),
mají důležité funkce v řízení a udržování zánětlivého
procesu v dýchacích cestách. Uvolňování mediátorů
a regulace zánětlivého procesu u astmatu jsou děje
komplexní, nadbytečné a samy sebe udržující.
Obrázek 1–2 ilustruje některé vztahy mezi mechanismy
zánětu a procesy remodelace u astmatu. Dosud však
není zcela objasněno, které faktory regulují přechod
mezi akutním zánětem, perzistující nemocí,
remodelací a trvalým opakováním kteréhokoliv
z těchto procesů. Porozumění těmto procesům bude
v budoucnu důležité pro vývoj účinnějších
léčebných postupů.3
DEFINICE
3
Astma u dětí i dospělých je velmi často zjišováno
současně s atopií, která je definována jako produkce
nadměrného množství imunoglobulinu třídy E (IgE)
reagujícího na epitopy exprimované na běžných
alergenech z prostředí, jakými jsou roztoči domácího
prachu, zvířecí proteiny, pyly a plísně.17 Důsledkem je
senzibilizace žírné buňky, která po odpovídající aktivaci
spouští zánětlivou odpově. Atopie se vyskytuje
u 30–50 % populace v rozvinutých zemích,18 často se
vyskytuje bez projevů nemoci. Je-li ovšem vyjádřena
v dolních dýchacích cestách, je atopie jedním
z nejsilnějších rizikových faktorů pro rozvoj astmatu.
Je-li vyjádřena v jiných orgánech, způsobuje takové
nemoci, jakými jsou rýma, konjunktivitida, ekzém
(atopická dermatitida) a potravinová alergie.
U většiny astmatiků začíná nemoc před šestým rokem
věku. Jsou ovšem doklady o tom, že procesy účastnící se
senzibilizace mohou začínat již in utero. Počátek
schopnosti alergické senzibilizace a následný přechod do
zánětu s pískoty při dýchání se ukazují být ovlivněny
mnoha faktory v časném období života, včetně expozice
tabákovému kouři, virových respiračních infekcí
(především respirační syncytiální virus), diety, užívání
antibiotik a senzibilizace na roztoče domácího prachu ve
věku 1–2 let. Regulace těchto procesů a následná
rovnováha či nerovnováha v produkci cytokinů nejsou
dosud zcela poznány, ale jejich pochopení bude zřejmě
důležité ke konečnému porozumění zánětu dýchacích
cest u astmatu a možnosti procesu poškození a reparace
u astmatu.19, 20
4
DEFINICE
VZTAH PATOLOGIE DÝCHACÍCH CEST
K PORUŠE FUNKCE PLIC
Průdušková hyperreaktivita a akutní omezení
průchodnosti dýchacích cest představují dvě hlavní
manifestace poruchy funkce plic.
Průdušková hyperreaktivita
Důležitou složkou astmatu, působící nestabilitu průdušek,
je přítomnost přehnané bronchokonstrikční odpovědi na
široké spektrum endogenních i exogenních podnětů. Bylo
navrženo několik mechanismů vysvětlujících tuto
průduškovou hyperreaktivitu, ale jsou důkazy o tom, že
klíčovým faktorem je zánět. Hyperreaktivita, při které se
průdušky zužují příliš snadno a příliš silně v reakci na
mnohé provokační podněty, je někdy označována jako
nespecifická, ale ve skutečnosti podněty často používané
k jejímu průkazu působí vysoce specifickými mechanismy.
Mohou být rozděleny na ty, které působí zúžení průdušek
přímo stimulací hladkého svalu (např. histamin,
metacholin), nepřímo uvolněním farmakologicky aktivních
substancí z buněk secernujících mediátory, jako jsou žírné
buňky (tělesná zátěž, hyper- a hypoosmolární podněty)
nebo nemyelinizované senzorické neurony (oxid siřičitý
a bradykinin), případně kombinací obou mechanismů
(obrázky 1–3 a 1–4).21
Laboratorně může být průdušková reaktivita kvantifikována
pomocí křivek reakce na podaný podnět a popisem jejich
Obrázek 1–3. Heterogenita průduškové
hyperreaktivity u astmatu
Uvolnění
mediátorů
Nervy
Mikrovaskulární
sí
Hladký sval
Alergen
Tělesná zátěž, studený vzduch, mlha
Adenosin
NKA Substance P
Oxid siřičitý
PAF
Bradykinin
Prostaglandiny
Leukotrieny
Histamin
Acetylcholin
Obrázek 1–6. Charakteristický grafický záznam
PEF nemocného s nekontrolovaným astmatem
ukazující variabilitu během dne i mezi dny a odpově
snížené ranní hodnoty PEF na bronchodilatans (bd)
PEF (l/min)
600
po bd
400
200
před bd
0
0
1
2
3
4
5
6
čas (dny)
polohy a tvaru s vyjádřením provokační dávky nebo
koncentrace podnětu působící určitý pokles funkce plic,
obvykle vyjádřený usilovně vydechnutým objemem za
1 sekundu (FEV1) nebo přítomností plató a koncentrací
agonisty, při které k němu došlo (obrázek 1–5).22 Měření
průduškové hyperreaktivity bylo standardizováno pro
histamin a metacholin podávané inhalací aerosolu při
klidovém dýchání23 nebo podávané v předem daných
dávkách pomocí dávkovače.24 I když se pro sledování
změn kalibru dýchacích cest po provokaci používá několik
různých metod měření funkce plic, nejrozšířenější je
měření FEV1 s určením provokační koncentrace (nebo
dávky) agonisty podle polohy křivky „dávka-odpově“.
Provokační koncentrace sníží FEV1 o 20 % z výchozí
hodnoty (PC20 nebo PD20) a slouží jako index
hyperreaktivity (obrázek 1–5). Je třeba si uvědomit, že
hranice mezi normální a zvýšenou reaktivitou závisí na
použité metodě a na studované populaci a musí být
příslušně přizpůsobena.25
Klinické důsledky průduškové hyperreaktivity jsou
vyjádřeny zvýšenou variabilitou průsvitu dýchacích cest
jak v průběhu dne, tak mezi jednotlivými dny
(obrázek 1–6).26 Noční a/nebo časně ranní příznaky
DEFINICE
5
s 20 % a vyšší cirkadiální variabilitou vrcholové výdechové
rychlosti (PEF), korelující dobře s FEV1, jsou pro astma
vysoce charakteristické. Zvýšený základní tonus
dýchacích cest je dalším důsledkem bronchiální
hyperreaktivity a je u astmatu základem pro
bronchodilatační testy. Zvýšení FEV1 nebo PEF o 15 %
a více za 10 až 20 minut po inhalaci krátkodobě
působícího β2-mimetika je považováno za potvrzení
diagnózy (obrázek 1–7).27 U jedinců s výrazně sníženým
základním průsvitem dýchacích cest je důležité vzít
v úvahu absolutní změnu objemu, spíše než spoléhat při
určení reverzibility pouze na procentuální změnu.28
Bronchodilatace pomůže v diagnostice průkazem
reverzibilní obstrukce pouze tehdy, je-li základní hodnota
rovna nebo nižší než 80 % náležité nebo osobní nejlepší
hodnoty. U jedinců s výchozí hodnotou průchodnosti
dýchacích cest v pásmu normy pomůže provokační test
prokázat bronchiální hyperreaktivitu, která je pro astma
typická, ale sama diagnózu neprokazuje.25 Například
testování tělesnou zátěží s použitím standardního
šestiminutového protokolu nalezlo uplatnění v diagnostice
astmatu, především u dětí, s tím, že 15 % pokles FEV1
nebo 20 % pokles PEF proti výchozí hodnotě
za 5–15 minut po zátěži potvrzují diagnózu
(obrázek 1–8).29, 30 U dětí bývá doporučována i inhalace
manitolu nebo adenosin 5’ monofosfátu (AMP) vyvolávající
bronchkonstrikci, která je pro astma specifičtější než
bronchokonstrikce vyvolaná histaminem nebo
metacholinem.31, 32
Vztahy mezi průduškovou hyperreaktivitou, tíží astmatu
a zánětlivými procesy jsou složité. Ačkoliv kortikosteroidy
6
DEFINICE
obvykle zlepší příznaky astmatu a potlačí známky zánětu
v dýchacích cestách, jejich účinek na průduškovou
hyperreaktivitu, jakkoliv signifikantní, nevede vždy k jejímu
plnému návratu na normální úroveň. Zda perzistence
průduškové hyperreaktivity naznačuje, že ke zvýšené
reaktivitě průdušek přispívá přestavba průdušek, nebylo
zatím objasněno. U mnoha dětí lze nicméně zjistit
vymizení bronchiální hyperreaktivity s dosažením
dospělosti.33
Obstrukce dýchacích cest
Opakované epizody obstrukce dýchacích cest mají čtyři
podoby. Všechny mají vztah k zánětlivé odpovědi
v dýchacích cestách (obrázek 1–9).
Akutní bronchokonstrikce. Mechanismus akutní
obstrukce dýchacích cest je různý podle vyvolávajícího
podnětu. Alergenem vyvolaná akutní bronchokonstrikce je
následkem na IgE závislém uvolnění mediátorů z žírné
buňky v průduškách, mezi nimi histaminu, prostaglandinů
a leukotrienů, které působí kontrakci hladkého svalu.34
Tato reakce, někdy označovaná jako časná astmatická
reakce, je základem bronchokonstrikce po expozici
vzdušným alergenům. Astma provokované nesteroidními
protizánětlivými léky (NSAID) je také považováno za
následek vyplavení mediátorů (především leukotrienů),
ačkoliv přesné mechanismy této reakce ještě čekají na
objasnění.35–37
Akutní omezení průchodnosti dýchacích cest se může
objevit i proto, že průdušky astmatiků jsou hyperreaktivní
na velké množství různých podnětů. Akutní
Obrázek 1–9. Faktory přispívající k omezení
průchodnosti dýchacích cest
Přestavba stěny průdušek
Fibróza
Akutní bronchokonstrikce
(kontrakce hladkého svalu)
Otok stěny průdušky
způsobený zánětem
Chronická
tvorba
hlenových zátek
(hypersekrece hlenu
a zánětlivý exsudát)
Přímá a nepřímá průdušková hyperreaktivita
bronchokonstrikci mohou způsobit mnohé podněty,
například inhalace alergenů, tělesná zátěž, studený
vzduch, výpary, chemické látky i silné emoční podněty,
jako je pláč nebo smích. Mechanismy, kterými tyto
podněty působí, jsou různými kombinacemi přímé
kontrakce hladkého svalu, uvolnění mediátorů z cytokiny
aktivovaných buněk zánětu a stimulace lokálních
a centrálních nervových reflexů (obrázek 1–4).
Omezení β-adrenergního tonu neúmyslným použitím
antagonistů může také vést k akutní těžké
bronchokonstrikci vinou nekontrolované převahy
uvolněných mediátorů konstrikce (především
acetylcholinu).38 Omezení průchodnosti dýchacích cest při
akutní bronchokonstrikci lze rychle uvolnit inhalačním
bronchodilatačním prostředkem, jakým jsou krátkodobě
působící β2-mimetika.
Otok průduškové stěny. Omezení dechového proudu
může být také následkem edému průduškové stěny, bu
s kontrakcí hladkého svalu nebo i bez ní. Bronchodilatační
léky mohou částečně uvolnit tuto složku bronchiální
obstrukce, ale účinněji je ovlivněna léky protizánětlivými,
především kortikosteroidy. Tato složka astmatu je
podobná omezení průsvitu průdušek, které
charakteristicky nastává 6–24 hodin po bronchoprovokaci
alergenem a je obvykle označována jako pozdní
astmatická reakce.34 Toto zvýšení mikrovaskulární
propustnosti a únik tekutiny z cév vede ke ztluštění
sliznice a otoku průdušky vně od hladkého svalu.
To působí otok stěny průdušky a ztrátu elastického
retrakčního tlaku, což oboje přispívá k hyperreaktivitě
průdušek.39, 40
Chronická tvorba hlenových zátek. Tuto léčbou hůře
ovlivnitelnou formu obstrukce dýchacích cest je obtížné
studovat, protože obvykle ustupuje až po týdnech nebo
i delší době od zahájení protizánětlivé léčby. Zvýšená
sekrece hlenu a exsudace plazmatických proteinů spolu
s buněčnou drtí tvoří zahuštěné zátky, které u těžkého
astmatu charakteristicky uzavírají periferní průdušky a je
obtížné je odstranit.
Přestavba průduškové stěny. Omezení průsvitu
dýchacích cest někdy nereaguje na léčbu kortikosteroidy.
Buněčná a molekulární podstata této nedostatečné
odpovědi může být spojena se strukturálními změnami
matrix dýchacích cest provázejícími dlouhotrvající a těžký
zánět nebo může mít vztah k některým dosud hůře
definovaným dějům, které vedou ke snížené odpovědi na
mediátory i kortikosteroidy.
Z klinického pohledu je zánět dýchacích cest
nejpravděpodobnějším faktorem zodpovědným za
variabilní tíži astmatu a je proto prvkem nejlépe
odpovídajícím na preventivní léčbu, jakou jsou inhalační
kortikosteroidy. Astma ovšem přetrvává i při nepřítomnosti
příznaků a významné bronchiální obstrukce ve formě
mírného zánětu dýchacích cest a průduškové
hyperreaktivity.10 Smrt způsobená astmatem je obvykle
charakterizovaná extenzivní infiltrací průdušek eozinofily,
žírnými buňkami a mononukleárními buňkami s rozsáhlým
postižením velkých i malých dýchacích cest.4 Mezi těmito
krajními situacemi leží obvyklá exacerbace astmatu, při
které jsou hlavními prvky zánětlivé reakce otok sliznice,
nadměrná sekrece a zvýšená bronchiální hyperreaktivita.
LITERATURA
1.
American Thoracic Society Committee on
Diagnostic Standards. Definitions and classification
of chronic bronchitis, asthma, and pulmonary
emphysema. Am Rev Respir Dis 1962;85:762.
2.
National Asthma Education and Prevention
Program. Guidelines for the diagnosis and
management of asthma. Bethesda, MD: National
Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes
of Health; 1997. Available from:
http://www.nhlbi.nih.gov.
DEFINICE
7
3.
Bousquet J, Jeffery PK, Busse WW, Johnson M,
Vignola AM. Asthma. From bronchoconstriction to
airways inflammation and remodeling. Am J Respir
Crit Care Med 2000;161:1720-45.
14.
Pin I, Gibson PG, Kolendowicz R, Girgis-Gabardo
A, Denburg JA, Hargreave FE, et al. Use of induced
sputum cell counts to investigate airway
inflammation in asthma. Thorax 1992;47:25-9.
4.
Dunnill MS. The pathology of asthma with special
reference to changes in the bronchial mucosa. J
Clin Pathol 1960;13:27-33.
15.
Montefort S, Roberts JA, Beasley R, Holgate ST,
Roche WR. The site of disruption of the bronchial
epithelium in asthmatic and non-asthmatic subjects.
Thorax 1992;47:499-503.
5.
Kraft M, Djukanovic R, Wilson S, Holgate ST, Martin
RJ. Alveolar tissue inflammation in asthma. Am J
Respir Crit Care Med 1996;154:1505-10.
16.
Wenzel SE, Szefler SJ, Leung DY, Sloan SI, Rex
MD, Martin RJ. Bronchoscopic evaluation of severe
asthma. Persistent inflammation associated with
high dose glucocorticoids. Am J Respir Crit Care
Med 1997;156:737-43.
Brewster CE, Howarth PH, Djukanovic R, Wilson J,
Holgate ST, Roche WR. Myofibroblasts and
subepithelial fibrosis in bronchial asthma. Am J
Respir Cell Mol Biol 1990;3:507-11.
17.
Cookson WO. Genetic aspects of atopy. In: Burr
ML, ed. Epidemiology of clinical allergy.
Monographs in allergy, Vol. 31. Basel: Karger;
1977. p. 171-89.
18.
The International Study of Asthma and Allergies in
Childhood (ISAAC) Steering Committee. Worldwide
variation in prevalence of symptoms of asthma,
allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema:
ISAAC. Lancet 1998;351:1225-32.
19.
Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ,
Halonen M, Morgan WJ. Asthma and wheezing in
the first six years of life. The Group Health Medical
Associates. N Engl J Med 1995;332:133-8.
20.
Gern JE, Lemanske RF Jr, Busse WW. Early life
origins of asthma. J Clin Invest 1999;104:837-43.
21.
Pauwels R, Joos G, Van der Straeten M. Bronchial
hyperresponsiveness is not bronchial
hyperresponsiveness is not bronchial asthma. Clin
Allergy 1988;18:317-21.
22.
Woolcock AJ, Salome CM, Yan K. The shape of the
dose-response curve to histamine in asthmatic and
normal subjects. Am Rev Respir Dis 1984;130:71-5.
23.
Cockcroft DW, Killian DN, Mellon JJ, Hargreave FE.
Bronchial reactivity to inhaled histamine: a method
and clinical survey. Clin Allergy 1977;7:235-43.
24.
Chai H, Farr RS, Froehlich LA, Mathison DA,
McLean JA, Rosenthal RR, et al. Standardization of
bronchial inhalation challenge procedures. J Allergy
Clin Immunol 1975;56:323-7.
6.
7.
8.
9.
Sur S, Crotty TB, Kephart GM, Hyma BA, Colby TV,
Reed CE, et al. Sudden-onset fatal asthma. A
distinct entity with few eosinophilis and relatively
more neutrophils in the airway submucosa? Am Rev
Respir Dis 1993;148:713-9.
Reed CE. Eosinophils in asthma: part 1, history and
histogenesis. In: Makino S, Gukuda T, eds.
Eosinophils, biological and clinical aspects. Boca
Raton, FL: CRC Press; 1993. p. 325-8.
Beasley R, Roche WR, Roberts JA, Holgate ST.
Cellular events in the bronchi in mild asthma and
after bronchial provocation. Am Rev Respir Dis
1989;139:806-17.
10.
Jacoby DB, Costello RM, Fryer AD. Eosinophil
recruitment to the airway nerves. J Allergy Clin
Immunol 2001;107:211-8.
11.
Robinson DS, Hamid Q, Ying S, Tsicopoulos A,
Barkans J, Bentley AM, et al. Predominant TH2-like
bronchoalveolar T-lymphocyte population in atopic
asthma. N Engl J Med 1992;326:298-304.
12.
Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P, Ferraresso A,
Drigo R, Potena A, et al. Activated T-lymphocytes
and macrophages in bronchial mucosa of subjects
with chronic bronchitis. Am Rev Respir Dis
1993;147:301-6.
13.
Holgate ST, Davies DE, Lackie PM, Wilson SJ,
Puddicombe SM, Lordan JL. Epithelial-mesenchymal
interactions in the pathogenesis of asthma. J Allergy
Clin Immunol 2000;105:193-204.
8
DEFINICE
25.
26.
Sterk PJ, Fabbri LM, Quanjer PH, Cockcroft DW,
O’Byrne PM, Anderson SD, et al. Airway
responsiveness. Standardized challenge testing
with pharmacological, physical and sensitizing
stimuli in adults. Report Working Party
Standardization of Lung Function Tests, European
Community for Steel and Coal. Official Statement of
the European Respiratory Society. Eur Respir J
1993;16 Suppl:53-83.
Ryan G, Latimer KM, Dolovich J, Hargreave FE.
Bronchial responsiveness to histamine: relationship
to diurnal variation of peak flow rate, improvement
after bronchodilator, and airway calibre. Thorax
1982;37:423-9.
32.
Avital A, Springer C, Bar-Yishay E, Godfrey S.
Adenosine, methacholine, and exercise challenges
in children with asthma or paediatric chronic
obstructive pulmonary disease. Thorax
1995;50:511-6.
33.
Roorda RJ, Gerritsen J, van Aalderen WM,
Schouten JP, Veltman JC, Weiss ST, et al. Follow-up
of asthma from childhood to adulthood: influence
of potential childhood risk factors on the outcome of
pulmonary function and bronchial responsiveness in
adulthood. J Allergy Clin Immunol 1994;93:575-84.
34.
Holgate S. Mediator and cytokine mechanisms in
asthma. Thorax 1993;48:103-9.
27.
Tashkin DP. Measurement and significance of the
bronchodilator response. In: Jenne JW, Murphy S,
eds. Drug therapy for asthma. Lung Biology in
Health and Disease Series, Vol. 31. New York:
Marcel Dekker; 1987. p. 535-613.
35.
Israel E, Fischer AR, Rosenberg MA, Lilly CM,
Callery JC, Shapiro J, et al. The pivotal role of 5lipoxygenase products in the reaction of aspirin-sensitive asthmatics to aspirin. Am Rev Respir Dis
1993;148:1447-51.
28.
Dekker FW, Schrier AC, Sterk PJ, Dijkman JH.
Validity of peak expiratory flow measurement in
assessing reversibility of airflow obstruction. Thorax
1992;47:162-6.
36.
Szczeklik A. The cyclooxygenase theory of aspirininduced asthma. Eur Respir J 1990;3:588-93.
37.
Szczeklik A, Nizankowska E, Sanak M,
Swierczynska M. Aspirin-induced rhinitis and
asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2001;1:2733.
38.
Barnes PJ. Modulation of neurotransmission in
airways. Physiol Rev 1992;72:699-729.
39.
James AL, Pare PD, Hogg JC. The mechanics of
airway narrowing in asthma. Am Rev Respir Dis
1989;139:242-6.
40.
Hogg JC. The pathology of asthma. In: Holgate ST,
ed. Asthma: physiology, immunopharmacology and
treatment. London: Academic Press; 1993. p. 17-25.
29.
30.
31.
Eggleston PA. Exercise-induced asthma. In:
Tinkleman DG, Naspitz CK, eds. Childhood asthma:
pathophysiology and treatment. New York: Marcel
Dekker; 1992. p. 429-46.
Carlsen KH, Engh G, Mork M. Exercise-induced
bronchoconstriction depends on exercise load.
Respir Med 2000;94:750-5.
Subbarao P, Brannan JD, Ho B, Anderson SD,
Chan HK, Coates AL. Inhaled mannitol identifies
methacholine-responsive children with active
asthma. Pediatr Pulmonol 2000;29:291-8.
DEFINICE
9
10
DEFINICE
KAPITOLA
2
ASTMA JAKO
ZÁTĚŽ
PRO JEDINCE
I SPOLEČNOST
11
HLAVNÍ BODY:
l
Astma je jedním z nejčastějších chronických
onemocnění na celém světě a představuje
podstatnou sociální zátěž jak pro děti, tak i pro
dospělé.
l
Astma se vyskytuje ve všech zemích, bez ohledu
na dosaženou úroveň jejich rozvoje, ale jeho
výskyt se liší mezi různými populacemi, dokonce
i v rámci jedné země. Existují důkazy, že
prevalence astmatu během posledních 20 let
stoupla, zejména v dětské populaci.
EPIDEMIOLOGIE ASTMATU – DEFINICE
V této části budeme definovat termíny používané
v epidemiologii astmatu, vysvětlíme metody třídění
populací a zemí pro epidemiologické studie a probereme
obtíže při definování astmatu pro epidemiologické studie.
Definice termínů
l
l
l
l
Strategie ke zlepšení kontroly astmatu mohou
přinášet socioekonomické úspěchy, například
zlepšení školní docházky, snížení pracovní
neschopnosti a ve svém dopadu i menší zátěž
pro rodiny.
Údaje o incidenci astmatu, jeho tíži, potřebách
hospitalizace a mortalitě je pro efektivnější
plánování zdravotní péče zapotřebí sbírat
ve všech zemích.
Lze očekávat, že ve vyspělých ekonomikách se
na astma vynaloží asi 1 až 2 % z celkových
výdajů na zdravotní péči. Rozvojové ekonomiky
budou muset pravděpodobně čelit
nárůstu nákladů na zdravotní péči v souvislosti
s astmatem.
Prevalence. Udává výskyt dané choroby, poruchy nebo
abnormality v populaci v procentech. Kumulativní
prevalence je celkový počet jedinců, vyjádřený
v procentech z celé populace, u kterých kdy vznikla tato
porucha v daném čase. Současná prevalence vyjadřuje
procento s poruchou v daném okamžiku.
l
Incidence. Počet osob, u kterých nově vznikla sledovaná
porucha v daném časovém období (obvykle během
jednoho kalendářního roku), vyjádřený v procentech
z celkového počtu populace.
l
Morbidita. Dopad choroby (hospitalizace atd.) a stupeň,
jakým choroba mění kvalitu života jedince.
l
Reaktivita dýchacích cest. Odpově dýchacích cest na
provokační podněty, obvykle vyjadřovaná jako
provokační dávka (koncentrace) způsobující pokles FEV1
o 20 %, nebo sklon křivky závislosti dávka-odpově.
l
Hyperreaktivita dýchacích cest. Situace, kdy se dýchací
cesty zužují příliš snadno nebo příliš silně v odpovědi
na provokační podnět. Tuto skutečnost sledujeme při
vyšetření funkce plic za standardních podmínek. Dýchací
cesty pacientů s perzistujícím astmatem bývají
hyperreaktivní na mnoho různých provokačních
podnětů.
l
Atopie. Produkce abnormálního množství protilátek třídy
IgE jako reakce na běžné alergeny z prostředí.
Léčba špatně kontrolovaného astmatu je drahá.
Investice do preventivní léčby přináší úspory
v nákladech na léčbu akutních exacerbací.
Astma je celosvětovým problémem a sociální zátěž
způsobovaná touto nemocí i náklady na veřejné
i soukromé zdravotnictví jsou významné. Existují sice
dobré údaje o tom, že prevalence astmatu v mnoha
zemích narůstá, ale dosud chybějí poznatky, které by
vysvětlily pravděpodobné příčiny tohoto nárůstu
i rozdílu ve výskytu mezi populacemi. Dostupná data
o prevalenci astmatu pocházejí zejména
z rozvinutých států. Chybějí informace o tíži choroby
v různých populacích nebo o dopadu doporučených
postupů péče o astma. Je potřebné provádět další
studie socioekonomické zátěže způsobované
astmatem, stejně jako studie efektivity nákladů na léčbu,
a to jak ve státech s rozvinutou, tak i rozvíjející se
ekonomikou.
12
l
ASTMA JAKO ZÁTĚŽ PRO JEDINCE I SPOLEČNOST
Definování populací
Vymezení populace bohaté, částečně bohaté a chudé je
založena na ekonomických základech.
l
Majetná populace. Příslušníci těchto skupin obyvatel mají
přiměřené bydlení, tekoucí vodu a jídlo. Většina členů
bohaté populace má přístup ke všeobecné zdravotní
péči a lékům anebo je dosti bohatá, aby si mohla
adekvátní péči dovolit.
l
Částečně majetná populace. Příslušníci těchto populací
žijí v přelidněných obydlích, mají dostatek vody i na mytí
a dosti jídla, ale jen částečnou dostupnost zdravotní
péče a sociálních služeb. Léky jsou sice k dostání, ale
jen zřídka jsou cenově dostupné.
l
Nemajetná populace. Postrádá odpovídající bydlení
a přístup k tekoucí vodě a může mít nepravidelný přísun
potravin. Dostupnost zdravotní péče je nedostatečná.
l
Migranti. Lidé, kteří migrují nebo se usadili v cizí zemi.
Definice zemí
l
Rozvinuté země. Většina jejich populace je majetná.
l
Rozvojové země. Většina jejich obyvatelstva je pouze
částečně majetná a snaží se dosáhnout majetnosti.
Definice astmatu pro epidemiologické studie
Navzdory stovkám zpráv o prevalenci a mortalitě na astma
v široce rozdílných populacích je vzhledem k chybějící
přesné definici astmatu srovnání hlášené prevalence
z různých částí světa problematické. Současná aplikace
standardizovaných metod k měření prevalence astmatu
a obstrukčních chorob v dětství1 i dospělosti2 nicméně
napomohla vzniku takovýchto místních a mezinárodních
srovnání. Některé údaje z druhé fáze International Study
of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) dovolují
mezipopulační srovnání bronchiální hyperreaktivity, funkce
plic, variability maximální výdechové rychlosti a výskytu
atopie u dětí.3, 4 Studie European Community Respiratory
Health Study (ECRHS)5 umožnila srovnat údaje
o hyperreaktivitě dýchacích cest, atopii a příznacích
astmatu u dospělých mezi populacemi, ale tyto tři
parametry nebyly dosud porovnány. Vzhledem k tomu,
že ze současných dat nevyplynula žádná epidemiologická
definice astmatu, zůstávají důležitou součástí
epidemiologických studií dotazníky, testy bronchiální
hyperreaktivity a záznamy o možných etiologických
faktorech včetně stavu atopie.
Dotazníky. Ve většině studií byly použity údaje získané
z dotazníků, které v závislosti na použité definici mohly
podceňovat nebo přeceňovat prevalenci astmatu. Dnes
jsou dostupné standardizované dotazníky pro děti1
a dospělé,2 ale jejich nevýhodou mohou být rozdíly
v chápání významu popisných termínů v různých
kulturách. Videodotazník, který byl používán ve studii
ISAAC,6 pomohl zmírnit tento problém a zdůraznil
pravděpodobnost nadhodnocení výskytu astmatu, pokud
byla za základ studie vzata otázka na výskyt pískotů při
dýchání.
Dotazníkové definice astmatu mohou být založeny na
pátrání po příznacích, jako jsou pískoty při dýchání.
Nejméně výtěžným je dotaz, zda vyšetřovaný „někdy
prodělal epizodu pískavého dýchání“. Jeho použitelnost je
totiž omezována schopností si na danou událost vůbec
vzpomenout. Jinou možností je dotaz na „pískoty při
dýchání v posledních 12 měsících“ či dotaz na tlak na
hrudi nebo kašel. Definice astmatu pouze pomocí
příznaků je základem mnoha epidemiologických studií,
což však přináší obtíže vzhledem k tomu, že není
objektivně hodnocena obstrukce dýchacích cest a její
variabilita.7 Definice astmatu postavená na lékařské
diagnóze je obzvláště hodnotná právě proto, že je tato
diagnóza lékařem ověřena. Děti v některých komunitách
ovšem mají astma, které nikdy nebylo diagnostikováno.8
Dotazy na léčbu a akutní ošetření mohou být doplňkem
dotazníků založených na diagnóze.
Stanovení bronchiální hyperreaktivity. Užitečným
pojmem je „současné astma“, definované jako přítomnost
příznaků astmatu v průběhu posledního roku spolu
s bronchiální hyperreaktivitou, zjištěnou vyšetřením
pomocí inhalace histaminu, metacholinu, hypertonického
solného roztoku nebo provokace tělesnou zátěží.
Vymezuje totiž skupinu s klinicky významným astmatem.
Tito pacienti mají pravděpodobně perzistující astma a
potřebují léčbu více než jiní, kteří mají bu jen příznaky
nebo izolovanou bronchiální hyperreaktivitu.7
V majetné populaci je vyšetření histaminem nebo
metacholinem metodou volby. V některých populacích
jsou rovněž používané zátěžový test za dodržení
standardních podmínek prostředí a test hypertonickým
roztokem soli. Těmito testy ovšem neměříme stejnou
reakci jako testy histaminovým nebo metacholinovým.
Jako alternativa těchto vyšetření může sloužit
monitorování maximální výdechové rychlosti po dobu
1 až 2 týdnů k dokumentování její variability. To však
vyžaduje nutnou míru spolupráce, která je obtížně
dosažitelná u zdravých osob.9–12
Zdá se, že bronchiální hyperreaktivita a příznaky
astmatu (pískoty, tlak na hrudi, kašel) postihují různé
abnormality v dýchacích cestách a přítomnost obou
vymezuje „klinicky významné“ astma, tedy takové
astma, které ohrožuje pacienta perzistencí nemoci.
Použití této definice umožňuje srovnávat výsledky
získané v různých populacích. Informace o příčinách,
výsledcích a léčebných schématech budou tak
smysluplnější.
Zhodnocení etiologických faktorů. Protože atopie je
často sdružena s astmatem, je důležité provádět kožní
testy standardizovaným panelem alergenů, které mají
význam v dané geografické oblasti. Variantou je stanovení
specifických IgE protilátek v krvi, je však mnohem dražší.
13
Vyšetření celkové sérové koncentrace IgE není dobrou
metodou ke stanovení přítomnosti atopie, protože tato
koncentrace je ovlivněna odpovědí na parazity i na jiné,
dosud přesně nedefinované antigeny a nekoreluje přesně
se specifickými IgE protilátkami.
Mezi různými populacemi jsou velké rozdíly. Nejvyšší
prevalence byla zachycena v Austrálii, na Novém Zélandu
a v Anglii. Data neumožňují určit, zda jsou tyto rozdíly
způsobeny vlivy prostředí, industrializací či rozdílnou
zátěží alergeny. Přestože jsou jisté poznatky o nižší
prevalenci astmatu mezi dětmi s parazitárními infekcemi,14
neexistují systematické studie, které by srovnávaly astma
a parazitární infekce s vyloučením vlivů ostatních faktorů
prostředí.
Popis prostředí, ve kterém se daná populace pohybuje, je
důležitým faktorem při interpretaci výsledků dalších
vyšetření. Prostředí může být hodnoceno stanovením
množství alergenu v interiéru (zvláště alergeny roztočů
nebo kočky), hodnocením pasivního kuřáctví a znečištění
ovzduší v exteriéru.
Obrázek 2–2 s údaji ze studie ISAAC1 ukazuje prevalenci
pískotů v posledních 12 měsících z dotazníkové akce mezi
12 až 13letými dětmi v mnoha různých populacích. Údaje
demonstrují široké rozmezí v prevalenci pískotů v různých
populacích (ve shodě s daty z tabulky 2–1), bohužel
z nich lze vyvodit jen málo závěrů o rizikových faktorech
ovlivňujících výskyt pískotů.
PREVALENCE ASTMATU
Děti
Prevalence příznaků astmatu u dětí kolísá v různých
populacích od 0 do 30 %. Tabulka 2–1 předkládá
ilustrativní, nikoliv však úplná data o prevalenci
současného astmatu, diagnostikovaného astmatu,
současných pískotů (příznaky v posledních 12 měsících),
hyperreaktivitě dýchacích cest a atopii u dětí. Je zde
mnoho informací z Austrálie a Anglie. Z ostatních zemí je
údajů méně, kromě údajů o pískání při dýchání ze studie
ISAAC.13
Tabulka 2–3 demonstruje změny v prevalenci příznaků
astmatu mezi dětmi, mladými dospělými a dospělými
v různých obdobích. Populace byly studovány dvakrát
stejnými metodami s odstupem nejméně 9 let. Ve všech
případech byla dokumentována narůstající prevalence.
Tento trend nejen odráží opravdový vzestup prevalence
astmatu, ale je ovlivněn i současnou tendencí označovat
Tabulka 2–1. Prevalence astmatu u dětí1*
země
Austrálie
Australští domorodci
rok výzkumu
počet
věk
současné
astma
diagnostikované
astma
současné
pískoty
BHR
Atopie
/SPT/
Ref
82
86
91–93
1 487
1 217
6 394
8 až 10
8 až 11
8 až 11
5,4
6,7
10,3
11,10
17,3
30,2
21,7
26,5
24,3
10,1(H)
10,0(H)
18,0(H)
38
31,9
39,3
15
15
16
215
7 až 12
0,1
8,4
2,8(H)
20,5
91
Nový Zéland
81
88
89
813
1 084
873
9
6 až 11
12
Anglie
93
847
8 až 11
95–96
95–96
1 887
725
9 až 11
5 až 7
89–90
1 287
9 až 11
Německo
Dánsko
92–93
Španělsko
744
8 až 10
2 842
13 až 14
Čína (San Bu)
92
647
12 až 20
Keňa
91
402
9 až 12
Rakousko
95
507
12 až 15
86–97
790
USA (Tucson)
6
#
11,1
9,1
#
8,1
27,0
14,2
16,8
22
17,9
22,0(M)
20,0(H)
12,0(E)
10
23
31(M)
7,9
4,1
3,4
8,1
5,9
11
3,3
11,4
++
16 (S)
8,4(C)
6,6
4
14
32,8
26,8
18
19
20
21
32,1
20,3
(RAST)
20,6
22
23
24
2,3(E)
25
11,4(E)
26
1,1
42,2
45,8
17
+
49
27
10,7(E)
28
14 (S)
29
40
30
*Data dokládají variabilitu prevalence dětského astmatu a nejsou vyčerpávajícím výčtem
Současné astma: bronchiální hyperreaktivita (BHR) + pískoty v posledních 12 měsících.
#
údaj vypočtený z publikovaných údajů. Diagnostikované astma, pokud bylo kdykoliv diagnostikováno, H: histamin, M: metacholin, E: námaha,
S: solný roztok, C: chlad, SPT: kožní test alergenem /prick/, +: 2 mm v průměru, ++: > 12,2 µmol
Všechny údaje vztahující se k prevalenci astmatu jsou vyjádřeny jako procento z testované populace.
14
každou epizodu pískotů jako astma. Odhady založené na
dotaznících by tak neměly být brány jako spolehlivé
zhodnocení skutečných změn v prevalenci astmatu
v průběhu času. Příčiny nárůstu astmatu v dětské populaci
jsou jen málo poznány, budou ale rozebrány v kapitole
o rizikových faktorech.
Dospělí
Data o prevalenci astmatu u dospělých jsou daleko
rozporuplnější.31 Z tabulky 2–3 plyne, že jistý nárůst
astmatu se projevil i u dospělých, ale tento nárůst není tak
zarážející jako u dětí. Tabulka 2–4 přináší údaje ze studií
různých australských populací a z dospělé populace
v ECRHS, kdy byla stanovována bronchiální
hyperreaktivita. V mnoha z těchto studií však nebyl
dokumentován vztah mezi příznaky a bronchiální
hyperreaktivitou, takže je obtížné určit, zda se jednalo
o klinicky relevantní astma, zejména proto, že neexistoval
videodotazník ke zhodnocení prevalence pískotů
v posledním roce, které by pravděpodobně byly
způsobeny astmatem.
O astmatu u seniorů existuje málo údajů. I když některé
studie ukazují, že výskyt astmatu u seniorů odpovídá
výskytu v mladších věkových skupinách,49 uznává se, že
astma seniorů je nedostatečně diagnostikováno.50
Diagnóza astmatu u starších dospělých bývá zaměňována
s podobnými příznaky při srdečním selhání, při CHOPN
a při změnách funkce plic ve vztahu k věku.51 Stanovení
diagnózy bývá ztíženo i omezením možností funkčního
Tabulka 2-3. Změny v prevalenci astmatu u dětí i dospělých
země
DĚTI
Austrálie
Nový Zéland
Finsko
Anglie
Izrael
DOSPĚLÍ
Austrálie
Belgie
Finsko
rok výzkumu
82
92
75
89
77
91
66
90
82
92
89
94
80
89
81
90
78
91
75
81
90
počet
769
795
věk
současné astma
6,5
9,9
435
4 335
3 059
1 655
2 323
5 556
5 801
3 403
4 034
834
802
8 až 11
8 až 11
12 až 18
12 až 18
12 až 18
12 až 18
6 až 7
6 až 7
5 až 11
5 až 11
9 až 11
9 až 11
7 až 12
7 až 12
553
1 028
605
1 650
14 468
15 317
12 219
18 až 55
18 až 55
17 až 31
17 až 31
33 až 59
33 až 59
33 až 59
5,4
6,3
1,2
3,7
diagnostikované astma
Ref
12,9
19,3
26,2*
34,0
32
33
6
6
34
34
35
35
36
36
37
37
38
38
0,1 (vlastní sdělení probandů)
10,2
19,6
9 (astma kdykoliv v životě)
13 (astma kdykoliv v životě)
9,0
16,3
2,4
7,2
2
2,1
3
39
39
40
40
41
41
41
*Kumulativní prevalence astmatu a/nebo pískotů při dýchání
15
vyšetření plic.52 Senioři si také méně stěžují na příznaky
astmatu a méně vnímají dušnost než mladší pacienti.53
astma mezi seniory,54 míra úmrtnosti na astma v této
věkové skupině je ale relativně vysoká.55, 56
MORTALITA
Při porovnávání mortality na astma v mezinárodním
měřítku je potřeba brát rovněž v úvahu prevalenci astmatu
ve srovnávaných zemích. To v současné době umožnila
data ze studií ECHRS57 a ISAAC.1, 13, 58 Tato data jsou
uvedena v tabulce 2–5, srovnávající mortalitu na astma
s jeho prevalencí ve dvanácti zemích.59
Údaje o mortalitě mají jen omezenou hodnotu, nebo jsou
dostupné jen z relativně málo zemí a jen vzácně lze získat
údaje o mortalitě u různých populací v rámci jedné země.
Vývoj mortality by mohl poskytovat údaj o tom, jak se
země vyrovnává se zvýšenou zátěží astmatem.
Nejistá hodnota údajů o mortalitě má několik příčin. Kód
v Mezinárodní klasifikaci nemocí (MKN-8) byl v roce 1979
změněn a nový kód v (MKN-9) uměle zvýšil v některých
zemích míru úmrtnosti u starších lidí. Diagnostické
zvyklosti hrají významnou roli, protože klinická kritéria pro
diagnózu astmatu se během doby měnila a v současné
době je astma lépe rozpoznáváno než v minulosti.
U starších lidí může být příčina smrti špatně kódována,
pokud měl pacient současně astma a chronickou
obstrukční plicní nemoc. Špatná klasifikace astmatu
v době smrti vede k nepřesnostem v údajích o mortalitě na
I přes obecnou nespolehlivost údajů o mortalitě na astma
se předpokládá, že u pacientů mladších 35 let je přesnost
diagnózy příčiny úmrtí na základě úmrtního listu vyšší než
85 %.60, 61 Údaje o počtech úmrtí na astma ve věkové
skupině od 5 do 34 let jsou tedy nejspolehlivější, i když
založené jen na malém množství úmrtí. Podle studie
z USA stanovení diagnózy astmatu jako příčiny smrti na
základě úmrtního listu má nízkou senzitivitu, ale vysokou
specificitu.62 Lze tedy předpokládat, že nárůst mortality na
astma není pravděpodobně způsobován falešně
pozitivními diagnózami a že přinejmenším v USA je astma
jako příčina úmrtí spíše podceňováno. V případě vyšší
Tabulka 2–4. Prevalence astmatu a jeho příznaků u dospělých
země
Austrálie
rok výzkumu
92–93
počet
745
věk
20–44
současné diagnostikované současné
astma
astma
pískoty
25,5
11,9
28,1
BHR(M)
35,6
Atopie
56,4
Ref
42
(Lismore)
91–92
814
18–55
5,4
17,9
18,8
7,4 {5,6–9,2}
44
42
(Wagga Wagga)
91–92
711
18–55
5,6
18,9
18,6
8,6 {6,5–10,7}
44,3
42
(Busselton)
81
553
18–55
5,4
9,5
17,5
10,6
38,5
39
(Busselton)
90
1 028
18–55
6,3
16,3
28,8
7,9 (H)
41,2
39
3,3
Australští domorodci
90–91
715
20–84
Nový Zéland
92–93
1 254
20–44
78
51 107
17–31
91
44 305
17–31
92–93
1 198
20–44
12
92–93
1 802
20–44
12
Belgie
Anglie
11,1
7,4
35
26,6(M)
{22,7–27,6}
1,2
2,4
1,2
40
3,7
7,2
3,7
40
±27
30,3
19,9
{15,5–27,6}
44 {42–45}
43
10,5
40 {38–43}
28
5, 44, 45
5, 44, 45
46
16,5
Německo
92–93
1 608
20–44
2,7
17
14 {12–17,5}
35 {34–36}
5, 44, 45
Španělsko
92–93
1 331
20–44
4
22
10,5 {3,4–21,3}
34,2 {15–43}
5, 44, 45
Francie
92–93
1 750
20–44
4
14,4
18,5
{16,3–22,8}
35 {28–42}
5, 44, 45
USA
92–93
337
20–44
7,1
25,7
18,3
42
5, 44, 45
9,5
10 {9,3–11,6}
Itálie
92–93
717
20–44
4
Island
92–93
469
20–44
3,4
18
Řecko
2,9
16
92–93
309
20–44
Tristan da Cunha
93
282
3–94
Švýcarsko
91
9 651
18–60
56
6,9
26 {24–30}
5, 44, 45
7,2
22
5, 44, 45
25
5, 44, 45
46,9
47
47
16,4
24,3
48
Současné astma: BHR + pískoty v posledních 12 měsících. Diagnostikované astma: pokud bylo kdykoliv stanoveno; H histamin, M metacholin.
Data jsou uváděna jako procento prevalence s 95% rozmezím v závorkách.
16
Tabulka 2–5. Srovnání mortality a prevalence
těžkého astmatu v 12 zemích59
země
astma
mortalita*
těžké astma
prevalence**
poměr
Austrálie
0,86
8,3
0,10
Kanada
0,25
8,0
0,03
Anglie a Wales
0,52
8,7
0,06
Finsko
0,21
3,1
0,07
Francie
0,40
2,8
0,14
Itálie
0,23
2,0
0,12
Japonsko
0,73
2,1
0,35
Nový Zéland
0,50
8,0
0,06
Švédsko
0,12
2,0
0,06
USA
0,47
10,0
0,05
Německo (západní část)
0,44
5,0
0,08
*Mortalita (na 100 000), věk: 5–34 let, rok výzkumu: 1993.
**Těžké astma definováno jako epizoda dušnosti omezující mluvení
v předchozích 12 měsících, věk 13–14 let, rok výzkumu 1993–1995
Poznámka: Mortalita a prevalence nejsou dostupné ve stejné věkové
skupině.
mortality, jako je u starých lidí v Japonsku nebo Německu,
jsou tyto údaje podstatně méně přesné, nebo mnoho
z pacientů, kteří trpěli chronickou obstrukční plicní
nemocí, mohlo mít na úmrtním listu uvedenou diagnózu
průduškového astmatu.
Studie mortality na astma od roku 1960 ukázaly, že
mortalita je nižší v USA a Kanadě než v jiných zemích,
ačkoliv i v samotných Spojených státech je značná
variabilita.63 V 90. letech přibylo astmatu jako příčiny
úmrtí ve vybraných populačních skupinách
v USA, zejména mezi černochy žijícími ve městech.63
V 60. letech narostla úmrtnost na astma v Austrálii,
Spojeném království a na Novém Zélandě,64 kde byla
pozorována i druhá epidemie úmrtí na astma o deset let
později. Na Novém Zélandě úmrtnost na astma
stoupla zejména mezi Maory.64 Naopak v Japonsku je
úmrtnost na astma relativně stabilní od 60. let. Ve většině
zemí dochází k úmrtí na astma především
mimo nemocnici.
Vedle možnosti metodologicky daných artefaktů bylo
navrženo několik hypotéz, které se snaží vysvětlit, proč
ve většině zemí selhává snaha snížit mortalitu na astma
pod 0,4–0,6/100 000:
l
Nárůst výskytu těžkých typů astmatu. Všeobecný nárůst
výskytu těžkého astmatu znamená nárůst počtu pacientů
ohrožených úmrtím na astma.65
l
Selhání péče. Selhání péče bývá často pozorováno
u mladších pacientů zemřelých na astma a bývá
způsobeno nedostatečným používáním protizánětlivých
prostředků, nedostatečnou compliance či podceněním
tíže astmatu pacientem nebo zdravotníkem. Je
překvapující, že úmrtnost mezi mladými astmatiky
podstatněji ve většině zemí s objevením terapeutického
přínosu inhalačních kortikosteroidů neklesla. Existují
etnické rozdíly v úmrtnosti v USA64 a na Novém
Zelandě,63 což by mohlo signalizovat trend narůstající
tíže astmatu, ale daleko pravděpodobněji se jedná
o osoby s nízkým příjmem, neschopné nebo neochotné
vyhledat lékařskou péči a s omezenou možností pořídit
si inhalační kortikosteroidy.
l
Reakce na léčiva. Použití isoprenalinu forte mohlo
souviset s nárůstem mortality v 60. letech nejméně
v šesti zemích. Retrospektivní studie na Novém
Zelandě66 a v Kanadě67 ukázaly, že vysoké dávky
krátkodobě působících β2-mimetik (fenoterol) mohly
souviset s vyšším počtem úmrtí na astma
a zodpovídat za vzestup mortality na astma na Novém
Zélandě v 70. a 80. letech 20. století. Spojení úmrtí na
astma s jinými β2-mimetiky není podpořeno kvalitními
podklady. Je potřeba objasnit, zda signifikantním
rizikovým faktorem pro tato úmrtí nebyl polymorfismus
β-receptorů.
MORBIDITA
Morbiditou se rozumí dopad choroby (hospitalizace atd.)
a stupeň, kterým zhoršuje nemocnému kvalitu života.
Faktory, které se podílejí na nárůstu morbidity na astma,
mohou zahrnovat zvýšenou závažnost nemoci,
nedostatečné používání protizánětlivých léků, nadměrné
spoléhání na bronchodilatancia a prodlevy při vyhledání
lékařské péče během akutní exacerbace. Chudoba
v majetných zemích je také rizikovým faktorem pro
zvýšenou morbiditu.63
Jsou k dispozici údaje o vlivu závažnosti choroby na
životní styl jednotlivce v různých populacích.
Australská studie ukázala, že ačkoliv 8–11 % dětí
a 6–7 % dospělých vykazuje známky astmatu,
pouze 4 % ve všech věkových skupinách mají středně
těžké až těžké astma vyžadující pravidelnou léčbu.42
Komplexní mezinárodní výzkum v Evropě68
a výzkumy ve Spojených státech69, 70 přinesly poznatky
o různých dopadech léčby astmatu na různé
aspekty nemoci.
17
Kvalita života
Pro zhodnocení morbidity je třeba používat přesnější
metody, například hodnocení kvality života. Astma je
chronickým problémem výrazně omezujícím fyzické,
emocionální i sociální aspekty života nemocných a má
dopady i na jejich profesi. Může být příčinou závažných
absencí ve škole i v zaměstnání.68, 71, 72 Význam emočních
faktorů a omezení společenského života se zvětšuje,
pokud nejsou příznaky dostatečně pod kontrolou. Sama
nemoc může působit úzkost, zejména pokud je její
přirozený průběh nepředvídatelný. Tyto potíže může
stupňovat nevhodná zdravotní péče. Mnozí nemocní
astmatem nejsou plně schopni zhodnotit dopad nemoci
na svůj společenský život a prohlašují, že žijí „normální
život“ bu proto, že normalita je založena na omezeních
a přizpůsobeních, která již včlenili do svého životního
stylu, nebo proto, že tato omezení popírají a snaží se
„žít jako ostatní“.
Na zhodnocení astmatu byly použity všeobecné metody
hodnocení zdravotního stavu, jako například Sickness
Impact Profile (Profil dopadu nemoci), který hodnotí 136
položek.73 Byly navrženy i kompromisní metody mezi
komplikovanými a dlouhými dotazníky a metodami
hodnotícími pouze jedno hledisko. Například Nottingham
Health Profile se 45 sledovanými položkami a SF-36
(Measures of sickness short form general health survey)
jsou široce používány a validizovány. SF-36 Health Status
Questionaire zahrnuje 36 položek rozdělených do osmi
oblastí zdraví (fyzické funkce, sociální funkce, postavení ve
společnosti, duševní zdraví, vnímání zdraví,
energie/únava, bolest a všeobecný pocit zdraví).74 Studie,
která používala SF-36 u astmatiků s různě závažnou
nemocí, ukázala, že většina položek korelovala s tíží
astmatu 75 a předpokládá se, že tyto metody mohou být
používány ke srovnávání různých populací. Specifické
stupnice zahrnují dotazy cílené na astma a mnoho z nich
bylo použito v klinických studiích.76–78 Razítko Tayside
Asthma Assessment Stamp (do pacientova zdravotního
záznamu) může být používáno při běžných kontrolách
k zachycení ranních, nočních a námahových příznaků,
maximální výdechové rychlosti, používání inhalátorů či
k záznamu výpadků v práci, škole nebo při hře
následkem astmatu.79, 80 Elektronická verze tohoto razítka
je vystavena na http://www.srs.org.uk.
Hospitalizace
Vztahy mezi prevalencí, počtem hospitalizací a mortalitou
jsou nejasné.31, 56 Nárůst počtu hospitalizací, pozorovaný
v některých zemích v 80. letech,81, 82 se nezdá být
důsledkem změn v diagnostice nebo hospitalizacemi
pacientů s méně závažnými formami choroby. Je spíše
18
v souvislosti s nárůstem prevalence a s výskytem těžších
forem astmatu.
Je také důležité si uvědomit, že změny počtu hospitalizací
mohou být ovlivněny změnou postoje rodičů nebo
změnami v léčebných postupech, což může vysvětlit
některá pozorování o snížení počtu hospitalizací. Ve
Finsku bylo od roku 1985 astma častěji léčeno
v ambulancích, což vedlo k poklesu počtu hospitalizací
pro astma. Ačkoliv ve Švédsku prevalence mezi školáky
mezi lety 1985 a 1993 stoupala, počet hospitalizací klesl
ve věkové skupině 2–18 let o 45 % a byl patrný i trend
ke snížení celkového počtu dnů hospitalizace. Vzestup
používání protizánětlivých léků, zejména inhalačních
kortikosteroidů, se považuje za nejvýznamnější příčinu
poklesu počtu hospitalizací.83 Norské údaje ukazují
signifikantní pokles počtu opakovaných hospitalizací dětí
pro astma mezi lety 1980–1995, což bývá rovněž
vztahováno k narůstajícímu používání protizánětlivé
léčby.84
PŘIROZENÝ VÝVOJ ASTMATU
Kojenecký věk
Astma může vzniknout během prvních měsíců života,
v tomto věku je ovšem stanovení definitivní diagnózy
obtížné. U kojenců pískoty při dýchání nejčastěji souvisejí
s respiračními virovými infekty. Nedávno byly dětské
nemoci s pískoty utříděny.85 Existuje korelace mezi
pískoty v raném věku a sníženou funkcí plic před vznikem
příznaků, což napovídá, že malé plíce mohou být příčinou
některých typů dětských pískotů, které ustoupí s růstem
dítěte. Pískoty v prvním roce života nejsou prognostickou
známkou pro vznik astmatu nebo vývoj jeho závažnějších
forem později v dětství. Děti, u kterých pískoty pokračují
v pozdějším věku, mívají astma sdružené s atopií.
Opakované exacerbace astmatu bývají sdruženy
s expozicí alergenům. Atopie predisponuje dýchací cesty
vnímavého dítěte k senzibilizaci alergeny nebo iritanty
z okolního prostředí a dítě pak mívá opakované epizody
pískotů. Některé z těchto epizod bývají vyvolány zejména
expozicí alergenu, jiné převážně virovými infekcemi86 a
hodně z nich vzniká spolupůsobením obou těchto faktorů.
Viry budou důležitějším faktorem než alergeny u kojenců,
zatímco alergeny se více uplatňují od věku předškolního.
Jedna ze studií ukázala, že většina ze 7letých dětí
s bronchiální hyperreaktivitou trpěla v kojeneckém věku
atopií.87 Jiná studie, zabývající se vývojem plic, prokázala,
že astma v raném dětství má za následek o cca 20 % nižší
funkci plic v dospělosti, pravděpodobně následkem
škodlivého vlivu astmatu na vývoj plic.88 Následný výzkum
ovšem tyto výsledky nepotvrdil89 a studie Childhood
Astma Management Program (CAMP) ukázala, že
hodnota FEV1 se poměrně dobře udržovala90 mezi
5. a 15. rokem věku. Pokles FEV1 byl nicméně ve vztahu
k době trvání choroby před zařazením do studie (ve věku
pěti let).91
Dětství
Nejvýraznějším rysem dětského astmatu je alergie. Jedna
australská studie například poukázala na to, že
přecitlivělost na roztoče a expozice domácím roztočům
velmi významnou měrou předznamenává astma.92
Nejasná je role virových infekcí v etiologii astmatu.
Virové infekce hrají u atopického dítěte jasně významnou
roli v exacerbacích astmatu, zatímco je jen málo údajů
ukazujících jejich přímý podíl na vzniku astmatu.
Do 8 let věku se u části dětí rozvíjí bronchiální
hyperreaktivita a s ní spojené příznaky středně těžkého
či těžkého perzistujícího astmatu, zatímco u ostatních
zůstává nemoc i nadále na úrovni lehkého
intermitentního astmatu.93 Mnoho astmatických dětí
také trpí alergickou rýmou, jak bylo zachyceno
ve studii ISAAC.1
Růst plic bývá u většiny dětí s astmatem relativně
normální, ale může být redukován v dětství a dospívání,
má-li dítě těžké či perzistující příznaky. Longitudinální
studie mezi dětmi na Novém Zélandě uzavírala, že růst
plic hodnocený spirometrií byl horší v případě dětí
s bronchiální hyperreaktivitou a /nebo alergií na roztoče
nebo kočku.94 Podobná studie v Austrálii prokázala, že
bronchiální hyperreaktivita v dětském věku měla za
následek sníženou funkci plic v 18 letech věku.95 Není
známo, zda tato skutečnost odráží selhání růstu plic
v důsledku astmatu anebo zda se jedná o kongenitálně
malé plíce. Je třeba podotknout, že většina dosud
provedených studií měřila funkci plic před podáním
bronchodilatancia, a tudíž měřila prostě reverzibilní
obstrukci dýchacích cest. Většina studií, ve kterých bylo
měření prováděno po provedené bronchodilataci,
vykazovala velmi malý dlouhodobý efekt astmatu na růst
funkce plic.
Ve středu zájmu jsou nyní otázky dlouhodobé prognózy
astmatu dětského věku. Často se předpokládalo, že
astma u dítěte v dospělosti „zmizí“. Epidemiologická data
jsou ovšem daleko méně optimistická. Navzdory
metodologickým obtížím, které pronásledují
longitudinální studie, bylo zjištěno, že astma
v pubertě ustupuje u 30–50 % dětí (zejména chlapců),
ale často se znovu projeví v dospělosti. Až 2/3 dětí
s astmatem mají potíže i během puberty a dospívání.
Navíc i pokud astma klinicky ustupuje, funkce plic zůstává
porušena a může perzistovat kašel či bronchiální
hyperreaktivita. Prognóza astmatu se v tomto ohledu zdá
být horší v případě, že dítě trpí ekzémem či pokud se
vyskytuje ekzém v jeho rodině.
Dále je nutno brát v úvahu i skutečnost, že cca 5–10 %
dětí, jejichž astma je považováno za banální problém, má
v dospělosti astma těžké. Dětské astma nesmí být
zanedbáno v naději, že dítě z astmatu jaksi vyroste. Děti
s lehkým astmatem mají spíše lepší prognózu, zatímco
děti se středně těžkým či těžkým astmatem
pravděpodobně budou mít určitý stupeň bronchiální
hyperreaktivity a budou ohroženy rizikem následků
astmatu po celý svůj život.
Dospělost
Astma se může poprvé objevit i v dospělém věku
následkem senzibilizace v pracovním prostředí a zřejmě
i v důsledku rozvoje atopie později během života. Virové
infekty mohou být příčinou exacerbací astmatu
i v dospělosti, ale nejsou žádné publikované doklady
o tom, že by astma vyvolávaly. Jaký je podíl pacientů
s astmatem v anamnéze na celkovém počtu pacientů,
u kterých se astma vyskytlo později během života, není
známo. V jedné dlouhodobé studii o astmatu, které
začínalo v dětském věku, bylo shledáno, že čím těžší
bylo astma v dětství, tím bylo těžší i v dospělosti
a většina těch, kteří „ztratili“ příznaky astmatu, měla
i nadále bronchiální hyperreaktivitu nebo abnormální
funkci plic.97, 98 Pacienti s nejtěžším astmatem
vykazovali také nejvýrazněji rysy atopie. Nurse Health
Study shledala vyšší incidenci astmatu
u postmenopauzálních žen užívajících estrogeny,
což však vyžaduje další studie.99
Růstu plic a jejich stárnutí u dospělých s astmatem je
věnována menší pozornost než přirozenému vývoji
chronické obstrukce dýchacích cest. Během dospělosti
bývá klinicky významné astma spojováno s poklesem
FEV1.100–102 U kuřáků středního a staršího věku je
prakticky nemožné pomocí FEV1 odlišit pacienta
s chronickou obstrukční plicní nemocí a astmatem.
Zdá se, že bronchiální hyperreaktivita koreluje
s rychlostí poklesu funkce plic. Dopad astmatu je ale
různý a ne všichni pacienti vykazují strmý pokles
funkce plic. Zdá se, že astma, které vznikne po
padesátém roce věku, vykazuje strmější pokles
funkce plic než astma vzniklé časněji. Trvalá obstrukce
u dospělých astmatiků není výjimkou, jak bylo
dokumentováno měřením funkce plic a CT. Při těchto
vyšetřeních byly pozorovány trvalé abnormality
dýchacích cest. Mnoho starých lidí s astmatem má těžké
formy choroby dýchacích cest a těžké poškození
funkce plic.
19
SOCIOEKONOMIKA
Nedílnou součástí péče o astmatika jsou
socioekonomické otázky, a již z hlediska nemocného,
zdravotníků či zdravotnických organizací poskytujících
zdravotní péči. Ačkoliv konečným cílem jsou globální
perspektivy, více dnes dostupných literárních údajů se
týká spíše rozvinutých než rozvojových zemí.
Údaje z United States Center for Disease Control (CDC)
ukazují, jak astma zatěžuje nemocné děti ve srovnání
s dětmi zdravými. V National Health Interview Survey
z roku 1988 děti s astmatem zameškaly 10 100 000 dnů
ve škole (2× více než děti bez astmatu), vyhledaly
lékaře ve 12 900 000 případech a byly hospitalizovány
ve 200 000 případech.106 Ve stejné studii bylo ukázáno,
že 30 % dětí s astmatem má omezenou pohybovou
aktivitu ve srovnání s pouze 5 % dětí bez astmatu.107
V Indii, Austrálii, Spojených státech a Spojeném království
byla zjištěna školní absence jako nežádoucí dopad
astmatu,108–111 což může omezovat stupeň dosaženého
vzdělání.104 Absence ve školní docházce může být
nepřímým ukazatelem závažnosti astmatu a může
korelovat s výsledky léčby.112 Méně nápadnými a obtížněji
kvantifikovatelnými následky příznaků astmatu mohou být
ztráta času na studium nebo přerušování práce ve třídě
v důsledku potřeby aplikovat léky, například léky
inhalační.
Omezení pohybové aktivity dokumentují studie ve
Spojených Státech a Indii.107, 108 Nemůže-li se předškolní
dítě pro astma zapojit do kolektivu, trpí jeho předškolní
vzdělávání a socializace. Nedostatečná kontrola astmatu
může vést k omezení možností rekreace během dětství
i dospělosti.
Bylo prokázáno, že v mnoha zemích, včetně Švédska
a Spojeného Království106, 112–114 je astma vážnou
příčinou absencí v zaměstnání. Je pravděpodobné,
že hlášení podhodnocují skutečnou úroveň pracovní
neschopnosti, nebo zaměstnanec, obávající se o své
zaměstnání, uvádí jako příčinu absence v práci raději
respirační infekce, než chronický zdravotní problém,
jakým je astma. Astmatik má rovněž omezenou volbu
povolání.114 V některých oblastech může být jedinou
možností zaměstnání práce pro astmatika zcela
nevhodná.
Trpí-li jeden ze členů rodiny astmatem, které je
nedostatečně zvládnuto, trpí tím i ekonomická výkonnost
ostatních členů rodiny. Celou rodinu může zatěžovat ztráta
času nutná na péči o nemocného stejně jako vysoké
náklady na léčbu. Účinná léčba nejen, že nemocného
20
vrací do normálního života, ale poskytuje i ekonomický
prospěch celé jeho rodině.
Socioekonomické příčiny a důsledky
Socioekonomické faktory ovlivňují příčiny astmatu, přístup
k léčbě i klinický vývoj,116 i když vztahy mezi
socioekonomickými faktory a astmatem jsou v různých
zemích různé. Studie ze Zimbabwe prokázala souvislost
života ve městech a vyššího materiálního standardu
s vyšší prevalencí reverzibilní obstrukce dýchacích cest
u dětí.117 Tato skutečnost mohla být částečně způsobena
lepším přístupem ke zdravotní péči a diagnostice, ale
zároveň představuje i opravdový vzestup prevalence
příznaků astmatu. V rozvinutých zemích je život ve
městech spjat s vyšší prevalencí příznaků astmatu.110
Vlhké, špatně větrané domy zamořené roztoči představují
negativní faktor životního prostředí, související s nižším
socioekonomickým standardem a životem ve městech
v rozvojových zemích.
Studie v Mexiku,111 Spojených státech,70 Spojeném
království,113 Německu114 a Austrálii115 poukázaly na
souvislost mezi nižším příjmem a příslušností
k národnostní menšině a vyšší prevalencí astmatu, vyšší
mortalitou na astma a větší morbiditou hodnocenou
pomocí ukazatelů, jako je počet hospitalizací pro astma
nebo počet akutních ambulantních zásahů. Podobně vyšší
morbidita na astma mezi národnostními menšinami na
novozélandských ostrovech živě dokládá vztahy mezi
socioekonomickou úrovní, přístupem ke zdravotní péči
a klinickými výsledky.119 Přehledné analýzy118, 119
rozebírají soubor vztahů mezi chudobou a astmatem.
Náklady na astma
Náklady na astma byly dokumentovány v různých
systémech zdravotní péče v rozvinutých zemích včetně
Spojených států,115, 120, 121 Spojeného království,113
Austrálie a Švédska.111, 112 Podrobný rozbor nákladů na
léčbu v republice Transkei v Jižní Africe poskytuje dobrý
model pro studium astmatu v rozvojových zemích.122
Analýzy zdůraznily nutnost rozlišovat náklady přímé a
nepřímé.123 Hodnotit přímé náklady je relativně snadné.
Zahrnují náklady na léky, účty lékařů a dokumentované
využívání zdravotní péče, jako jsou hospitalizace nebo
návštěvy lékařů. Nepřímé náklady zahrnují negativní
ekonomický dopad na jednotlivce, rodinu nebo
společnost. Zahrnují „cenu“ předčasného úmrtí a pokles
produktivity práce. Pro účely regionálního srovnávání se
používají přímé náklady.
Cena za léčbu astmatu může představovat významnou
část příjmů rodiny. Ve Spojených státech se tento podíl
pohybuje mezi 5,5 % a 14,5 % celkového příjmu
rodiny.123, 124 Srovnatelný údaj o léčbě astmatu z Indie
představuje 9 % na hlavu z ročního příjmu.108
Porovnání nákladů na astma v různých oblastech vedlo
k jasným závěrům:
Jsou všechny důvody předpokládat, že podstatná
celosvětová zátěž, představovaná astmatem, může být
dramaticky snížena úsilím jednotlivců, poskytovatelů
zdravotní péče, zdravotnických organizací a místních
a národních vlád.
l
Primární péče je levnější než nemocniční léčba.
l
Léčba akutních záchvatů je dražší než systematické
léčení.
LITERATURA
l
Sesterská léčba je cenově výhodná.
1.
l
Léčení astmatu představuje pro rodinu finanční zátěž.
The International Study of Asthma and Allergies in
Childhood (ISAAC) Steering Committee. Worldwide
variation in prevalence of symptoms of asthma,
allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema:
ISAAC. Lancet 1998;351:1225-32.
2.
Burney PG, Laitinen LA, Perdrizet S, Huckauf H,
Tattersfield AE, Chinn S, et al. Validity and
repeatability of the IUATLD (1984) Bronchial
Symptoms Questionnaire: an international
comparison. Eur Respir J 1989;2:940-5.
3.
von Mutius E, Illi S, Hirsch T, Leupold W, Keil U,
Weiland SK. Frequency of infections and risk of
asthma, atopy and airway hyperresponsiveness in
children. Eur Respir J 1999;14:4-11.
4.
Weiland SK, von Mutius E, Hirsch T, Duhme H,
Fritzsch C, Werner B, et al. Prevalence of
respiratory and atopic disorders among children in
the East and West of Germany five years after
unification. Eur Respir J 1999;14:862-70.
5.
Burney P, Malmberg E, Chinn S, Jarvis D,
Luczynska C, Lai E. The distribution of total and
specific serum IgE in the European Community
Respiratory Health Survey. J Allergy Clin Immunol
1997;99:314-22.
6.
Shaw RA, Crane J, O'Donnell TV, Porteous LE,
Coleman ED. Increasing asthma prevalence in a
rural New Zealand adolescent population: 1975-89.
Arch Dis Child 1990;65:1319-23.
7.
Toelle BG, Peat JK, Salome CM, Mellis CM,
Woolcock AJ. Toward a definition of asthma for
epidemiology. Am Rev Respir Dis 1992;146:633-7.
8.
Faniran AO, Peat JK, Woolcock AJ. Prevalence of
atopy, asthma symptoms and diagnosis, and the
management of asthma: comparison of an affluent
and a non-affluent country. Thorax 1999;54:606-10.
Několik studií ve Spojeném království se zaměřilo na
vztahy mezi klinickou péčí a ekonomickými dopady.
Jedna studie ukázala, že spojení primární a sekundární
péče bylo ekonomicky efektivní.125 Jiná studie
poukázala na to, že sesterská péče v procesu
diagnostiky a péče o dětského astmatika vedla ke snížení
nákladů na hospitalizace.126 Je nutno podotknout, že
tento pozitivní efekt měl tendenci postupně se zmenšovat,
což ukazuje na nutnost udržovat intenzitu intervence.
Pokud primární péči o astmatika vykonávala dobře
vycvičená sestra, byl výsledek jednoznačně pozitivní a ve
svém důsledku vedlo toto zlepšení zdravotního stavu
ke snížení nákladů na zdravotní péči.127 Cena léčby
akutních záchvatů vysoce předčí náklady na léčení
preventivními léky.128
Zdravotní politika
Astma je léčitelná choroba, jejíž morbiditě lze
předcházet. Ačkoliv léčba astmatu je nákladná,
náklady způsobené neléčeným astmatem jsou
ještě vyšší.129, 131–134 Řádná léčba choroby představuje
výzvu pro jednotlivce, zdravotníky, zdravotnické
organizace a vlády. Ostatní kapitoly tohoto
dokumentu se zaměřují na strategie péče, které mohou
být přijaty jednotlivci i zdravotníky, ale aby se snížila
ekonomická zátěž vyvolaná astmatem, musí se zapojit
i zdravotnické organizace a veřejná správa. Některé
z možností, jak se mohou na řešení tohoto problému
podílet jsou:
l
Podporovat léčbu astmatu v primární péči.
l
Podporovat podávání preventivních léků.
l
Sledovat procesy klíčové pro astma a jeho prognózu.
l
Zařadit astma jako prioritu zdravotní péče.
21
9.
Higgins BG, Britton JR, Chinn S, Jones TD,
Jenkinson D, Burney PG, et al. The distribution of
peak expiratory flow variability in a population
sample. Am Rev Respir Dis 1989;140:1368-72.
10.
Higgins BG, Britton JR, Chinn S, Cooper S, Burney
PG, Tattersfield AE. Comparison of bronchial
reactivity and peak expiratory flow variability
measurements for epidemiologic studies. Am Rev
Respir Dis 1992;145:588-93.
19.
Pattemore PK, Asher MI, Harrison AC, Mitchell EA,
Rea HH, Stewart AW. Ethnic differences in
prevalence of asthma symptoms and bronchial
hyperresponsiveness in New Zealand
schoolchildren. Thorax 1989;44:168-76.
20.
Barry DM, Burr ML, Limb ES. Prevalence of asthma
among 12 year old children in New Zealand and
South Wales: a comparative survey. Thorax
1991;46:405-9.
21.
Carey OJ, Cookson JB, Britton J, Tattersfield AE.
The effect of lifestyle on wheeze, atopy, and
bronchial hyperreactivity in Asian and white
children. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:537-40.
11.
Neukirch F, Liard R, Segala C, Korobaeff M, Henry
C, Cooreman J. Peak expiratory flow variability and
bronchial responsiveness to methacholine. An
epidemiologic study in 117 workers. Am Rev Respir
Dis 1992;146:71-5.
22.
12.
1982;37:423-9.
Hirsch T, Weiland SK, von Mutius E, Safeca AF,
Grafe H, Csaplovics E, et al. Inner city air pollution
and respiratory health and atopy in children. Eur
Respir J 1999;14:669-77.
23.
Worldwide variations in the prevalence of asthma
symptoms: the International Study of Asthma and
Allergies in Childhood (ISAAC). Eur Respir J
1998;12:315-35.
Heinrich J, Hoelscher B, Jacob B, Wjst M,
Wichmann HE. Trends in allergies among children
in a region of former East Germany between 19921993 and 1995-1996. Eur J Med Res 1999;4:107-13.
24.
von Mutius E, Illi S, Nicolai T, Martinez FD. Relation
of indoor heating with asthma, allergic sensitisation,
and bronchial responsiveness: survey of children in
south Bavaria. BMJ 1996;312:1448-50.
13.
14.
Lynch NR, Goldblatt J, Le Souef PN. Parasite
infections and the risk of asthma and atopy
[editorial]. Thorax 1999;54:659-60.
25.
15.
Peat JK, Salome CM, Woolcock AJ. Factors
associated with bronchial hyperresponsiveness in
Australian adults and children. Eur Respir J
1992;5:921-9.
Prahl P, Christiansen P, Hjuler I, Kaae HH.
Prevalence of asthma in Danish children aged 8-10
years. Acta Paediatr 1997;86:1110-3.
26.
Peat JK, Toelle BG, Gray EJ, Haby MM, Belousova
E, Mellis CM, et al. Prevalence and severity of
childhood asthma and allergic sensitisation in seven
climatic regions of New South Wales. Med J Aust
1995;163:22-6.
Busquets RM, Anto JM, Sunyer J, Sancho N, Vall
O. Prevalence of asthma-related symptoms and
bronchial responsiveness to exercise in children
aged 13-14 yrs in Barcelona, Spain. Eur Respir J
1996;9:2094-8.
27.
Leung R, Jenkins M. Asthma, allergy and atopy in
southern Chinese school students. Clin Exp Allergy
1994;24:353-8.
28.
Ng’Ang LW. The prevalence of bronchial asthma in
primary school children in Nairobi, Kenya. Am Rev
Respir Dis 1992;145:A537.
29.
Riedler J, Gamper A, Eder W, Oberfeld G.
Prevalence of bronchial hyperresponsiveness to
4.5% saline and its relation to asthma and allergy
symptoms in Austrian children. Eur Respir J
1998;11:355-60.
16.
17.
18.
22
Veale AJ. Low prevalence of asthma in aboriginal
children. Thoracic Society of Australia and New
Zealand Annual Scientific Conference, Canberra,
1992.
Sears MR, Herbison GP, Holdaway MD, Hewitt CJ,
Flannery EM, Silva PA. The relative risks of
sensitivity to grass pollen, house dust mite and cat
dander in the development of childhood asthma.
Clin Exp Allergy 1989;19:419-24.
30.
Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, Holberg CJ,
Halonen M, Taussig LM, et al. Respiratory syncytial
virus in early life and risk of wheeze and allergy by
age 13 years. Lancet 1999;354:541-5.
31.
Haahtela T, Lindholm H, Bjorksten F, Koskenvuo K,
Laitinen LA. Prevalence of asthma in Finnish young
men. BMJ 1990;301:266-8.
32.
33.
34.
41.
Huovinen E, Kaprio J, Laitinen LA, Koskenvuo M.
Incidence and prevalence of asthma among adult
Finnish men and women of the Finnish Twin Cohort
from 1975 to 1990, and their relation to hay fever
and chronic bronchitis. Chest 1999;115:928-36.
42.
Peat JK, Gray EJ, Mellis CM, Leeder SR, Woolcock
AJ. Differences in airway responsiveness between
children and adults living in the same environment:
an epidemiological study in two regions of New
South Wales. Eur Respir J 1994;7:1805-13.
43.
Peat JK. Changes in the prevalence of asthma and
allergy in Australian children 1982-1992. Am Rev
Veale AJ, Peat JK, Tovey ER, Salome CM,
Thompson JE, Woolcock AJ. Asthma and atopy in
four rural Australian aboriginal communities. Med J
Aust 1996;165:192-6.
44.
Rimpela AH, Savonius B, Rimpela MK, Haahtela T.
Asthma and allergic rhinitis among Finnish
adolescents in 1977-1991. Scand J Soc Med
1995;23:60-5.
Chinn S, Burney P, Jarvis D, Luczynska C.
Variation in bronchial responsiveness in the
European Community Respiratory Health Survey
(ECRHS). Eur Respir J 1997;10:2495-501.
45.
Variations in the prevalence of respiratory
symptoms, self-reported asthma attacks, and use of
asthma medication in the European Community
Respiratory Health Survey (ECRHS). Eur Respir J
1996;9:687-95.
Britton WJ, Woolcock AJ, Peat JK, Sedgwick CJ,
Lloyd DM, Leeder SR. Prevalence of bronchial
hyperresponsiveness in children: the relationship
between asthma and skin reactivity to allergens in
two communities. Int J Epidemiol 1986;15:202-9.
35.
Whincup PH, Cook DG, Strachan DP, Papacosta O.
Time trends in respiratory symptoms in childhood
over a 24 year period. Arch Dis Child 1993;68:729-34.
36.
Rona RJ, Chinn S, Burney PG. Trends in the
prevalence of asthma in Scottish and English
primary school children 1982-92. Thorax
1995;50:992-3.
46.
Devereux G, Ayatollahi T, Ward R, Bromly C,
Bourke SJ, Stenton SC, et al. Asthma, airways
responsiveness and air pollution in two contrasting
districts of northern England. Thorax 1996;51:169-74.
37.
Omran M, Russell G. Continuing increase in
respiratory symptoms and atopy in Aberdeen
schoolchildren. BMJ 1996;312:34.
47.
38.
Goren AI, Hellmann S. Has the prevalence of
asthma increased in children? Evidence from a long
term study in Israel. J Epidemiol Community Health
1997;51:227-32.
Zamel N, McClean PA, Sandell PR, Siminovitch KA,
Slutsky AS. Asthma on Tristan da Cunha: looking
for the genetic link. The University of Toronto
Genetics of Asthma Research Group. Am J Respir
Crit Care Med 1996;153:1902-6.
48.
Leuenberger P, Kunzli N, Ackermann-Liebrich U,
Schindler C, Bolognini G, Bongard JP, et al. [Swiss
Study on Air Pollution and Lung Diseases in Adults
(SAPALDIA)]. Schweiz Med Wochenschr
1998;128:150-61.
49.
Yunginger JW, Reed CE, O'Connell EJ, Melton LJ,
O'Fallon WM, Silverstein MD. A community-based
study of the epidemiology of asthma. Incidence
rates, 1964-1983. Am Rev Respir Dis
1992;146:888-94.
39.
Peat JK, Haby M, Spijker J, Berry G, Woolcock AJ.
Prevalence of asthma in adults in Busselton,
Western Australia. BMJ 1992;305:1326-9.
40.
Dubois P, Degrave E, Vandenplas O. Asthma and
airway hyperresponsiveness among Belgian
conscripts, 1978-91. Thorax 1998;53:101-5.
23
50.
Enright PL, McClelland RL, Newman AB, Gottlieb
DJ, Lebowitz MD. Underdiagnosis and
undertreatment of asthma in the elderly.
Cardiovascular Health Study Research Group.
Chest 1999;116:603-13.
60.
A Subcommittee of the BTS Research Committee.
Accuracy of death certificates in bronchial asthma.
Accuracy of certification procedures during the
confidential inquiry by the British Thoracic
Association. Thorax 1984;39:505-9.
51.
Janssens JP, Pache JC, Nicod LP. Physiological
changes in respiratory function associated with
ageing. Eur Respir J 1999;13:197-205.
61.
Sears MR, Rea HH, de Boer G, Beaglehole R,
Gillies AJ, Holst PE, et al. Accuracy of certification
of deaths due to asthma. A national study. Am J
Epidemiol 1986;124:1004-11.
52.
Bellia V, Pistelli R, Catalano F, Antonelli-Incalzi R,
Grassi V, Melillo G, et al. Quality control of
spirometry in the elderly. The SA.R.A. Study. SAlute
Respiration nell’Anziano = Respiratory Health in the
Elderly. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1094-100.
62.
Hunt LW Jr, Silverstein MD, Reed CE, O’Connell
EJ, O’Fallon WM, Yunginger JW. Accuracy of the
death certificate in a population-based study of
asthmatic patients. JAMA 1993;269:1947-52.
63.
Asthma--United States, 1982-1992. Morb Mortal
Wkly Rep 1995;43:952-5.
64.
Sears MR, Rea HH, Beaglehole R. Asthma
mortality: a review of recent experience in New
Zealand. J Allergy Clin Immunol 1987;80:319-25.
65.
Buist AS. Asthma mortality: what have we learned?
J Allergy Clin Immunol 1989;84:275-83.
66.
Crane J, Pearce N, Flatt A, Burgess C, Jackson R,
Kwong T, et al. Prescribed fenoterol and death from
asthma in New Zealand, 1981-83: case-control
study. Lancet 1989;1:917-22.
67.
Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, Horwitz RI, Habbick
B, Cockcroft D, et al. The use of beta-agonists and
the risk of death and near death from asthma. N
Engl J Med 1992;326:501-6.
68.
Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC.
Clinical management of asthma in 1999: the
Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE)
Study. Eur Respir J 2000;16:802-7.
53.
Weiner P, Magadle R, Waizman J, Weiner M,
Rabner M, Zamir D. Characteristics of asthma in the
elderly. Eur Respir J 1998;12:564-8.
54.
Campbell DA, McLennan G, Coates JR, Frith PA,
Gluyas PA, Latimer KM, et al. Accuracy of asthma
statistics from death certificates in South Australia.
Med J Aust 1992;156:860-3.
55.
Evans RD, Mullally DI, Wilson RW, Gergen PJ,
Rosenberg HM, Grauman JS, et al. National trends
in the morbidity and mortality of asthma in the US.
Prevalence, hospitalization and death from asthma
over two decades: 1965-1984. Chest 1987;91:65S74S.
56.
Weiss KB, Gergen PJ, Wagener DK. Breathing
better or wheezing worse? The changing
epidemiology of asthma morbidity and mortality.
Annu Rev Public Health 1993;14:491-513.
57.
Burney PG, Luczynska C, Chinn S, Jarvis D. The
European Community Respiratory Health Survey.
Eur Respir J 1994;7:954-60.
58.
Asher MI, Keil U, Anderson HR, Beasley R, Crane
J, Martinez F, et al. International Study of Asthma
and Allergies in Childhood (ISAAC): rationale and
methods. Eur Respir J 1995;8:483-91.
69.
Rikard KA, Stempel DA. Asthma survey
demonstrates that the goals of the NHLBI have not
been accomplished. J Allergy Clin Immunology
1999;103:S171.
59.
Beasley CRW, Pearce NE, Crane J. Worldwide
trends in asthma mortality during the twentieth
century. In: Sheffer AL, ed. Fatal asthma. New York:
Marcel Dekker; 1998. p. 13-29.
70.
Mannino DM, Homa DM, Pertowski CA, Ashizawa
A, Nixon LL, Johnson CA, et al. Surveillance for
asthma--United States, 1960-1995. Morb Mortal
Wkly Rep 1998;47:1-27.
71.
Juniper EF. Quality of life in adults and children with
asthma and rhinitis. Allergy 1997;52:971-7.
24
72.
Lenney W. The burden of pediatric asthma. Pediatr
Pulmonol Suppl 1997;15:13-6.
73.
Bergner M, Bobbitt RA, Carter WB, Gilson BS. The
Sickness Impact Profile: development and final
revision of a health status measure. Med Care
1981;19:787-805.
74.
Stewart AL, Hays RD, Ware JE Jr. The MOS shortform
general health survey. Reliability and validity in
a patient population. Med Care 1988;26:724-35.
75.
Bousquet J, Knani J, Dhivert H, Richard A, Chicoye
A, Ware JE Jr, et al. Quality of life in asthma. I.
Internal consistency and validity of the SF-36
questionnaire. Am J Respir Crit Care Med
1994;149:371-5.
76.
77.
78.
79.
Hyland ME, Finnis S, Irvine SH. A scale for
assessing quality of life in adult asthma sufferers. J
Psychosom Res 1991;35:99-110.
Juniper EF, Guyatt GH, Epstein RS, Ferrie PJ,
Jaeschke R, Hiller TK. Evaluation of impairment of
health related quality of life in asthma: development
of a questionnaire for use in clinical trials. Thorax
1992;47:76-83.
Marks GB, Dunn SM, Woolcock AJ. An evaluation
of an asthma quality of life questionnaire as a
measure of change in adults with asthma. J Clin
Epidemiol 1993;46:1103-11.
Neville RG. Effective asthma audit. The Practitioner
1995;239:203-5.
80.
Pearson MH, Bucknall CE. Measuring clinical
outcomes in asthma. London: Royal College of
Physicians; 1999.
81.
Anderson HR. Increase in hospital admissions for
childhood asthma: trends in referral, severity, and
readmissions from 1970 to 1985 in a health region
of the United Kingdom. Thorax 1989;44:614-9.
82.
Storr J, Barrell E, Lenney W. Rising asthma
admissions and self referral. Arch Dis Child
1988;63:774-9.
83.
Wennergren G, Kristjansson S, Strannegard IL.
Decrease in hospitalization for treatment of
childhood asthma with increased use of
antiinflammatory treatment, despite an increase in
prevalence of asthma. J Allergy Clin Immunol
1996;97:742-8.
84.
Jonasson G, Lodrup Carlsen KC, Leegaard J,
Carlsen KH, Mowinckel P, Halvorsen KS. Trends in
hospital admissions for childhood asthma in Oslo,
Norway, 1980-95. Allergy 2000;55:232-9.
85.
Martinez FD, Helms PJ. Types of asthma and
wheezing. Eur Respir J 1998;27 Suppl:S3-8.
86.
Papadopoulos NG, Bates PJ, Bardin PG, Papi A,
Leir SH, Fraenkel DJ, et al. Rhinoviruses infect the
lower airways. J Infect Dis 2000;181:1875-84.
87.
Clough JB, Williams JD, Holgate ST. Effect of atopy
on the natural history of symptoms, peak expiratory
flow, and bronchial responsiveness in 7- and 8year-old children with cough and wheeze. A 12month longitudinal study. Am Rev Respir Dis
1991;143:755-60.
88.
Martin AJ, Landau LI, Phelan PD. Lung function in
young adults who had asthma in childhood. Am Rev
Respir Dis 1980;122:609-16.
89.
Gerritsen J, Koeter GH, Postma DS, Schouten JP,
Knol K. Prognosis of asthma from childhood to
adulthood. Am Rev Respir Dis 1989;140:1325-30.
90.
The Childhood Asthma Management Program
Research Group. Long term effects of budesonide
or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med
2000;343:1054-63.
91.
Zeiger RS, Dawson C, Weiss S. Relationships
between duration of asthma and asthma severity
among children in the Childhood Asthma
Management Program (CAMP). J Allergy Clin
Immunol 1999;103:376-87.
92.
Peat JK, Woolcock AJ. Sensitivity to common
allergens: relation to respiratory symptoms and
bronchial hyper-responsiveness in children from
three different climatic areas of Australia. Clin Exp
Allergy 1991;21:573-81.
25
93.
Van Asperen PP, Kemp AS, Mukhi A. Atopy in
infancy predicts the severity of bronchial
hyperresponsiveness in later childhood. J Allergy
104. Paganin F, Trussard V, Seneterre E, Chanez P,
Giron J, Godard P, et al. Chest radiography and
high resolution computed tomography of the lungs
in asthma. Am Rev Respir Dis 1992;146:1084-7.
94.
Sherrill D, Sears MR, Lebowitz MD, Holdaway MD,
Hewitt CJ, Flannery EM, et al. The effects of airway
hyperresponsiveness, wheezing, and atopy on
longitudinal pulmonary function in children: a 6-year
follow-up study. Pediatr Pulmonol 1992;13:78-85.
105. Burrows B, Barbee RA, Cline MG, Knudson RJ,
Lebowitz MD. Characteristics of asthma among
elderly adults in a sample of the general population.
Chest 1991;100:935-42.
95.
Xuan W, Peat JK, Toelle BG, Marks GB, Berry G,
Woolcock AJ. Lung function growth and its relation
to airway hyperresponsiveness and recent wheeze.
Results from a longitudinal population study. Am J
96.
Kelly WJ, Hudson I, Raven J, Phelan PD, Pain MC,
Olinsky A. Childhood asthma and adult lung
function. Am Rev Respir Dis 1988;138:26-30.
97.
Martin AJ, Landau LI, Phelan PD. Asthma from
childhood at age 21: the patient and his disease.
BMJ (Clin Res Ed) 1982;284:380-2.
98.
Williams H, McNicol KN. Prevalence, natural
history, and relationship of wheezy bronchitis and
asthma in children. An epidemiological study. BMJ
1969;4:321-5.
99.
Troisi RJ, Speizer FE, Willett WC, Trichopoulos D,
Rosner B. Menopause, postmenopausal estrogen
preparations, and the risk of adult-onset asthma. A
prospective cohort study. Am J Respir Crit Care
Med 1995;152:1183-8.
100. Burrows B, Bloom JW, Traver GA, Cline MG. The
course and prognosis of different forms of chronic
airways obstruction in a sample from the general
population. N Engl J Med 1987;317:1309-14.
101. Peat JK, Woolcock AJ, Cullen K. Rate of decline of
lung function in subjects with asthma. Eur J Respir
Dis 1987;70:171-9.
102. Lange P. Prognosis of adult asthma. Monaldi Arch
Chest Dis 1999;54:350-2.
103. Vergnenegre A, Antonini MT, Bonnaud F, Melloni B,
Mignonat G, Bousquet J. Comparison between late
onset and childhood asthma. Allergol Immunopathol
(Madr) 1992;20:190-6.
26
106. Action against asthma. A strategic plan for the
Department of Health and Human Services.
Washington, DC: Department of Health and
Human Services; 2000. Dostupné na:
http://aspe.hhs.gov/sp/asthma.
107. Taylor WR, Newacheck PW. Impact of childhood
asthma on health. Pediatrics 1992;90:657-62.
108. Mahapatra P. Social, economic and cultural aspects
of asthma: an exploratory study in Andra Pradesh,
India. Hyderabad, India: Institute of Health Systems;
1993.
109. Australian Bureau of Statistics. 1989/1990 National
Health Survey: asthma and other respiratory
conditions. Australian Cat No 4373.0, 1991.
110. Fowler MG, Davenport MG, Garg R. School
functioning of US children with asthma. Pediatrics
1992;90:939-44.
111. Anderson HR, Bailey PA, Cooper JS, Palmer JC,
West S. Morbidity and school absence caused by
asthma and wheezing illness. Arch Dis Child
1983;58:777-84.
112. Thompson S. On the social cost of asthma. Eur J
Respir Dis 1984;136 Suppl:185-91.
113. Action asthma: the occurrence and cost of asthma.
West Sussex, United Kingdom: Cambridge Medical
Publications; 1990.
114. Karr RM, Davies RJ, Butcher BT, Lehrer SB, Wilson
MR, Dharmarajan V, et al. Occupational asthma. J
Allergy Clin Immunol 1978;61:54-65.
115. Weiss KB, Gergen PJ, Hodgson TA. An economic
evaluation of asthma in the United States. N Engl J
Med 1992;326:862-6.
116. Higgins BG, Britton JR. Geographical and social
class effects on asthma mortality in England and
Wales. Respir Med 1995;89:341-6.
127. Hoskins G, Neville RG, Smith B, Clark RA. The link
between nurse training and asthma oucomes. Br J
Comm Nursing 1999;4:222-8.
117. Keeley DJ, Neill P, Gallivan S. Comparison of the
prevalence of reversible airways obstruction in rural
and urban Zimbabwean children. Thorax
1991;46:549-53.
128. Hoskins G, Smith B, Thomson C, Sculpher M,
McCowan C, Neville RG. The cost implications of
an asthma attack. Pediatric Asthma, Allergy and
Immunology 1998;12:193-8.
118. Partridge MR. In what way may race, ethnicity or
culture influence asthma outcomes? Thorax
2000;55:175-6.
129. Groban MD, Evans RM, Edgren B, Butt LT,
DeStefano A, Fernandes DJ, et al. Clinical benefits
and cost reduction associated with a
comprehensive asthma management programme at
a managed care organization. Dis Manage Health
Outcomes 1998;4:93-100.
119. Rona RJ. Asthma and poverty. Thorax
2000;55:239-44.
120. Weinstein MC, Stason WB. Foundations of costeffectiveness analysis for health and medical
practices. N Engl J Med 1977;296:716-21.
121. Weiss KB, Sullivan SD. The economic costs of
asthma: a review and conceptual model.
Pharmacoeconomics 1993;4:14-30.
122. NHLBI/WHO workshop report: global strategy for
asthma management and prevention. Washington,
DC: Department of Health and Human Services;
1995. NIH Publication No. 95-3659.
123. Marion RJ, Creer TL, Reynolds RV. Direct and
indirect costs associated with the management of
childhood asthma. Ann Allergy 1985;54:31-4.
124. Vance VJ, Taylor WF. The financial cost of chronic
childhood asthma. Ann Allergy 1971;29:455-60.
125. Integrated care for asthma: a clinical, social, and
economic evaluation. Grampian Asthma Study of
Integrated Care (GRASSIC). BMJ 1994;308:559-64.
130. Rutten-van Molken MP, van Doorslaer EK, Rutten
FF. Economic appraisal of asthma and COPD care:
a literature review 1980-91. Soc Sci Med
1992;35:161-75.
131. Neville RG, Pearson MG, Richards N, Patience J,
Sondhi S, Wagstaff B, et al. A cost analysis on the
pattern of asthma prescribing in the UK. Eur Respir
J 1999;14:605-9.
132. Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, Goetsch
MA, Greineder DK, Platt R. Inhaled steroids and the
risk of hospitalization for asthma. JAMA
1997;277:887-91.
133. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B.
Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention
of death from asthma. N Engl J Med 2000;343:332-6.
134. Weiss KB, Sullivan SD. The health economics of
asthma and rhinitis. I. Assessing the economic
impact. J Allergy Clin Immunol 2001;107:3-8.
126. Bryce FP, Neville RG, Crombie IK, Clark RA,
McKenzie P. Controlled trial of an audit facilitator in
diagnosis and treatment of childhood asthma in
general practice. BMJ 1995;310:838-42.
27
28
KAPITOLA
3
RIZIKOVÉ
FAKTORY
29
Tabulka 3–1. Rizikové faktory astmatu
HLAVNÍ BODY:
l
Rizikové faktory pro vznik astmatu jsou rozděleny
na rizikové faktory hostitele, které jednotlivce
předurčují ke vzniku astmatu nebo jej před ním
chrání, a rizikové faktory prostředí, které ovlivňují
u predisponovaných jedinců vnímavost ke vzniku
astmatu, vedou k exacerbaci astmatu a/nebo jsou
příčinou perzistujících příznaků.
l
Faktory hostitele zahrnují genetickou predispozici
ke vzniku a rozvoji astmatu nebo atopie,
hyperreaktivitu dýchacích cest, pohlaví a rasu.
l
Faktory prostředí. Hlavními faktory prostředí, které
ovlivňují u predisponovaných jedinců vnímavost
ke vzniku a rozvoji astmatu, jsou expozice
alergenům a profesním senzibilizujícím látkám,
virové a bakteriální infekce, výživa, tabákový kouř,
socioekonomický stav a velikost rodiny.
l
Expozice alergenům a respirační (virové) infekce
jsou hlavními faktory odpovědnými za exacerbace
astmatu a/nebo perzistenci příznaků
Astma je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích
cest. Chronický zánět je spojen s hyperreaktivitou
dýchacích cest na různé podněty, s opakujícími se
příznaky a reverzibilní průduškovou obstrukcí, projevy,
které jsou charakteristické pro astma. Tato kapitola
pojednává o rizikových faktorech pro vznik a rozvoj
astmatu (tabulka 3–1), zvláště o (1) faktorech hostitele,
které se uplatňují při vzniku a rozvoji astmatu, a (2)
faktorech prostředí, které ovlivňují u predisponovaných
jedinců vnímavost ke vzniku a rozvoji astmatu,
jsou příčinou exacerbace astmatu a/nebo perzistence
příznaků.
Faktory hostitele zahrnují genetickou predispozici ke
vzniku a rozvoji astmatu nebo alergické senzibilizace
(tj. atopie, definované tvorbou abnormálního množství IgE
protilátek v odpově na alergeny vnějšího prostředí),
hyperreaktivitu dýchacích cest, pohlaví a rasu.
Faktory prostředí modifikují u predisponovaných jedinců
pravděpodobnost vzniku a rozvoje astmatu. Tyto faktory
zahrnují alergeny, profesní senzibilizující látky, tabákový
kouř, znečištění ovzduší, respirační (virové) infekce,
výživu, socioekonomický stav a velikost rodiny. Některé
faktory prostředí mohou působit exacerbace astmatu.
Nazývají se také precipitační faktory.
30
RIZIKOVÉ FAKTORY
FAKTORY HOSTITELE
•
•
•
•
•
genetická predispozice
atopie
hyperreaktivita dýchacích cest
pohlaví
rasa/etnikum
FAKTORY PROSTŘEDÍ
Faktory, které mají vliv na vnímavost jedince
predisponovaného ke vzniku astmatu
Bytové a domovní alergeny
• domácí roztoči
• zvířecí alergeny
• alergeny švábů
• houby, plísně, kvasinky
Zevní alergeny
• pyly
• houby, plísně, kvasinky
Profesní senzibilizující látky
Tabákový kouř
• pasivní kuřáctví
• aktivní kuřáctví
Znečištění prostředí
• zevní znečištění
• bytové a domovní znečištění
Respirační infekce
• hygienická hypotéza
Parazitární infekce
Socioekonomický stav
Velikost rodiny
Výživa a léky
Obezita
Faktory, které jsou příčinou exacerbace astmatu
(spouštěcí faktory) a/nebo jsou příčinou perzistence
příznaků
Bytové, domovní a zevní alergeny (viz výše)
Zevní, bytové a domovní znečištění
Tělesná zátěž a hyperventilace
Změny počasí
Oxidy síry
Potraviny, aditiva, léky
Mimořádné emoční stresy
Tabákový kouř (aktivní a pasivní)
Dráždivé látky jako domácí spreje, výpary laků a barev
FAKTORY HOSTITELE
Genetická predispozice pro vznik astmatu
Existují nepochybné důkazy, že astma je dědičnou
nemocí. Mnoho studií prokázalo zvýšenou prevalenci
astmatu a fenotypu spojeného s astmatem u potomků
astmatiků ve srovnání s potomky neastmatiků.1–4 Fenotyp
spojený s astmatem je možné definovat na základě
subjektivních projevů (např. příznaky), objektivního měření
(např. hyperreaktivita dýchacích cest nebo koncentrace
sérového IgE), nebo obojího. Klinický obraz astmatu je
složitý, proto se genetický základ nemoci často studuje
podle různých fenotypických znaků, které lze
objektivně měřit, jako například přítomnost atopie nebo
Tabulka 3–2. Přehled výsledků studií o genetické vazbě a asociaci pro astma, alergickou rýmu,
atopickou dermatitidu a atopii6
lokus*
2 pter
2q33
3p24,2-p22
4q35
5q15
5q23-q33
6p21. 1-p23
7p15.2
7q31.1
11p15
11q13
12q14q24.33
13q14.3-qter
14q11.2-q13
14q32
16p12.1
16q22.1-q24.2
17p11.1-q11.2
19q13
21q21
Xq28/Yq28
12q
5q31
11q13
kandidátní geny
neznámý
CD28, IGBP5
CCR4
IRF2
neznámý
IL-3,IL-4,IL-5, IL-13,
IL-9, CSF 2, GRL 1,
ADRB2, CD 14
HLAD,TNFA
TCRG, IL-6
TCRB
neznámý
FCER1B,
CC16/CC10
STAT 6, IFNG,
SCF,
IGF1, LTA4H,
NFYB, BTG1
TPT1
TCRA/D, MCC
IgHG
IL4R
neznámý
klastr CC chemokinů
CD22
Neznámý
IL9R
NOS1
2 adrenergní receptor
GSTP1
astma^
alergická rýma
8
9
10
11
9
9
10
12, 13
8, 9
11
9
11
16, 20
8
27
28
9, 10,
29
9, 30
9
11
9
9, 10
9, 10
37
38
39
40
atopická
dermatitida
atopie°
8
11
14
15
16
13, 17, 18, 19
8, 11, 19, 20
11
13
21
11
15, 16, 22, 23, 24, 25, 26
8
28
27
32
11, 19, 31
33, 34
35
36
11
CD – diferenciační antigen buňky; IGBP – vazebný protein pro inzulinu podobný růstový faktor; CCR C-C chemokinový receptor; IRF – regulační
faktor pro interferon; CSF – faktor simulující kolonie; GRL – glukokortikoidní receptor; ADR – adrenergní receptor; TCR – T buněčný receptor;
TMOD – vazebný protein pro tropomyosin; STAT6 – transkripční faktor zprostředkovávající přenos signálů; SCF – faktor kmenových buněk;
IGF – insulinu podobný růstový faktor; LTA4H – leukotrien A4 hydroláza; NFYB – podjednotka nukleárního faktoru Y; BTG – translokační faktor
pro B buňky; TPT1 – translačně kontrolovaný tumorový protein 1; IgHG – těžký řetězec imunoglobulinu G.
* Všechny oblasti,ve kterých byl důkaz o vazbě nalezen.
^Ve většině studií je astma definováno jako kvalitativní znak (ano/ne); definice astmatu obsahuje hyperreaktivitu dýchacích cest jako kvalitativní
nebo kvantitativní znak (např. loge změny).
° Definice atopie zahrnuje jednotlivá měření nebo společná měření celkových IgE, specifických IgE (RAST nebo kožní prick testy). Hizawa a kol.
referují o novém důkazu o vazbě odpovědi spec. IgE k Der p ve 2 nových oblastech, 2q21-q23 a 8p23-p21, ale v opakovaných studiích nebyl tento
nález potvrzen.
Reprodukováno se souhlasem Journal of Allergy and Clinical Immunology.
hyperreaktivity dýchacích cest, ač tyto fenotypy nejsou
pro astma specifické. Chybění jasné definice fenotypu
astmatu představuje největší problém při hodnocení
a srovnávání výsledků studií o genetickém základu
astmatu a atopie, protože v různých studiích jsou
používány různé definice stejného fenotypu.4
Studie rodin přesvědčivě ukázaly, že atopie (měřená
kožními testy s alergeny, celkovým sérovým IgE
a/nebo specifickým sérovým IgE), hyperreaktivita
dýchacích cest a astma diagnostikované pomocí
dotazníku jsou přinejmenším z části pod genetickou
kontrolou.2, 4 Četné studie dvojčat svědčí rovněž pro
silný genetický základ a ukázaly, že souběžný výskyt
astmatu, ekzému a pylové alergie je podstatně
vyšší u monozygotních než u dizygotních dvojčat.
V populačních studiích dvojčat, v závislosti na
populaci a uspořádání studie, je pravděpodobné
riziko uplatnění genetických faktorů odhadováno
na 35–70 %.4, 5
RIZIKOVÉ FAKTORY
31
Přes intenzivní úsilí a pokroky v molekulární biologii a
genetice nebyl určen s úplnou jistotou žádný gen (geny),
podílející se jednoznačně na dědičnosti atopie nebo
astmatu.4, 5 Výsledky studií poskytují údaje o velkém
množství genů, které se mohou angažovat v patogenezi
astmatu a byly určeny oblasti chromosomů, které obsahují
geny vnímavosti k astmatu (tabulka 3–2).4–6
Genetická kontrola imunitní odpovědi. Geny,
lokalizované v hlavním histokompatibilním komplexu
člověka (HLA), mohou u některých jedinců řídit
specifickou imunitní odpově na běžné vzdušné
alergeny.7 Genový komplex HLA je umístěn na
chromosomu 6p a skládá se z genů třídy I, II, III (zvláště
vysoce polymorfní geny pro molekuly HLA třídy I a II)
a dalších, jako je gen kódující tumor nekrotizující faktor
alfa (TNF α). Mnohé populační studie prokázaly asociaci
IgE odpovědí na specifické alergeny a geny HLA třídy II
a geny pro T buněčný receptor (TcR). Nejsilnější asociace
je popsána mezi HLA alelou DRBl*15 a odpovědí
na alergen Amb a v.4, 5
Genetická kontrola prozánětlivých cytokinů.
Chromosomy 11,12,13 obsahují některé geny, které
mohou být důležité pro vznik a rozvoj atopie a astmatu.5
Již první genetické studie astmatu přinesly důkaz pro
vazbu široce definovaného alergického fenotypu se znaky
na chromosomu 11.8, 9 Chromosom 12 obsahuje geny,
které kódují interferon γ, růstový faktor pro žírné buňky,
inzulinu podobný růstový faktor a syntázu pro oxid
dusnatý. Řada studií odhalila pozitivní vazbu mezi znaky
na 12q, astmatem a IgE.4 První údaje jsou nyní k dispozici
také pro chromosomy 14 a 19.10
Mutace shluku genů pro cytokiny na chromosomu 5
pravděpodobně predisponuje jedince ke
vzniku astmatu.4, 5 Některé geny na chromosomu 5q
mohou být důležité v rozvoji či progresi zánětu spojeného
s astmatem a atopií, včetně genů, které kódují cytokiny
interleukiny (IL)-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12 (β řetězec), IL-13 a
faktor stimulující kolonii granulocytů a makrofágů.4, 5
Obzvláště IL-4 hraje základní roli v atopické imunitní
odpovědi, působením diferenciace buněk podobných Th2
a indukcí tvorby IgE B buňkami. To vytváří z genu IL-4
nebo genů pro faktory, které regulují jeho expresi, výrazné
kandidátní geny pro dispozici k atopii a astmatu.4, 5
Atopie
Atopie je definována jako produkce abnormálního
množství IgE protilátek, která je odpovědí na expozici
alergenům z prostředí. Projevuje se zvýšením celkových
nebo specifických sérových IgE protilátek a pozitivitou
kožních prick testů s použitím sady standardizovaných
32
RIZIKOVÉ FAKTORY
alergenů, specifických pro každou zeměpisnou oblast.
Atopie se tak ukazuje jako závažný rizikový faktor
hostitele, který predisponuje jednotlivce ke vzniku
a rozvoji astmatu. Dostupné epidemiologické důkazy
ukazují, že podíl astmatu, na jehož vzniku se
podílí atopie, je okolo 50 % z celkového počtu astmatu
v populaci.11 Spojitost mezi alergickou senzibilizací
a astmatem je závislá na věku. U většiny dětí, které se
senzibilizují vzdušnými alergeny během prvních 3 let
života, se v pozdějším věku vyvine astma, zatímco
děti, které se senzibilizují po 8.–10. roce nemají
riziko vzniku astmatu vyšší než děti, které
senzibilizovány nebyly.12
Tabulka 3–3 ukazuje prevalenci pozitivity kožních
prick testů a astmatu v populačních studiích, které
srovnávají různé populace a nebo stejné populace
v různém časovém odstupu.11 Podíl astmatiků, kteří
mají pozitivní kožní prick testy, v různých studiích
výrazně kolísá. I když populační studie předpokládají
vztah mezi prevalencí atopie a astmatu13 nebo mezi
koncentrací IgE a astmatem,14, 15 většina studií nenalezla
konzistentní souvislost mezi atopií a astmatem. Lze tedy
předpokládat, že důležitost atopie jako příčiny astmatu
může být přeceňována44 a atopie by měla být zvažována
jen jako jeden z faktorů, i když velmi důležitý, které jsou
nezbytné pro expresi choroby.
Je znám rodinný výskyt atopických chorob. V četných
studiích bylo nalezeno signifikantní rodinné
nahromadění astmatu a podobných fenotypů, jako je
hyperreaktivita dýchacích cest a koncentrace
celkového IgE v séru.4, 5 Rodinné studie předpokládají,
že atopický stav jedince bez astmatu nemá vliv na riziko
vzniku astmatu u jeho potomků, ale přítomnost atopie
u jedinců s astmatem pravděpodobnost vzniku astmatu
u potomků zvyšuje. Přesto, že astma a atopie
se mohou dědit nezávisle,25, 26 koincidence astmatu
a atopie nebo atopických projevů, jako je ekzém,
u jednotlivce, výrazně zvyšuje riziko vzniku astmatu
u potomků. Rodinný výskyt pylové alergie nebo atopické
dermatitidy bez přítomného astmatu není spojen s vyšším
rizikem vzniku astmatu u potomků. Naopak, prevalence
astmatu samotného, tj. bez pylové alergie
nebo atopického ekzému, se výrazně zvyšuje,
jestliže samotným astmatem trpí nejbližší příbuzní.
Je tedy možné předpokládat existenci samostatného
genetického faktoru, který řídí vznik astmatu.27 Jestliže
je rodinný výskyt astmatu provázen rodinným
výskytem atopie,28 zvyšuje se dále u atopických rodičů
s astmatem riziko, že jejich dítě bude mít astma.
Podobně se zvyšuje prevalence astmatu u potomků,
jestliže jsou u rodičů přítomny jak hyperreaktivita
dýchacích cest, tak atopie.28
Tabulka 3–3. Prevalence pozitivity kožních prick testů a astmatu v populačních studiích různých populací
ve stejném čase nebo stejných populací v různém časovém odstupu
citace
místo (země, město)
počet osob
věk (roky)
pozitivita kožních prick testů (%)
lékařem diagnostikované astma(%)
Studie srovnávající různé populace ve stejném čase
16
Marseilles
Briancon
4 008
1 055
18–65
18–65
28*
10*
4
2
17
Mnichov
Lipsko/Halle
4 451
2 335
9–11
9–11
37
18
9
7
18
Malajsie
Hong Kong
Čína
321
471
647
16
14
16
64
58
49
3
7
2
19
Sydney
západní Sydney
Moree/Narrabi
Wagga Wagga
Belmont
Broken Hill
Lismore
1 339
904
770
850
926
794
805
8–11
8–11
8–11
8–11
8–11
8–11
8–11
42
42
40
40
39
37
35
24
28
31
29
38
30
31
20
Hamburg
Erfurt
1 159
731
20–24
20–24
36
30
2
1
21
Etiopie-město
Etiopie-venkov
861
2 194
12*
4*
1
4
13
Antverpy-město
Antverpy-předměstí
319
337
26*
17*
7
4
18–55
18–55
39
41
9
16
8–10
8–10
8–10
8–10
28
29
30
35
9
38
13
30
5–70+
5–70+
20–44
20–44
Studie srovnávající stejné populace v různém čase
22
Busselton 1981
Busselton 1990
553
1 028
23
Belmont 1982
Belmont 1992
Wagga Wagga 1982
Wagga Wagga 1992
718
873
769
795
* pozitivita kožního prick testu roztočovým alergenem
Hyperreaktivita dýchacích cest
Hyperreaktivita dýchacích cest je rizikový faktor pro vznik
a rozvoj astmatu. Jde o stav, kdy dochází příliš snadno
a výrazně ke vzniku průduškové obstrukce v odpově na
provokační podněty. Hyperreaktivita dýchacích cest má
dědičnou složku a těsný vztah k hodnotám sérového IgE
a k zánětu dýchacích cest. Sklon ke zvýšené tvorbě
a koncentrace celkového sérového IgE se dědí společně
s nadměrnou hyperreaktivitou dýchacích cest. Řídící gen
pro hyperreaktivitu dýchacích cest je umístěn na
chromosomu 5q, blízko hlavního lokusu, který reguluje
hladiny sérového IgE.29
Bezpříznaková hyperreaktivita dýchacích cest po
provokaci histaminem je rizikovým faktorem pro vznik
astmatu.30 Není dosud zcela jasné, zda bronchiální
hyperreaktivita předchází nebo provází astma nebo se
dokonce rozvíjí následně až po vzniku příznaků astmatu.
Je zajímavé, že bezpříznaková bronchiální hyperreaktivita
se vyskytuje spolu se zánětem a remodelací dýchacích
cest,30, 31 takže se předpokládá, že zánět dýchacích cest
předchází začátku astmatu.
Pohlaví a astma
Dětské astma je častější u chlapců než u dívek.32
Zvýšené riziko vzniku astmatu u chlapců v dětství je
zřejmě způsobeno anatomickými poměry, užšími
dýchacími cestami, zvýšeným napětím dýchacích cest32–34
a patrně i vyššími hodnotami IgE u chlapců.35 Tyto
změny jsou predispozicí k snadnějšímu vzniku
průduškové obstrukce v reakci na různé zevní podněty.
Hypotéza je podporována pozorováním, že rozdíl mizí
po 10. roce života, kdy poměr šíře a délky dýchacích cest
je stejný u obou pohlaví, pravděpodobně při změnách
tvaru hrudníku, ke kterým dochází v pubertě u chlapců
a nikoliv u dívek.36–38 V době puberty a v pozdějším věku
vzniká astma častěji u žen než u mužů, a proto je
prevalence astmatu v dospělosti vyšší u žen než u mužů.
RIZIKOVÉ FAKTORY
33
Je zajímavé, že astma indukované Aspirinem je
častější u žen.39
Rasa, etnický původ a astma
Primární příčinou rasových a etnických rozdílů v prevalenci
astmatu jsou socioekonomické faktory a faktory prostředí.
Migrační studie předpokládají, že příslušníci různých ras
mohou přebírat riziko populace, do které migrují. Je
prokázáno, že prevalence pískotů při dýchání je stejná
u dětí různých ras, které žijí v Londýně nebo v Austrálii.40
O hodně vyšší prevalence pískotů při dýchání u černých
dětí než u bílých dětí v USA je vysvětlována působením
faktorů socioekonomických a faktorů vnějšího prostředí.41
Tak, ač některé další studie prokázaly mírné rozdíly
v prevalenci astmatu mezi různými rasami, žijícími ve
stejné oblasti,42 lze rozdíly vysvětlit socioekonomickými
podmínkami, expozicí alergenům a výživou, spíše než
rasovou predispozicí.
FAKTORY PROSTŘEDÍ,
KTERÉ U PREDISPONOVANÝCH
JEDINCŮ OVLIVŇUJÍ VNÍMAVOST
K ROZVOJI ASTMATU
Alergeny a profesní senzibilizující látky jsou považovány
za nejvýznamnější příčiny astmatu s poznáním, že v první
fázi senzibilizují dýchací cesty a posléze udržují astma
aktivní rozvojem astmatických záchvatů či přetrváváním
příznaků.
Expozice alergenu je důležitým rizikovým faktorem pro
vznik atopické senzibilizace ke konkrétnímu alergenu43, 44
a následný kontakt s alergeny u senzibilizovaných jedinců
je rizikovým faktorem pro astmatickou exacerbaci nebo
pro přetrvávání astmatických příznaků.45 Lze tedy
uvažovat o tom, že expozice alergenu způsobuje astma
nebo alespoň jeho manifestaci a udržování. Avšak hlavní
nezodpovězenou otázkou zůstává, zda expozice
alergenům a profesním senzibilizujícím látkám jsou
opravdu primární příčinou rozvoje nově vzniklého astmatu,
nebo zda tato expozice pouze spouští astmatické
záchvaty nebo vede k přetrvávání příznaků u jedinců, kteří
již astmatem trpí.46
Podle některých studií byla předpokládána korelace mezi
alergenovou expozicí a prevalencí astmatu47–49 a bylo
prokázáno zlepšení astmatu po eliminaci kontaktu
s alergenem.17, 50 Avšak dosud žádné dlouhodobé studie
dostatečně nedemonstrovaly, že zátěž alergenovou
expozicí během časného dětství je spojena s rizikem
astmatu v pozdějším životě.46 I když je časná alergenová
34
RIZIKOVÉ FAKTORY
expozice spojena s alergenovou senzibilizací, existuje
mnoho vlivů, které mohou přispět k projevům
astmatických příznaků v pozdějším životě a předchozí
expozice alergenům může působit jen jako jeden
z uvedených faktorů. Dvě nedávné studie jednoznačně
prokazují, že časná alergenová expozice je skutečně
rizikovým faktorem pro vznik alergenové senzibilizace,
avšak ne pro astma, a dokladují, že alergie a astma se
rozvíjejí oddělenými patologickými cestami a
mechanismy.51, 52 Některé průřezové13 a prospektivní
studie51 ukázaly, že expozice některým alergenům může
být ve skutečnosti v negativním vztahu k aktuálním
projevům astmatu.11
Kdyby byl stupeň expozice alergenům, a zejména
roztočům, v raném životě opravdu zásadním pro
alergickou senzibilizaci a rozvoj astmatu,53 děti vychované
ve vysoké nadmořské výšce v prostředí bez roztočů by
měly mít významně nižší prevalenci astmatu a pískotů než
děti z vlhké, roztoči zamořené oblasti. Avšak dvě nezávislé
studie provedené v Alpách a v Novém Mexiku nepotvrdily
významný efekt prostředí bez roztočů na výskyt
astmatu.16, 54 V interpretaci těchto výsledků
pravděpodobně hrály roli jiné alergeny (např. alergeny
domácích zvířat nebo plísně Alternaria), které se vyskytují
v obou prostředích.55
Skutečnost, že alergenová expozice zhoršuje astma nebo
způsobuje přetrvávání příznaků, může vést
v epidemiologických studiích ke zvýšení odhadu
prevalence astmatu (počet případů v dané populaci),
i když alergenová expozice neovlivňuje incidenci astmatu
(nově vzniklé případy v čase). Dokonce specifická reakce
k alergenu IgE zprostředkovaná může pouze
představovat jeden z několika mechanismů, které
přispívají k vyvolání akutního zhoršení astmatu nebo
k přetrvávání chronického zánětu dýchacích cest a
astmatických příznaků, aniž by nutně způsobila vznik
nového astmatu.
Přítomnost alespoň některé formy profesního astmatu
nebo astmatu vzniklého vlivem přírodního prostředí pouze
u jedinců vystavených expozici dokazuje, že některé látky,
na které se jedinec senzibilizuje, mohou způsobit rozvoj
astmatu. Podle studií provedených v Barceloně, které
sledovaly epidemie exacerbací astmatu ve dnech, kdy
byly nakládány sojové boby do určitého sila bez filtru,
narostlo podezření, že malé množství vzdušných alergenů
může způsobit výrazné změny v plicích senzibilizovaných
jedinců.56 Skutečnost, že ti, kteří přišli do nemocnice, byli
už atopiky a trpěli alergií na prach, naznačila, že
senzibilizace může vzniknout již při nízkých
atmosférických koncentracích dostatečně účinného
alergenu.57 Navíc fakt, že většina z těch, kteří navštívili
nemocnici, již měla astma, ukazuje, že hlavní účinek
expozice senzibilizujícím látkám je spíše spuštění
exacerbace, než způsobení nového vzniku astmatu.
Dosud není dostatečně prokázáno, zda expozice
a senzibilizace k profesním alergenům je skutečně
příčinou profesního astmatu nebo pouze jedním
z následných spouštěčů astmatické exacerbace. Většina
studií provedených u profesního astmatu pracovala pouze
s malými skupinami bez řádných kontrol a příčinný vztah
mezi senzibilizujícími látkami a rozvojem astmatu byl
vyvozován z pozitivní odpovědi při bronchiální provokaci.
Astma může ve významné míře přetrvávat u jedinců
s profesním astmatem i po dlouhodobém omezení
kontaktu se senzibilizujícími látkami,58, 59 avšak tato
pozorování neobjasňují příčinu profesního astmatu.
Mohou svědčit bu pro to, že astma a profesní
senzibilizace jsou dva nezávislé děje, nebo že astma
jednou indukované profesním alergenem může přetrvávat
i v nepřítomnosti příčinné látky.
Na druhé straně jsou k dispozici důkazy toho, že expozice
alergenům a/nebo chemickým látkám může
u některých jedinců skutečně vyvolat astma, zejména
pokud je senzibilizující látka dostatečně účinná.
Historické příklady ukazují, že astma se rozvinulo
u většiny, ale ne u všech jedinců exponovaných
v zaměstnání včelám, solím platiny a biologickým
enzymům.60 V pětileté studii, která sledovala 277 dělníků
v nové továrně na zpracování diizokyanátu toluenu,
byla zjištěna incidence nově vzniklých případů
profesního astmatu až 5 %.61 V jiné studii byla uvedena
u původně zdravých učňů v živočišné výrobě
2,7 % incidence nových případů profesního astmatu
způsobených zvířecími alergeny.62
Alergeny obytných budov
Alergeny bytového a domovního prostředí zahrnují
roztoče (roztoče domácího prachu), zvířecí alergeny,
alergeny švábů a plísně. V současné době narůstají
alergeny prostředí interiéru ve vyspělých zemích, kde jsou
domovy chráněny před unikáním energie, jsou užívány
koberce, domy jsou klimatizovány (vytápěny,
ochlazovány, zvlhčovány). Tyto změny vytvářejí současně
ideální životní prostředí pro roztoče, šváby a jiný hmyz,
plísně a bakterie.63, 64
Roztoči. Ačkoliv alergeny roztočů jsou přenášeny na
částicích příliš velkých na to, aby mohly přímo pronikat do
dýchacích cest, jsou důkazy svědčící pro to, že roztoči
jsou celosvětově nejrozšířenějším alergenem bytového
prostředí spojeným s astmatem.48, 65, 66 Jak již bylo výše
uvedeno, časná expozice alergenu je rizikovým faktorem
pro rozvoj alergenové senzibilizace, ale ne pro vývoj
astmatu.51, 52
Domácí prach se skládá z množství organických
a anorganických složek včetně vláken, spor plísní,
pylových zrnek, hmyzu a jeho výkalů, savčích epitelií,
roztočů a jejich výměšků. Alergeny domácích roztočů se
vyskytují v různých částech těla roztočů,67–69 v sekretech
a výměšcích a tvoří hlavní zdroj alergenů obsažených
v prachu. Hlavním druhem domácích roztočů jsou roztoči
čeledi Pyroglyphidae Dermatophagoides pteronyssinus,
D. farinae, D. microceras a Euroglyphus mainei, kteří
v oblastech s mírným klimatem obvykle zastupují 90 %
druhů roztočů v domácím prachu.70 Roztoči se živí
lidskými a živočišnými epiteliemi, které jsou kolonizovány
mikrohoubami, kvasinkami a baktériemi. Roztoči se
nacházejí na podlahách a zanořují se hluboko do
koberců, matrací a čalouněného nábytku.
Podmínkami pro jejich růst jsou teplota mezi 22 a 26 °C
a relativní vlhkost větší než 55 % (nebo absolutní vlhkost
méně než 8 g/kg).
D. pteronyssinus je dominantním roztočem ve stále
vlhkých klimatech (severní Evropa, Brazílie
a severozápadní pacifické oblasti). D. farinae lépe
přežívá v sušších podnebích a je nejvýraznějším
druhem roztočů v oblastech s delší suchou zimou.
Dalším důležitým domácím roztočem je Blomia tropicalis,
běžně se vyskytující v obydlích v tropických
a v subtropických oblastech, jako jsou například
Brazílie a Florida.
Vedle roztočů z čeledi Pyroglyphidae jsou v domácím
prachu i další druhy roztočů, kteří způsobují vývoj
protilátkové odpovědi ve třídě IgE a mohou být také
označeni jako domácí roztoči. Patří mezi ně roztoči
skladovacích prostor, kteří osídlují uložené potraviny
a seno a vyžadují pro přežití hojnost potravy a vysokou
vlhkost. Mezi nejčastější druhy patří Tyrophagus,
Glycyphagus, Acarus, Lepidoglyphus, Cortoglyphus
a Tarsonemus.
Jako alergeny domácích roztočů byly určeny cysteinové
proteázy (I. skupina alergenů: D. pteronyssinus I,
D. farinae I a D. microceras I), serinové proteázy
(III. skupina alergenů) a amyláza (IV. skupina alergenů 71).
Tyto alergenní enzymy se nacházejí v kuličkách výkalů
roztočů. Druhá skupina alergenů pochází převážně z těl
roztočů (D. pteronyssinus II, D. farinae II). Hlavní alergeny
domácího prachu jsou ze skupin I. a III., alergeny skupiny
II se vyskytují v prachu jen velmi málo. Je zajímavé, že
nejvýznamnější roztočové alergeny mají proteolytickou
aktivitu, a tudíž mohou mít snadnější přístup
k imunokompetentním buňkám.
RIZIKOVÉ FAKTORY
35
Koncentrace roztočového alergenu D. pteronyssinus I nad
0,5 µg/g prachu může být významným rizikovým faktorem
pro vznik alergie na roztoče, ale nebyla přesně vymezena
obdobná hraniční hodnota pro provokaci astmatických
příznaků.72–74
Živočišné alergeny. Domácí teplokrevná zvířata uvolňují
alergeny v sekretech (sliny), exkretech (např. moč) a
epiteliích.
Kočky. Kočičí alergeny jsou schopny výrazně
senzibilizovat dýchací cesty. Hlavní alergenový protein
(Fel d1) se vyskytuje v pokožce kočky (zejména ve faciální
oblasti), v mazových sekretech, v moči, ne však ve
slinách.75 Tento alergen kontaminuje respirabilní částice
v průměru okolo 3–4 mikronů, které se vznášejí ve
vzduchu. Zodpovídají za rychlý nástup respiračních
příznaků u osob senzibilizovaných na kočku, které vstoupí
do prostředí, kde je kočka přítomna.72, 76 Zatímco časná
expozice kočce může spíše snížit než zvýšit riziko rozvoje
astmatu u dětí,77 kočičí alergeny mohou představovat
významný rizikový faktor pro astmatické exacerbace a
návštěvy lékařské pohotovosti. I když domácnosti
s kočkou obsahují vysoké množství kočičího alergenu,
soukromé domy bez koček a veřejná místa (např.
nemocnice, kina a prostředky hromadné dopravy) mohou
také obsahovat dostatečné množství alergenového
proteinu k navození klinických příznaků u vysoce
senzibilizovaných jedinců.73, 78 Oblečení majitelů koček je
prostředkem pasivního transportu alergenu Fel d1 do
prostředí, kde se kočky nevyskytují.79
Psi. Psi produkují dva důležité alergenové proteiny Can f1
a Can f2. Charakteristické vlastnosti psích alergenů
(přenos v malých částicích, všudypřítomnost atd.) jsou
obdobné jako u kočičích alergenů. I když byl prokázán
určitý stupeň zkřížené reaktivity mezi kočičími a psími
alergeny,71 alergická senzibilizace na psy není tak častá
jako senzibilizace na jiné savce. Nicméně až 30 %
alergických jedinců má pozitivní kožní testy na psí extrakt.
Ačkoliv existence mnoha psích plemen (více než 100) a
rozmanitost psích alergenů působí problémy
v randomizaci extraktů,80 byl psí alergen purifikován z psí
srsti a epitelií.80
Hlodavci. Mnoho dětí chová hlodavce jako své domácí
miláčky a jsou městské oblasti, kde se vyskytují divoké
myši a krysy. Alergenní schopnost antigenů hlodavců je
velice známa u chovatelů zvířat, kteří se senzibilizovali na
jejich močové proteiny.81
Švábi. V některých oblastech a u některých etnických
skupin může být senzibilizace na alergeny švábů stejně
častá jako senzibilizace na alergeny domácích roztočů.
36
RIZIKOVÉ FAKTORY
Většina druhů švábů žije v tropických klimatech. Ústřední
topení jim umožnilo prospívat i mimo jejich obvyklá místa
výskytu. Mezi nejčastější druhy patří americký šváb
(Periplaneta americana), německý šváb (Blatella
germanica), asijský šváb (B. orientalis), australský šváb
(P. australasiae) a hnědý pruhovaný šváb
(Supella supulledium). Alergeny amerických a německých
švábů byly již určeny a jejich přítomnost v domácím
prachu lze měřit pomocí specifických monoklonálních
protilátek.82
Plísně. Plísně a kvasinky se mohou chovat jako vzdušné
alergeny bytového a domovního prostředí. Patří mezi ně
Alternaria, která je v různých populacích prokázaným
rizikovým faktorem pro vznik astmatu a v USA je
spojována s rizikem úmrtí na astma.83, 84 Tmavé, vlhké
a nedostatečně větrané prostory jsou optimálním
prostředím pro růst plísní. Plísním se dobře daří
v klimatizaci užívané pro ochlazování, vytápění a
zvlhčování vzduchu. Zvlhčování pomocí domácích
zvlhčovačů představuje významné nebezpečí růstu plísní
a kontaminace vzduchu v bytovém prostoru. Bohužel
dosud neexistují dostatečně spolehlivé metody pro měření
koncentrace domácích plísní. Nejčastějšími plísněmi, které
se vyskytují ve vnitřním prostředí budov, jsou Penicillium,
Aspergillus, Alternaria, Cladosporium a Candida.85, 86
Alergeny vnějšího prostředí
Nejběžnějšími alergeny vnějšího prostředí, které
u vnímavých jedinců mohou vést k astmatu, jsou pyly a
plísně.
Pyly. Pylové alergeny spojené s astmatem pocházejí
zejména ze stromů, travin a plevelů. Alergeny pylu jsou
přenášeny ve velkých částicích a není dosud zcela jasné,
jak dosáhnou průdušek. Částice škrobových granulí
o velikosti mikronů jsou uvolňovány z pylu zejména po
dešti a zdají se být příčinou pylem indukované exacerbace
astmatu.87, 88
Koncentrace pylu ve vzduchu se liší podle místa
a atmosférických podmínek, ale všeobecně jsou
v časném jaru dominantní pyly stromů, v pozdním jaru
a létu pyly travin, během léta a podzimu pyly plevelů.
Klinické a aerobiologické studie ukazují, jak se pylové
mapy mění v důsledku kulturních faktorů (např. import
rostlin pro městské parkové plochy) a většího
mezinárodního cestování. Koncentrace Lol p1
(hlavní alergen jílku vytrvalého, Lolium perenne) více než
10 µg/g domácího prachu jsou příčinou epidemických,
pylem navozených exacerbací astmatu,89 nárůstu
příznaků, zvýšení bronchiální hyperreaktivity a zánětu
dýchacích cest.90
Zatímco existují pádné důkazy o tom, že expozice pylu
může spouštět exacerbace astmatu, dosud nejsou důkazy
pro to, že pylová senzibilizace zvyšuje riziko vzniku
astmatu.91
Profesní senzibilizující látky
Plísně. Plísně a kvasinky mohou být vzdušnými alergeny
vnějšího prostředí. Alternaria a Cladosporium (které jsou
také plísněmi bytového a domovního prostředí) jsou
jedinými plísněmi, které byly potvrzeny jako rizikový faktor
pro astma. Plísně mají tendenci se chovat jako sezónní
alergeny v zónách s mírným klimatem, kde některé plísně
Byl publikován rozsáhlý výčet profesních senzibilizujících
látek.94 Tabulka 3–4 obsahuje zkrácený seznam.
Průběžně doplňovaný seznam na webové stránce
Asmanet (http://asmanet.com) zahrnuje v dnešní době
nejméně 361 profesních látek, které se účastní
u profesního astmatu.
vytvářejí spory v teplých, suchých letních dnech a jiné
preferují deštivé noci podzimu.92, 93
Tabulka 3–4. Látky způsobující astma ve vybraných profesích
Profese nebo výrobní odvětví
Veterináři a laboratorní pracovníci
Potravinářský průmysl
Pracovníci v mlékárenství
Pracovníci drůbežáren
Pracovníci v rostlinné výrobě – obilnice, sýpky
Výzkumní pracovníci
Rybářství
Výroba detergentů
Zpracovatelé hedvábí
Profesní látky
Živočišné proteiny
Zvířecí epitelie a močové proteiny
Korýši, vaječné proteiny, pankreatické enzymy, papain, amyláza
Roztoči skladovacích prostor
Roztoči, vyskytující se u drůbeže, trus, peří
Roztoči skladovacích prostor, Aspergillus, pyly travin a ambrózie i ve vnitřním
pracovním prostředí
Kobylky, sarančata
Komáři
Enzymy Bacillus subtilis
Housenky, larvy, můry bource morušového
Elektrické pájení, letování
Zdravotní sestry
Rostlinné proteiny
Mouka, amyláza
Prach z kávových zrnek, naklepání a rozklepání masa (papain), čaj
Prach ze sojových bobů
Prach z obilí (plísně, hmyz, obilí)
Ispaghula, psyllium
Prach ze dřeva (západní červený cedr, dub, mahagon, zebrové dřevo, červené
dřevo, libanonský cedr, africký javor, východní bílý cedr)
Kalafuna (pryskyřice)
Psyllium, latex
Pracovníci rafinérií
Pokovování
Broušení diamantů
Výroba
Kosmetičky
Sváření
Anorganické chemické látky
Soli platiny, vanadium
Soli niklu
Soli kobaltu
Aluminium fluorid
Persulfát
Výpary při sváření antikorozních ocelí, soli chrómu
Pekaři
Zpracování potravin
Farmáři
Dopravci
Výroba laxativ
Pracovníci na pilách, tesaři
Výroba
Zdravotničtí pracovníci
Anesteziologie
Zaměstnanci drůbežáren
Barvení kožešin
Gumárenství
Plastový průmysl
Lakování aut
Organické chemické látky
Antibiotika, piperazin, metyldopa, salbutamol, cimetidine
Dezinfekční prostředky (sulfathiazol, chloramin, formaldehyd, glutaraldehyd), latex
Enfluran
Aprolium
Barvy na kožešiny
Formaldehyd, etyléndiamin, ftalanhydrid
Toluendiizokyanát,hexametyléndiizokyanát, metyléndifenyldiizokyanát,
ftalanhydrid, trietyléntetraminy, trimellitanhydrid, hexametyltetramin, akryláty
Etanolamin, diizokyanáty
RIZIKOVÉ FAKTORY
37
Profesní senzibilizující látky jsou obvykle klasifikovány
podle molekulární hmotnosti. Mechanismus účinku
nízkomolekulárních senzibilizujících látek zůstává do
značné míry neznámý.95
Vysokomolekulární látky jsou pravděpodobně schopny
senzibilizovat jedince a způsobovat astmatické
exacerbace stejnými mechanismy jako alergeny. Akutní
expozice dráždivým plynům na pracovišti nebo při
nehodách může zapříčinit dlouhodobě přetrvávající
hyperreaktivitu dýchacích cest, která byla dříve uváděna
jako syndrom reaktivní dysfunkce dýchacích cest a dnes
je označována jako astma navozené dráždidly.
Astma navozené dráždidly sdílí většinu klinických a
fyziologických charakteristik s jinými formami astmatu.96
Jeho patologie je obdobná, ale není identická, bývá
charakterizována nárůstem množství mononukleárních
buněk ve sliznici dýchacích cest a subepitelovou fibrózou,
ne však nárůstem žírných buněk a eozinofilů.97
Tabákový kouř
Hoření tabáku, které je v prostředí interiérů
všudypřítomným zdrojem dráždivých látek, produkuje
rozsáhlou a složitou směs plynů, výparů a pevných částic.
V tabákovém kouři bylo nalezeno více než 4500 sloučenin
a znečišujících látek, mezi nimi respirabilní částice,
polycyklické uhlovodíky, oxidy uhelnatý a uhličitý, oxidy
síry, nikotin a acrolein.
Pasivní kouření. Je prokázáno, že expozice tabákovému
kouři v prostředí (tj. pasivní kouření) zvyšuje riziko
onemocnění dolních dýchacích cest in utero,98 v raném
dětství99 a v pozdějším dětském věku.100, 101 Kouř
uvolňovaný při hoření cigarety má vyšší teplotu a je
toxičtější než kouř inhalovaný kuřákem. Je dráždivý
zejména vůči respirační sliznici. Kouření matky v průběhu
těhotenství a současně kouření některého člena
domácnosti zvyšuje po narození dítěte riziko vzniku
astmatu a pískotů při dýchání.102, 103 Účinky expozice
tabákovému kouři při pasivním kuřáctví u astmatiků
v dospělém věku nebyly dosud dostatečně objasněny
a dostupné důkazy jsou nedostatečné.104
Aktivní kouření. Ačkoliv aktivní kouření může zvýšit
riziko rozvoje profesního astmatu u pracovníků, kteří
jsou vystaveni profesním senzibilizujícím látkám
(např. anhydridy kyselin),105 stále nejsou postačující
důkazy o tom, že aktivní kuřáctví je rizikovým faktorem
pro vznik astmatu. Aktivní kouření u astmatiků je
spojeno s urychleným poklesem funkce plic, vyšší tíží
astmatu106 a slabou odezvou na protiastmatickou
léčbu.107 To podporuje představu, že aktivní kouření může
38
RIZIKOVÉ FAKTORY
přispět k závažnosti astmatu i bez přispění k jeho
vlastnímu vzniku.106
Znečištění ovzduší
Znečištění ovzduší je definováno jako atmosférická
akumulace dráždivých látek takového stupně, kdy začne
škodit lidem, zvířatům nebo rostlinám. Dráždivé látky
z bytového, domovního i z vnějšího prostředí, přispívají
ke znečištění ovzduší.
Látky znečišující vnější ovzduší. Jsou dva hlavní typy
znečištění vnějšího ovzduší: průmyslový smog (komplex
částic a oxidu siřičitého) a fotochemický smog (ozón
a oxidy dusíku). Oba typy se mohou vyskytovat v dané
oblasti současně. Hodnoty vzdušných polutantů jsou
ovlivněny vlivy počasí a místními geografickými
podmínkami. V několika studiích byly různé polutanty
dány do souvislosti se zhoršením astmatu, zejména
v experimentech při kontrolované expozici v expoziční
komoře.108 V mnoha různých epidemiologických studií
bylo cílem najít spojitost mezi vzestupným trendem
astmatu a okolním znečištěním, avšak dosud
s neprůkaznými závěry. Některé studie prokázaly
významnou souvislost mezi vzdušnými polutanty, jako
jsou ozón, oxidy síry, aerosoly kyselin, cizorodé částice,
a příznaky a exacerbacemi astmatu. Je možné, že
chronická expozice znečištěnému ovzduší může
predisponovat k respiračním chorobám méně znatelným
a komplikovanějším způsobem.
Látky znečišující ovzduší, jako jsou oxid siřičitý, ozón
a oxidy dusíku v koncentracích, které se vyskytují v těžce
znečištěných velkoměstech, mohou být
příčinou bronchokonstrikce, přechodného zvýšení
reaktivity dýchacích cest a zesílení odpovědí na alergeny.
Teoreticky tak znečištění může opravdu přispívat k rozvoji
astmatu. Ačkoliv se astma jeví v průmyslových zemích
jako častější, nejsou dosud postačující důkazy o tom, že
znečištění vzduchu je v těchto oblastech přímo
zodpovědné za narůstající prevalenci astmatu.44
Role znečištěného ovzduší v rozvoji astmatu a alergie byla
studována pomocí srovnávání prevalence respiračních
obtíží u školních dětí žijících ve dvou německých městech:
ve východním městě Lipsku s těžkým průmyslovým
znečištěním a v západním městě Mnichově s velkou
automobilovou dopravou. Astma a alergie měly výrazně
vyšší prevalenci v Mnichově, zatímco bronchitida se více
vyskytovala v Lipsku. Tento rozdíl byl vztažen k různým
faktorům, mimo jiné i k typu znečištění ovzduší.
V Mnichově dominovaly automobilové emise
(oxidy dusíku a jednotlivé respirabilní látky), zatímco
v Lipsku109 znečištěný vzduch obsahoval vysokou
koncentraci oxidu siřičitého z uhlí s vysokým obsahem
síry, užívaného k topení a výrobě elektřiny. Studie24
ukázaly, že výskyt pylové alergické rýmy u školních dětí
v Lipsku vzrostl ze 2 až 3 % v letech 1991–1992 až k 5,1 %
v letech 1995–1996 (tzn. 6–7 let po sjednocení Německa),
zatímco výskyt IgE-mediované senzibilizace vzrostl
z 19,3 % v letech 1991–1992 na 26,7 % v letech
1995–1996. Dříve pozorovaný rozdíl ve výskytu
alergických problémů mezi východním a západním
Německem progresivně klesá tak, jak se zvyšuje
automobilová doprava a následné formy znečištění
ovzduší v bývalém východním Německu.
Hlavními znečišujícími látkami bytového a domovního
prostředí jsou oxidy dusíku, oxidy uhelnatý a uhličitý, oxid
siřičitý, formaldehyd a biologické látky, jako je
endotoxin.115 Mezi zdroje těchto vnitřních polutantů patří:
l
Užívání zemního plynu nebo tekutého propanu při vaření
produkuje oxidy uhelnatý a uhličitý, oxid siřičitý a oxidy
dusíku.
l
Užívání dřeva či petroleje při vaření nebo pálení uhlí
v kamnech produkuje oxid uhelnatý, oxidy dusíku a oxid
siřičitý stejně jako respirabilní částice.
Expozice dopravě, zvláště výfukovým plynům naftových
motorů, může zhoršit již existující alergické choroby, ale
nemusí nezbytně vyvolat vznik nových případů astmatu
a atopie.110 Dieselové částice jsou schopny na svém
povrchu také vázat alergeny pylu travin a hrát tak roli
potencionálních nosičů pylových alergenů se zvýšením
depozice v plicích.111–113 Tímto způsobem může
znečištění způsobené automobilovou dopravou umocnit
jak alergenové dávky, tak antigenicitu pylových
alergenů.114
l
Topení plynem, dřevem, uhlím a petrolejem a topení
v krbu produkuje oxid uhelnatý a uhličitý, oxidy dusíku,
respirabilní částice a zvláště saze.116
l
Stavění a zařizování domu pomocí pěnových přípravků,
lepidel, hořlavých látek, lisovaných desek, překližek,
stavebních jednotek z různých materiálů, lepení koberců
a užití látek, které obsahují těkavé organické sloučeniny
jako formaldehyd, užívání barev nebo jiných materiálů,
které uvolňují izokyanáty.
Látky znečišující bytové a domovní prostředí.
Znečišující látky a atmosférická dynamika vzdušných
polutantů vnitřního prostředí se liší od vnějšího znečištění
ovzduší. Moderní stavební postupy mohou přispívat ke
zvýšení vnitřního znečištění snížením vnitřní cirkulace
vzduchu. Zvýšené množství vnitřních polutantů působí
navíc ke zvýšenému množství antigenů
(zejména z výkalů domácích roztočů), které je
způsobeno změnami v konstrukci domů, způsobem
vytápění a vybavení nábytkem (zvláště používání
koberců a čalouněného nábytku). Protože velmi malé děti
tráví většinu svého času doma a protože obyvatelé
vyspělých zemí tráví také 90–95 % svého času
v prostředí budov, je vnitřní znečištění důležitým
faktorem. Vnitřní prostředí každého domu je však
jedinečné a kvalita vzduchu se liší dům od domu,
či dokonce místnost od místnosti.
Některá data nasvědčují tomu, že látky znečišující
prostředí interiérů mohou přispět k rozvoji astmatu, ale
jsou potřebné další studie. Mezi obtíže a choroby
způsobené vnitřními polutanty s působením respirabilních
částic patří dráždění nosu, infekce dýchacích cest, zánět
průdušek a rakovina plic. Oxidy dusíku vyvolávají dráždění
nosu, zhoršenou funkci plic a nárůst infekcí u dětí.
Dýchací obtíže a příznaky astmatu jsou způsobeny
formaldehydem.117
Infekce dýchacích cest
Infekce dýchacích cest mají komplexní a složitý vztah
k astmatu. Infekce v časném dětství jsou spojovány jak se
zvýšeným, tak se sníženým rizikem pro rozvoj astmatu
a infekce v jakémkoliv období života souvisí se vznikem
exacerbace astmatu.
Tabulka 3–5. Respirační viry a respirační choroby s nimi spojené118
Typ viru
Sérotyp
Nachlazení
Exacerbace astmatu
Pneumonie
Rhinovirus
1–100 (a další) +++
+++
Coronavirus
229E a OC43
++
–
++
++
Bronchitida
Bronchiolitida
+
+
–
–
Influenza
A,B,C
+
+
Parainfluenza
1,2,3,4
+
+
+
Respirační
syncytiální virus
A, B
+
+
+
+
+++
Adenovirus
1–43
+
+
++
+
+
++
+
(laryngo-tracheobronchitida)
RIZIKOVÉ FAKTORY
39
Epidemiologické důkazy potvrzují, že akutní virové
infekce dýchacích cest způsobují exacerbaci astmatu
u dospělých i u dětí.118, 119 Hlavní typy respiračních virů
a choroby či obtíže které vyvolávají, jsou uvedeny
v tabulce 3–5.118 Každý respirační virus, v závislosti
na místě vstupu, dávce inokulovaného viru a na míře
predispozice hostitele,118 je schopen způsobit většinu
uvedených onemocnění dýchacích cest.
Nejčastějšími respiračními viry v dětství jsou respirační
syncytiální viry (RSV), které vyvolávají přibližně
50 % veškerých „pískajících“ chorob a 80 % případů
bronchiolitid v této věkové skupině.118 Virus
parainfluenzy je také důležitou příčinou bronchiolitidy
a subglotické laryngitidy v dětství, zatímco viry
běžného nachlazení, jako jsou rinoviry, jsou základními
spouštěči pískotů u starších dětí a dospělých
s astmatem.120
Uvažovalo se, že bakteriální infekce v dětství, způsobené
zejména Chlamydia pneumoniae, mohou hrát roli v rozvoji
astmatu později v životě, avšak dostupné důkazy pouze
demonstrují spojení mezi chronickou bakteriální infekcí
dýchacích cest a těžkým astmatem a mezi bakteriální
infekcí a exacerbacemi astmatu.120–122
Několik studií prokázalo spojení mezi virovými
respiračními infekcemi v časném dětství, zejména RSV
bronchiolitidou, a pozdějším rozvojem astmatu nebo
abnormalitami funkce plic, včetně bronchiální
hyperreaktivity.123, 124 Jedna studie, sledující děti do 7 let
věku, potvrdila, že RSV bronchiolitida je nejdůležitějším
rizikovým faktorem pro rozvoj pískotů, astmatu
a atopické senzibilizace.125 Jiná studie jednoznačně
demonstrovala, že ne pouze RSV infekce, ale i jiné těžké
respirační virové infekce v prvních 3 letech života jsou
spojeny se zvýšeným rizikem pískotů během dětství
až do 13 let věku.119 U kojenců s RSV bronchiolitidou
přibývá důkazů o tom, že se u nich uplatňuje převaha
Th2 lymfocytů. To u nich v raném věku zvyšuje riziko
rozvoje alergické senzibilizace a těžkých infekcí
dýchacích cest (vzhledem k oslabené protivirové imunitě).
U těchto kojenců je také později při reexpozici alergenům
a při virových infekcích zvýšené riziko vzniku
respiračního onemocnění s projevy pískotů při dýchání
a vzniku astmatu.
Mezi těžkými virovými infekcemi dýchacích cest v raném
věku a vývojem dětského astmatu je tedy jasný vztah.
Jsou také důkazy o tom, že tento vztah vyplývá z již
existující nerovnováhy v systému Th1 a Th2 lymfocytů
(snížená funkce Th1 a převaha Th2). Dosud však není
zcela jasné, zda virové infekce v raném věku mohou vývoj
imunitního systému ovlivnit a riziko pro následný rozvoj
alergie a astmatu ovlivnit.119
40
RIZIKOVÉ FAKTORY
Na rozdíl od výše uvedených důkazů, nedávná rozsáhlá
epidemiologická studie provedená v Německu126
jednoznačně prokázala ochranný efekt častých infekcí
horních cest dýchacích (rýma) v průběhu prvního roku
života na riziko pozdějšího rozvoje atopie a astmatu,
dokonce i u dětí s rodinnou anamnézou atopických
onemocnění.
Podobná data z USA (Tuscon, Arizona) také ukazují, že
stavy spojené se zvýšenými respiračními infekcemi
v raném dětství (více sourozenců v rodině, návštěvy
dětských kolektivních zařízení) také chrání proti rozvoji
astmatu.127 Tyto údaje jsou v souladu s hygienickou
hypotézou (viz níže), ale jsou v rozporu s pozitivní vazbou
respirační infekce a astmatu, probranou výše. Tento
zjevný rozpor by mohl být vysvětlen tím, že jednotlivé
těžké infekce v raném věku (na příklad RSV bronchiolitida)
jsou znakem oslabení funkce Th1 lymfocytů, a jsou tak
spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje astmatu později
v životě. Oproti tomu data, která ukazují v raném věku
větší zátěž infekčních chorob (na příklad časté rýmy121
nebo pobyt v kolektivních zařízeních128) identifikují ty děti,
jejichž imunita se rozvíjí pravděpodobně úspěšně
s funkční převahou Th1 buněk. Děje se tak pod
stimulačním vlivem prostředí a tyto děti mají menší riziko
rozvoje astmatu v pozdějším životě.
Pro možnou souvislost mezi mykobakteriální infekcí
a snížením rizika vzniku alergie svědčí studie 867
japonských dětí, kterým byl proveden rutinní tuberkulinový
test před vakcinací BCG (Mycobacterium bovis) ve věku
6 a 12 let. Byl prokázán inverzní vztah mezi opožděnou
hypersenzitivitou na tuberkulin a sérovými hodnotami
celkového a specifického imunoglobulinu IgE ve věku
12 let.129 Autoři to interpretovali jako důkaz, že
předchozí infekce tuberkulózou či kontakt
s mykobaktériemi z prostředí mohou chránit před
rozvojem alergie. Stejná data mohou však pouze
dokazovat, že atopičtí či astmatičtí jedinci mohou mít
méně vyjádřenou tuberkulinovou odpově. O vztahu mezi
BCG vakcinací a rozvojem atopie a astmatu jsou uváděny
rozporuplné údaje.130 O roli jiných vakcinací, včetně
vakcinací proti spalničkám a černému kašli,131 se stále
diskutuje.
Hygienická hypotéza. Zlepšení hygieny a snížení přenosu
běžných infekčních chorob je výrazně spojováno
s narůstající prevalencí atopie a atopických onemocnění
v západních zemích.132
Respirační forma alergie je méně častá u lidí, kteří jsou
vystaveni časté expozici orofekálním mikrobům a
mikrobům přenášeným potravou. Hygiena a západní styl
stravování s téměř sterilními dietními režimy mohou
urychlovat rozvoj atopie ovlivněním profilu komenzálních
infekcí a patogenů, které stimulují střevní lymfatickou tkáň.
To přispívá k epidemii alergického astmatu a rinitidy ve
vyspělých zemích.132 Nejucelenější důkazy inverzního
vztahu mezi infekcí a alergií jsou známy ze studií
hepatitidy A.133
ukazatelem životního stylu, charakterističtějším než míra
rizikových faktorů sama o sobě. Tyto charakteristiky
životního stylu mohou zahrnovat stravovací návyky,
početnost rodiny, dostupnost lékařské péče, pasivní
kuřáctví, expozici alergenům nebo další, dosud neznámé
determinanty.44
Jiný faktor, který ukazuje na ochranu proti rozvoji atopie
a astmatu, je vyrůstání na zemědělských farmách.134
Životní podmínky zemědělských rodin se v mnoha
ohledech liší od podmínek jiných rodin: početné rodiny,
hodně domácích zvířat, méně časté kouření matek,
odlišné stravovací návyky, časté topení dřevem nebo
uhlím, vyšší vlhkost vzduchu. Avšak žádný z těchto faktorů
nevysvětluje výrazně inverzní spojitost mezi atopií a
vyrůstáním na farmě. Na rozdíl od uvedených faktorů, je
kontakt s dobytkem a drůbeží schopen ozřejmit více
spojitostí mezi farmářstvím a sníženou prevalencí
atopie.135
Velikost rodiny
Prevalence atopie je nižší u dětí z antroposofických rodin
než u dětí z ostatních rodin (antroposofie je religiózní směr
dvacátého století vycházející z theosofie). Přepokládá se,
že některé faktory spojené s antroposofickým způsobem
života (např. nižší spotřeba antibiotik, méně očkování a
strava s obsahem živých laktobacilů) mohou snižovat
riziko atopie v dětství.136
Studie prokázaly obrácený vztah mezi astmatem
a velikostí rodiny: jedinec bez sourozence nebo s jedním
sourozencem je ohrožen zvýšeným rizikem vzniku
astmatu ve srovnání s dítětem, které žije s více
sourozenci.140, 141 Mnoho autorů zjistilo, že počet
sourozenců je také inverzně spojen s prevalencí inhalační
formy alergie,142 pylovou alergií143 a astmatem.
Předpokládá se, že domácí kontakt malých dětí se
staršími dětmi chrání před rozvojem astmatu a častých
pískotů při dýchání v dalších letech.127
Výživa a léky
V Cochranově přehledu se uvádí, že je nepravděpodobné,
aby dieta s vyloučením antigenů v průběhu těhotenství
podstatně snižovala riziko narození atopického dítěte.
Taková dieta může mít kromě jiného nepříznivý efekt na
výživu matky nebo plodu.144 Rozporuplná data byla
uvedena o protektivní roli kojení v rozvoji asmatu.
Parazitární infekce
Výsledky studií, které se zabývaly počtem parazitárních
vajíček, prokazují, že jedinci s astmatem měli nižší
parazitární zátěž než jedinci normální. Obdobně byla
u afrických děti se schistosomiázou močového traktu
zjištěna nižší prevalence atopie než u dětí bez této infekce.
Ačkoliv epidemiologické studie ukazují, že astma je méně
běžné tam, kde je endemický výskyt střevních
parazitárních chorob, studie kontrolovaných případů
nepotvrzují uvedený vztah či dokonce dokladují nárůst
parazitárních onemocnění u lidí s astmatem.138 Přesto
dostupná data nevyvracejí ani nepodporují teorie, že
parazitární choroby bu chrání proti astmatu, nebo ho
způsobují.128
Socioekonomické postavení
Jiné epidemiologické hledisko alergických onemocnění,
pro které nabízí vysvětlení hygienická hypotéza, je
socioekonomická úroveň – to znamená, že výskyt
dětského astmatu a atopických onemocnění je vyšší
u vyspělých národů než u národů rozvojových a že je
zvýšena prevalence těchto chorob v bohatých oblastech
proti chudým oblastem v rozvojovém světě.139
Socioekonomické postavení rodin může být nepřímým
Ačkoliv vztah mezi senzibilizací potravinami a rozvojem
astmatu není stále jistý, jsou uváděny některé důkazy
proto, že potravinová alergie v raném dětství je následována
vznikem astmatu. Děti s enteropatiemi a kolitidami na
podkladě potravinové senzibilizace mají vyšší následnou
prevalenci astmatu, což je pravděpodobně spíše průkazná
predispozice k vývoji alergií obecně než predispozice
k vývoji astmatu na podkladě potravinové alergie.
Protože byly u nenasycených 3-ω mastných kyselin
prokázány protizánětlivé účinky in vitro, cílem několika
studií bylo určit, zda ryby v potravě mají spojitost s nižší
prevalencí astmatu.145, 146 Cochranova analýza ovšem
ukázala, že existuje málo údajů pro to, abychom mohli
doporučit astmatikům doplnit či upravit jejich jídelníček
přísunem rybího oleje pro zlepšení kontroly jejich astmatu.
Stejně tak nejsou průkazné důkazy, že by se tím
pacientům riziko zvyšovalo.
Konzumace ovoce bohatého na vitamín C, dokonce
v malém množství, může snížit příznaky pískotů při
dýchání v dětství, zejména u již disponovaných
jedinců.147, 148 Pouze u mužů bylo prokázáno spojení mezi
tíží astmatu, avšak ne jeho vznikem, a zvýšenou
spotřebou soli.149
RIZIKOVÉ FAKTORY
41
Všeobecně se předpokládá, že alergické reakce na
potraviny nebo na léky mohou způsobovat astma a
zejména, že aspirin a další nesteroidní protizánětlivé léky
(NSAID) mohou být důležitou příčinou rozvoje astmatu
u dospělých osob. Zatímco jsou známy dostatečné
důkazy, že NSAID mohou být významnou příčinou
zhoršení astmatu u astmatiků, dosud není přesvědčující
důkaz, že tyto léky mohou skutečně způsobit vznik
astmatu.150, 151
Alergeny
Jakmile je jedinec již jednou senzibilizován, alergeny
prostředí mohou způsobit zhoršení astmatu. Nedávné
studie prokázaly, že i malé množství vzdušných alergenů
je schopno způsobit zhoršení astmatu a převahu změn
v plicích senzibilizovaných osob.157 Mechanismy, které po
následné expozici alergenům mohou způsobovat
exacerbaci astmatu a udržovat chronický zánět dýchacích
cest, jsou popsány v kapitole Mechanismy astmatu.
Obezita
Vzdušné znečišující látky
Navzdory jasným obtížím při hodnocení vztahu
jakýchkoliv dvou běžných stavů, jsou určité údaje
o korelaci mezi zvýšenou tělesnou hmotností (BMI)
a vyšším rizikem rozvoje astmatu.152–154 Navíc existují
určité údaje o tom, že snížení hmotnosti zlepšuje funkci
plic (zejména variabilitu PEF),155 astmatické příznaky,
morbiditu a zdravotní stav u obézních pacientů
s astmatem, což prokazuje, že obezita by mohla
přispívat ke zhoršení respiračních příznaků a kvality
života astmatiků.
FAKTORY, KTERÉ VYVOLÁVAJÍ
EXACERBACE ASTMATU
NEBO JSOU PŘÍČINOU
PŘETRVÁVÁNÍ PŘÍZNAKŮ
Spouštěče jsou rizikovými faktory, které způsobují
zhoršení astmatu navozením zánětu nebo provokací
akutního stahu průdušek, případně oběma způsoby.
Spouštěče jsou u různých osob různé a mění se i v čase.
Zahrnují další expozici příčinným faktorům (alergeny
a profesní spouštěče), které již senzibilizovaly dýchací
cesty astmatika.
Mezi spouštěče patří i fyzická námaha, studený vzduch,
léky, dráždivé plyny, změny počasí a extrémní emoční
vypětí. Tyto spouštěče nemohou iniciovat rozvoj astmatu,
ale mohou exacerbovat již vzniklé astma. Důkladná
anamnéza je nutná pro určení spouštěcích faktorů
u každého jednotlivého nemocného.
V této kapitole jsou krátce prodiskutovány alergeny,
znečištění ovzduší, respirační infekce, fyzická
námaha a hyperventilace, změny počasí,
oxid siřičitý, potraviny a potravinové přísady, léky
a extrémní emoční vypětí jako spouštěče astmatu.
Další faktory, které mohou zhoršovat astma, včetně
rinitidy, sinusitidy, polypózy, gastroezofageálního
refluxu, menstruace a těhotenství jsou rovněž stručně
analyzovány.
42
RIZIKOVÉ FAKTORY
Dětští astmatici, kteří jsou vystavováni kouření matky, mají
vyšší spotřebu léků a častěji navštěvují lékařskou
pohotovost.158, 159 Další dráždivé látky, jako kouř při
spalování dřeva, spreje užívané v domácnosti, těkavé
organické látky (např. politury, oleje na vaření) a
znečištění ovzduší mohou astma také zhoršovat.
Snížená cirkulace vzduchu způsobuje nahromadění
produktů nedokonalého spalování, včetně oxidu
uhelnatého a množství drobných částic organického
uhlíku a jeho sloučenin, a je výrazně spjata se zhoršením
astmatu.
Důležitým faktorem, který může působit jako spouštěč, je
automobilová doprava, zejména výfukové plyny
dieselových motorů, které mohou zhoršovat již vzniklé
alergické choroby. Role dieselových výfukových plynů
v rozvoji nových případů atopie a astmatu je stále
nejasná.161 Odpově dýchacích cest na alergen může být
také umocněna simultánní expozicí znečištěnému
ovzduší, což může působit jako zesilující
mechanismus.44, 162
Na rozdíl od nepostačujících důkazů o patogenetické roli
virové infekce ve vzniku astmatu, je přesvědčivě
prokázáno, že virové infekce mohou působit exacerbace
astmatu.163 RS-viry, rinoviry a viry chřipky123 jsou
obviňovány z účasti na vyvolání exacerbací a zejména
rinoviry164 způsobují převahu exacerbací astmatu u dětí.
Role infekcí jako spouštěčů se zda být důležitou
i u dospělých.163
Respirační viry mohou zhoršovat astma různými
mechanismy. Virové infekce mohou způsobit poškození
epitelu a zánět dýchacích cest, což obojí může vést
k astmatickým příznakům. Specifická protilátka proti
viru ve třídě IgE byla zjištěna u RS-viru a viru
parainfluenzy. Tyto viry mohou být odpovědné za
produkci a uvolnění alergických mediátorů z plicních
Tabulka 3–6. Léky a látky spojené s indukcí
bronchospazmu
Kyselina acetylsalicylová
-blokátory
Kokain
Kontrastní látky
Dipyridamol
Heroin
Hydrokortison
IL-2
Léky v nebulizaci
beklomethason
pentamidin
propelenty
Nitrofurantoin (akutně)
NSAID
Propafenon
Protamin
Vinblastin/mitomycin
buněk.166 Nejméně u jednoho druhu viru byla navíc
prokázána schopnost zesílit alergickou odpově na
alergeny zvýšeným uvolněním zánětlivých mediátorů
a spustit kaskádu zánětlivých pochodů charakteristických
pro astma.167
Tělesná námaha a hyperventilace
Tělesná námaha je pravděpodobně nejběžnějším
spouštěčem krátkých epizod astmatických příznaků.
Tělesná námaha způsobuje obstrukci u většiny dětských
a mladých astmatiků. Mechanismy námahou indukované
obstrukce jsou hlavně spjaty se změnami ve sliznici
dýchacích cest navozenými hyperventilací. Jedná se bu
o ochlazování nebo oteplovaní sliznice nebo o změny
osmolarity tekutiny pokrývající sliznici dýchacích cest.
Tělesná námaha je pro astmatiky specifickým podnětem,
nebo málokdy vede k obstrukci u lidí bez astmatu,
dokonce i u těch, kteří trpí jinými chorobami dýchacích
cest jako jsou chronická bronchitida, cystická fibróza
anebo bronchiektázie. Hyperventilace studeného,
suchého nebo dokonce horkého vzduchu může
neznámými mechanismy způsobovat zhoršení astmatu.
Stejně jako tělesná námaha, je specifickým spouštěčem
pro astma i samotná hyperventilace.170, 171
Změny počasí
Nepříznivé počasí, jako jsou teploty pod bodem mrazu,
vysoká vlhkost vzduchu, a náhlá období výrazného
znečištění ovzduší vyvolaná povětrnostními vlivy souvisejí
se zhoršením astmatu, ale tyto faktory nebyly dosud
systematicky a důkladně studovány.172, 173 Epidemické
exacerbace astmatu vyvolané bouřkami mohou souviset
s narůstající koncentrací alergenních částic, které jsou
neseny s bouřkou. Bouřkový proud vzduchu smete
zrníčka pylu a alergenní částice a hromadí je v úzké vrstvě
vzduchu nad povrchem země.174
Oxidy síry
Ačkoliv oxid siřičitý ani ve vysokých koncentracích nemá
žádný vliv na dýchací cesty zdravých jedinců, může být
v závislosti na dávce spouštěčem obstrukce
u astmatických pacientů.175 Obstrukce může být vyvolána
oxidem siřičitým i v tak nízké koncentraci, jako je 1 ppm,
což je hodnota, která se vyskytuje běžně na pracovišti
nebo kdekoliv jinde v prostředí.176, 177
Potraviny, aditiva a léky
Všeobecně se předpokládá, že alergické reakce na
potraviny jsou častým spouštěčem astmatu, ale nalézt
doložené důkazy je obtížné. U některých pacientů požité
látky, obsahující salicyláty, potravinové konzervační
prostředky, glutamát sodný a některá potravinová barviva,
vyvolávají astmatické příznaky. Konzervační prostředky
v mnohých nápojích (včetně vína a piva) a v některých
pokrmech obsahují metabisulfit, který může uvolňovat
oxid siřičitý v množství dostatečném k provokaci
bronchokonstrikce.178
Přibližně u 4–28 % dospělých astmatiků (v závislosti na
metodice studie) – zejména pacientů s nosní polypózou a
sinusitidou – ale zřídka u dětských astmatiků, mohou
zhoršení astmatu způsobovat nesteroidní protizánětlivé
léky (NSAID). Většina těchto pacientů měla první
zkušenost s příznaky astmatu během třetí až čtvrté dekády
svého života, ale není stále zcela jasné, kolik z nich mělo
již dříve astma a u kterých se vyvinulo nově. Je tedy ještě
třeba zjistit, zda Aspirin a příbuzné léky jsou příčinou
vzniku astmatu nebo spíše působí jednoduše jako
spouštěče astmatu, i když vysoce specifickým
mechanismem. Jakmile již jednou intolerance NSAID
vznikne, je přítomna po celý život.150, 151
β-blokátory mohou provokovat bronchokonstrikci
u astmatických pacientů blokádou β-receptorů
k endogenním katecholaminům.179 U malého počtů
jedinců spouští status asthmaticus inhalace heroinu.180
Léky nebo látky, které mohou indukovat bronchospazmus
jsou uvedeny v tabulce 3–6.
Extrémní emoční vypětí
Emoční stres může zhoršovat astma, protože především
extrémní vyjádření smíchu, pláče, hněvu a strachu vede
k hyperventilaci a hypokapnii, což může vyvolat zúžení
dýchacích cest.181, 182 Záchvaty paniky, které nejsou
RIZIKOVÉ FAKTORY
43
časté, ale nejsou ani výjimkou u některých pacientů
s astmatem, mají podobný účinek.183, 184 Je ale důležité
uvést, že astma není psychosomatické onemocnění.
8.
Cookson WO, Sharp PA, Faux JA, Hopkin JM.
Linkage between immunoglobulin E responses
underlying asthma and rhinitis and chromosome
11q. Lancet 1989;1:1292-5.
9.
Cookson WO, Young RP, Sandford AJ, Moffatt MF,
Shirakawa T, Sharp PA, et al. Maternal inheritance
of atopic IgE responsiveness on chromosome 11q.
Lancet 1992;340:381-4.
10.
Malerba G, Trabetti E, Patuzzo C, Lauciello MC,
Galavotti R, Pescollderungg L, et al. Candidate
genes and a genome-wide search in Italian families
with atopic asthmatic children. Clin Exp Allergy
1999;29 Suppl 4:27-30.
11.
Pearce N, Pekkanen J, Beasley R. How much
asthma is really attributable to atopy? Thorax
1999;54:268-72.
12.
Martinez FD. Viruses and atopic sensitization in the
first years of life. Am J Respir Crit Care Med
2000;162:S95-9.
13.
Wieringa MH, Weyler JJ, Van Bastelaer FJ, Nelen
VJ, Van Sprundel MP, Vermeire PA. Higher asthma
occurrence in an urban than a suburban area: role
of house dust mite skin allergy. Eur Respir J
1997;10:1460-6.
14.
Burrows B, Martinez FD, Halonen M, Barbee RA,
Cline MG. Association of asthma with serum IgE
levels and skin-test reactivity to allergens. N Engl J
Med 1989;320:271-7.
15.
Sears MR, Burrows B, Flannery EM, Herbison GP,
Hewitt CJ, Holdaway MD. Relation between airway
responsiveness and serum IgE in children with
asthma and in apparently normal children. N Engl J
Med 1991;325:1067-71.
16.
Charpin D, Kleisbauer JP, Lanteaume A, Razzouk
H, Vervloet D, Toumi M, et al. Asthma and allergy to
house-dust mites in populations living in high
altitudes. Chest 1988;93:758-61.
17.
von Mutius E, Martinez FD, Fritzsch C, Nicolai T,
Roell G, Thiemann HH. Prevalence of asthma and
atopy in two areas of West and East Germany. Am
J Respir Crit Care Med 1994;149:358-64.
18.
Leung R, Jenkins M. Asthma, allergy and atopy in
southern Chinese school students. Clin Exp Allergy
1994;24:353-8.
Další faktory, které mohou zhoršovat astma
Rinitida, sinusitida a nosní polypóza se občas vyskytují
spolu s astmatem a léčba každé z těchto chorob je často
spojena se zlepšením astmatu.185 Jsou například
k dispozici nepřímé důkazy o tom, že bakteriální sinusitida
může hrát roli ve zhoršení astmatu, nebo antibiotická
léčba bakteriální sinusitidy prokázala redukci tíže
astmatu.185 Sinusitida a astma se ovšem mohou
vyskytovat i současně. Kromě sinusitidy je málo důkazů
o tom, že bakteriální infekce může zhoršovat astma.
Astma, zejména u dětí, může být zhoršeno v důsledku
gastroezofageálního refluxu a může se někdy zlepšit po
jeho úpravě.186, 187 Mnoho žen si stěžuje na zhoršení
astmatu v průběhu menstruace a jsou doloženy
premenstruální exacerbace astmatu.188 Stejně tak se
v průběhu těhotenství může astma zlepšit, zhoršit či zůstat
nezměněno.189
LITERATURA
1.
Sibbald B, Horn ME, Gregg I. A family study of the
genetic basis of asthma and wheezy bronchitis.
Arch Dis Child 1980;55:354-7.
2.
Holgate ST. Genetic and environmental interaction
in allergy and asthma. J Allergy Clin Immunol
1999;104:1139-46.
3.
Holgate ST. The epidemic of allergy and asthma.
Nature 1999;402:B2-4.
4.
Holloway JW, Beghe B, Holgate ST. The genetic
basis of atopic asthma. Clin Exp Allergy
1999;29:1023-32.
5.
Wiesch DG, Meyers DA, Bleecker ER. Genetics of
asthma. J Allergy Clin Immunol 1999;104:895-901.
6.
Barnes KC. Evidence for common genetic elements
in allergic disease. J Allergy Clin Immunol
2000;106:192-200.
7.
Stephan V, Kuehr J, Seibt A, Saueressig H,
Zingsem S, Dinh TD, et al. Genetic linkage of HLAclass II locus to mite-specific IgE immune
responsiveness. Clin Exp Allergy 1999;29:1049-54.
44
RIZIKOVÉ FAKTORY
19.
Peat JK, Toelle BG, Gray EJ, Haby MM, Belousova
E, Mellis CM, et al. Prevalence and severity of
childhood asthma and allergic sensitisation in seven
climatic regions of New South Wales. Med J Aust
1995;163:22-6.
30.
Laprise C, Boulet LP. Asymptomatic airway
hyperresponsiveness: a three-year follow-up. Am J
31.
Jansen DF, Rijcken B, Schouten JP, Kraan J, Weiss
ST, Timens W, et al. The relationship of skin test
positivity, high serum total IgE levels, and peripheral
blood eosinophilia to symptomatic and
asymptomatic airway hyperresponsiveness. Am J
32.
Gissler M, Jarvelin MR, Louhiala P, Hemminki E.
Boys have more health problems in childhood than
girls: follow-up of the 1987 Finnish birth cohort. Acta
Paediatr 1999;88:310-4.
33.
LeSouef PN. Expression of predisposing factors in
early life. In: Holgate ST, ed. Asthma: physiology,
immunopharmacology and treatment. London:
Academic Press; 1993. p. 41-60.
20.
Nowak D, Heinrich J, Jorres R, Wassmer G, Berger
J, Beck E, et al. Prevalence of respiratory
symptoms, bronchial hyperresponsiveness and
atopy among adults: West and East Germany. Eur
Respir J 1996;9:2541-52.
21.
Yemaneberhan H, Bekele Z, Venn A, Lewis S,
Parry E, Britton J. Prevalence of wheeze and
asthma and relation to atopy in urban and rural
Ethiopia. Lancet 1997;350:85-90.
22.
Peat JK, Haby M, Spijker J, Berry G, Woolcock AJ.
Prevalence of asthma in adults in Busselton,
Western Australia. BMJ 1992;305:1326-9.
23.
Peat JK, van den Berg RH, Green WF, Mellis CM,
Leeder SR, Woolcock AJ. Changing prevalence of
asthma in Australian children. BMJ 1994;308:1591-6.
34.
Smith JM, Harding LK, Cumming G. The changing
prevalence of asthma in school children. Clin
Allergy 1971;1:57-61.
24.
von Mutius E, Weiland SK, Fritzsch C, Duhme H,
Keil U. Increasing prevalence of hay fever and
atopy among children in Leipzig, East Germany.
Lancet 1998;351:862-6.
35.
Sears MR, Burrows B, Flannery EM, Herbison GP,
Holdaway MD. Atopy in childhood. I. Gender and
allergen related risks for development of hay fever
and asthma. Clin Exp Allergy 1993;23:941-8.
25.
Palmer LJ, Burton PR, Faux JA, James AL, Musk
AW, Cookson WO. Independent inheritance of
serum immunoglobulin E concentrations and airway
responsiveness. Am J Respir Crit Care Med
2000;161:1836-43.
36.
Rosenthal M, Bain SH, Cramer D, Helms P,
Denison D, Bush A, et al. Lung function in white
children aged 4 to 19 years: I–spirometry. Thorax
1993;48:794-802.
37.
26.
Gray L, Peat JK, Belousova E, Xuan W, Woolcock
AJ. Family patterns of asthma, atopy and airway
hyperresponsiveness: an epidemiological study.
Rosenthal M, Cramer D, Bain SH, Denison D, Bush
A, Warner JO. Lung function in white children aged
4 to 19 years: II–single breath analysis and
plethysmography. Thorax 1993;48:803-8.
38.
27.
von Mutius E, Nicolai T. Familial aggregation of
asthma in a South Bavarian population. Am J
28.
Sibbald B. Genetics. In: Barnes PJ, Rodger IW,
Thomson NC, eds. Asthma: basic mechanisms and
clinical management. London: Academic Press; 1992.
de Marco R, Locatelli F, Sunyer J, Burney P.
Differences in incidence of reported asthma related
to age in men and women. A retrospective analysis
of the data of the European Respiratory Health
Survey. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:6874.
39.
Szczeklik A, Nizankowska E, Duplaga M. Natural
history of aspirin-induced asthma. AIANE
Investigators. European Network on AspirinInduced Asthma. Eur Respir J 2000;16:432-6.
40.
Clarke CW, Aldons PM. The nature of asthma in
Brisbane. Clin Allergy 1979;9:147-52.
29.
Postma DS, Bleecker ER, Amelung PJ, Holroyd KJ,
Xu J, Panhuysen CI, et al. Genetic susceptibility to
asthma–bronchial hyperresponsiveness coinherited
with a major gene for atopy. N Engl J Med
1995;333:894-900.
RIZIKOVÉ FAKTORY
45
41.
Litonjua AA, Carey VJ, Weiss ST, Gold DR. Race,
socioeconomic factors, and area of residence are
associated with asthma prevalence. Pediatr
Pulmonol 1999;28:394-401.
42.
Schwartz J, Gold D, Dockery DW, Weiss ST,
Speizer FE. Predictors of asthma and persistent
wheeze in a national sample of children in the
United States. Association with social class,
perinatal events, and race. Am Rev Respir Dis
1990;142:555-62.
43.
Holt PG. Potential role of environmental factors in
the etiology and pathogenesis of atopy: a working
model. Environ Health Perspect 1999;107 Suppl
3:485-7.
44.
von Mutius E. The environmental predictors of
allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2000;105:919.
45.
Gold DR. Environmental tobacco smoke, indoor
allergens, and childhood asthma. Environ Health
Perspect 2000;108 Suppl 4:643-51.
46.
Pearce N, Douwes J, Beasley R. Is allergen
exposure the major primary cause of asthma?
Thorax 2000;55:424-31.
47.
Peat JK, Salome CM, Sedgwick CS, Kerrebijn J,
Woolcock AJ. A prospective study of bronchial
hyperresponsiveness and respiratory symptoms in
a population of Australian schoolchildren. Clin Exp
Allergy 1989;19:299-306.
48.
49.
50.
46
Platts-Mills TA. Role of allergens in asthma and
airway hyperresponsiveness: relevance to
immunotherapy and allergen avoidance. In: Kaliner
MA, Persson CG, eds. Asthma: its pathology and
treatment. New York: Marcel Dekker; 1991.
Sporik R, Holgate ST, Platts-Mills TA, Cogswell JJ.
Exposure to house-dust mite allergen (Der p I) and
the development of asthma in childhood. A
prospective study. N Engl J Med 1990;323:502-7.
51.
Lau S, Illi S, Sommerfeld C, Niggemann B,
Bergmann R, von Mutius E, et al. Early exposure to
house-dust mite and cat allergens and development
of childhood asthma: a cohort study. Multicentre
Allergy Study Group. Lancet 2000;356:1392-7.
52.
Sunyer J, Torregrosa J, Anto JM, Menendez C,
Acosta C, Schellenberg D, et al. The association
between atopy and asthma in a semirural area of
Tanzania (East Africa). Allergy 2000;55:762-6.
53.
Sawyer G, Kemp T, Shaw R, Patchett K, Siebers R,
Lewis S, et al. Biologic pollution in infant bedding in
New Zealand: high allergen exposure during a
vulnerable period. J Allergy Clin Immunol
1998;102:765-70.
54.
Sporik R, Ingram JM, Price W, Sussman JH,
Honsinger RW, Platts-Mills TA. Association of
asthma with serum IgE and skin test reactivity to
allergens among children living at high altitude.
Tickling the dragon's breath. Am J Respir Crit Care
Med 1995;151:1388-92.
55.
Ingram JM, Sporik R, Rose G, Honsinger R,
Chapman MD, Platts-Mills TA. Quantitative
assessment of exposure to dog (Can f 1) and cat
(Fel d 1) allergens: relation to sensitization and
asthma among children living in Los Alamos, New
Mexico. J Allergy Clin Immunol 1995;96:449-56.
56.
Sunyer J, Anto JM, Sabria J, Rodrigo MJ, Roca J,
Morell F, et al. Risk factors of soybean epidemic
asthma. The role of smoking and atopy. Am Rev
Respir Dis 1992;145:1098-102.
57.
Anto JM, Sunyer J, Rodriguez-Roisin R, SuarezCervera M, Vazquez L. Community outbreaks of
asthma associated with inhalation of soybean dust.
Toxicoepidemiological Committee. N Engl J Med
1989;320:1097-102.
58.
Montanaro A. Prognosis of occupational asthma.
Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:593-6.
59.
Anto JM, Soriano JB, Sunyer J, Rodrigo MJ, Morell
F, Roca J, et al. Long term outcome of soybean
epidemic asthma after an allergen reduction
intervention. Thorax 1999;54:670-4.
60.
Lombardo LJ, Balmes JR. Occupational asthma: a
review. Environ Health Perspect 2000;108 Suppl
4:697-704.
Leung R, Ho P. Asthma, allergy, and atopy in three
South-east Asian populations. Thorax
1994;49:1205-10.
RIZIKOVÉ FAKTORY
61.
Diem JE, Jones RN, Hendrick DJ, Glindmeyer HW,
Dharmarajan V, Butcher BT, et al. Five-year
longitudinal study of workers employed in a new
toluene diisocyanate manufacturing plant. Am Rev
Respir Dis 1982;126:420-8.
62.
Gautrin D, Infante-Rivard C, Ghezzo H, Malo JL.
Incidence and host determinants of probable
occupational asthma in apprentices exposed to
laboratory animals. Am J Respir Crit Care Med
2001;163:899-904.
63.
Hirsch T, Hering M, Burkner K, Hirsch D, Leupold
W, Kerkmann ML, et al. House-dust-mite allergen
concentrations (Der f 1) and mold spores in
apartment bedrooms before and after installation of
insulated windows and central heating systems.
Allergy 2000;55:79-83.
71.
Chapman MD, Smith AM, Vailes LD, Arruda LK,
Dhanaraj V, Pomes A. Recombinant allergens for
diagnosis and therapy of allergic disease. J Allergy
Clin Immunol 2000;106:409-18.
72.
Custovic A, Simpson A, Woodcock A. Importance of
indoor allergens in the induction of allergy and
elicitation of allergic disease. Allergy 1998;53:115-20.
73.
Munir AK, Einarsson R, Kjellman NI, Bjorksten B.
Mite (Der p 1, Der f 1) and cat (Fel d 1) allergens in
the homes of babies with a family history of allergy.
Allergy 1993;48:158-63.
74.
Dreborg S. Mite allergens. Collection,
determination, expression of results, and risk levels
for sensitization and symptom induction. Allergy
1998;53:88-91.
75.
Carayol N, Birnbaum J, Magnan A, Ramadour M,
Lanteaume A, Vervloet D, et al. Fel d 1 production
in the cat skin varies according to anatomical sites.
Allergy 2000;55:570-3.
64.
Harrison PT. Creature comforts–living with mites
and moulds. Clin Exp Allergy 1999;29:148-9.
65.
Nelson HS. The importance of allergens in the
development of asthma and the persistence of
symptoms. J Allergy Clin Immunol 2000;105:S628-32.
76.
Peat JK, Tovey E, Mellis CM, Leeder SR, Woolcock
AJ. Importance of house dust mite and Alternaria
allergens in childhood asthma: an epidemiological
study in two climatic regions of Australia. Clin Exp
Allergy 1993;23:812-20.
Liccardi G, Cazzola M, D'Amato M, D'Amato G.
Pets and cockroaches: two increasing causes of
respiratory allergy in indoor environments.
Characteristics of airways sensitization and
prevention strategies. Respir Med 2000;94:1109-18.
77.
Platts-Mills T, Vaughan J, Squillace S, Woodfolk J,
Sporik R. Sensitisation, asthma, and a modified Th2
response in children exposed to cat allergen: a
population-based cross-sectional study. Lancet
2001;357:752-6.
78.
Partti-Pellinen K, Marttila O, Makinen-Kiljunen S,
Haahtela T. Occurrence of dog, cat, and mite
allergens in public transport vehicles. Allergy
2000;55:65-8.
79.
D'Amato G, Liccardi G, Russo M, Barber D,
D'Amato M, Carreira J. Clothing is a carrier of cat allergens. J Allergy Clin Immunol 1997;99:577-8.
80.
Ford AW, Alterman L, Kemeny DM. The allergens of
dog. I. Identification using crossed radioimmunoelectrophoresis. Clin Exp Allergy
1989;19:183-90.
81.
Newman Taylor AJ, Gordon S. Laboratory animal
and insect allergy. In: Bernstein IL, ed. Asthma in
the workplace. New York: Marcel Dekker; 1993. p.
399-414.
66.
67.
Thomas B, Heap P, Carswell F. Ultrastructural
localization of the allergen Der p I in the gut of the
house dust mite Dermatophagoides pteronyssinus.
Int Arch Allergy Appl Immunol 1991;94:365-7.
68.
Witteman AM, Akkerdaas JH, van Leeuwen J, van
der Zee JS, Aalberse RC. Identification of a crossreactive allergen (presumably tropomyosin) in
shrimp, mite and insects. Int Arch Allergy Immunol
1994;105:56-61.
69.
70.
Tsai LC, Chao PL, Hung MW, Sun YC, Kuo IC,
Chua KY, et al. Protein sequence analysis and
mapping of IgE and IgG epitopes of an allergenic
98-kDa Dermatophagoides farinae paramyosin, Der
f 11. Allergy 2000;55:141-7.
Platts-Mills TA, Thomas WR, Aalberse RC, Vervloet
D, Champman MD. Dust mite allergens and
asthma: report of a second international workshop.
RIZIKOVÉ FAKTORY
47
82.
83.
84.
85.
86.
87.
Asturias JA, Gomez-Bayon N, Arilla MC, Martinez A,
Palacios R, Sanchez-Gascon F, et al. Molecular
characterization of American cockroach tropomyosin
(Periplaneta americana allergen 7), a cross-reactive
allergen. J Immunol 1999;162:4342-8.
92.
Long DL, Kramer CL. Air spora of two contrasting
ecological sites in Kansas. J Allergy Clin Immunol
1972;49:255-66.
93.
D’Amato G, Spieksma FT. Aerobiologic and clinical
aspects of mould allergy in Europe. Allergy
1995;50:870-7.
94.
Chan-Yeung M, Malo JL. Table of the major
inducers of occupational asthma. In: Bernstein IL,
Chan-Yeung M, Malo JL, Bernstein DI, eds. Asthma
in the workplace. New York: Marcel Dekker; 1999.
p. 683-720.
95.
Mapp C, Boschetto P, Miotto D, De Rosa E, Fabbri
LM. Mechanisms of occupational asthma. Ann
Allergy Asthma Immunol 1999;83:645-64.
96.
Brooks SM, Weiss MA, Bernstein IL. Reactive
airways dysfunction syndrome (RADS). Persistent
asthma syndrome after high level irritant exposures.
Chest 1985;88:376-84.
Salvaggio J, Aukrust L. Postgraduate course
presentations. Mold-induced asthma. J Allergy Clin
Immunol 1981;68:327-46.
97.
Gautrin D. Is reactive airways dysfunction
symdrome (RADS) a variant of occupational
asthma? J Allergy Clin Immunol 1993;91:A310.
Suphioglu C, Singh MB, Taylor P, Bellomo R,
Holmes P, Puy R, et al. Mechanism of grass-polleninduced asthma. Lancet 1992;339:569-72.
98.
Gilliland FD, Berhane K, McConnell R, Gauderman
WJ, Vora H, Rappaport EB, et al. Maternal smoking
during pregnancy, environmental tobacco smoke
exposure and childhood lung function. Thorax
2000;55:271-6.
99.
Nafstad P, Kongerud J, Botten G, Hagen JA,
Jaakkola JJ. The role of passive smoking in the
development of bronchial obstruction during the first
2 years of life. Epidemiology 1997;8:293-7.
O'Hollaren MT, Yunginger JW, Offord KP, Somers
MJ, O'Connell EJ, Ballard DJ, et al. Exposure to an
aeroallergen as a possible precipitating factor in
respiratory arrest in young patients with asthma. N
Engl J Med 1991;324:359-63.
Halonen M, Stern DA, Wright AL, Taussig LM,
Martinez FD. Alternaria as a major allergen for
asthma in children raised in a desert environment.
Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1356-61.
Pope A, Patterson R, Burge H. Indoor allergens:
assessing and controlling adverse health effects.
National Academy of Sciences. Washington:
National Academy Press; 1993.
88.
D'Amato G, Spieksma FT, Liccardi G, Jager S,
Russo M, Kontou-Fili K, et al. Pollen-related allergy
in Europe. Allergy 1998;53:567-78.
89.
Pollart SM, Reid MJ, Fling JA, Chapman MD, PlattsMills TA. Epidemiology of emergency room asthma
in northern California: association with IgE antibody
to ryegrass pollen. J Allergy Clin Immunol
1988;82:224-30.
90.
91.
48
Boulet LP, Turcotte H, Boutet M, Montminy L,
Laviolette M. Influence of natural antigenic exposure
on expiratory flows, methacholine responsiveness,
and airway inflammation in mild allergic asthma. J
Sears MR, Herbison GP, Holdaway MD, Hewitt CJ,
RIZIKOVÉ FAKTORY
100. Ferrence R, Ashley MJ. Protecting children from
passive smoking. BMJ 2000;321:310-1.
101. Environmental tobacco smoke: a hazard to children.
American Academy of Pediatrics Committee on
Environmental Health. Pediatrics 1997;99:639-42.
102. Weitzman M, Gortmaker S, Walker DK, Sobol A.
Maternal smoking and childhood asthma. Pediatrics
1990;85:505-11.
103. Ehrlich RI, Du Toit D, Jordaan E, Zwarenstein M,
Potter P, Volmink JA, et al. Risk factors for
childhood asthma and wheezing. Importance of
maternal and household smoking. Am J Respir Crit
Care Med 1996;154:681-8.
104. Weiss ST, Utell MJ, Samet JM. Environmental
tobacco smoke exposure and asthma in adults.
Environ Health Perspect 1999;107 Suppl 6:891-5.
114. Salvi SS, Frew A, Holgate S. Is diesel exhaust a
cause for increasing allergies? Clin Exp Allergy
1999;29:4-8.
105. Barker RD, van Tongeren MJ, Harris JM, Gardiner
K, Venables KM, Newman Taylor AJ. Risk factors
for bronchial hyperresponsiveness in workers
exposed to acid anhydrides. Eur Respir J
2000;15:710-5.
115. Samet JM, Marbury MC, Spengler JD. Health
effects and sources of indoor air pollution. Part I.
Am Rev Respir Dis 1987;136:1486-508.
106. Siroux V, Pin I, Oryszczyn MP, Le Moual N,
Kauffmann F. Relationships of active smoking to
asthma and asthma severity in the EGEA study.
Epidemiological Study on the Genetics and
Environment of Asthma. Eur Respir J 2000;15:470-7.
107. Pedersen B, Dahl R, Karlstrom R, Peterson CG,
Venge P. Eosinophil and neutrophil activity in
asthma in a one-year trial with inhaled budesonide.
The impact of smoking. Am J Respir Crit Care Med
1996;153:1519-29.
108. Koenig JQ. Air pollution and asthma. J Allergy Clin
Immunol 1999;104:717-22.
109. von Mutius E, Fritzsch C, Weiland SK, Roll G,
Magnussen H. Prevalence of asthma and allergic
disorders among children in united Germany: a
descriptive comparison. BMJ 1992;305:1395-9.
110. Oosterlee A, Drijver M, Lebret E, Brunekreef B.
Chronic respiratory symptoms in children and adults
living along streets with high traffic density. Occup
Environ Med 1996;53:241-7.
111. Knox RB, Suphioglu C, Taylor P, Desai R, Watson
HC, Peng JL, et al. Major grass pollen allergen Lol p
1 binds to diesel exhaust particles: implications for
asthma and air pollution. Clin Exp Allergy
1997;27:246-51.
112. Diaz-Sanchez D, Tsien A, Fleming J, Saxon A.
Combined diesel exhaust particulate and ragweed
allergen challenge markedly enhances human in
vivo nasal ragweed-specific IgE and skews cytokine
production to a T helper cell 2-type pattern. J
Immunol 1997;158:2406-13.
113. Nel AE, Diaz-Sanchez D, Ng D, Hiura T, Saxon A.
Enhancement of allergic inflammation by the
interaction between diesel exhaust particles and the
immune system. J Allergy Clin Immunol
1998;102:539-54.
116. Woodcock A, Custovic A. Role of the indoor
environment in determining the severity of asthma.
Thorax 1998;53 Suppl 2:S47-51.
117. Jones AP. Asthma and the home environment. J
Asthma 2000;37:103-24.
118. Johnston SL. Viruses and asthma. Allergy
1998;53:922-32.
119. Gern JE. Viral and bacterial infections in the
development and progression of asthma. J Allergy
Clin Immunol 2000;105:S497-502.
120. Gern JE, Busse WW. The role of viral infections in
the natural history of asthma. J Allergy Clin Immunol
2000;106:201-12.
121. Kraft M. The role of bacterial infections in asthma.
Clin Chest Med 2000;21:301-13.
122. Martinez FD. Role of respiratory infection in onset of
asthma and chronic obstructive pulmonary disease.
Clin Exp Allergy 1999;29 Suppl 2:53-8.
123. Busse WW. The role of respiratory infections in
asthma. In: Holgate ST, ed. Asthma: physiology,
immunopharmacology and treatment. London:
124. Pullan CR, Hey EN. Wheezing, asthma, and
pulmonary dysfunction 10 years after infection with
respiratory syncytial virus in infancy. BMJ (Clin Res
Ed) 1982;284:1665-9.
125. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman
B. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy
is an important risk factor for asthma and allergy at
age 7. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1501-7.
126. Illi S, von Mutius E, Bergman R, Lau S, Niggeman
B, Wahn U, et al. Upper respiratory tract infections
in the first year of life and asthma in children up to
the age of 7 years. Am J Respir Crit Care Med
2000;161:A707.
RIZIKOVÉ FAKTORY
49
127. Ball TM, Castro-Rodriguez JA, Griffith KA, Holberg
CJ, Martinez FD, Wright AL. Siblings, day-care
attendance, and the risk of asthma and wheezing
during childhood. N Engl J Med 2000;343:538-43.
128. Weiss ST. Parasites and asthma/allergy: what is the
relationship? J Allergy Clin Immunol 2000;105:205-10.
138. Masters S, Barrett-Connor E. Parasites and
asthma–predictive or protective? Epidemiol Rev
1985;7:49-58.
139. Keeley DJ, Neill P, Gallivan S. Comparison of the
prevalence of reversible airways obstruction in rural
and urban Zimbabwean children. Thorax
1991;46:549-53.
129. Shirakawa T, Enomoto T, Shimazu S, Hopkin JM.
The inverse association between tuberculin
responses and atopic disorder. Science
1997;275:77-9.
140. Strachan DP. Family size, infection and atopy: the
first decade of the “hygiene hypothesis”. Thorax
2000;55 Suppl 1:S2-10.
130. Omenaas E, Jentoft HF, Vollmer WM, Buist AS,
Gulsvik A. Absence of relationship between
tuberculin reactivity and atopy in BCG vaccinated
young adults. Thorax 2000;55:454-8.
141. Wickens KL, Crane J, Kemp TJ, Lewis SJ, D'Souza
WJ, Sawyer GM, et al. Family size, infections, and
asthma prevalence in New Zealand children.
Epidemiology 1999;10:699-705.
131. Nilsson L, Kjellman NI, Bjorksten B. A randomized
controlled trial of the effect of pertussis vaccines on
atopic disease. Arch Pediatr Adolesc Med
1998;152:734-8.
142. Strachan DP, Harkins LS, Golding J. Sibship size
and self-reported inhalant allergy among adult
women. ALSPAC Study Team. Clin Exp Allergy
1997;27:151-5.
132. Matricardi PM, Rosmini F, Riondino S, Fortini M,
Ferrigno L, Rapicetta M, et al. Exposure to
foodborne and orofecal microbes versus airborne
viruses in relation to atopy and allergic asthma:
epidemiological study. BMJ 2000;320:412-7.
143. Rasanen M, Laitinen T, Kaprio J, Koskenvuo M,
Laitinen LA. Hay fever, asthma and number of older
siblings–a twin study. Clin Exp Allergy 1997;27:515-8.
133. Matricardi PM, Rosmini F, Ferrigno L, Nisini R,
Rapicetta M, Chionne P, et al. Cross sectional
retrospective study of prevalence of atopy among
Italian military students with antibodies against
hepatitis A virus. BMJ 1997;314:999-1003.
134. von Ehrenstein OS, von Mutius E, Illi S, Baumann L,
Bohm O, von Kries R. Reduced risk of hay fever
and asthma among children of farmers. Clin Exp
Allergy 2000;30:187-93.
135. Riedler J, Eder W, Oberfeld G, Schreuer M.
Austrian children living on a farm have less hay
fever, asthma and allergic sensitization. Clin Exp
Allergy 2000;30:194-200.
136. Alm JS, Swartz J, Lilja G, Scheynius A, Pershagen
G. Atopy in children of families with an
anthroposophic lifestyle. Lancet 1999;353:1485-8.
137. van den Biggelaar AH, van Ree R, Rodrigues LC,
Lell B, Deelder AM, Kremsner PG, et al. Decreased
atopy in children infected with Schistosoma
haematobium: a role for parasite-induced
interleukin-10. Lancet 2000;356:1723-7.
50
RIZIKOVÉ FAKTORY
144. Kramer MS. Maternal antigen avoidance during
pregnancy for preventing atopic disease in infants of
women at high risk. Cochrane Database Syst Rev
2000;2.
145. Nagakura T, Matsuda S, Shichijyo K, Sugimoto H,
Hata K. Dietary supplementation with fish oil rich in
omega-3 polyunsaturated fatty acids in children with
bronchial asthma. Eur Respir J 2000;16:861-5.
146. Weiland SK, von Mutius E, Husing A, Asher MI.
Intake of trans fatty acids and prevalence of
childhood asthma and allergies in Europe. ISAAC
Steering Committee [letter]. Lancet 1999;353:2040-1.
147. Woods RK, Thien FC, Abramson MJ. Dietary
marine fatty acids (fish oil) for asthma. Cochrane
Database Syst Rev 2000;4.
148. Forastiere F, Pistelli R, Sestini P, Fortes C, Renzoni
E, Rusconi F, et al. Consumption of fresh fruit rich in
vitamin C and wheezing symptoms in children.
SIDRIA Collaborative Group, Italy (Italian Studies
on Respiratory Disorders in Children and the
Environment). Thorax 2000;55:283-8.
149. Carey OJ, Locke C, Cookson JB. Effect of
alterations of dietary sodium on the severity of
asthma in men. Thorax 1993;48:714-8.
150. Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced
asthma: advances in pathogenesis and
management. J Allergy Clin Immunol 1999;104:5-13.
151. Szczeklik A, Sanak M. Genetic mechanisms in
aspirin-induced asthma. Am J Respir Crit Care Med
2000;161:S142-6.
152. Camargo CA Jr, Weiss ST, Zhang S, Willett WC,
Speizer FE. Prospective study of body mass index,
weight change, and risk of adult-onset asthma in
women. Arch Intern Med 1999;159:2582-8.
153. Shaheen SO. Obesity and asthma: cause for
concern? Clin Exp Allergy 1999;29:291-3.
154. Huang SL, Shiao G, Chou P. Association between
body mass index and allergy in teenage girls in
Taiwan. Clin Exp Allergy 1999;29:323-9.
161. English P, Neutra R, Scalf R, Sullivan M, Waller L,
Zhu L. Examining associations between childhood
asthma and traffic flow using a geographic
information system. Environ Health Perspect
1999;107:761-7.
162. D’Amato G. Urban air pollution and plant-derived
respiratory allergy. Clin Exp Allergy 2000;30:628-36.
163. Tuffaha A, Gern JE, Lemanske RF Jr. The role of
respiratory viruses in acute and chronic asthma.
Clin Chest Med 2000;21:289-300.
164. Grunberg K, Timmers MC, de Klerk EP, Dick EC,
Sterk PJ. Experimental rhinovirus 16 infection
causes variable airway obstruction in subjects with
atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med
1999;160:1375-80.
165. Johnston SL. The role of viral and atypical bacterial
pathogens in asthma pathogenesis. Pediatr
Pulmonol Suppl 1999;18:141-3.
155. Hakala K, Stenius-Aarniala B, Sovijarvi A. Effects of
weight loss on peak flow variability, airways obstruction, and lung volumes in obese patients with
asthma. Chest 2000;118:1315-21.
166. Welliver RC, Wong DT, Sun M, Middleton E Jr,
Vaughan RS, Ogra PL. The development of
respiratory syncytial virus-specific IgE and the
release of histamine in nasopharyngeal secretions
after infection. N Engl J Med 1981;305:841-6.
156. Stenius-Aarniala B, Poussa T, Kvarnstrom J,
Gronlund EL, Ylikahri M, Mustajoki P. Immediate
and long term effects of weight reduction in obese
people with asthma: randomised controlled study.
BMJ 2000;320:827-32.
167. Castleman WL, Sorkness RL, Lemanske RF Jr,
McAllister PK. Viral bronchiolitis during early life
induces increased numbers of bronchiolar mast
cells and airway hyperresponsiveness. Am J Pathol
1990;137:821-31.
157. Djukanovic R, Feather I, Gratziou C, Walls A,
Peroni D, Bradding P, et al. Effect of natural
allergen exposure during the grass pollen season
on airways inflammatory cells and asthma
symptoms. Thorax 1996;51:575-81.
168. Clark CJ, Cochrane LM. Physical activity and
asthma. Curr Opin Pulm Med 1999;5:68-75.
158. Evans D, Levison MJ, Feldman CH, Clark NM,
Wasilewski Y, Levin B, et al. The impact of passive
smoking on emergency room visits of urban children
with asthma. Am Rev Respir Dis 1987;135:567-72.
159. Murray AB, Morrison BJ. Passive smoking and the
seasonal difference of severity of asthma in
children. Chest 1988;94:701-8.
169. Anderson SD. Exercise-induced asthma and the
use of hypertonic saline aerosol as a bronchial
challenge. Respirology 1996;1:175-81.
170. Suman OE, Beck KC, Babcock MA, Pegelow DF,
Reddan AW. Airway obstruction during exercise and
isocapnic hyperventilation in asthmatic subjects. J
Appl Physiol 1999;87:1107-13.
171. McFadden ER Jr, Nelson JA, Skowronski ME,
Lenner KA. Thermally induced asthma and airway
drying. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:221-6.
160. Norris G, Larson T, Koenig J, Claiborn C, Sheppard
L, Finn D. Asthma aggravation, combustion, and
stagnant air. Thorax 2000;55:466-70.
RIZIKOVÉ FAKTORY
51
172. Hackney J, Linn W. Environmental factors: air
pollution, weather and noxious gases. In: Weiss EB,
Stein M, eds. Bronchial asthma: mechanisms and
therapeutics. Boston: Little Brown; 1993.
173. Khot A, Burn R, Evans N, Lenney W, Storr J.
Biometeorological triggers in childhood asthma. Clin
Allergy 1988;18:351-8.
174. Marks GB, Colquhoun JR, Girgis ST, Koski MH,
Treloar AB, Hansen P, et al. Thunderstorm outflows
preceding epidemics of asthma during spring and
summer. Thorax 2001;56:468-71.
175. Linn WS, Gong H Jr. The 21st century environment
and air quality influences on asthma. Curr Opin
Pulm Med 1999;5:21-6.
176. Levy D, Gent M, Newhouse MT. Relationship
between acute respiratory illness and air pollution
levels in an industrial city. Am Rev Respir Dis
1977;116:167-73.
177. D'Amato G, Liccardi G, D’Amato M. Environmental
risk factors (outdoor air pollution and climatic
changes) and increased trend of respiratory allergy.
J Investig Allergol Clin Immunol 2000;10:123-8.
178. Bousquet J. Prevalence of food allergy in asthma.
Pediatr Allergy Immunol 1992;3:206-13.
179. Szczeklik A. The cyclooxygenase theory of aspirininduced asthma. Eur Respir J 1990;3:588-93.
180. Cygan J, Trunsky M, Corbridge T. Inhaled heroininduced status asthmaticus: five cases and a review
of the literature. Chest 2000;117:272-5.
52
RIZIKOVÉ FAKTORY
181. Rietveld S, van Beest I, Everaerd W. Stressinduced
breathlessness in asthma. Psychol Med
1999;29:1359-66.
182. Sandberg S, Paton JY, Ahola S, McCann DC,
McGuinness D, Hillary CR, et al. The role of acute
and chronic stress in asthma attacks in children.
Lancet 2000;356:982-7.
183. Lehrer PM, Isenberg S, Hochron SM. Asthma and
emotion: a review. J Asthma 1993;30:5-21.
184. Nouwen A, Freeston MH, Labbe R, Boulet LP.
Psychological factors associated with emergency
room visits among asthmatic patients. Behav Modif
1999;23:217-33.
185. Rachelefsky GS, Katz RM, Siegel SC. Chronic
sinus disease with associated reactive airway
disease in children. Pediatrics 1984;73:526-9.
186. Harding SM, Guzzo MR, Richter JE. The
prevalence of gastroesophageal reflux in asthma
patients without reflux symptoms. Am J Respir Crit
Care Med 2000;162:34-9.
187. Patterson PE, Harding SM. Gastroesophageal
reflux disorders and asthma. Curr Opin Pulm Med
1999;5:63-7.
188. Chien S, Mintz S. Pregnancy and menses. In:
Weiss EB, Stein M, eds. Bronchial asthma.
Mechanisms and therapeutics. Boston: Little Brown;
1993.
189. Barron WM, Leff AR. Asthma in pregnancy. Am Rev
Respir Dis 1993;147:510-1.
KAPITOLA
4
MECHANISMY
ASTMATU
53
HLAVNÍ BODY:
l
Astma je chronické zánětlivé onemocnění
dýchacích cest s opakujícími se exacerbacemi.
l
Chronický zánět dýchacích cest je konstantně spjat
s poškozením a reparací průduškového epitelu,
které ústí do strukturálních a funkčních změn
známých pod pojmem přestavba dýchacích cest.
l
Zánět, přestavba a změněná nervová kontrola
dýchacích cest jsou odpovědné jak za opakující
se exacerbace astmatu, tak za trvalejší
obstrukci průtoku vzduchu.
l
Sklon ke vzniku nadměrného zúžení dýchacích
cest je hlavní funkční abnormalitou u astmatu.
l
Nadměrné zúžení dýchacích cest je způsobeno
změněnou funkcí hladké svaloviny v úzkém vztahu
k otoku stěny dýchacích cest, parenchymálním
retrakčním silám a intraluminální sekreci.
l
Exacerbace astmatu jsou sdruženy se vzplanutím
zánětu dýchacích cest a u vnímavých jedinců
mohou být indukovány respiračními infekty,
expozicí alergenům nebo dráždivým látkám
z pracovního prostředí.
l
Respirační selhání u astmatu vzniká následkem
uzavření dýchacích cest, nepoměru ventilace
a perfúze a vyčerpáním dýchacích svalů.
ÚVOD
Současná koncepce patogeneze astmatu předpokládá, že
charakteristický chronický zánětlivý proces, postihující
stěnu dýchacích cest, způsobuje rozvoj obstrukce
dýchacích cest a zvyšuje bronchiální hyperreaktivitu, která
predisponuje dýchací cesty k zúžení v odpově na celou
řadu podnětů (obrázky 1–9 a 4–1). Charakteristickým
rysem zánětu dýchacích cest je zvýšený počet aktivovaných
eozinofilů, žírných buněk, makrofágů a T-lymfocytů ve
sliznici a v luminu dýchacích cest. Tyto změny mohou být
přítomny dokonce i v případě, že je astma bezpříznakové,
a jejich rozsah se zdá být výrazně vázán na klinickou
závažnost onemocnění.1, 2 Chronický zánětlivý proces
s následným poškozením průduškového epitelu současně
stimuluje procesy reparace, které vyúsují ve strukturální
a funkční změny známé pod pojmem přestavba.3 Opakující
se epizody příznaků a reverzibilního omezení průtoku
54
MECHANISMY ASTMATU
vzduchu, charakteristické pro astma, vznikají na podkladě
akutní zánětlivé odpovědi působící na strukturálně
a funkčně změněné dýchací cesty.
ZÁNĚT DÝCHACÍCH CEST U ASTMATU
Zánět dýchacích cest u astmatu je extrémně komplexní co
do původu, regulace i výsledku. Jeho mechanismy
představují kaskádu dějů zahrnujících mnoho různých
druhů buněk, faktorů a mediátorů, které vzájemně reagují
a vytvářejí pro astma charakteristický zánětlivý proces
a proces přestavby tkáně.
Imunologické mechanismy zánětu dýchacích cest
Imunitní systém je možné rozdělit na protilátkovou
odpově a buněčnou odpově.4 Protilátková odpově je
charakterizována produkcí a sekrecí specifických
protilátek B lymfocyty, zatímco buněčná odpově je
závislá na T lymfocytech. T buňky kontrolují funkci B
lymfocytů a působí prozánětlivě svými cytotoxickými
účinky (CD8+ „zabíječské“ T buňky) a sekrecí cytokinů.
V mnohých případech, zejména u dětí a dospívajících, je
astma spojeno s atopií, která se manifestuje za přispění
mechanismů závislých na imunoglobulinu E (IgE).5
V rámci populace je podíl atopie na vzniku fenotypu
astmatu předpokládán asi u 40 % dospělých i dětí.6
Neanafylaktogenní anti-IgE monoklonální protilátka (E-25)
je schopna významně zmírnit časnou i pozdní odpově
dýchacích cest, bronchiální hyperreaktivitu a vcestování
eozinofilů do lumina dýchacích cest, které následuje po
inhalaci alergenu. Účinnost této anti-IgE protilátky byla
prokázána také zlepšením kontroly astmatu v klinických
studiích. Tato pozorování poskytují jednoznačný důkaz
pro stěžejní úlohu IgE u části astmatických pacientů.7, 8
Na základě profilu produkovaných cytokinů byly
charakterizovány nejméně dva různé podtypy pomocných
T (Th), CD4+, lymfocytů.9–11 Přestože oba typy secernují
IL-3 a GM-CSF, podtyp Th1 produkuje spíše IL-2, který
stimuluje proliferaci T lymfocytů, interferon-γ (IFN-γ), který
inhibuje aktivaci B lymfocytů a syntézu IgE, a tumor
necrosis faktor-β (TNF-β)9–11 (obrázek 4–1). Podtyp Th2 je
základním podtypem významným u astmatu, který
secernuje cytokiny IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 a IL-16. Th2
cytokiny jsou zodpovědné za rozvoj klasické reakce
pozdního typu, neboli buněčně zprostředkované
přecitlivělosti.
IL-4 je nejvýznamnější cytokin pro alergickou odpově,
nebo stimuluje B buňky k přesmyku na syntézu izotypu
IgE, aktivuje T buňky k diferenciaci na podtyp Th2, zvyšuje
expresi adhezních molekul VCAM-1 na stěně cév a
kontroluje úroveň exprese receptorů pro Fc fragment IgE,
receptorů pro cytokiny a chemokiny a leukocyty zahrnuté
do alergické kaskády. Podání solubilního receptoru pro
IL-4 (který se váže na volný IL-4 a brání tím jeho navázání
na receptory pro IL-4 na buňkách) prokázalo užitečné
protizánětlivé účinky jak na zvířecím modelu, tak
v předběžných studiích u pacientů s astmatem.12, 13 IL-13,
jiný Th2 cytokin s mnoha účinky na imunitní a strukturální
komponenty účastnící se při astmatu, se také může jevit
jako vhodný cíl pro terapii.14
Základním krokem při vzniku imunitní odpovědi je aktivace
T lymfocytů antigenem, který je jim patřičným způsobem
prezentován příslušnými buňkami. Jedná se o proces,
který zahrnuje molekuly hlavního histokompatibilního
komplexu (MHC molekuly druhé třídy na CD4+ T buňkách
a MHC molekuly prvé třídy na CD8+ T buňkách).
Dendritické buňky jsou primární buňky prezentující
antigen v dýchacích cestách. Mají svůj původ
v prekurzorech v kostní dřeni15 a tvoří rozsáhlou sí
vzájemně se dotýkajících buněk v blízkosti bronchiálního
epitelu. Z této lokalizace migrují do lokálních lymfoidních
tkání pod vlivem GM-CSF, cytokinu uvolňovaného
z aktivovaných epitelových buněk, fibroblastů, T buněk,
makrofágů a žírných buněk. Po ingesci antigenu, která je
usnadněna membránovým IgE, cestují dendritické buňky
do oblastí bohatých na lymfocyty. Tam pod vlivem dalších
cytokinů vyzrávají do účinných antigen prezentujících
buněk.16 Dendritické buňky mohou také směrovat naivní
pomocné Tlymfocyty (Th0) k vývoji na Th2 buňky, které
secernují cytokiny kódované clusterem na chromosomu
5q31-33 (IL-4 genový cluster) (obrázek 4–1).
Přítomnost aktivovaných lymfocytů a eozinofilů
v bronchiálních biopsiích atopických i neatopických
pacientů s astmatem naznačuje význam interakce T
lymfocytů a eozinofilů. Tato hypotéza je dále podporována
nálezem buněk exprimujích IL-5 v bronchiálních biopsiích
u atopických pacientů s astmatem.17, 18 IL-5 je významný
cytokin pro regulaci eozinofilů, jeho úroveň exprese ve
sliznici dýchacích cest u pacientů s astmatem koreluje
se znaky aktivace jak T lymfocytů, tak eozinofilů.11, 17
Obr. 4–1. Patogeneze astmatu
antigen
naivní T lymfocyt
Th0
IL-12
dendritická buňka
IL-12
Th2 odpově
IL-4, IL-13
Th1 odpově
IL-9
IL-4
IL-3
IL-3, IL-5
GM-CSF
Bazofily
Eozinofily
(IFN- , lymfotoxin, IL-2)
IgE
Buněčná imunita
a neutrofilní zánět
Příznaky astmatu
Žírné buňky
Mediátory zánětu
(např. histamin, prostaglandiny,
leukotrieny, enzymy)
Bronchiální hyperreaktivita
a klinický průběh je často závažnější. Švýcarská studie
SAPALDIA zahrnující 8 357 dospělých ve věku mezi
18 a 60 lety prokázala, že asi třetina všech případů
astmatu může být zahrnuta mezi tyto nealergické formy.19
Od okamžiku prvního popisu intrinsického astmatu se
diskutuje o vztahu této formy k atopii. Existuje hypotéza
o tom, že intrinsické astma představuje formu
autoimunitního postižení, tzv. „autoalergii“, která je
vyprovokována infekcí. Jiné hypotézy předpokládají, že
lidé s intrinsickým astmatem jsou senzibilizováni k dosud
neurčenému alergenu.20 Přestože intrinsické astma má
jiný klinický profil než atopické astma, nejedná se o jinou
imunopatologickou jednotku. Biopsie stěny dýchacích
cest u osob s intrinsickým astmatem prokazují Th2
cytokinový profil s přítomností příslušných zánětlivých
buněk stejně jako u atopického astmatu.21 Malá část
případů intrinsického astmatu může mít příčinu
v profesním prostředí při nepoznané IgE nebo non-IgE
senzibilizaci na různé chemikálie (viz níže).
Akutní zánět
Intrinsické nealergické astma
Pacienti s intrinsickým astmatem mají negativní kožní testy
a nemají rodinnou anamnézu atopie. Jejich koncentrace
celkového IgE v séru je často v normě a nejsou přítomny
žádné specifické IgE protilátky proti běžným alergenům.
Tato forma astmatu může být spojena s nosními polypy
a intolerancí kyseliny acetylsalicylové. Nástupu této formy
astmatu často předchází infekce respiračními viry a častěji
postihuje ženy. Pacienti s intrinsickým astmatem jsou
obvykle starší než pacienti s alergickým astmatem
Provokace inhalovaným alergenem u alergických pacientů
vede k časné odpovědi a v některých případech následuje
ještě odpově pozdní. Časná odpově je způsobena
aktivací buněk nesoucích alergen-specifické IgE, zejména
žírných buněk22 a makrofágů.23 U pacientů se silnou
alergickou složkou astmatu mohou přispívat také bazofily.
Přemostění IgE navázaného na membránu zahajuje sérii
biochemických dějů, jejichž výsledkem je sekrece
necytotoxických mediátorů pocházejících z granul, např.
histaminu, proteolytických a glykolytických enzymů,
MECHANISMY ASTMATU
55
Obrázek 4–2. Zánět a přestavba u astmatu
PROSTŘEDÍ
Alergeny, znečišující látky, infekce, potrava
Epitel
Dendritická buňka
(Myo)fibroblast
T buňka
Cytokiny
Matrix
Růstové faktory
IgE
Krevní cévy
Nervy
Hladký sval
PŘESTAVBA
Makrofág
Žírná buňka Eozinofil
Bazofil
ZÁNĚT
Mediátory
ASTMA
heparinu, a novotvorba dalších mediátorů, zejména
prostaglandinu D2, leukotrienu C4,24 adenosinu a
reaktivního kyslíku.25 Tyto mediátory společně indukují
kontrakci hladké svaloviny dýchacích cest a stimulují
aferentní nervy, produkci hlenu, vazodilataci a uvolňování
tekutiny z kapilár26 (obrázek 4–2).
Odpově pozdní fáze je považována za modelový
systém ke studiu mechanismů zánětu u astmatu.27, 28
V průběhu odpovědi pozdní fáze a během přirozené
expozice alergenu aktivované buňky dýchacích cest
uvolňují cytokiny a chemokiny do cirkulace a ty
stimulují uvolnění zánětlivých leukocytů, zejména
eozinofilů a jejich prekursorů, z kostní dřeně
do oběhu.29, 30
Hromadění buněk zánětu v dýchacích cestách
Buňky periferní krve, zejména eozinofily, bazofily,
lymfocyty a monocyty, se hromadí v zánětem postižených
dýchacích cestách. Tento proces začíná zvýšením
exprese řady endotelových adhezních molekul účinkem
selektivních prozánětlivých mediátorů. Tyto adhezní
56
MECHANISMY ASTMATU
molekuly se váží na své ligandy exprimované na
rolujících leukocytech, což vede k pevné vazbě
leukocytů na endotelové buňky kapilár31 a dále migraci
přes endotel do perivaskularního prostoru. V tomto
procesu hrají klíčovou úlohu také chemokiny spojené
s těmito buňkami tím, že reagují s receptory na
leukocytech a spolupracují s eozinofilopoetickým
cytokinem IL-5 a s GM-CSF, a pomáhají tak zahájit
a směrovat migraci a stimulovat leukocyty ke zvýšení
sekrece mediátorů.32, 33
Přežívání buněk ve tkáních dýchacích cest
Přežívání buněk zánětu ve tkáni dýchacích cest závisí na
exogenních faktorech. Za normálních okolností apoptóza
(programovaná buněčná smrt) zánětlivých buněk limituje
zánětlivé poškození tkáně a stimuluje úpravu
k normálnímu stavu spíše než progresi zánětu.34, 35
U astmatu je přežívání buněk zánětu (např. eozinofilů)
usnadněno redukcí apoptózy.36–38 Mnoho cytokinů
a chemokinů a některé molekuly matrix, které jsou
zvýšeně exprimovány v dýchacích cestách u lidí
s astmatem, zvyšují přežívání buněk zánětu.39
Lokalizace zánětu u astmatu
U nočního astmatu mohou být místem zánětu periferní
dýchací cesty a alveoly,40, 41 nicméně astma je
především onemocněním, které postihuje přívodné
dýchací cesty. Je obecně akceptováno, že zánětem jsou
postiženy jak centrální, tak periferní dýchací cesty a že
zánět se nachází jak uvnitř, tak vně vrstvy hladkého svalu.
Tento fakt má význam pro optimální aplikaci
protizánětlivých léků. Důvod, proč jsou zánětem u astmatu
nejvýznamněji postiženy přívodné dýchací cesty, není
znám, ale nejpravděpodobněji se vztahuje ke specifickým
vlastnostem epitelu dýchacích cest.
Bronchiální epitel není pouze fyziologickou bariérou, ale
má i významnou úlohu v modulaci zánětlivé odpovědi
(obrázek 4–2). Je stále ještě obvyklé považovat alergické
astma primárně za imunitní onemocnění, ale stejně
platným modelem je model epitelové dysfunkce, ve
kterém odpově na poškození nebo stres (např. viry,
polutanty, alergeny) indukuje vznik mikroprostředí
usnadňujícího rozvoj Th2 odpovědi. Epitelové buňky jsou
zdrojem cytokinů a chemokinů (např. GM-CSF, eotaxin,
RANTES), které jsou schopny udržet eozinofilní zánět a
secernují růstové faktory pro žírné buňky, jako IL-6 a faktor
kmenových buněk (SCF). Zvýšená komunikace mezi
aktivovaným epitelem a submukózními mezenchymálními
buňkami způsobuje také uvolnění velkého množství
cytokinů, které stimulují eozinofily a žírné buňky.
Předpoklad epitelové dysfunkce jako primární abnormality
u astmatu umožňuje také vysvětlení astmatu, které není
vázáno na IgE, jako je intrinsické („pozdě nastupující“)
astma, aspirin senzitivní astma (způsobené defektem
v produkci PGE2) a profesní astma vznikající po expozici
reaktivním chemikáliím, např. izokyanátům, u kterých byly
prokázány epitelové konjugáty.
Základní buňky zánětu dýchacích cest
U astmatu uvolňují normální buňky přítomné v dýchacích
cestách (fibroblasty, myofibroblasty, epitelové buňky a
buňky hladkého svalu) řadu cytokinů a růstových faktorů,
které mohou přispět k chronicitě zánětu dýchacích cest.
Fibroblasty hrají klíčovou úlohu při přestavbě i zánětlivém
procesu. Produkují kolagen, retikulární a elastická vlákna,
proteoglykany a glykoproteiny amorfní extracelulární
matrix (ECM).42 Jejich biologická aktivita je regulována
řadou cytokinů a růstových faktorů. Ačkoliv jsou
fibroblasty považovány za fixované buňky ECM, udržují si
schopnost růstu a regenerace a mohou se vyvinout do
různých buněčných typů včetně myofibroblastů,43
a možná i buněk hladkého svalu. Myofibroblasty
přispívají k přestavbě tkáně uvolňováním komponent
ECM, jako je intersticiální kolagen, fibronektin, a laminin,44
a produkcí růstových faktorů pro krevní cévy, nervy
a hladký sval. U osob s astmatem je v dýchacích
cestách nacházen zvýšený počet myofibroblastů
a jejich počet koreluje s tlouškou retikulární bazální
membrány.45 Po průduškové alergenové provokaci
narůstá počet myofibroblastů v biopsiích z dýchacích
cest, což naznačuje možnost jejich migrace z hlubších
vrstev stěny dýchacích cest směrem k bazální
membráně.46
Schopnost myofibroblastů podporovat přestavbu tkáně je
ovlivňována bronchiálními epitelovými buňkami, které
v případě své aktivace nebo poškození uvolňují
profibrogenní růstové faktory, např. TGF-β.47, 48 Určitým
vysvětlením této funkce myofibroblastů při podpoře
přestavby je to, že změněný epitelový fenotyp způsobuje
neschopnost epitelu odpovídat na poškození nebo stres
příslušnou reparací zprostředkovanou receptorem pro
epidermální růstový faktor (EGFR), což vede ke zvýšené
produkci cytokinů a profibrogenních růstových
faktorů.49, 50 Přestože existují důkazy pro sníženou
epitelovou proliferativní odpově a zvýšenou expresi
inhibitorů buněčného dělení u astmatu, přesný
molekulární mechanismus, který vede k přestavbě, nebyl
dosud ozřejmen.51
Studie in vitro naznačují, že buňky hladkého svalu jsou
u astmatu důležitým zdrojem prozánětlivých cytokinů.52
Kromě schopnosti kontrakce mají buňky hladkého svalu
dýchacích cest schopnost secernovat cytokiny
a mediátory. Účastní se chronické zánětlivé odpovědi tím,
že reagují s žírnými buňkami, eozinofily, aktivovanými T
lymfocyty a monocyty/makrofágy. Buňky hladkého svalu
mají také schopnost měnit složení mikroprostředí ECM
a řídit klíčové pochody při přestavbě dýchacích cest.54
Zda k těmto pochodům dochází in vivo u pacientů
s astmatem není známo, nebo většina pozorování buněk
hladkých svalů se opírá o buněčné kultury získané
nejčastěji ze vzorků resekovaných plic.
Buňky zánětu
Eozinofily. U chronického astmatu byl nalezen zvýšený
počet aktivovaných eozinofilů v bronchiálních biopsiích,2
a to nejčastěji v blízkosti bazální membrány. U většiny
osob s alergickým i nealergickým astmatem,
včetně mírného astmatu, jsou eozinofily v průduškách
přítomny a existuje signifikantní, ač variabilní, spojení mezi
aktivací eozinofilů a závažností astmatu2 a bronchiální
hyperreaktivitou.55
Eozinofily mají řadu biologických vlastností, zahrnující
schopnost uvolňovat toxické granulární proteiny,
MECHANISMY ASTMATU
57
kyslíkové radikály, eikosanoidy (sulfido-peptidové
leukotrieny),56 destičky aktivující faktor (PAF), Th2
cytokiny57, 58 a řadu růstových faktorů.59–61 Mohou být
aktivovány k sekreci mediátorů jak imunitními, tak
neimunitními mechanismy.62 Aktivované eozinofily mohou
zahajovat kontrakci hladkého svalu lidských dýchacích
cest,63 zvyšovat permeabilitu kapilár64 a indukovat
hyperreaktivitu dýchacích cest.65 V předběžné studii
s monoklonální protilátkou blokující IL-5 podávanou po
dobu 16 týdnů byl redukován počet eozinofilů jak v krvi,
tak ve sputu vesměs k nedetekovatelným úrovním, ale
toto podávání nemělo žádný efekt na alergenem
indukovanou časnou a pozdní odpově, ani na
bronchiální hyperreaktivitu.66 Tyto nálezy mohou
nastolovat otázku, zda se úloha eozinofilů jakožto
zánětlivých buněk uplatňuje ve všech případech astmatu,
a to zejména proto, že podobné redukce v počtu
eozinofilů jsou dosažitelné také exogenním IL-12 nebo
IFN-γ bez jakýchkoliv známek fyziologického nebo
klinického prospěchu.67 K ozřejmení, zda je možno tyto
nálezy extrapolovat na funkci eozinofilů u chronického
astmatu, je potřeba dalších studií.
Žírné buňky. Žírné buňky se nacházejí v průduškách
u zdravých lidí i u pacientů s astmatem.55, 68–70 U pacientů
s astmatem se nacházejí často v dýchacích cestách
v degranulovaném stavu, a to jak ve stabilní fázi nemoci,
tak ve větší míře následkem alergenové provokace.71, 72
Kromě jiných mediátorů jsou žírné buňky dýchacích cest
významným zdrojem neutrálních proteáz, zejména
tryptázy, která má řadu účinků na bílkovinné substráty
včetně proteázou aktivovaných receptorů.
Neutrofily. Polymorfonukleární neutrofily byly dlouho
považovány ze terminální diferencovanou buňku
neschopnou syntézy proteinů a plnící při zánětu pouze
pasivní efektorové úlohy – fagocytózu a uvolňování
preformovaných enzymů a cytotoxických látek. Přesto
mohou neutrofily uvolňovat širokou paletu enzymů včetně
ECM-degradujících proteáz (např. MMP-9 a elastázy),
reaktivní kyslíkové radikály, cytokiny a chemokiny, např.
IL-1β, TNF-α, IL-6 a IL-8.73–75 Počet neutrofilů je
v dýchacích cestách zvýšen u pacientů s chronickým
těžkým astmatem, během exacerbací způsobených
infekcí respiračními viry nebo po expozici vzdušným
polutantům. Úloha neutrofilů v rámci patofyziologických
změn u těžkého astmatu musí být však ještě objasněna.76
Makrofágy. Tkáňové makrofágy mají schopnost
secernovat velké množství produktů. Řada z nich
hraje významnou úlohu v procesu poškození
a reparace.77–79 Syntetizují a secernují aktivátor
plazminogenu a skupinu metaloproteináz, které mohou
degradovat řadu makromolekul extracelulární matrix
58
MECHANISMY ASTMATU
včetně elastinu.80 Makrofágy se mohou také účastnit
procesu přestavby dýchacích cest tím, že secernují
růstové faktory, např. růstový faktor odvozený od destiček
(PDGF), základní růstový faktor pro fibroblasty (b-FGF)
a TGF-β.81
Nervová kontrola dýchacích cest
Řada dráždivých podnětů (mlha, oxid siřičitý,
prach a chladný vzduch) provokují reflexní
bronchokonstrikci tím, že stimulují senzorické receptory
v dýchacích cestách, a to jak u zdravých lidí, tak
u pacientů s astmatem. Tyto fyziologické obranné
mechanismy jsou schopny vyprovokovat
bronchokonstrikci. Bronchokonstrikce u pacientů
s astmatem vzniká ale ve srovnání se zdravými
osobami při nižší úrovni stimulace a je intenzivnější.
Existuje hypotéza, že za bronchiální hyperreaktivitu
přítomnou u astmatu je částečně odpovědná zvýšená
aktivita parasympatického autonomního nervového
systému.82 I když tyto mechanismy mohou být přítomny,
nezdají se být hlavní příčinou obstrukce u této choroby.83
Systém inervace dýchacích cest je mnohem
komplexnější. Kromě cholinergního a adrenergního
systému byla v lidských dýchacích cestách popsána sí
neadrenergních necholinergních nervových drah.83
Průkaz této husté sítě nervových vláken, obsahujících
účinné neuropeptidy a neuroregulátory (růstové
faktory podobné EGF) v kombinaci s klasickými
neurotransmitery, vzbudil zájem svou možnou úlohou
v abnormalitách nervové kontroly dýchacích cest v rámci
patogeneze astmatu.83
Oxid dusnatý (NO) je reaktivní plyn tvořený z argininu jak
v nervové tkáni, tak v jiných tkáních působením NO
syntázy. Existují důkazy o tom, že u astmatu je
indukovatelná forma tohoto enzymu (suprimovatelná
glukokortikosteroidy) zvýšeně exprimována v epitelu.84
NO je intenzivní vazodilatátor a bronchodilatátor a velmi
pravděpodobně působí jako neuroregulátor uvolňovaný
z neadrenergních necholinergních inhibičních nervů,85
které regulují tonus hladkých svalů dýchacích cest, průtok
krve plícemi a lokální imunitní odpově. Abnormalita
v produkci NO nebo porucha jeho syntézy tak může být
relevantní v patofyziologii astmatu.86
Fakt, že žírné buňky a eozinofily mají tendenci k agregaci
v nervových gangliích dýchacích cest a že jejich mediátory
jsou schopny interferovat s neurotransmisí, vytváří
předpoklady dalších míst, na kterých mohou
neuroefektorové mechanismy přispět k fenotypu astmatu.
Dostupnost účinných a selektivních inhibitorů
a antagonistů těchto prozánětlivých buněčných mediátorů
by mohla pomoci vyřešit některé tyto problémy.
PŘESTAVBA DÝCHACÍCH CEST
Přestavba dýchacích cest je heterogenní proces vedoucí
ke změnám v depozici pojivové tkáně a ke změnám
struktury dýchacích cest dynamickým procesem
dediferenciace, migrace, diferenciace a vyzrávání
strukturálních buněk3 (obrázek 4–2). Některé strukturální
rysy jsou pro přestavbu dýchacích cest u astmatu
charakteristické.
Průdušková subepitelová bazální membrána je normální
tloušky, ale ztluštění a zvýšení hustoty lamina reticularis
se typicky objevuje v časné fázi chorobného procesu.
Toto ztluštění je způsobeno plexiformní depozicí
intersticiálních kolagenů I, III a V a fibronektinu,87
produkovaných aktivovanými myofibroblasty, které jsou
odvozeny od ztenčelé vrstvy fibroblastů ležící
bezprostředně pod epitelem.45 Pozorování, že zvýšená
depozice kolagenu v lamina reticularis se vyskytuje pouze
u astmatu, naznačuje, že tato změna je základní
abnormalitou sdruženou s patogenezí této nemoci.
Kombinace poškození epitelu, prolongované reparace
epitelu, nadprodukce profibrotických růstových faktorů
(např. TGF-β) a proliferace a diferenciace fibroblastů do
myofibroblastů je považována za základní rys procesu
přestavby. Aktivované myofibroblasty produkují řadu
růstových faktorů, chemokinů a cytokinů, které dále
stimulují proliferaci buněk hladkého svalu dýchacích cest,
zvyšují permeabilitu kapilár a stimulují nervové sítě.
Protože tyto změny byly pozorovány i u dětí před
nástupem astmatu, má se za to, že kromě zánětu je
aktivace nebo reaktivace epitelové mezenchymální trofické
jednotky základním rysem astmatu a odlišuje toto lidské
onemocnění od relativně akutního alergenem indukovaného
zánětu, který je pozorován u řady zvířecích modelů této
choroby. U pacientů, kteří zemřeli na astma, byla pozorována
zvýšená depozice molekul extracelulární matrix, včetně
komplexních proteoglykanů, hlouběji ve stěně dýchacích
cest, jejíž rozsah je přímo úměrný trvání nemoci.
ECM (extracelulární matrix) je dynamická struktura za
normálních okolností charakterizovaná rovnováhou mezi
syntézou a kontrolovanou degradací ECM komponent.
Matrix metaloproteázy (MMP), které selektivně degradují
součásti ECM (MMP-2 a MMP-9), mají v tomto procesu
zvláštní význam, stejně jako jejich inhibitory – tkáňový
inhibitor metaloproteázy TIMP-1 a TIMP-2. MMP také
zasahují do angiogeneze a hyperplazie hladkého svalu
tím, že uvolňují aktivní formy růstových faktorů. Dále mají
důležitý význam pro migraci zánětlivých a strukturálních
buněk. Složky ECM také reagují se buňkami zánětu88
(obrázek 4–2). Proteoglykany mohou sloužit jako
zásobník pro cytokiny a růstové faktory,89, 90 jako
zásobárny vody způsobující přetrvávající otok tkáně, jako
ligandy pro adhezní molekuly na zánětlivých buňkách91, 92
a jako promotory uvolňování leukocytárních mediátorů
a přežívání buněk.93–95 Cytokiny a růstové faktory působí
proliferaci hladké svaloviny dýchacích cest a indukují
syntézu proteinů ECM.48, 96
U osob s astmatem, zejména u chronického a těžkého
onemocnění, je nacházena hypertrofie a hyperplazie
hladkých svalů dýchacích cest, pohárkových buněk
a podslizničních žláz.97, 98 V průduškách u astmatu vzniká
řada strukturálních změn, které mohou přispět ke zvýšení
tloušky stěny dýchacích cest. Po desetiletí bylo astma
považováno za stav reverzibilní obstrukce dýchacích cest.
U většiny pacientů lze pozorovat po léčbě inhalačními
kortikosteroidy kompletní reverzibilitu déle trvajících
abnormalit funkčních parametrů, jako je FEV1. Přesto ale
mnoho pacientů s astmatem má i po této léčbě určitou
reziduální obstrukci dýchacích cest, která dokonce může
být přítomna i u bezpříznakových pacientů. To
pravděpodobně představuje změny dané přestavbou.
Přestavba může být také významná v patogenezi
nespecifické hyperreaktivity dýchacích cest, zejména té
její složky, která se upravuje po léčbě inhalačními
kortikosteroidy pomalu (po dobu 1–2 roků)
nebo neúplně.99, 100
PATOFYZIOLOGIE ASTMATU
Zánětlivé změny v dýchacích cestách u osob s astmatem
jsou považovány za hlavní poruchu určující typ funkční
poruchy – obstrukci dýchacích cest, která způsobuje
omezení průtoku vzduchu a která se mění spontánně
nebo v důsledku léčby. Tyto funkční změny jsou sdruženy
s charakteristickými příznaky astmatu – kašlem, tísní
na hrudi a pískáním – a s průduškovou hyperreaktivitou
na bronchokonstrikční stimuly. Kašel je pravděpodobně
způsoben stimulací senzorických nervů v dýchacích
cestách zánětlivými mediátory a opakovaný kašel může
být jediným projevem astmatu zejména u dětí („astma
projevující se pouze kašlem“).101–103 Zánětlivé mediátory
mohou také ovlivnit vnímání dušnosti svými účinky na
aferentní nervy. Na jedné straně může aferentní nervová
stimulace někdy přispět společně s hyperkapnií nebo
hypoxémií ke snaze neúměrně usilovně dýchat, což
způsobí alveolární hyperventilaci a pravděpodobně také
tíseň při záchvatu akutního astmatu. Na druhé straně
změny v aferentní funkci receptorů jsou považovány za
odpovědné za sníženou schopnost některých pacientů
pociovat zúžení průdušek, zejména u pacientů
s chronickým těžkým astmatem, kteří své astma špatně
vnímají.104–107
MECHANISMY ASTMATU
59
Zúžení dýchacích cest u astmatu je multifaktoriální.
Nejvýznamnější příčinou je kontrakce průduškového
hladkého svalu provokovaná agonisty uvolňovanými
z buněk zánětu. Mezi tyto agonisty patří histamin, tryptázu,
prostaglandin D2 a leukotrien C4 ze žírných buněk,
neuropeptidy z lokálních aferentních nervů a acetylcholin
z postgangliových eferentních nervů. Důsledky kontrakce
hladké svaloviny průdušek jsou zvýrazněny ztluštěním
stěny dýchacích cest způsobeným akutním edémem,
buněčnou infiltrací a přestavbou – chronickou hyperplazií
hladkého svalu, cévních a žlázových buněk a depozicí
matrix do stěny dýchacích cest.108 Další omezení průtoku
vzniká, pokud je lumen dýchacích cest vyplněno větším
množstvím hustého vazkého sekretu, který je produkován
pohárkovými buňkami a podslizničními žlázami,
uvolněním plazmatických proteinů z průduškových kapilár
a buněčnou drtí.108–113
Všechny funkční změny u astmatu se ve skutečnosti
odvíjejí od tohoto zúžení dýchacích cest, které postihuje
všechny části tracheobronchiálního stromu, ale je
pravděpodobně maximální v malých průduškách
o průměru 2–5 mm.114–116 Odpor dýchacích cest je zvýšen
a maximální výdechový průtok je redukován na všech
plicních objemech. Zúžené periferní dýchací cesty se
uzavírají při vyšších plicních objemech, a způsobují tím
výrazné zvýšení reziduálního objemu.117 K hyperinflaci
hrudníku přispívá také snaha dýchat na vyšších plicních
objemech jako adaptivní mechanismus k redukci
zvýšeného zúžení dýchacích cest tím, že se zvýší
obvodový tah na intrapulmonální dýchací cesty.118 Tyto
změny výrazně zvyšují dechovou práci. Práce proti odporu
je zvýšena, protože jsou potřebné vyšší tlaky k pohybu
vzduchu zúženými dýchacími cestami, a práce proti
elasticitě je zvýšena, protože je na vyšších objemech
snížena compliance plic i hrudní stěny. Zvýšená inflace
hrudníku dostává bránici a mezižeberní svaly do
mechanické nevýhody, takže musí fungovat nad
optimálním rozsahem své křivky délka-napětí.119 Zvýšená
dechová práce a ztráta účinnosti svalů způsobují únavu
a mohou vést k vyčerpání a k respiračnímu selhání.
Bronchiální hyperreaktivita
Astma je konstantně sdruženo s příliš snadným anebo
příliš intenzivním zužováním dýchacích cest v odpově na
provokační podněty.120, 121 Schopnost tohoto zvýšeného
zužování dýchacích cest je klinicky nejvýznamnější
fyziologickou abnormalitou u této choroby. Mechanismy
odpovědné za tuto přehnanou reaktivitu neboli
„bronchiální hyperreaktivitu“ nejsou známy, ale jsou
pravděpodobně sdruženy se změnou funkce hladkého
svalu na podkladě změn v jeho kontraktilitě nebo
fenotypu.122 Navíc zánětlivé změny ve stěně dýchacích
60
MECHANISMY ASTMATU
Obrázek. 4–3. Mechanismy bronchiální hyperreaktivity
Zvýšené lokální
a centrální nervové
reflexy
Přítomnost sekretů
a změněná funkce
surfaktantu
Podslizniční otok,
zánět
a depozice matrix
Hyperplazie
a změněná funkce
hladkého svalu
Retrakční síly alveolů
distribuované
do větší plochy
cest, zejména v periferní oblasti, mohou významně
usnadnit zužování dýchacích cest během kontrakce
hladkého svalu.123 (obrázek 4–3).
Přítomnost bronchiální hyperreaktivity je klinicky určována
nejčastěji pomocí aplikace progresivně se zvyšujících
dávek aerosolu farmakologického stimulans – histaminu
nebo metacholinu – do té doby, než dojde k předem dané
změně funkce plic (obrázek 1–5).120, 121 Nejběžněji
používaným cílem je pokles FEV1 a bronchiální
hyperreaktivita je vyjádřena jako „provokační
koncentrace“ nebo „provokační dávka“, způsobující
pokles o 20 %, „PC20“ nebo „PD20.“ PC20 < 8 mg/ml
u histaminu i u metacholinu potvrzuje přítomnost
bronchiální hyperreaktivity a je charakteristická pro
astma.120, 121 Může však být přítomna i u jiných
onemocnění, např. u CHOPN, cystické fibrózy a alergické
rýmy. U astmatu existuje výrazná negativní korelace mezi
PC20 nebo PD20 a závažností nemoci.120, 121
Hyperreaktivita dýchacích cest může být také prokázána
zvýšením nebo dokonce chyběním plató maximální
odpovědi na křivce dávka-odpově.120 Jiné provokační
podněty, jako jsou tělesná námaha, eukapnická
hyperventilace studeného suchého vzduchu, aerosolu
hypertonického roztoku, destilované vody nebo
adenosinu nemají na rozdíl od histaminu a metacholinu
žádný přímý účinek na hladký sval dýchacích cest.
Předpokládá se ale, že tyto provokační podněty navodí
uvolnění mediátorů z žírných buněk, nervových zakončení
nebo jiných buněk přítomných v dýchacích cestách
(obrázek 1–2).120, 121 Mají proto výhodu, že působí
mechanismem podobnějším bronchokonstrikčním
podnětům, se kterými se pacient setkává v běžném životě.
Srovnání odpovědi dýchacích cest na histamin (přímý
agonista hladkého svalu) a adenosin (působící aktivací
žírných buněk dýchacích cest) může být použito k určení,
zda je konstrikce způsobena primárně změnou
v uvolňování mediátorů z žírných buněk dýchacích cest
nebo změněnou odpovědí dýchacích cest na tyto změny.
Hladký sval dýchacích cest
Některá měření izotonické kontrakce hladkých svalů
dýchacích cest u pacientů s astmatem ukázala zvýšený
stupeň jeho zkrácení.124, 125 Tato změna v kontraktilní
funkci může být způsobena změnami v kontraktilním
aparátu,126 v elasticitě hladkého svalu nebo extracelulární
matrix.127 Zvýšená kontraktilita, pozorovaná u astmatu, se
zdá být spojena se zvýšenou rychlostí stahu.127 To může
být doprovázeno růstem hladkého svalu a/nebo změnami
ve fenotypu hladkého svalu s buňkami přecházejícími
mezi kontraktilním, sekrečním a proliferačním fenotypem
v interakci se zánětem dýchacích cest.129 Navíc existují
důkazy, že změny v organizaci kontraktilních vláken nebo
v plasticitě buněk hladkého svalu mohou způsobovat
udržování chronické hyperreaktivity dýchacích cest.130
Tato fakta dokreslují skutečnost, že funkční vlastnosti
hladkého svalu dýchacích cest jsou základem vlastností
dýchacích cest in vivo.
Úloha dynamiky dýchacích cest je dále zdůrazněna
hypotézou „narušené rovnováhy“, která říká, že pokud
není hladký sval dýchacích cest u astmatu periodicky
stahován, zvyšuje se jeho rigidita. To vede k trvalým
změnám, tedy ke stavu charakterizovanému stálým
zúžením dýchacích cest.131 Tato „zamrzlá“ kontrakce se
může vyvinout sekundárně na podkladě zánětu dýchacích
cest, jenž vede k otoku adventicie, a tím k přerušení
mechanického spojení mezi elastickým zpětným tlakem
a hladkým svalem dýchacích cest. 123, 131
Bylo prokázáno, že zánětlivé mediátory uvolňované ze
žírných buněk, jako např. tryptáza a eozinofilní kationický
protein, zvyšují kontraktilní odpově hladkého svalu na
jiné zánětlivé mediátory, např. histamin.132 Tyto nálezy
poskytují doklady o spojení mezi produkty žírných buněk
a in vitro prokazovanou hyperreaktivitou lidských
dýchacích cest. Zánětlivé prostředí může ovlivnit
kontraktilitu hladkého svalu přímo133 a má také sekundární
účinky prostřednictvím změn v geometrii a mechanice
dýchacích cest.123, 134
Hypersekrece hlenu
Chronicky zvýšená produkce sputa je určujícím příznakem
chronické bronchitidy, ale je také charakteristická pro
pacienty s astmatem, kteří nikdy nekouřili cigarety ani
nepracovali v prašném prostředí. Studie prokázaly, že
30 % lidí s astmatem udává produkci sputa denně a
70 % ji udává jako důležitý příznak během záchvatů.135
Ve skutečnosti je astma často chybně diagnostikováno
jako „recidivující akutní bronchitida“. U pacientů
s astmatem je stabilně přítomna hyperplazie
pohárkových buněk a podslizničních žláz dýchacích
cest131, 132 a je to rys přestavby dýchacích cest
charakteristický pro chronické astma. Rozsáhlá
obstrukce dýchacích cest hlenem je pravidelně nalézána
u fatálního astmatu111–113, 136, 137 a je pravděpodobně
důležitou příčinou obstrukce dýchacích cest, která často
přetrvává i přes maximální bronchodilatační léčbu
těžkých záchvatů.
Sekrece v dýchacích cestách je u pacientů s astmatem ve
srovnání se zdravými lidmi nejen zvýšena co do objemu,
ale liší se také viskozitou, elasticitou a reologickými
vlastnostmi. Předpokládá se, že tyto kvantitativní
i kvalitativní rozdíly mají příčinu jak v infiltraci stěny
dýchacích cest zánětlivými buňkami, tak v patologických
změnách sekrečních buněk a krevních cév v epitelu
dýchacích cest a v submukóze. Abnormální tlouška
a ulpívavost těchto sekretů není způsobena pouze
nadbytkem produkce mucinu,138 ale také přítomností
shluků odloučených epitelových buněk, albuminu
uvolněného z bronchiálních kapilár, bazických proteinů
uvolněných z eozinofilů a DNA z lyzovaných zánětlivých
buněk.138, 139 Tyto změny způsobují příležitostné nálezy
hlenových odlitků průdušek (Curschmannovy spirály) ve
sputu pacientů s astmatem.140
Hypersekrece hlenu u astmatu odráží dva různé typy
patofyziologických mechanismů – jednak mechanismy
odpovědné za metaplazii a hyperplazii sekrečních buněk
a dále mechanismy odpovědné za degranulaci
sekrečních buněk. Mediátory, významné pro metaplazii
a hyperplazii pohárkových buněk, jsou uvolňovány
zánětlivou kaskádou charakteristickou pro astma a
zahrnují epidermální a jiné růstové faktory,141 IL-4, IL-9
a IL-13.14, 142, 143 Degranulace pohárkových buněk je
zahajována zevními stimuly (jako kouř, kysličník siřičitý,
chlór, amoniak), možná také lokálním uvolnění
neuropeptidů nebo aktivací cholinergních reflexních
cest. Pravděpodobně důležitější je degranulace
provokovaná zánětlivými mediátory podněcujícími
sekreční aktivitu, jako jsou neutrofilní elastáza,
chymáza žírných buněk, leukotrieny, histamin a
neproteázové produkty neutrofilů.113, 144, 145 Nález volné
neutrofilní elastázy ve sputu produkovaném během
akutních exacerbací astmatu naznačuje, že toto může
být zvláš důležitý faktor stimulující sekreci
u těžkých záchvatů.146, 147
MECHANISMY ASTMATU
61
Ireverzibilní obstrukce dýchacích cest
Ztluštění stěny dýchacích cest, charakteristické pro
přestavbu, probíhá jak v chrupavčitých (velkých)
dýchacích cestách, tak v membranózních (malých)
dýchacích cestách a je zřetelné jak v patologických, tak
v radiografických studiích.115, 116, 148 Společně se změnami
v elastických vlastnostech dýchacích cest a ztrátou
vzájemné souvislosti mezi dýchacími cestami a okolním
parenchymem může ztluštění dýchacích cest vysvětlit
přítomnost trvalého a ne zcela reverzibilního zúžení
průdušek u podskupiny pacientů s astmatem.149–151
Mechanismy odpovědné za přestavbu jsou ve středu
zájmu výzkumu, ale nejsou stále ještě zcela definovány.99
Předpokládá se, že jsou spojeny s chronickým nebo
recidivujícím zánětem dýchacích cest a existují určité
důkazy o tom, že ztráta funkce dýchacích cest,
pravděpodobně odrážející přestavbu, se objevuje
dokonce již u mírného nedávno zaniklého astmatu.
Jejímu vzniku může být zabráněno časným nasazením
pravidelné terapie inhalačními kortikosteroidy.152–154
K vývoji ireverzibilní obstrukce u astmatu přispívá dále
ztuhnutí hladkého svalu.131 Podíl pacientů s mírným
astmatem, u kterých je riziko rozvoje klinicky významného
chronického ireverzibilního omezení průtoku vzduchu,
není znám.
Exacerbace
Epizodické zhoršování je jedním z hlavních rysů.155 Existují
různé faktory podporující vznik exacerbací. Zahrnují
podněty, které provokují pouze bronchokonstrikci
(spouštěče), jako např. studený vzduch, mlha nebo
tělesná námaha, a podněty, které podporují zánět
(induktory), jako např. expozice alergenům, profesním
senzibilizujícím látkám, ozónu nebo infekci respiračními
viry.120, 156 Námaha a hyperventilace chladného a suchého
vzduchu157 způsobují bronchokonstrikci u astmatu tím, že
se ochlazují a vysušují dýchací cesty, což vede k uvolnění
mediátorů z buněk sídlících v dýchacích cestách a ze
zánětlivých buněk. Jedná se o histamin nebo cysteinylové
leukotrieny, které stimulují kontrakci hladkého svalu.158
Tyto spouštěče nezhoršují bronchiální hyperreaktivitu na
jiné podněty, takže mají pouze přechodné účinky.
Exacerbace astmatu se mohou vyvinout až za řadu dnů.
Často jsou spojeny s infekcemi respiračními viry,
zejména rinovirem.159 Rinovirus může indukovat
zánětlivou odpově v intrapulmonálních dýchacích
cestách160 a u pacientů s astmatem je tento zánět spojen
s epizodami variabilní obstrukce dýchacích cest a
zhoršenou bronchiální hyperreaktivitou.161 Zánětlivá
odpově zahrnuje příliv eozinofilů a/nebo neutrofilů
a aktivaci, které mohou být mediovány cytokiny nebo
62
MECHANISMY ASTMATU
chemokiny uvolňovanými T buňkami nebo buňkami
bronchiálního epitelu.162, 163 Je velmi pravděpodobné, že
expozice alergenu může také indukovat exacerbace
u senzibilizovaných lidí s astmatem.164 Zejména
u pacientů s pozdní astmatickou odpovědí je po provokaci
alergenem prokázáno vzplanutí eozinofilního zánětu
dýchacích cest, který je následován epizodou zhoršené
bronchiální hyperreaktivity.56 Opakovaná alergenová
provokace na úrovni pod prahem bronchokonstrikce,
která pravděpodobně lépe napodobuje přirozenou
sezónní expozici,57 může také indukovat takovou
odpově. Není vyloučena možnost, že takové opakované
podprahové expozice mohou vlastně indukovat
perzistující zánět dýchacích cest a některé stránky
přestavby dýchacích cest, např. depozici kolagenu
v subepitelové retikulární vrstvě.165
U pacientů s profesním astmatem se objevují perzistující
abnormality po expozici profesním senzibilizujícím
látkám.166 Dokonce i několik měsíců po přerušení
expozice přetrvává hyperreaktivita dýchacích cest a
některé aspekty zánětu dýchacích cest (slizniční eozinofily
a makrofágy), zatímco jiné rysy (např. subepitelové
depozice kolagenu) obvykle ustupují.167 Tyto nálezy
dokreslují, že existuje komplexní interakce mezi
patofyziologickými mechanismy účastnícími se exacerbací
a mezi mechanismy perzistujícího astmatu. Tato interakce
je dále komplikována potenciálními interakcemi mezi
různými induktory, např. mezi profesními
senzibilizujícími látkami nebo látkami znečišujícími
ovzduší.168
U asi 10 % dospělých pacientů s astmatem jsou
astmatické záchvaty provokovány nesteroidními
protizánětlivými léky, které inhibují cyklooxygenázu-1.169
Tyto záchvaty mohou být nebezpečné. Ve velké
retrospektivní studii u dospělých astmatiků, kteří byli léčeni
mechanickou ventilací pro téměř fatální záchvat astmatu,
mělo 24 % anamnézu intolerance
kyseliny acetylsalicylové.170
Noční astma
Noční zhoršování astmatu je u nezanedbatelného počtu
pacientů dobře známou klinickou charakteristikou.171
Vzorky z bronchiálních biopsií neprokazují u lidí
s astmatem s projevy noční bronchiální obstrukce zvýšené
počty T buněk, eozinofilů nebo žírných buněk ve 4 hodiny
ráno.172 Nicméně transbronchiální biopsie poskytly určité
důkazy o noční akumulaci eozinofilů a makrofágů
v alveolární a peribronchiální tkáni u pacientů s nočním
astmatem.40 Tyto nálezy jsou velmi zajímavé, protože
ukazují na možnou úlohu zánětu adventicie v periferních
dýchacích cestách při rozvoji nadměrného zužování
dýchacích cest.123, 134 U nočního astmatu může být velmi
důležitý změněný vztah mezi parenchymem a dýchacími
cestami. Hypotéza podporovaná nejnovějšími
pozorováními ukazuje ztrátu těchto vzájemných závislostí
u pacientů s astmatem během spánku vleže na zádech
v porovnání s nálezy vleže na zádech po probuzení.173
5.
Bukantz SC, Lockey RF. IgE immediate
hypersensitivity. In: Weiss EB, Stein M, eds.
Bronchial asthma. Mechanisms and therapeutics.
Boston: Little, Brown; 1993. p. 68-79.
6.
Pearce N, Pekkanen J, Beasley R. How much
asthma is really attributable to atopy? Thorax
1999;54:268-72.
7.
Milgrom H, Fick RB Jr, Su JQ, Reimann JD, Bush
RK, Watrous ML, et al. Treatment of allergic asthma
with monoclonal anti-IgE antibody. rhuMAb-E25
Study Group. N Engl J Med 1999;341:1966-73.
8.
Fahy JV, Cockcroft DW, Boulet LP, Wong HH,
Deschesnes F, Davis EE, et al. Effect of aerosolized
anti-IgE (E25) on airway responses to inhaled
allergen in asthmatic subjects. Am J Respir Crit
Care Med 1999;160:1023-7.
9.
Romagnani S. Lymphokine production by human T
cells in disease states. Annu Rev Immunol
1994;12:227-57.
10.
Del Prete G. Human Th1 and Th2 lymphocytes:
their role in the pathophysiology of atopy. Allergy
1992;47:450-5.
11.
Humbert M, Corrigan CJ, Kimmitt P, Till SJ, Kay AB,
Durham SR. Relationship between IL-4 and IL-5
mRNA expression and disease severity in atopic
asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:704-8.
12.
Henderson WR Jr, Chi EY, Maliszewski CR. Soluble
IL-4 receptor inhibits airway inflammation following
allergen challenge in a mouse model of asthma. J
Immunol 2000;164:1086-95.
13.
Borish LC, Nelson HS, Lanz MJ, Claussen L,
Whitmore JB, Agosti JM, et al. Interleukin-4 receptor
in moderate atopic asthma. A phase I/II
randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir
Crit Care Med 1999;160:1816-23.
14.
Wills-Karp M, Luyimbazi J, Xu X, Schofield B,
Neben TY, Karp CL, et al. Interleukin-13: central
mediator of allergic asthma. Science
1998;282:2258-61.
15.
Holt PG, Stumbles PA, McWilliam AS. Functional
studies on dendritic cells in the respiratory tract and
related mucosal tissues. J Leukoc Biol 1999;66:272-5.
Abnormality krevních plynů
Astma způsobuje významné zhoršování výměny plynů
pouze během těžkých záchvatů. Stupeň arteriální
hypoxémie přibližně koreluje s tíží obstrukce dýchacích
cest, která není ale homogenní v celých plicích. Často jsou
některé dýchací cesty kompletně uzavřeny, jiné výrazně
zúženy a přitom u jiných není obstrukce patrná. Nepoměr
ventilace a perfúze, který z toho vyplývá, zvětšuje rozdíl
mezi alveolárním a arteriálním tlakem kyslíku (A-a dO2),
přičemž během těžkých záchvatů astmatu jsou typicky
nacházeny parciální tlaky kyslíku mezi 60–69 mm Hg
(8,0–9,2 kPa).174 Hypokapnie, která je téměř konstantně
nacházena během mírných a středně těžkých záchvatů,
odráží zvýšené respirační úsilí. Zvýšený pCO2 ukazuje na
to, že obstrukce dýchacích cest je tak těžká, že respirační
svaly nemohou udržet dechovou frekvenci, která je
nastavena dechovým centrem (alveolární hypoventilace).
Každé zhoršování obstrukce dýchacích cest, únava svalů
nebo jakýkoliv útlum respiračního centra (způsobený např.
podáním narkotik nebo sedativ) může potom způsobit
další pokles alveolární ventilace. Zvýšení arteriálního pCO2
pak dále snižuje svalový výkon a inhibuje respirační
centrum („CO2 narkóza“), což může vyústit v respirační
selhání a smrt.175, 176 Arteriální hyperkapnie je tedy velmi
závažným stavem, který vyžaduje urgentní léčbu.
LITERATURA
1.
2.
3.
4.
Vignola AM, Chanez P, Campbell AM, Souques F,
Lebel B, Enander I, et al. Airway inflammation in
mild intermittent and in persistent asthma. Am J
Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, Barneon G,
Ghavanian N, Enander I, et al. Eosinophilic
inflammation in asthma. N Engl J Med
1990;323:1033-9.
Bousquet J, Jeffery PK, Busse WW, Johnson M,
Vignola AM. Asthma. From bronchoconstriction to
airways inflammation and remodeling. Am J Respir
Crit Care Med 2000;161:1720-45.
Roitt IM. Immunology, physiology, pathology and
clinic. London: Blackwell Scientific; 1992.
MECHANISMY ASTMATU
63
16.
Banchereau J, Steinman RM. Dendritic cells and
the control of immunity. Nature 1998;392:245-52.
27.
Holgate ST. The 1992 Cournand Lecture. Asthma:
past, present and future. Eur Respir J 1993;6:1507-20.
17.
Lampinen M, Rak S, Venge P. The role of
interleukin-5, interleukin-8 and RANTES in the
chemotactic attraction of eosinophils to the allergic
lung. Clin Exp Allergy 1999;29:314-22.
28.
Bochner BS, Undem BJ, Lichtenstein LM.
Immunological aspects of allergic asthma. Annu
Rev Immunol 1994;12:295-335.
29.
18.
Kay AB. Asthma and inflammation. J Allergy Clin
Immunol 1991;87:893-910.
Sehmi R, Howie K, Sutherland DR, Schragge W,
O’Byrne PM, Denburg JA. Increased levels of
CD34+ hemopoietic progenitor cells in atopic
subjects. Am J Respir Cell Mol Biol 1996;15:645-55.
19.
Leuenberger P, Kunzli N, Ackermann-Liebrich U,
Schindler C, Bolognini G, Bongard JP, et al. [Swiss
Study on Air Pollution and Lung Diseases in Adults
(SAPALDIA)]. Schweiz Med Wochenschr
1998;128:150-61.
30.
Denburg JA. The origins of basophils and
eosinophils in allergic inflammation. J Allergy Clin
Immunol 1998;102:S74-6.
31.
Montefort S, Roche WR, Howarth PH, Djukanovic
R, Gratziou C, Carroll M, et al. Intercellular
adhesion molecule-1 (ICAM-1) and endothelial
leucocyte adhesion molecule-1 (ELAM-1)
expression in the bronchial mucosa of normal and
asthmatic subjects. Eur Respir J 1992;5:815-23.
32.
Sedgwick JB, Quan SF, Calhoun WJ, Busse WW.
Effect of interleukin-5 and granulocyte-macrophage
colony stimulating factor on in vitro eosinophil
function: comparison with airway eosinophils. J
33.
Teixeira MM, Wells TN, Lukacs NW, Proudfoot AE,
Kunkel SL, Williams TJ, et al. Chemokine-induced
eosinophil recruitment. Evidence of a role for
endogenous eotaxin in an in vivo allergy model in
mouse skin. J Clin Invest 1997;100:1657-66.
34.
Haslett C, Savill JS, Whyte MK, Stern M, Dransfield
I, Meagher LC. Granulocyte apoptosis and the
control of inflammation. Philos Trans R Soc Lond B
Biol Sci 1994;345:327-33.
35.
White E. Life, death, and the pursuit of apoptosis.
Genes Dev 1996;10:1-15.
36.
Woolley KL, Adelroth E, Woolley MJ, Ramis I,
Abrams JS, Jordana M, et al. Interleukin-3 in
bronchial biopsies from nonasthmatics and patients
with mild and allergen-induced asthma. Am J Respir
Crit Care Med 1996;153:350-5.
37.
Simon HU, Blaser K. Inhibition of programmed
eosinophil death: a key pathogenic event for
eosinophilia? Immunol Today 1995;16:53-5.
20.
Umibe T, Kita Y, Nakao A, Nakajima H, Fukuda T,
Yoshida S, et al. Clonal expansion of T cells
infiltrating in the airways of non-atopic asthmatics.
Clin Exp Immunol 2000;119:390-7.
21.
Humbert M, Menz G, Ying S, Corrigan CJ,
Robinson DS, Durham SR, et al. The
immunopathology of extrinsic (atopic) and intrinsic
(non-atopic) asthma: more similarities than
differences. Immunol Today 1999;20:528-33.
22.
23.
24.
Murray JJ, Tonnel AB, Brash AR, Roberts LJ,
Gosset P, Workman R, et al. Prostaglandin D2 is released during acute allergic bronchospasm in man.
Trans Assoc Am Physicians 1985;98:275-80.
Tonnel AB, Joseph M, Gosset P, Fournier E,
Capron A. Stimulation of alveolar macrophages in
asthmatic patients after local provocation test.
Lancet 1983;1:1406-8.
Wenzel SE, Westcott JY, Smith HR, Larsen GL.
Spectrum of prostanoid release after
bronchoalveolar allergen challenge in atopic
asthmatics and in control groups. An alteration in
the ratio of bronchoconstrictive to bronchoprotective
mediators. Am Rev Respir Dis 1989;139:450-7.
25.
Comhair SA, Bhathena PR, Dweik RA, Kavuru M,
Erzurum SC. Rapid loss of superoxide dismutase
activity during antigen-induced asthmatic response
[letter]. Lancet 2000;355:624.
26.
Persson CG. Role of plasma exudation in asthmatic
airways. Lancet 1986;2:1126-9.
64
MECHANISMY ASTMATU
38.
Woolley KL, Gibson PG, Carty K, Wilson AJ,
Twaddell SH, Woolley MJ. Eosinophil apoptosis and
the resolution of airway inflammation in asthma. Am
49.
Holgate ST, Davies DE, Lackie PM, Wilson SJ,
Puddicombe SM, Lordan JL. Epithelialmesenchymal
interactions in the pathogenesis of
39.
Vignola AM, Chanez P, Chiappara G, Siena L,
Merendino A, Reina C, et al. Evaluation of
apoptosis of eosinophils, macrophages, and T
lymphocytes in mucosal biopsy specimens of
patients with asthma and chronic bronchitis. J
50.
Puddicombe SM, Davies DE. The role of MAP
kinases in intracellular signal transduction in
bronchial epithelium. Clin Exp Allergy 2000;30:7-11.
51.
Holgate ST. Epithelial damage and response. Clin
Exp Allergy 2000;30 Suppl 1:37-41.
40.
Kraft M, Djukanovic R, Wilson S, Holgate ST, Martin
RJ. Alveolar tissue inflammation in asthma. Am J
52.
Chung KF, Barnes PJ. Cytokines in asthma. Thorax
1999;54:825-57.
53.
41.
Kraft M, Martin RJ, Wilson S, Djukanovic R, Holgate
ST. Lymphocyte and eosinophil influx into alveolar
tissue in nocturnal asthma. Am J Respir Crit Care
Med 1999;159:228-34.
John M, Hirst SJ, Jose PJ, Robichaud A, Berkman
N, Witt C, et al. Human airway smooth muscle cells
express and release RANTES in response to T
helper 1 cytokines: regulation by T helper 2
cytokines and corticosteroids. J Immunol
1997;158:1841-7.
42.
Sheppard MN, Harrison NK. New perspectives on
basic mechanisms in lung disease. 1. Lung injury,
inflammatory mediators, and fibroblast activation in
fibrosing alveolitis. Thorax 1992;47:1064-74.
54.
Hirst SJ. Airway smooth muscle cell culture:
application to studies of airway wall remodelling and
phenotype plasticity in asthma. Eur Respir J
1996;9:808-20.
55.
Bradley BL, Azzawi M, Jacobson M, Assoufi B,
Collins JV, Irani AM, et al. Eosinophils,
T-lymphocytes, mast cells, neutrophils, and
macrophages in bronchial biopsy specimens from
atopic subjects with asthma: comparison with
biopsy specimens from atopic subjects without
asthma and normal control subjects and relationship
to bronchial hyperresponsiveness. J Allergy Clin
Immunol 1991;88:661-74.
56.
Busse WW, Sedgwick JB. Eosinophil eicosanoid
relations in allergic inflammation of the airways. Adv
Prostaglandin Thromboxane Leukot Res
1994;22:241-9.
57.
Ying S, Durham SR, Corrigan CJ, Hamid Q, Kay
AB. Phenotype of cells expressing mRNA for TH2type (interleukin 4 and interleukin 5) and TH1-type
(interleukin 2 and interferon gamma) cytokines in
bronchoalveolar lavage and bronchial biopsies from
atopic asthmatic and normal control subjects. Am J
43.
Low RB. Modulation of myofibroblast and smoothmuscle phenotypes in the lung. Curr Top Pathol
1999;93:19-26.
44.
Leslie KO, Mitchell J, Low R. Lung myofibroblasts.
Cell Motil Cytoskeleton 1992;22:92-8.
45.
Brewster CE, Howarth PH, Djukanovic R, Wilson J,
Holgate ST, Roche WR. Myofibroblasts and
subepithelial fibrosis in bronchial asthma. Am J
46.
Gizycki MJ, Adelroth E, Rogers AV, O’Byrne PM,
Jeffery PK. Myofibroblast involvement in the
allergen-induced late response in mild atopic
asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 1997;16:664-73.
47.
Sun G, Stacey MA, Bellini A, Marini M, Mattoli S.
Endothelin-1 induces bronchial myofibroblast
differentiation. Peptides 1997;18:1449-51.
48.
Zhang S, Smartt H, Holgate ST, Roche WR. Growth
factors secreted by bronchial epithelial cells control
myofibroblast proliferation: an in vitro co-culture
model of airway remodeling in asthma. Lab Invest
1999;79:395-405.
MECHANISMY ASTMATU
65
58.
Broide DH, Paine MM, Firestein GS. Eosinophils express interleukin 5 and granulocyte-macrophagecolony-stimulating factor mRNA at sites of allergic
inflammation in asthmatics. J Clin Invest
1992;90:1414-24.
59.
Weller PF. The immunobiology of eosinophils. N
Engl J Med 1991;324:1110-8.
60.
Gleich GJ, Adolphson CR, Leiferman KM. The
biology of the eosinophilic leukocyte. Annu Rev Med
1993;44:85-101.
61.
Venge P, Hakansson L, Peterson CG. Eosinophil
activation in allergic disease. Int Arch Allergy Appl
Immunol 1987;82:333-7.
62.
Capron M. Eosinophils: receptors and mediators in
hypersensitivity. Clin Exp Allergy 1989;19 Suppl 1:3-8.
63.
Rabe KF, Munoz NM, Vita AJ, Morton BE, Magnussen
H, Leff AR. Contraction of human bronchial smooth
muscle caused by activated human eosinophils. Am
J Physiol 1994;267:L326-34.
64.
Collins DS, Dupuis R, Gleich GJ, Bartemes KR, Koh
YY, Pollice M, et al. Immunoglobulin E-mediated
increase in vascular permeability correlates with
eosinophilic inflammation. Am Rev Respir Dis
1993;147:677-83.
65.
66.
67.
68.
66
Leff AR. Inflammatory mediation of airway
hyperresponsiveness by peripheral blood
granulocytes. The case for the eosinophil. Chest
1994;106:1202-8.
Leckie MJ, Ten Brinke A, Khan J, Diamant Z, Walls
CM, Mathur AK, et al. Effects of an interleukin-5
blocking monoconal antibody on eosinophils, airway
responsiveness and the late asthmatic response.
Lancet 2000;356:2144-8.
Bryan SA, O’Connor BJ, Matti S, et al. Effects of
recombinant human interleukin-12 on eosinophils,
airway hyperresponsiveness, and the response to
allergen in patients with asthma. Lancet
2000;356:2149-53.
Djukanovic R, Wilson JW, Britten KM, Wilson SJ,
Walls AF, Roche WR, et al. Quantitation of mast
cells and eosinophils in the bronchial mucosa of
symptomatic atopic asthmatics and healthy control
subjects using immunohistochemistry. Am Rev
Respir Dis 1990;142:863-71.
MECHANISMY ASTMATU
69.
Pesci A, Foresi A, Bertorelli G, Chetta A, Olivieri D,
Oliveri D. Histochemical characteristics and
degranulation of mast cells in epithelium and lamina
propria of bronchial biopsies from asthmatic and
normal subjects [published erratum appears in Am
Rev Respir Dis 1993;148:following 264]. Am Rev
Respir Dis 1993;147:684-9.
70.
Koshino T, Arai Y, Miyamoto Y, Sano Y, Takaishi T,
Hirai K, et al. Mast cell and basophil number in the
airway correlate with the bronchial responsiveness
of asthmatics. Int Arch Allergy Immunol
1995;107:378-9.
71.
Laitinen LA, Heino M, Laitinen A, Kava T, Haahtela
T. Damage of the airway epithelium and bronchial
reactivity in patients with asthma. Am Rev Respir
Dis 1985;131:599-606.
72.
Beasley R, Roche WR, Roberts JA, Holgate ST.
Cellular events in the bronchi in mild asthma and
after bronchial provocation. Am Rev Respir Dis
1989;139:806-17.
73.
Malech HL, Gallin JI. Current concepts: immunology.
Neutrophils in human diseases. N Engl J Med
1987;317:687-94.
74.
Fantone JC, Ward PA. Role of oxygen-derived free
radicals and metabolites in leukocyte-dependent inflammatory reactions. Am J Pathol 1982;107:395-418.
75.
Lloyd AR, Oppenheim JJ. Poly’s lament: the
neglected role of the polymorphonuclear neutrophil
in the afferent limb of the immune response.
Immunol Today 1992;13:169-72.
76.
Wenzel SE, Szefler SJ, Leung DY, Sloan SI, Rex
MD, Martin RJ. Bronchoscopic evaluation of severe
asthma. Persistent inflammation associated with
high dose glucocorticoids. Am J Respir Crit Care
Med 1997;156:737-43.
77.
Nathan CF. Secretory products of macrophages.
J Clin Invest 1987;79:319-26.
78.
Johnston RB Jr. Current concepts: immunology.
Monocytes and macrophages. N Engl J Med
1988;318:747-52.
79.
Werb Z, Underwood J, Rappolee D. The role of
macrophage-derived growth factors in tissue repair.
In: Van Furth R, ed. Mononuclear phagocytes.
Dordrecht: Kluwer Academic Press; 1992. p. 404-9.
80.
Senior RM, Connolly NL, Cury JD, Welgus HG,
Campbell EJ. Elastin degradation by human
alveolar macrophages. A prominent role of
metalloproteinase activity. Am Rev Respir Dis
1989;139:1251-6.
91.
DeGrendele HC, Estess P, Picker LJ, Siegelman
MH. CD44 and its ligand hyaluronate mediate rolling
under physiologic flow: a novel lymphocyteendothelial cell primary adhesion pathway. J Exp
Med 1996;183:1119-30.
81.
Vignola AM, Chanez P, Chiappara G, Merendino A,
Zinnanti E, Bousquet J, et al. Release of
transforming growth factor-beta (TGF-beta) and
fibronectin by alveolar macrophages in airway
diseases. Clin Exp Immunol 1996;106:114-9.
92.
Laurent TC, Fraser JR. Hyaluronan. Faseb J
1992;6:2397-404.
93.
Lavens SE, Goldring K, Thomas LH, Warner JA.
Effects of integrin clustering on human lung mast
cells and basophils. Am J Respir Cell Mol Biol
1996;14:95-103.
94.
Anwar AR, Moqbel R, Walsh GM, Kay AB, Wardlaw
AJ. Adhesion to fibronectin prolongs eosinophil
survival. J Exp Med 1993;177:839-43.
95.
Neeley SP, Hamann KJ, Dowling TL, McAllister KT,
White SR, Leff AR. Augmentation of stimulated
eosinophil degranulation by VLA-4 (CD49d)mediated adhesion to fibronectin. Am J Respir Cell
Mol Biol 1994;11:206-13.
96.
Meerschaert J, Kelly EA, Mosher DF, Busse WW,
Jarjour NN. Segmental antigen challenge increases
fibronectin in bronchoalveolar lavage fluid. Am J
97.
Roche WR, Beasley R, Williams JH, Holgate ST.
Subepithelial fibrosis in the bronchi of asthmatics.
Lancet 1989;1:520-4.
Dunnill MS, Massarella GR, Anderson JA. A
comparison of the quantitative anatomy of the
bronchi in normal subjects, in status asthmaticus, in
chronic bronchitis, and in emphysema. Thorax
1969;24:176-9.
98.
Hossain S, Heard BE. Hyperplasia of bronchial
muscle in chronic bronchitis. J Pathol 1970;101:171-84.
Roman J. Extracellular matrix and lung
inflammation. Immunol Res 1996;15:163-78.
99.
Kips JC, Pauwels RA. Airway wall remodelling:
does it occur and what does it mean? Clin Exp
Allergy 1999;29:1457-66.
82.
83.
Nadel JA. Autonomic regulation of airway smooth
muscle. In: Nadel JA, ed. Physiology and
pharmacology of the airways. New York: Marcel
Dekker; 1980. p. 217-58.
Barnes PJ, Baraniuk JN, Belvisi MG. Neuropeptides
in the respiratory tract. Part II. Am Rev Respir Dis
1991;144:1391-9.
84.
Hamid Q, Springall DR, Riveros-Moreno V, Chanez
P, Howarth P, Redington A, et al. Induction of nitric
oxide synthase in asthma. Lancet 1993;342:1510-3.
85.
Barnes PJ, Belvisi MG. Nitric oxide and lung
disease. Thorax 1993;48:1034-43.
86.
Kharitonov SA, Yates D, Robbins RA, LoganSinclair R, Shinebourne EA, Barnes PJ. Increased
nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients.
Lancet 1994;343:133-5.
87.
88.
89.
90.
Redington AE, Roche WR, Holgate ST, Howarth
PH. Co-localization of immunoreactive transforming
growth factor-beta 1 and decorin in bronchial
biopsies from asthmatic and normal subjects. J
Pathol 1998;186:410-5.
Lipscombe RJ, Nakhoul AM, Sanderson CJ,
Coombe DR. Interleukin-5 binds to heparin/heparan
sulfate. A model for an interaction with extracellular
matrix. J Leukoc Biol 1998;63:342-50.
100. Pare PD, Bai TR, Roberts CR. The structural and
functional consequences of chronic allergic
inflammation of the airways. Ciba Found Symp
1997;206:71-86.
101. McFadden ER Jr. Exertional dyspnea and cough as
preludes to acute attacks of bronchial asthma.
N Engl J Med 1975;292:555-9.
102. Glauser FL. Variant asthma. Ann Allergy
1972;30:457-9.
MECHANISMY ASTMATU
67
103. Hannaway PJ, Hopper GD. Cough variant asthma
in children. JAMA 1982;247:206-8.
104. Barnes PJ. Poorly perceived asthma [editorial].
Thorax 1992;47:408-9.
105. Boulet LP, Deschesnes F, Turcotte H, Gignac F.
Near-fatal asthma: clinical and physiologic features,
perception of bronchoconstriction, and psychologic
profile. J Allergy Clin Immunol 1991;88:838-46.
106. Kikuchi Y, Okabe S, Tamura G, Hida W, Homma M,
Shirato K, et al. Chemosensitivity and perception of
dyspnea in patients with a history of near-fatal
107. Veen JC, Smits HH, Ravensberg AJ, Hiemstra PS,
Sterk PJ, Bel EH. Impaired perception of dyspnea in
patients with severe asthma. Relation to sputum
eosinophils. Am J Respir Crit Care Med
1998;158:1134-41.
108. Wiggs BR, Bosken C, Pare PD, James A, Hogg JC.
A model of airway narrowing in asthma and in
chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev
Respir Dis 1992;145:1251-8.
109. Aikawa T, Shimura S, Sasaki H, Ebina M,
Takishima T. Marked goblet cell hyperplasia with
mucus accumulation in the airways of patients who
died of severe acute asthma attack. Chest
1992;101:916-21.
110. Shimura S, Andoh Y, Haraguchi M, Shirato K.
Continuity of airway goblet cells and intraluminal
mucus in the airways of patients with bronchial
asthma. Eur Respir J 1996;9:1395-401.
111. Huber H, Koessler K. The pathology of bronchial
asthma. Arch Intern Med 1922;30:689-710.
112. Dunnill MS. The pathology of asthma with special
reference to changes in the bronchial mucosa. J
Clin Pathol 1960;13:27-33.
113. Fahy JV. Airway mucus and the mucociliary system.
In: Middleton E, Ellis EF, Adkinson NF Jr, Yunginger
JW, Busse WW, eds. Allergy principles and
practice. St. Louis: Mosby; 1998. p. 520-31.
114. Kessler GF, Austin JH, Graf PD, Gamsu G, Gold
WM. Airway constriction in experimental asthma in
dogs: tantalum bronchographic studies. J Appl
Physiol 1973;35:703-8.
68
MECHANISMY ASTMATU
115. Carroll N, Elliot J, Morton A, James A. The structure
of large and small airways in nonfatal and fatal
asthma. Am Rev Respir Dis 1993;147:405-10.
116. Awadh N, Muller NL, Park CS, Abboud RT,
FitzGerald JM. Airway wall thickness in patients with
near fatal asthma and control groups: assessment
with high resolution computed tomographic
scanning. Thorax 1998;53:248-53.
117. McFadden ER Jr. Pulmonary structure, physiology
and clinical correlates in asthma. In: Middleton E,
Ellis EF, Adkinson NF Jr, Yunginger JW, Busse
WW, eds. Allergy principles and practice. St. Louis:
Mosby; 1993. p. 672-93.
118. Ding DJ, Martin JG, Macklem PT. Effects of lung
volume on maximal methacholine-induced
bronchoconstriction in normal humans. J Appl
Physiol 1987;62:1324-30.
119. McFadden ER Jr, Kiser R, DeGroot WJ. Acute
bronchial asthma. Relations between clinical and
physiologic manifestations. N Engl J Med
1973;288:221-5.
120. Sterk PJ, Fabbri LM, Quanjer PH, Cockcroft DW,
O’Byrne PM, Anderson SD, et al. Airway
responsiveness. Standardized challenge testing
with pharmacological, physical and sensitizing
stimuli in adults. Report Working Party
1993;16 Suppl:53-83.
121. Crapo RO, Casaburi R, Coates AL, Enright PL,
Hankinson JL, Irvin CG, et al. Guidelines for
methacholine and exercise challenge testing–1999.
This official statement of the American Thoracic
Society was adopted by the ATS Board of Directors,
July 1999. Am J Respir Crit Care Med
2000;161:309-29.
122. Solway J, Fredberg JJ. Perhaps airway smooth
muscle dysfunction contributes to asthmatic
bronchial hyperresponsiveness after all. Am J
123. Macklem PT. A theoretical analysis of the effect of
airway smooth muscle load on airway narrowing.
124. Thomson RJ, Bramley AM, Schellenberg RR.
Airway muscle stereology: implications for
increased shortening in asthma. Am J Respir Crit
Care Med 1996;154:749-57.
125. Bai TR. Abnormalities in airway smooth muscle in
fatal asthma. Am Rev Respir Dis 1990;141:552-7.
126. Stephens NL, Li W, Wang Y, Ma X. The contractile
apparatus of airway smooth muscle. Biophysics and
biochemistry. Am J Respir Crit Care Med
1998;158:S80-94.
127. Mitchell RW, Ruhlmann E, Magnussen H, Leff AR,
Rabe KF. Passive sensitization of human bronchi
augments smooth muscle shortening velocity and
capacity. Am J Physiol 1994;267:L218-22.
128. Ebina M, Takahashi T, Chiba T, Motomiya M.
Cellular hypertrophy and hyperplasia of airway
smooth muscles underlying bronchial asthma. A 3-D
morphometric study. Am Rev Respir Dis
1993;148:720-6.
129. Chung KF. Airway smooth muscle cells: contributing
to and regulating airway mucosal inflammation? Eur
Respir J 2000;15:961-8.
130. Gunst SJ, Tang DD. The contractile apparatus and
mechanical properties of airway smooth muscle.
Eur Respir J 2000;15:600-16.
131. Fredberg JJ. Airway smooth muscle in asthma.
Perturbed equilibria of myosin binding. Am J Respir
Crit Care Med 2000;161:S158-60.
132. Johnson PR, Ammit AJ, Carlin SM, Armour CL,
Caughey GH, Black JL. Mast cell tryptase
potentiates histamine-induced contraction in human
sensitized bronchus. Eur Respir J 1997;10:38-43.
133. Schmidt D, Watson N, Ruehlmann E, Magnussen
H, Rabe KF. Serum immunoglobulin E levels predict
human airway reactivity in vitro. Clin Exp Allergy
2000;30:233-41.
134. King GG, Pare PD, Seow CY. The mechanics of
exaggerated airway narrowing in asthma: the role of
smooth muscle. Respir Physiol 1999;118:1-13.
135. Shimura S, Sasaki T, Sasaki H, Takishima T.
Chemical properties of bronchorrhea sputum in
bronchial asthma. Chest 1988;94:1211-5.
136. Earle BV. Fatal bronchial asthma. Thorax
1953;8:195-206.
137. Cardell BS, Pearson RSB. Death in asthmatics.
Thorax 1959;14:341-52.
138. Fahy JV, Steiger DJ, Liu J, Basbaum CB,
Finkbeiner WE, Boushey HA. Markers of mucus
secretion and DNA levels in induced sputum from
asthmatic and from healthy subjects. Am Rev
Respir Dis 1993;147:1132-7.
139. Fahy JV, Liu J, Wong H, Boushey HA. Cellular and
biochemical analysis of induced sputum from
asthmatic and from healthy subjects. Am Rev
Respir Dis 1993;147:1126-31.
140. Sakula A. Charcot-Leyden crystals and
Curschmann spirals in asthmatic sputum. Thorax
1986;41:503-7.
141. Takeyama K, Dabbagh K, Lee HM, Agusti C,
Lausier JA, Ueki IF, et al. Epidermal growth factor
system regulates mucin production in airways. Proc
Natl Acad Sci U S A 1999;96:3081-6.
142. Grunig G, Warnock M, Wakil AE, Venkayya R,
Brombacher F, Rennick DM, et al. Requirement for
IL-13 independently of IL-4 in experimental asthma.
Science 1998;282:2261-3.
143. Temann UA, Prasad B, Gallup MW, Basbaum C,
Ho SB, Flavell RA, et al. A novel role for murine IL-4
in vivo: induction of MUC5AC gene expression and
mucin hypersecretion. Am J Respir Cell Mol Biol
1997;16:471-8.
144. Rogers DF. Airway goblet cells: responsive and
adaptable front-line defenders. Eur Respir J
1994;7:1690-706.
145. Wanner A, Salathe M, O'Riordan TG. Mucociliary
clearance in the airways. Am J Respir Crit Care
Med 1996;154:1868-902.
146. Nadel JA, Takeyama K, Agusti C. Role of neutrophil
elastase in hypersecretion in asthma. Eur Respir J
1999;13:190-6.
147. Fahy JV, Kim KW, Liu J, Boushey HA. Prominent
neutrophilic inflammation in sputum from subjects
with asthma exacerbation. J Allergy Clin Immunol
1995;95:843-52.
MECHANISMY ASTMATU
69
148. Paganin F, Seneterre E, Chanez P, Daures JP,
Bruel JM, Michel FB, et al. Computed tomography
of the lungs in asthma: influence of disease severity
and etiology. Am J Respir Crit Care Med
1996;153:110-4.
149. Brown PJ, Greville HW, Finucane KE. Asthma and
irreversible airflow obstruction. Thorax 1984;39:131-6.
150. Lange P, Parner J, Vestbo J, Schnohr P, Jensen G.
A 15-year follow-up study of ventilatory function in
adults with asthma. N Engl J Med 1998;339:1194-200.
151. Ulrik CS. Outcome of asthma: longitudinal changes
in lung function. Eur Respir J 1999;13:904-18.
152. Agertoft L, Pedersen S. Effects of long-term
treatment with an inhaled corticosteroid on growth
and pulmonary function in asthmatic children.
Respir Med 1994;88:373-81.
153. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, Kiviranta K,
Koskinen S, Lehtonen K, et al. Comparison of a
beta 2-agonist, terbutaline, with an inhaled
corticosteroid, budesonide, in newly detected
154. Selroos O, Pietinalho A, Lofroos AB, Riska H. Effect
of early vs late intervention with inhaled
corticosteroids in asthma. Chest 1995;108:1228-34.
161. Grunberg K, Timmers MC, de Klerk EP, Dick EC,
Sterk PJ. Experimental rhinovirus 16 infection causes
variable airway obstruction in subjects with atopic
asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1375-80.
162. Fraenkel DJ, Bardin PG, Sanderson G, Lampe F,
Johnston SL, Holgate ST. Lower airways
inflammation during rhinovirus colds in normal and
in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med
1995;151:879-86.
163. Grunberg K, Smits HH, Timmers MC, de Klerk EP,
Dolhain RJ, Dick EC, et al. Experimental rhinovirus
16 infection. Effects on cell differentials and soluble
markers in sputum in asthmatic subjects. Am J
164. Djukanovic R, Feather I, Gratziou C, Walls A,
Peroni D, Bradding P, et al. Effect of natural
allergen exposure during the grass pollen season
on airways inflammatory cells and asthma
symptoms. Thorax 1996;51:575-81.
165. Sterk PJ. Repeated low dose allergen exposure: a
new investigational model of asthma as a persistent
disease? Eur Respir J 1998;11:798-800.
166. Chan-Yeung M, Malo JL. Occupational asthma. N
Engl J Med 1995;333:107-12.
155. Fabbri L, Beghe B, Caramori G, Papi A, Saetta M.
Similarities and discrepancies between
exacerbations of asthma and chronic obstructive
pulmonary disease. Thorax 1998;53:803-8.
167. Saetta M, Maestrelli P, Turato G, Mapp CE, Milani
G, Pivirotto F, et al. Airway wall remodeling after
cessation of exposure to isocyanates in sensitized
asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med
1995;151:489-94.
156. Dolovich J, Hargreave F. The asthma syndrome:
inciters, inducers, and host characteristics. Thorax
1981;36:641-3.
168. Krishna MT, Mudway I, Kelly FJ, Frew AJ, Holgate
ST. Ozone, airways and allergic airways disease.
157. Strauss RH, McFadden ER Jr, Ingram RH Jr,
Jaeger JJ. Enhancement of exercise-induced
asthma by cold air. N Engl J Med 1977;297:743-7.
169. Szczeklik A, Nizankowska E, Bochenek G, Nagraba
K, Mejza F, Swierczynska M. Safety of a specific
COX-2 inhibitor in aspirin-induced asthma. Clin Exp
Allergy 2001;31:219-25.
158. Godfrey S, Bar-Yishay E. Exercise-induced asthma
revisited. Respir Med 1993;87:331-44.
1998;53:922-32.
160. Corne JM, Holgate ST. Mechanisms of virus
induced exacerbations of asthma. Thorax
1997;52:380-9.
70
MECHANISMY ASTMATU
170. Marquette CH, Saulnier F, Leroy O, Wallaert B,
Chopin C, Demarcq JM, et al. Long-term prognosis
of near-fatal asthma. A 6-year follow-up study of
145 asthmatic patients who underwent mechanical
ventilation for a near-fatal attack of asthma. Am Rev
Respir Dis 1992;146:76-81.
171. Silkoff PE, Martin RJ. Pathophysiology of nocturnal
asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81:378-83.
172. ten Hacken NH, Timens W, Smith M, Drok G, Kraan
J, Postma DS. Increased peak expiratory flow
variation in asthma: severe persistent increase but
not nocturnal worsening of airway inflammation. Eur
Respir J 1998;12:546-50.
173. Irvin CG, Pak J, Martin RJ. Airway-parenchyma
uncoupling in nocturnal asthma. Am J Respir Crit
Care Med 2000;161:50-6.
175. Stanescu DC, Teculescu DB. Pulmonary function in
status asthmaticus: effect of therapy. Thorax
1970;25:581-6.
176. Ferrer A, Roca J, Wagner PD, Lopez FA,
Rodriguez-Roisin R. Airway obstruction and
ventilation-perfusion relationships in acute severe
asthma [published erratum appears in Am Rev
Respir Dis 1993;148:following 264]. Am Rev Respir
Dis 1993;147:579-84.
174. McFadden ER Jr, Lyons HA. Arterial-blood gas
tension in asthma. N Engl J Med 1968;278:1027-32.
MECHANISMY ASTMATU
71
72
MECHANISMY ASTMATU
KAPITOLA
5
DIAGNÓZA
A
KLASIFIKACE
73
HLAVNÍ BODY:
KLINICKÁ DIAGNÓZA
Anamnéza a objektivizace příznaků
l
Astma je na celém světě nedostatečně
diagnostikováno.
l
Astma může být často diagnostikováno na
základě příznaků. Spolehlivost diagnózy však
významně zvyšuje funkční vyšetření plic,
především průkaz reverzibility zjištěných poruch.
l
Z funkčních vyšetření plic jsou u pacientů starších
pěti let pro diagnózu astmatu nejpřínosnější
měření jednosekundové kapacity (FEV1), usilovné
vitální kapacity (FVC), vrcholové výdechové
rychlosti (PEF) a bronchiální hyperreaktivity.
l
Tíže astmatu je určována závažností klinických
příznaků před zahájením léčby a/nebo množstvím
medikace nutné k jeho optimální kontrole.
l
Zjišování přítomnosti alergie nepřispívá příliš
k vlastní diagnóze astmatu, může však pomoci
ke zjištění rizikových faktorů a následnému
doporučení adekvátních opatření ke kontrole
prostředí.
l
Zvláštní péče by měla být věnována diagnostice
astmatu u dětí, u osob s opakujícím se kašlem,
starších osob a u osob exponovaných profesním
noxám, o nichž je známo, že způsobují astma.
Klinická diagnóza astmatu je často založena na
příznacích, jako jsou ataky dušnosti, pískání při dýchání
a svírání na hrudníku. Užitečnými diagnostickými vodítky
jsou sezónní variabilita těchto potíží a pozitivní rodinná
anamnéza astmatu a atopických nemocí.
Tabulka 5–1 podává přehled otázek, které jsou užitečné
při diagnostice astmatu. Tabulka 5–2 představuje
dotazník, který je používán pro diagnózu astmatu
v epidemiologických studiích.4, 5 Důležitými kritérii při
posuzování charakteru pacientova astmatu jsou
hodnocení příznaků a měření funkce plic. K vyjádření
kvality života a kontroly astmatu byla vyvinuta řada
různorodých dotazníků hodnotících skóre příznaků.
Příznakové skóre by mělo zohledňovat věk a kulturní
vazby pacienta.
Fyzikální vyšetření
Vzhledem k tomu, že příznaky astmatu jsou měnlivé,
fyzikální vyšetření dýchacího ústrojí může být normální.
Tabulka 5–1. Otázky doporučované v diagnostice
astmatu
• Měl pacient záchvat či opakované stavy hvízdavé
dušnosti?
• Mívá pacient obtěžující noční kašel?
• Objevují se u pacienta po námaze pískoty, dušnost
a/nebo kašel?
Epidemiologické studie u dětí i dospělých (zvláště
v pokročilém věku) svědčí shodně o tom, že astma je
nedostatečně diagnostikováno a v důsledku toho
i nedostatečně léčeno.1 To je částečně způsobeno tím, že
řada pacientů toleruje občasné dechové potíže (na rozdíl
např. od bolestí na hrudi), než vyhledá pomoc lékaře. Ke
smíření se s astmatickými potížemi přispívá právě jejich
přechodná povaha. Dalším významným faktorem,
přispívajícím k nedostatečné diagnóze astmatu, je
nespecifická povaha potíží, vedoucí lékaře k alternativním
diagnózám. Je potřeba si uvědomit, že určení správné
diagnózy astmatu je nezbytným předpokladem adekvátní
léčby. Nezřídka je astma dětí diagnostikováno jako různé
formy bronchitidy,2 následkem čehož je dítě neadekvátně
a neúčinně léčeno opakovanými kúrami antibiotik a
podáváním expektorancií či antitusik.3 Ačkoliv je hojně
citováno rčení, že „ne všechno, co píská, je astma“,
v praxi je astma jako příčina pískotů a přidružených
příznaků tak časté, že mnohem přiléhavější je formulace
„vše co píská je astma, pokud není prokázána jiná příčina“.
74
DIAGNÓZA A KLASIFIKACE
• Mívá pacient po expozici alergenům nebo
znečištěnému vzduchu pískání při dýchání nebo
pocity tíhy na hrudi, dušnost nebo kašel?
• Mívá pacient stavy nachlazení, které pravidelně
přecházejí „na průdušky“, nebo trvají déle než
10 dní?
• Jsou uvedené příznaky zmírněny protiastmatickou
léčbou?
Tabulka 5–2. Dotazník o astmatu Mezinárodní unie
proti tuberkulóze a plicním nemocem4, 5
• Měl(a) jste někdy pískoty nebo vrzoty na hrudi?
• Měl(a) jste někdy záchvat dušnosti (pocit krátkého
dechu) po námaze?
• Probudil Vás někdy záchvat hvízdavé dušnosti?
• Probudil Vás někdy záchvat kašle?
• Dostavil se u Vás někdy stav dušnosti během dne,
když jste byl(a) v klidu?
Nejčastějším patologickým nálezem při fyzikálním
vyšetření plic jsou pískoty. Někteří astmatici ovšem mohou
mít poslechový nález zcela normální i za přítomnosti
významné bronchiální obstrukce, objektivizované
funkčním vyšetřením.
Pravděpodobnost nálezu klinických známek nemoci, jako
jsou dušnost, zúžení dýchacích cest (pískoty a vrzoty)
a hyperinflace, je mnohem větší tehdy, je-li pacient
vyšetřován v době potíží. Během exacerbace astmatu mají
menší průdušky (bez chrupavčité opory) tendenci
k uzávěru lumina v důsledku kontrakce hladké svaloviny,
edému a hypersekrece. To si pacient kompenzuje
posunem dýchání na vyšší úroveň dechového objemu,
čímž se zvětší retrakční tah okolních struktur,
napomáhající udržování bronchiálního průsvitu. Čím těžší
je bronchiální obstrukce, tím větší je tendence k uzávěrům
lumina bronchů a tím větší musí být rozepětí plic, aby
udrželo průchodnost dýchacích cest. Kombinace
hyperinflace a pokročilé bronchiální obstrukce tak během
exacerbace astmatu výrazně zvyšuje dechovou práci.
Ačkoliv pískoty a vrzoty jsou u astmatu nejtypičtějším
fyzikálním nálezem, při těžkých exacerbacích mohou
chybět. V těchto situacích však bývají obvykle přítomny
jiné známky svědčící o závažnosti stavu – cyanóza,
obluzení, vyčerpání, obtíže při mluvení, tachykardie,
rozepjatý hrudník, zapojení pomocných dýchacích svalů
a vpadávání mezižebří.
Funkční vyšetření plic
Astmatici často méně vnímají své potíže a mají sklon
podceňovat jejich závažnost. Jedná se především
o pacienty s těžkým a dlouhotrvajícím onemocněním.9
Posuzování stavu lékařem podle příznaků, jakými jsou
dušnost a pískoty, může být nepřesné. Funkční vyšetření
plic a zejména reverzibilita zjištěných poruch přímo odráží
změny bronchiálního průsvitu. Měření variability funkce
plic nepřímo odráží bronchiální hyperreaktivitu. Přestože
existuje jistá souvislost mezi sledováním variability
vrcholové výdechové rychlosti (PEF)10 a laboratorně
zjišovanými známkami bronchiální hyperreaktivity, tato
vyšetření neznamenají totéž. Například variabilita PEF
rychle odpovídá na léčbu kortikosteroidy,11 zatímco
hyperreaktivita zjišovaná metacholinovým či
histaminovým testem klesá pomaleji.12 Měření bronchiální
obstrukce a její reverzibility (obrázky 1–5 a 1–7) a
variability (obrázek 1–6) jsou nicméně považována za
rozhodující pro stanovení jasné diagnózy astmatu. O tato
měření se zároveň opírají všeobecně uznávaná
doporučení, týkající se strategie péče o astmatiky. Měření
funkce plic při diagnóze a monitorování astmatu je
analogické jiným měřením u chronických nemocí –
například měření krevního tlaku tonometrem při diagnóze
a monitorování hypertenze, měření glykémie papírkovou
metodou či digitálními glukometry při diagnóze a
monitorování diabetu.
Z širokého spektra metod k ozřejmení stupně bronchiální
obstrukce doznaly dvě všeobecného uznání a rozšíření.
Jedná se o měření usilovně vydechnutého objemu
za 1 sekundu (FEV1) a ji doprovázející usilovné vitální
kapacity (FVC) a dále o měření vrcholové výdechové
rychlosti (PEF). Obě tato měření přímo vycházejí z konceptu
bronchiální obstrukce závisející na průsvitu bronchů
a elastických vlastnostech okolní plicní tkáně (alveoly).
Spirometrie. Měření FEV1 a FVC se provádí pomocí
spirometru při manévru usilovného výdechu. Byla vydána
doporučení pro standardizaci spirometrie.13, 14 Jedná se
o reprodukovatelnou, avšak na úsilí (tj. spolupráci
pacienta) závislou metodu. Proto je třeba pacienta náležitě
instruovat, jak manévr usilovného výdechu správně
provést a zaznamenat nejlepší ze dvou až tří měření. Při
hodnotách FEV1 pod 1 litr ztrácí vyšetření spolehlivost.
Náležité hodnoty FEV1, FVC a PEF byly získány
z populačních studií a jsou závislé na věku, výšce
a pohlaví. Ač jsou neustále revidovány, představují
užitečný základ k posouzení, zda naměřené hodnoty jsou
patologické, nebo normální. Důležité je, aby náležité
hodnoty FEV1, FVC a PEF zohledňovaly zvláštnosti etnik
a celou věkovou škálu. Protože v redukci FEV1 mohou
vyústit i jiné nemoci než ty, které způsobují bronchiální
obstrukci, je k určení bronchiální obstrukce používán
poměr naměřené FEV1 k FVC. V případě normálních plic
ukáže manévr usilovného výdechu hodnoty FEV1/FVC
větší než 80 % a u dětí i 90 %. Nižší hodnoty svědčí pro
bronchiální obstrukci.
Spirometrie je přínosná pro diagnózu astmatu především
tehdy, dojde-li bu spontánně, po inhalaci
bronchodilatancia nebo po kortikosteroidním testu ke
zlepšení FEV1 minimálně o 12 %.15 Spirometrie lze rovněž
s výhodou použít k monitorování aktivity astmatu, i když
především u odborných lékařů, protože přístroje bývají
poměrně drahé a prostorově náročné. Byly vyvinuty i malé
přenosné elektronické spirometry, ale pravděpodobně
i zde bude vysoká cena překážkou pro jejich širší
uplatnění. Spirometrická vyšetření jsou nicméně potřebná
při diagnostice i posuzování závažnosti astmatu
a záznamy v pravidelných intervalech (v závislosti na
závažnosti nemoci) pomáhají při dlouhodobém
monitorování vývoje nemoci a odpovědi na léčebná
opatření. Spirometrie, na rozdíl od monitorování PEF, je
zvláště přínosná u pacientů s výrazným postižením funkce
plic (tj. u starších osob s astmatem a chronickou
obstrukční plicní nemocí). U těchto pacientů bývají
75
stejnou výpovědní hodnotu při posuzování závažnosti
nemoci.21 Tak například u dětských astmatiků,
navzdory progredující bronchiální obstrukci
a hyperinflaci plic, může být PEF „tabulkově“ normální,
a tím podceňovat stupeň bronchiální obstrukce.22
U dětí také měření PEF nekoreluje vždy s příznaky a jinými
známkami závažnosti nemoci. 23 Vzhledem k tomu je
nejlepší porovnávat aktuální hodnoty PEF s osobními
nejlepšími hodnotami.
Protože měření PEF, podobně jako měření FEV1 a FVC, je
závislé na řádném úsilí pacienta, je třeba jej náležitě
instruovat, mají-li být výsledky vyšetření spolehlivé.
K tomu, aby hodnoty PEF byly skutečně nápomocny
k posuzování tíže nemoci a odpovědi na léčbu, měření by
měla být prováděna v průběhu celého dne a pravidelně
po týdny a měsíce. Tíži astmatu totiž odráží nejen stupeň,
ale i variabilita bronchiální obstrukce (zvláště 24hodinová
variabilita) (obrázek 1–6). Za ideální je považováno
měření PEF ihned po probuzení, kdy hodnoty bývají
nejnižší a pak večer těsně před ulehnutím, kdy bývají
naopak nejvyšší.
hodnoty PEF relativně dobře zachovány, přestože
spirometrické hodnoty jsou výrazně sníženy.
Vrcholová výdechová rychlost. Důležitým pomocníkem
při diagnostice a následné léčbě astmatu je měření
vrcholové výdechové rychlosti (PEF) výdechoměrem.
V některých zemích jej lze získat na lékařský předpis.
Moderní výdechoměry jsou relativně levné (přinejmenším
v bohatých zemích), přenosné, vyrobené z plastů,
a ideální pro průběžné sledování v domácích podmínkách.
Výdechoměry jsou užitečné pro stanovení diagnózy
astmatu v ambulancích včetně primární zdravotní péče
především tehdy, prokáže-li se nejméně 15 % zlepšení po
inhalaci bronchodilatancia nebo kortikosteroidním
testu.1, 14 Lze je rovněž použít k následnému sledování
průběhu nemoci tam, kde je neschůdné provádění
spirometrií (obrázek 1–6). Pravidelné domácí
monitorování PEF je někdy užitečné i v tom, že pacientovi
pomůže včas signalizovat zhoršení jeho nemoci. Několik
studií prokázalo, že míra vnímání potíží pacientem je
nespolehlivým ukazatelem tíže bronchiální obstrukce.17, 18
Podcenění závažnosti stavu pacientem a zdravotnickým
personálem je uváděno jako hlavní příčina prodlení
v zahájení adekvátní léčby a přispívá ke zvýšené
závažnosti a mortalitě exacerbací astmatu.19 Netýká se to
ale všech pacientů. V jedné studii příznaky předcházely
poklesu funkce plic.20
Je potřeba zdůraznit, že měření PEF u astmatu nekoreluje
vždy s výsledky jiných funkčních vyšetření plic a nemá
76
Jednou z metod, charakterizujících diurnální variabilitu
PEF, je stanovení jeho amplitudy. Jde o rozdíl mezi
stávající prebronchodilatační ranní a postbronchodilatační
večerní hodnotou z předchozího dne, vyjádřený jako
procento denního průměru PEF.24 Jinou možností je
hodnota minima ranních PEF před bronchodilatací
z předcházejících 7 dnů, vyjádřená jako procento
z nejlepší hodnoty stejného období (Min % Max)25
(obrázek 5–3). Tato metoda je považována za nejlepší
ukazatel nestability dýchacích cest při měření PEF,
protože vyžaduje měření pouze 1× denně, výpočet je
jednoduchý a výsledek nejlépe ze všech indexů koreluje
s bronchiální hyperreaktivitou.25
Diurnální variabilita PEF přesahující 20 % je považována
za diagnostické kritérium astmatu. Se šíří variace úzce
souvisí tíže nemoci (obrázek 1–6).24 Je však třeba
poznamenat, že u intermitentní formy astmatu nebo
naopak u těžké nezvladatelné formy nemoci nemusí být
variabilita PEF vůbec přítomna nebo může vymizet.
Závažnější formy astmatu jsou charakterizovány ztrátou
diurnální variability a reverzibility obstrukce, dokud se
neprovede test s kortikosteroidem. I pak bývá někdy
u těžších forem zapotřebí dokonce i několikatýdenní
léčby, než se reverzibilita navodí.
S pomocí záznamů příznaků a měření PEF může být
účelně monitorován průběh astmatu a pacientovi může
být vydán léčebný plán, zohledňující tíži jeho nemoci.26
Navíc lze předpokládat, že se zvýší pacientova důvěra
v léčbu, pokud má objektivní průkaz jejího účinku.
Dlouhodobé monitorování PEF by bylo ideální pro
sledování většiny pacientů s perzistujícím astmatem,
v praxi tomu však brání malá ochota ke spolupráci
a někde i špatná dostupnost či vysoká cena
výdechoměrů. Lze ale doporučit krátkodobé monitorování
především při stanovení diagnózy, identifikaci
pravděpodobných vyvolávajících příčin a ke zhodnocení
změny léčby. Dlouhodobé monitorování je žádoucí
u pacientů s těžkým astmatem, pacientů se sníženým
vnímáním závažnosti příznaků nemoci a u těch, kteří již
byli pro astma hospitalizováni.
Měření PEF mohou posloužit nejen k průkazu diagnózy
astmatu a jeho tíže, ale zároveň ke zjištění případné
profesní příčiny nemoci. V těchto případech by PEF měla
být měřena více než 2× denně a zvláštní pozornost
zasluhují změny související s pracovním prostředím.27
V případě sporadických potíží tato měření v diagnostice
astmatu selhávají. V těchto situacích je doporučováno
pacienta sledovat a opakovaně revidovat dosavadní
nálezy, dokud se diagnóza nevyjasní. Dříve, než se lékař
v takových případech rozhodne pro další diagnostické
či terapeutické kroky, je vhodné vzít v úvahu především
rodinnou anamnézu, věk a spouštěče potíží. V případě
pochybností je nejspolehlivější cestou k diagnóze
terapeutický test β2-mimetikem s krátkodobým
účinkem podle potřeby a inhalačním kortikosteroidem,
zvláště je-li doprovázen monitorováním PEF. Dobrý
přehled o změnách funkčních parametrů plic (získaný
např. každodenním měřením PEF) v průběhu určitého
časového období skýtá nejen možnost odhalení příčin
astmatu pocházejících z pacientova prostředí, ale
poskytuje rovněž podklady pro posouzení tíže nemoci
a efektu léčby.
Klinik si musí být jist správností diagnózy astmatu, protože
její dopady jsou pro pacienta významné a mnohdy
celoživotní. Diagnostický proces je individuální, u pacientů
s výraznými příznaky a hrubými funkčními poruchami jsou
jiné požadavky na vyšetřovací postup, než
u bezpříznakových pacientů.
Bronchiální hyperreaktivita. Nespecifické
bronchoprovokační testy metacholinem, histaminem nebo
fyzickou zátěží napomáhají diagnostice v situacích, kdy
potíže pacienta budí podezření na astma, avšak funkční
vyšetření plic je v normě.28 Tyto testy mají pro diagnózu
astmatu vysokou senzitivitu, ale nízkou specificitu.
Znamená to, že negativní výsledek může přispět
k vyloučení diagnózy perzistujícího astmatu, zatímco
pozitivní výsledek nemusí vždy znamenat, že se jedná
o astma. Bronchiální hyperreaktivita byla totiž popsána
u pacientů s alergickou rýmou30 a dále u nemocí
spojených s bronchiální obstrukcí jiného původu než při
astmatu, jako jsou cystická fibróza,31 bronchiektázie
a chronická obstrukční plicní nemoc.32
Neinvazivní metody stanovení znaků zánětu
dýchacích cest
K hodnocení zánětu v dýchacích cestách při astmatu
lze vyšetřovat přítomnost eozinofilů
a metachromatických buněk ve sputu produkovaném
spontánně nebo indukovaném inhalací hypertonického
roztoku soli.33 Za další neinvazivní znaky zánětu dýchacích
cest u astmatu jsou považovány koncentrace oxidů
dusnatého (NO)34 nebo uhelnatého(CO)35 ve
vydechovaném vzduchu. Množství těchto
vydechovaných oxidů je v porovnání se zdravou populací
u astmatiků (kteří nejsou léčeni kortikosteroidy) zvýšeno,
nicméně tento nález není pro astma specifický. Ani
u eozinofilie ve sputu, ani u měření vydechovaných plynů
nebyly dosud provedeny prospektivní studie, které by
zhodnotily jejich přínos pro diagnózu astmatu. Je nadále
třeba hledat další neinvazivní metody k rozeznání zánětu
v dýchacích cestách.
Alergologické vyšetření
Zjištění podílu alergie u astmatu lze provést pomocí
kožních testů nebo stanovením specifických
protilátek třídy IgE v séru. Ačkoliv tyto testy
nepřispívají k diagnóze vlastní nemoci, pomáhají ke
zjištění jejích rizikových faktorů nebo spouštěčů.
K určení kauzálního vztahu, zvláště v souvislosti s profesí,
lze provést specifický bronchoprovokační test
s podezřelou substancí.27 Toto vyšetření však vyžaduje
opatrnost a nelze jej doporučit pro rutinní vyšetřování, jak
z hlediska bezpečnosti, tak vzhledem k nejistému přínosu
pro diagnózu.
Základním nástrojem alergologického vyšetření jsou
kožní testy s alergeny. Pro svou jednoduchost, rychlost
provedení, nízkou cenu a vysokou citlivost jsou
nejrozšířenější tzv. prick testy. Nesprávně provedené
testy však mohou vést k falešně pozitivním nebo
negativním výsledkům. Stanovení specifických
protilátek IgE v séru nepředčí kožní testy a je dražší.
Výpovědní hodnota alergologického vyšetření je
omezena tím, že pozitivní výsledky kožních a
laboratorních testů nemusí nutně znamenat, že přítomné
onemocnění je alergického původu, nebo někteří lidé
mají zvýšené množství specifických IgE protilátek bez
jakýchkoliv příznaků. Expozici příslušnému alergenu a její
vztah k příznakům je třeba potvrdit rozborem pacientovy
anamnézy. Stanovení celkového IgE v séru nemá pro
diagnózu atopie význam.
77
DIAGNOSTICKY OBTÍŽNÉ
SKUPINY
Tato kapitola je věnována obtížím a zvláštnostem
v diagnostice astmatu u dětí, ve stáří, ve vztahu k profesi,
sezónního astmatu a varianty astmatu projevující se pouze
kašlem. Při stanovení diagnózy mají u těchto skupin
pacientů mimořádný význam měření bronchiální
obstrukce a její variability.
Dětské astma
Diagnostika astmatu v dětském věku může představovat
mimořádně obtížný problém, zejména proto, že občasné
pískoty a kašel jsou jedny z nejčastějších příznaků
provázejících dětské nemoci, zvláště u dětí mladších tří
let.3 Ačkoliv lékaři jsou vedeni k tomu, aby stanovili
diagnózu astmatu všude tam, kde se opakovaně objevují
pískoty, dušnost a kašel (zvláště tehdy, pokud se tyto
příznaky objevují v noci a časně z rána), příčiny těchto
potíží mohou být u malých dětí jiné, než u dětí starších
nebo u dospělých.36 Pokud dítěti s výše uvedenými
příznaky přiřkneme „nálepku“ astmatu, má to pro něj
významné klinické následky. Označuje totiž syndrom,
charakterizovaný přítomností zánětu dýchacích cest, pro
který jsou přesně stanoveny léčebné postupy.
Čím je dítě mladší, tím větší je pravděpodobnost, že
příčinou opakovaných pískotů je jiná diagnóza. Jiné
možné příčiny opakovaných pískotů zahrnují cystickou
fibrózu, recidivující aspirace mléka, syndrom primární
ciliární dyskineze, primární defekty imunity, vrozená
srdeční onemocnění, vrozené malformace způsobující
zúžení dolních dýchacích cest a aspiraci cizího tělesa.
Podezření na tyto alternativní diagnózy vzbuzuje nástup
potíží v novorozeneckém věku, spojení s neprospíváním,
spojení příznaků se zvracením a dále některé specifické
plicní a kardiovaskulární nálezy. V těchto případech je
žádoucí indikovat další vyšetření, jako jsou potní test
k vyloučení cystické fibrózy, imunologické vyšetření a
vyšetření gastroezofageálního refluxu. Důležitým
vyšetřením k vyloučení zmíněných alternativních příčin
pískotů je rentgen hrudníku.
Ani u těch dětí, u kterých byla vyloučena alternativní
diagnóza, nemusí být patogeneze recidivujících pískotů
jednotná.3 U malých dětí existují v zásadě dvě odlišné
skupiny. Prvá skupina dětí pochází z rodin bez atopické
zátěže a rovněž samotné děti nejeví příznaky atopie.
U této skupiny jsou opakované epizody pískotů vázány
na akutní virové respirační infekty a prvá epizoda bývá
často sdružena s bronchiolitidou, vyvolanou respiračním
syncytiálním virem.37, 38 Tyto děti většinou „vyrostou“ ze
78
své nemoci v předškolním věku, ačkoliv mohou vykazovat
mírné porušení funkce plic a bronchiální hyperreaktivitu.
Tento syndrom má větší vztah ke geometrii průdušek než
k zánětu dýchacích cest, který je všeobecně považován za
podklad astmatu u starších dětí a dospělých.
Druhá skupina dětí s astmatem vykazuje příznaky atopie,
často sdružené s ekzémem. Příznaky astmatu se objevují
později, avšak perzistují po celé dětství a dále do
dospělosti.40 U těchto dětí již mohou být nalezeny
charakteristické rysy zánětu dýchacích cest dokonce
v kojeneckém věku. K průkazu přítomnosti tohoto zánětu
však neexistují vyšetření, použitelná v běžné klinické praxi.
Neexistují rovněž spolehlivé znaky, které by v případě
konkrétního dítěte předpověděly jeho prognózu. U malých
dětí s častými pískoty však pozitivní anamnéza rodičů
spolu s jinými projevy atopie úzce koreluje s výskytem
astmatu ve věku 6 let.41 Začátek pískotů v prvních dvou
letech života je sám o sobě špatným vodítkem
k předpovědi, zda bude astma v pozdějším věku
pokračovat.3, 37, 38
Je zřejmé, že souvislost mezi pískoty sdruženými
s recidivujícími virovými infekty a pozdějším vznikem
perzistujícího astmatu bude vyžadovat další studium.
Vedle skutečnosti, že etiologické mechanismy u dětského
astmatu jsou nejasné, má význam i to, že část lékařů se
zdráhá stanovit diagnózu astmatu a následně zahájit
příslušnou léčbu.
Příčiny nesprávné diagnózy, a tím i odepření řádné
protiastmatické léčby, spočívají mj. ve skutečnosti, že
příznaky z dolních dýchacích cest podobné astmatu jsou
v dětství běžné a často se objevují společně s příznaky
z horních dýchacích cest. I když u těchto malých dětí je
možnost „nadbytečného léčení“, účinné použití
protizánětlivých i bronchodilatačních léků může zkrátit
trvání akutních obstrukčních epizod a snížit jejich intenzitu
lépe než léčba antibiotiky. Proto je podporována
tendence, aby lékaři v případech recidivujících virových
infektů sdružených s pískoty používali v útlém dětství
spíše termín „astma“ než různá jiná označení. Astma se ve
všech věkových skupinách může manifestovat
opakovaným kašlem, především v noci a ve spojení
s námahou nebo virózou. Tyto projevy jsou zvláště časté
u dětí. Opakující se noční kašel u jinak zdravého dítěte by
měl vždy vzbudit podezření na astma.
U dětí mladších pěti let by diagnóza astmatu měla být
založena z velké části na klinickém úsudku, zhodnocení
příznaků a fyzikálních nálezů. Měření bronchiální
obstrukce a hyperreaktivity u kojenců a malých dětí je
obtížné a vyžaduje složité přístrojové vybavení. Proto je
možno je doporučit pouze pro výzkumné účely. Stejně
jako u řady dospělých, je zřejmě nejspolehlivější cestou ke
stanovení diagnózy u dětí terapeutický test. Prognostický
význam mají rodinná anamnéza astmatu nebo ekzému
a přítomnost ekzému u malého dítěte s respiračními
příznaky.38 Mezi 4. a 5. rokem jsou již děti schopny naučit
se používat výdechoměr a lze získat spolehlivé hodnoty.
Pokud ovšem nejsou tato měření prováděna za pečlivého
dohledu rodičů, dbajících na správnost techniky a dobu
měření,43 může být měření PEF u dětí značně
nespolehlivé.
Zavedení deníků k zaznamenávání příznaků, hodnot PEF
a léčby se ukázalo být neocenitelnou součástí strategie
péče o nemocné s astmatem. U některých dětí
s astmatem se potíže objevují pouze ve spojitosti
s námahou. V těchto případech, stejně jako tam, kde jsou
pochybnosti o přítomnosti lehké formy nemoci, je užitečné
provést zátěžový test. V klinické praxi je snadno
proveditelný šestiminutový test během. Ve spojení
s měřením bronchiální obstrukce (FEV1 nebo PEF) může
být rozhodující pro stanovení diagnózy astmatu, zvláště
tehdy, je-li charakter vyvolaného kašle podobný tomu,
jaký se objevuje spontánně během noci.
protizánětlivou léčbu, čímž se stírají hranice mezi
astmatem a ostatními nemocemi s bronchiální obstrukcí.47
Pokud existují pochybnosti o příčině chronických
dechových potíží, je vhodné provést test podáním
perorálních kortikosteroidů. Zlepšení FEV1 o 12 % nebo
PEF o 15 %, doprovázené redukcí příznaků a potřeby
bronchodilatační léčby, potvrzuje diagnózu astmatu.
Staří lidé jsou náchylní k epizodám pískotů, dušnosti a
kašle v důsledku levostranné srdeční slabosti (někdy
chybně označované jako kardiální astma).45
K diagnostickým rozpakům zde přispívá zhoršování
příznaků v noci a po námaze. K objasnění přispívají
precizní anamnéza a fyzikální vyšetření, zaměřené na
příznaky ischemické choroby srdeční a kardiální
dysfunkce, společně s EKG a skiagramem hrudníku.
Pokud i poté přetrvávají pochybnosti, pomůže
terapeutický test s diuretikem.
Ve stáří je obtížná nejen vlastní diagnóza astmatu, ale
i posouzení jeho tíže. Je to dáno tím, že v této věkové
skupině ve srovnání s mladými lidmi bývá sníženo vnímání
potíží, včetně rozpoznání jejich závažnosti. Je to také
důsledkem přizpůsobení životního stylu.
Astma ve stáří
Profesní astma
Staří lidé představují skupinu, u nichž diagnóza astmatu
často není správně stanovena.45 V této věkové skupině je
časté poškození plic vlivem kouření nebo masivní
expozice škodlivinám z prostředí. To vede k nemocem,
jako jsou bronchitida, plicní emfyzém nebo plicní fibróza.
Dnes je však stále patrnější, že častou příčinou léčitelných
dechových potíží v této věkové skupině je nepoznané
astma. Dalším komplikujícím faktorem jsou u starých osob
obtíže při provádění funkčního vyšetření plic, včetně
měření PEF. Znamená to, že stanovení diagnózy astmatu
nebo chronické bronchitidy pouze na základě příznaků je
značně obtížné.
Pozdní nástup astmatu se někdy objevuje v souvislosti
s vaskulitidou a eozinofilií (syndrom Churga a Straussové).
U starších pacientů může dlouhotrvající astma přejít do
těžké destruktivní fáze, spojené s alergickou
bronchopulmonální aspergilózou. Typicky ovšem nebývá
pozdní začátek astmatu spojen se známkami specifické
alergické senzibilizace.
Kouření a zvýšené sérové koncentrace IgE se v pozdějším
věku jeví jako nezávislé faktory vedoucí k chronické
bronchiální obstrukci, jejich účinky se však mohou
navzájem ovlivňovat.46 To vedlo k narůstajícímu
přesvědčení, že chronická obstrukční plicní nemoc
(CHOPN), spojená s dlouhotrvajícím kouřením, může mít
významnou zánětlivou složku odpovídající na
Profesní astma je často opomíjenou diagnózou, pokud
není lékař na tuto možnost upozorněn. O mnoha
chemikáliích z pracovního prostředí, které mohou být
inhalovány, je známo, že mohou vyvolat astma
(tabulka 3–4). Jsou mezi nimi jak vysoce reaktivní malé
molekuly, jako jsou izokyanáty, tak známé imunogenní
substance, jako např. soli platiny, stejně jako komplexní
produkty rostlinného a živočišného původu. Záludnost
profesního astmatu spočívá v jeho často nenápadném
vzniku – onemocnění je pak chybně diagnostikováno
jako chronická bronchitida nebo CHOPN a zůstává
neléčeno nebo je léčeno neadekvátně. Diagnóza
vyžaduje detailní pracovní anamnézu, týkající se
především vztahu potíží a expozice možným
vyvolávajícím agens. Diagnózu podporuje nepřítomnost
potíží před zahájením inkriminované práce, vznik
a progrese potíží na pracovišti a jejich ústup po jeho
opuštění. K potvrzení diagnózy profesního astmatu je
možno úspěšně použít funkční vyšetření plic, jako např.
opakovaná měření PEF doma a na pracovišti (přesnější
než jen jedno měření jsou měření opakovaná) a dále pak
specifické bronchoprovokační testy.48 Narůstání poznatků
o tom, že profesní astma může dále perzistovat nebo se
i dále zhoršovat navzdory přerušení expozice
vyvolávajícímu agens49 podtrhuje význam časné
diagnózy, vyvarování se další expozice a řádné
farmakologické léčby.
79
Sezónní astma
Astma se může u některých senzibilizovaných
jedinců zhoršovat při sezónním vzestupu výskytu
určitých aeroalergenů, např. pylů břízy,50 trav,51
ambrózie53 nebo spór plísní rodu Alternaria.52
Sezónní astma je obvykle doprovázeno alergickou
rýmou. Tento druh astmatu se může objevovat pouze
intermitentně, kdy mezi sezónami jsou pacienti zcela
bezpříznakový. Jindy se může projevovat jako sezónní
zhoršování perzistujícího astmatu.
Kašel jako ekvivalent astmatu
Další skupinou, u níž nebývá astma rozpoznáno, jsou
pacienti, u nichž se astma projevuje pouze kašlem
(„cough variant astma“). 54 V popředí příznaků těchto
pacientů je chronický kašel, někdy je to dokonce jejich
jediná potíž. Kašel se často objevuje pouze v noci,
a proto nálezy během dne mohou být normální.
U těchto pacientů jsou zvláště cenná vyšetření
prokazující variabilitu funkce plic nebo bronchiální
hyperreaktivitu, případně eozinofilii sputa. V rámci této
skupiny existují totiž pacienti, kteří kašlou a mají
eozinofily ve sputu, avšak při funkčním vyšetření plic
jsou výsledky spirometrie i vyšetření bronchiální
hyperreaktivity normální.55
Kašel, imitující tuto variantu astmatu, se může objevit
u některých hypertoniků léčených inhibitory ACE (enzym
konvertující angiotenzin), dále u pacientů
s gastroezofageálním refluxem, syndromem zadní rýmy
(PNDS – „postnasal drip syndrom“) anebo chronickou
sinusitidou.
Tabulka 5–4. Přehled nemocí plic
NEMOCI PLIC
INFEKCE
Lehké katary, bronchiolitida, pneumonie, tuberkulóza
a oportunní infekce u HIV/AIDS a podobných stavů
a
OBSTRUKČNÍ NEMOCI
Lokalizované
• Obrna hlasivek
• Karcinom hrtanu
• Karcinom průdušnice
• Karcinom bronchu
• Cizí tělesa
• Bronchopulmonální
dysplazie
Generalizované
• Chronická obstrukční
RESTRIKČNÍ NEMOCI
Nemoci plic
• Exogenní alergická
alveolitida
• Sarkoidóza
• Fibrotizující alveolitida
• Azbestóza
• Eozinofilní pneumonie
Nemoci pleury
• Pleurální výpotky
• Pneumotorax
plicní nemoc
• Astma
• Obliterující
Deformity hrudníku
• Kyfoskolióza
bronchiolitida
• Cystická fibróza
• Bronchiektázie
Ochablost dýchacích svalů
• Podbrániční patologie
• Obezita
• Ascites
DIFERENCIÁLNÍ DIAGNÓZA
Astma je jednou z nejčastějších příčin dýchacích potíží,
v rámci plicních onemocnění však zdaleka ne jedinou
(tabulka 5–4). Důležitým krokem v potvrzení diagnózy
astmatu je průkaz reverzibility a variability bronchiální
obstrukce, nejlépe spirometrií.
KLASIFIKACE ASTMATU
Astma lze klasifikovat na základě jeho etiologie, závažnosti
a průběhu bronchiální obstrukce.
Etiologie
Pískoty u dětí mohou být vyvolány nejen
generalizovanou bronchiální obstrukcí při astmatu
a akutní respirační infekci, ale i lokalizovanou obstrukcí
a aspirací cizích těles a tuto možnost je nutno vždy
zahrnout do diferenciálně diagnostických úvah
(obrázek 5–5). Jinou možnou diagnózou, kterou je třeba
brát v úvahu u dětí i dospělých, je tzv. pseudoastma,
nejčastěji způsobené dysfunkcí hlasových vazů
(VCD – vocal cord dysfunction). 58 Častým problémem
u dospělých kuřáků i bývalých kuřáků je překrývání
astmatu a CHOPN.
80
Bylo učiněno mnoho pokusů o klasifikaci
astmatu s ohledem na jeho etiologii, především ve
vztahu k senzibilizujícím agens ze životního
prostředí. Tato klasifikace je limitována skutečností,
že existují pacienti, u kterých nelze žádná taková
agens identifikovat. Je však žádoucí u každého
pacienta usilovně pátrat po možných příčinách
v zevním prostředí, protože tak mohou být
usnadněna opatření směřující ke snížení expozice.
Obrázek 5–5. Diferenciální diagnóza nemocí
s bronchiální obstrukcí
S PŘÍZNAKY TYPU KAŠLE, PÍSKOTŮ,
DUŠNOSTI A ZÚŽENÍ DÝCHACÍCH CEST
(OBSTRUKCE PŘI SPIROMETRII, PEF)
Vždy zhodnotit: je obstrukce lokalizovaná, nebo generalizovaná?
v lumen
Obstrukce
velkých
dýchacích cest
Tumor, cizí těleso
(např. burský oříšek)
ve stěně Tumor, stenóza, obrna
laryngeálního nervu
vně stěny Zvětšené mízní uzliny
Obstrukce
malých a
středně velkých
dýchacích cest
(většinou zároveň)
v lumen
Hlen, hnis, mykotické
hmoty (zátky)
ve stěně Hlen, hypertrofie žláz,
hypertrofie a spazmus
svalů, edém
vně stěny Peribronchiální zánět,
Pokud je obstrukce generalizovaná,
je nutno dále rozlišit
úbytek parenchymu
u emfyzému vedoucí
ke snížení elastického
tahu (tzv. radiální trakce)
Otištěno se svolením Dr. Martyna R. Partridge
Tabulka 5–6. Klasifikace tíže astmatu na základě
klinických projevů před léčbou
STUPEŇ 1: Intermitentní
Příznaky méně než 1× týdně
Krátké exacerbace
Noční příznaky ne více než 2× za měsíc
• FEV1 nebo PEF > 80 % náležité hodnoty
• variabilita PEF nebo FEV1 < 20 %
STUPEŇ 2: Lehké perzistující
Příznaky častěji než 1× týdně, ale ne každý den
Exacerbace mohou narušit aktivitu a spánek
Noční příznaky více než 2× za měsíc
• FEV1 nebo PEF > 80 % náležité hodnoty
• PEF nebo FEV1 variabilita 20–30 %
STUPEŇ 3: Středně těžké perzistující
Příznaky denně
Každodenní potřeba 2-mimetik s krátkodobým
účinkem
• FEV1 nebo PEF 60–80 % náležité hodnoty
• PEF nebo FEV1 variabilita > 30 %
STUPEŇ 4: Těžké perzistující
Každodenní příznaky
Časté exacerbace
Časté noční astmatické příznaky
Omezení fyzických aktivit
• FEV1 nebo PEF < 60 % náležité hodnoty
• PEF nebo FEV1 variabilita > 30 %
Závažnost nemoci
Tradiční posuzování závažnosti astmatu kombinovalo
hodnocení jeho příznaků, množství medikace nutné
k jejich potlačení (β2-mimetik) a výsledky funkčního
vyšetření plic (tabulka 5–6). Ukázalo se, že posouzení
tíže astmatu, založené na klinických ukazatelích během
posledního roku, koreluje s patomorfologickým
stupněm zánětu v dýchacích cestách.59 Stupeň
bronchiální obstrukce a její variability jsou základem
klasifikace astmatu do čtyř stupňů tíže nemoci na
intermitentní, lehké perzistující, středně těžké perzistující
a těžké perzistující astma. Tento způsob klasifikace,
založený na tíži nemoci, je důležitý při iniciálním
posouzení pacienta, kdy se rozhoduje o léčbě.
To proto, že v léčbě astmatu je uplatňován stupňovitý
přístup, kdy s tíží nemoci narůstá i úroveň
doporučované medikace.
Tíže nemoci může být klasifikována do jednoho
z uvedených stupňů na základě klinických projevů před
zahájením léčby (tabulka 5–6). Pokud je již pacient léčen,
pak by klasifikace tíže jeho nemoci měla vycházet ze
stávající úrovně klinických příznaků a aktuální léčby60
(tabulka 5–7). To znamená, že pacienta, který vykazuje
příznaky lehkého perzistujícího astmatu, navzdory
adekvátní úrovni léčby pro tento stupeň, je nutno
považovat za pacienta se středně těžkým perzistujícím
astmatem. Podobně by pacient s přetrvávajícími příznaky
středně těžkého astmatu i přes medikaci odpovídající
tomuto stupni měl být považován za nemocného
s těžkým perzistujícím astmatem. Zhodnocení stávající
úrovně potíží a aktuální medikace tak umožní
stanovit tíži pacientova astmatu a jí odpovídající
udržovací léčbu. Pokud je po dostatečně dlouhou dobu
dosaženo kontroly nemoci, lze se pokusit o redukci
léčby. Pokud i tehdy zůstává onemocnění pod
kontrolou, měl by být pacient překlasifikován podle
dosaženého stupně udržovací léčby. Závažnost
akutní exacerbace astmatu je často podceňována
pacientem, jeho okolím i lékařem. Důvody této
skutečnosti jsou komplexní, ale patří mezi ně
i nevyužívání funkčního vyšetření při hodnocení nemoci.
Pokud není těžká exacerbace astmatu rozpoznána
a řádně léčena, může být fatální.61 Je důležité si
uvědomit, že těžká exacerbace může postihnout
každého pacienta s astmatem, by jeho onemocnění
bylo doposud sebelehčí. Byly identifikovány některé
rizikové faktory spojené s vyšším rizikem mortality.62
Jsou jimi předchozí život ohrožující ataky, hospitalizace
v průběhu posledního roku pro astma, psychosociální
problémy, potřeba intubace pro astma v anamnéze,
nedávná redukce či vysazení kortikosteroidní léčby
a nedodržování doporučené léčby.
81
Tabulka 5–7. Klasifikace tíže astmatu na základě pravidelné medikace a odpovědi na léčbu
Stávající stupeň astmatu a léčby*
Stupeň 1:
Intermitentní
Příznaky a funkce plic pacienta při stávající léčbě
Stupeň 1: Intermitentní
Stupeň 2:
Lehké perzistující
Stupeň 3: Středně
těžké perzistující
Stupeň tíže nemoci
Intermitentní
Středně těžké
perzistující
Středně těžké
perzistující
Těžké perzistující
Středně těžké
perzistující
Příznaky méně než 1× týdně
Krátké exacebace
Noční příznaky ne více než 2× za měsíc
Normální funkce plic mezi epizodami
Stupeň 2: Lehké perzistující
Příznaky častěji než 1× týdně, ale ne každý den
Noční příznaky více než 2× měsíčně, ale méně než
1× týdně
Normální funkce plic mezi epizodami
Stupeň 3: Středně těžké perzistující
Příznaky denně
Noční potíže nejméně 1× týdně
60 % < FEV1 < 80 % náležité NEBO
60 % < PEF < 80 % nejlepší osobní hodnoty
Stupeň 4: Těžké perzistující
Každodenní příznaky
Časté exacerbace
Časté noční astmatické potíže
FEV1 < 60 % náležité NEBO
PEF < 60 % nejlepší osobní hodnoty
*Léčba jak uvedeno v Kapitole 7, část 4A, Obrázek 7–4
Časový průběh bronchiální obstrukce
Astma může být klasifikováno rovněž s ohledem na
průběh bronchiální obstrukce v čase, monitorovaný
měřeními PEF. Tento způsob klasifikace dobře odráží
rozdílné patofyziologické příčiny bronchiální obstrukce,
podmiňující způsob léčby. Intermitentní astma lze
definovat přítomností občasných epizod dechových potíží
a redukce PEF (v posledním roce), zatímco v období mezi
těmito epizodami jsou hodnoty PEF normální a normální či
téměř normální je i bronchiální reaktivita. Naproti tomu
perzistující astma je charakterizováno denní i noční
variabilitou PEF, četnými příznaky a bronchiální
hyperreaktivitou. Někteří pacienti s dlouhotrvajícím
perzistujícím astmatem mají ireverzibilní složku své
nemoci a nelze u nich dosáhnout normalizace funkce plic
ani intenzivní kortikoterapií. Termín „nepředvídatelné
82
(brittle) astma“ je někdy užíván k označení pacientů
s bronchiální hyperreaktivitou a extrémní variabilitou
bronchiální obstrukce mezi jednotlivými dny. U těchto
pacientů je vysoké riziko vzniku náhlých těžkých a život
ohrožujících exacerbací.
LITERATURA
1.
Sears MR. Natural history and epidemiology. In:
Fitzgerald JM, Ernst P, Boulet LP, O’Byrne PM, eds.
Evidence-based asthma management. Hamilton,
BC: Decker; 2001. p. 1-12.
2.
Helms PJ. Issues and unmet needs in pediatric
3.
Wilson NM. Wheezy bronchitis revisited. Arch Dis
Child 1989;64:1194-9.
4.
Abramson MJ, Hensley MJ, Saunders NA,
Wlodarczyk JH. Evaluation of a new asthma
questionnaire. J Asthma 1991;28:129-39.
5.
Burney PG, Laitinen LA, Perdrizet S, Huckauf H,
Tattersfield AE, Chinn S, et al. Validity and
repeatability of the IUATLD (1984) Bronchial
Symptoms Questionnaire: an international
comparison. Eur Respir J 1989;2:940-5.
13.
Standardized lung function testing. Official
statement of the European Respiratory Society. Eur
Respir J 1993;16 Suppl:1-100.
14.
Standardization of spirometry, 1994 update.
American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care
Med 1995;152:1107-36.
15.
Lung function testing: selection of reference values
and interpretative strategies. American Thoracic
Society. Am Rev Respir Dis 1991;144:1202-18.
16.
Quanjer PH, Lebowitz MD, Gregg I, Miller MR,
Pedersen OF. Peak expiratory flow: conclusions
and recommendations of a Working Party of the
European Respiratory Society. Eur Respir J
1997;24 Suppl:2S-8S.
6.
Juniper EF, O'Byrne PM, Guyatt GH, Ferrie PJ,
King DR. Development and validation of a
questionnaire to measure asthma control. Eur
Respir J 1999;14:902-7.
7.
Juniper EF, Guyatt GH, Cox FM, Ferrie PJ, King
DR. Development and validation of the Mini Asthma
Quality of Life Questionnaire. Eur Respir J
1999;14:32-8.
17.
Killian KJ, Watson R, Otis J, St Amand TA,
O'Byrne PM. Symptom perception during acute
bronchoconstriction. Am J Respir Crit Care Med
2000;162:490-6.
8.
Jones PW. Quality of life measurement in asthma.
Eur Respir J 1995;8:885-7.
18.
9.
Killian KJ, Summers E, Watson RM, O’Byrne PM,
Jones NL, Campbell EJ. Factors contributing to
dyspnoea during bronchoconstriction and exercise
in asthmatic subjects. Eur Respir J 1993;6:1004-10.
Kendrick AH, Higgs CM, Whitfield MJ, Laszlo G.
Accuracy of perception of severity of asthma:
patients treated in general practice. BMJ
1993;307:422-4.
19.
Nowak RM, Pensler MI, Sarkar DD, Anderson JA,
Kvale PA, Ortiz AE, et al. Comparison of peak
expiratory flow and FEV1 admission criteria for
acute bronchial asthma. Ann Emerg Med
1982;11:64-9.
20.
Gibson PG, Wong BJ, Hepperle MJ, Kline PA,
Girgis-Gabardo A, Guyatt G, et al. A research
method to induce and examine a mild exacerbation
of asthma by withdrawal of inhaled corticosteroid.
21.
Sawyer G, Miles J, Lewis S, Fitzharris P, Pearce N,
Beasley R. Classification of asthma severity: should
the international guidelines be changed? Clin Exp
Allergy 1998;28:1565-70.
22.
Eid N, Yandell B, Howell L, Eddy M, Sheikh S. Can
peak expiratory flow predict airflow obstruction in
children with asthma? Pediatrics 2000;105:354-8.
10.
11.
12.
1982;37:423-9.
O'Byrne P, Cuddy L, Taylor DW, Birch S, Morris J,
Syrotiuk J. The clinical efficacy and cost benefit of
inhaled cortiocosteroids as therapy in patients with
mild asthma in primary care practice. Can Respir J
1996:3;169-175.
van Essen-Zandvliet EE, Hughes MD, Waalkens
HJ, Duiverman EJ, Pocock SJ, Kerrebijn KF. Effects
of 22 months of treatment with inhaled
corticosteroids and/or beta-2-agonists on lung
function, airway responsiveness, and symptoms in
children with asthma. The Dutch Chronic Nonspecific
Lung Disease Study Group. Am Rev Respir
Dis 1992;146:547-54.
83
23.
24.
25.
Brand PL, Duiverman EJ, Waalkens HJ, van EssenZandvliet EE, Kerrebijn KF. Peak flow variation in
childhood asthma: correlation with symptoms,
airways obstruction, and hyperresponsiveness
during long-term treatment with inhaled
corticosteroids. Dutch CNSLD Study Group. Thorax
1999;54:103-7.
Quackenboss JJ, Lebowitz MD, Krzyzanowski M.
The normal range of diurnal changes in peak
expiratory flow rates. Relationship to symptoms and
respiratory disease. Am Rev Respir Dis
1991;143:323-30.
Reddel HK, Salome CM, Peat JK, Woolcock AJ.
Which index of peak expiratory flow is most useful
in the management of stable asthma? Am J Respir
Crit Care Med 1995;151:1320-5.
33.
Pizzichini MM, Popov TA, Efthimiadis A, Hussack P,
Evans S, Pizzichini E, et al. Spontaneous and
induced sputum to measure indices of airway
inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med
1996;154:866-9.
34.
Kharitonov S, Alving K, Barnes PJ. Exhaled and
nasal nitric oxide measurements:
recommendations. The European Respiratory
Society Task Force. Eur Respir J 1997;10:1683-93.
35.
Horvath I, Barnes PJ. Exhaled monoxides in asymptomatic atopic subjects. Clin Exp Allergy
1999;29:1276-80.
36.
Warner JO, Gotz M, Landau LI, Levison H, Milner
AD, Pedersen S, et al. Management of asthma: a
consensus statement. Arch Dis Child 1989;64:1065-79.
26.
D’Souza WJ, Te Karu H, Fox C, Harper M, Gemmell
T, Ngatuere M, et al. Long-term reduction in asthma
morbidity following an asthma self-management
programme. Eur Respir J 1998;11:611-6.
37.
Pullan CR, Hey EN. Wheezing, asthma, and
pulmonary dysfunction 10 years after infection with
respiratory syncytial virus in infancy. BMJ (Clin Res
Ed) 1982;284:1665-9.
27.
Venables KM, Chan-Yeung M. Occupational
asthma. Lancet 1997;349:1465-9.
38.
Sporik R, Holgate ST, Cogswell JJ. Natural history
of asthma in childhood--a birth cohort study. Arch
Dis Child 1991;66:1050-3.
28.
Cockcroft DW, Hargreave FE. Airway
hyperresponsiveness. Relevance of random
population data to clinical usefulness. Am Rev
Respir Dis 1990;142:497-500.
39.
40.
Holt PG, McMenamin C, Nelson D. Primary
sensitization to inhalant allergens during infancy.
Pediatr Allergy Immunol 1990;1:3-13.
41.
Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL,
Martinez FD. A clinical index to define risk of
asthma in young children with recurrent wheezing.
42.
Stick SM, Arnott J, Turner DJ, Young S, Landau LI,
Lesouef PN. Bronchial responsiveness and lung
function in recurrently wheezy infants. Am Rev
Respir Dis 1991;144:1012-5.
43.
Sly PD, Cahill P, Willet K, Burton P. Accuracy of
mini peak flow meters in indicating changes in lung
function in children with asthma. BMJ
1994;308:572-4.
29.
O’Byrne P. Bronchial challenges by pharmacologic
agents. In: Clark TJH, Godfrey S, Lee TH, Thomson
NC, eds. Asthma, 4th edition. London: Arnold; 2000.
p. 92-103.
30.
Ramsdale EH, Morris MM, Roberts RS, Hargreave
FE. Asymptomatic bronchial hyperresponsiveness
in rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1985;75:573-7.
31.
van Haren EH, Lammers JW, Festen J, Heijerman
HG, Groot CA, van Herwaarden CL. The effects of
the inhaled corticosteroid budesonide on lung
function and bronchial hyperresponsiveness in adult
patients with cystic fibrosis. Respir Med
1995;89:209-14.
32.
Ramsdale EH, Morris MM, Roberts RS, Hargreave
FE. Bronchial responsiveness to methacholine in
chronic bronchitis: relationship to airflow obstruction
and cold air responsiveness. Thorax 1984;39:912-8.
84
44.
Eggleston PA. Exercise-induced asthma. In:
Tinkleman DG, Naspitz CK, eds. Childhood asthma:
pathophysiology and treatment. New York: Marcel
Dekker; 1992. p. 429-46.
45.
Dow L. Asthma in older people. Clin Exp Allergy
1998;28 Suppl 5:195-202, discussion 3-5.
46.
47.
48.
Tracey M, Villar A, Dow L, Coggon D, Lampe FC,
Holgate ST. The influence of increased bronchial responsiveness, atopy, and serum IgE on decline in
FEV1. A longitudinal study in the elderly. Am J
Paggiaro PL, Dahle R, Bakran I, Frith L,
Hollingworth K, Efthimiou J. Multicentre randomised
placebo-controlled trial of inhaled fluticasone
propionate in patients with chronic obstructive
pulmonary disease. International COPD Study
Group [published erratum appears in Lancet
1998;351:1968]. Lancet 1998;351:773-80.
Tarlo SM, Boulet LP, Cartier A, Cockcroft D, Cote J,
Hargreave FE, et al. Canadian Thoracic Society
guidelines for occupational asthma. Can Respir J
1998;5:289-300.
53.
Boulet LP, Cartier A, Thomson NC, Roberts RS,
Dolovich J, Hargreave FE. Asthma and increases in
nonallergic bronchial responsiveness from seasonal
pollen exposure. J Allergy Clin Immunol
1983;71:399-406.
54.
Corrao WM, Braman SS, Irwin RS. Chronic cough
as the sole presenting manifestation of bronchial
55.
Gibson PG, Dolovich J, Denburg J, Ramsdale EH,
Hargreave FE. Chronic cough: eosinophilic
bronchitis without asthma. Lancet 1989;1:1346-8.
56.
Irwin RS, Curley FJ, French CL. Chronic cough. The
spectrum and frequency of causes, key
components of the diagnostic evaluation, and
outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis
1990;141:640-7.
57.
Mok Q, Piesowicz AT. Foreign body aspiration
mimicking asthma. Intensive Care Med
1993;19:240-1.
58.
Place R, Morrison A, Arce E. Vocal cord
dysfunction. J Adolesc Health 2000;27:125-9.
49.
Chan-Yeung M, MacLean L, Paggiaro PL. Followup
study of 232 patients with occupational asthma
caused by western red cedar (Thuja plicata). J
59.
Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, Barneon G,
Ghavanian N, Enander I, et al. Eosinophilic
inflammation in asthma. N Engl J Med
1990;323:1033-9.
50.
Harju T, Keistinen T, Tuuponen T, Kivela SL.
Seasonal variation in childhood asthma
hospitalisations in Finland, 1972-1992. Eur J Pediatr
1997;156:436-9.
60.
Cockcroft DW, Swystun VA. Asthma control versus
asthma severity. J Allergy Clin Immunol
1996;98:1016-8.
61.
51.
Mitakakis TZ, Tovey ER, Xuan W, Marks GB.
Personal exposure to allergenic pollen and mould
spores in inland New South Wales, Australia. Clin
Exp Allergy 2000;30:1733-9.
Strunk RC. Identification of the fatality-prone subject
with asthma. J Allergy Clin Immunol 1989;83:477-85.
62.
Jalaludin BB, Smith MA, Chey T, Orr NJ, Smith WT,
Leeder SR. Risk factors for asthma deaths: a
population-based, case-control study. Aust N Z J
Public Health 1999;23:595-600.
52.
O’Hollaren MT, Yunginger JW, Offord KP, Somers
MJ, O’Connell EJ, Ballard DJ, et al. Exposure to an
aeroallergen as a possible precipitating factor in
respiratory arrest in young patients with asthma. N
Engl J Med 1991;324:359-63.
85
86
KAPITOLA
6
EDUKACE
A
POSKYTOVÁNÍ
PÉČE
87
l
Vláda nebo jednotlivci by měli mít k dispozici
odpovídající finanční prostředky, aby mohli zajistit
dostupnost léčby astmatu (a současně je potřeba
prozkoumat možnosti levnější medikace).
l
Pacienti by měli pochopit, jak používat protiastmatické
léky tak, aby přinesly co největší prospěch.
HLAVNÍ BODY:
l
l
l
l
Dobrá péče o astma vyžaduje dostatečný počet
vzdělaných zdravotnických pracovníků
organizovaných tak, aby byli dostupní co
největšímu počtu pacientů. Měla by být dostupná
doporučení pro léčbu astmatu, která tým místních
odborníků na astma z primární i sekundární
péče upraví a přizpůsobí místním podmínkám
(Důkaz D).
Uvedení doporučených postupů do praxe má
pravděpodobně největší efekt a vede ke změnám
v návycích zdravotníků, pokud je spojeno
s edukací o vedení léčby vztaženou k praxi,
změnami chování při kontrolách nemocných
a se zpětnou vazbou pro zdravotníky o jimi
poskytované péči (Důkaz B).
Edukace pacientů zahrnuje partnerství mezi
pacientem a zdravotníkem nebo zdravotníky
s častou kontrolou a připomínáním. Cílem je
řízená svépomocná péče, což znamená dát
pacientovi možnost pečovat pod dohledem
zdravotníků o svou nemoc. Ukazuje se, že zásahy
zahrnující používání písemných plánů léčby snižují
morbiditu jak u dospělých (Důkaz A), tak u dětí
(Důkaz B).
Klíčem ke zvyšování spolupráce pacientů je
srozumitelná komunikace mezi zdravotníky a
astmatiky, která vystihuje potřebu informací pro
pacienty (Důkaz B).
Tato kapitola se zabývá organizací zdravotníků,
zaváděním doporučených postupů do praxe, edukací
a svépomocnou péčí pacientů a edukací rodinných
příslušníků, trenérů, zaměstnavatelů a ostatních, kteří
přicházejí do kontaktu s pacienty s astmatem. To zahrnuje
množství nástrojů, které mohou pomáhat v edukaci
pacientů i zdravotníků.
Pro efektivní poskytování péče o astma jsou zásadní tyto
podmínky:
l
Dostatečný počet dobře vzdělaných zdravotníků, kteří
jsou efektivně organizováni tak, aby byli dostupní co
největšímu počtu pacientů.
l
Astma má být správně diagnostikováno, má být
stanovena jeho tíže a předepsána přiměřená léčba.
88
EDUKACE A POSKYTOVÁNÍ PÉČE
Ačkoliv o financování a potřebě personálu v oblasti
zdravotní péče rozhodují vládní úředníci, měli by v těchto
bodech konzultovat zdravotníky. Správná diagnóza a
vedení léčby astmatu a správné použití vhodné léčby jsou
úkoly, které se přímo týkají edukace zdravotníků a jejich
pacientů. Některé metody, navrhované v této kapitole, se
mohou zdát zpočátku dražší, ale v konečném výsledku
vedou k významnému snížení finančních nákladů.
Výzkum ukazuje, že ve většině ze čtyř výše uvedených
hlavních bodů jsou v současné době nedostatky.
Například je běžné opožděné stanovení diagnózy,1 které
vede k podávání nevhodné léčby neovlivňující astma.
Tabulka 6–1. Edukace: Základní součást péče
o astma
Proč edukovat?
Správná edukace by měla snížit morbiditu a mortalitu, umožnit docházku
do práce a do školy a snížit náklady na zdravotní péči (zvláště, klesá-li
počet hospitalizací) a nepřímé náklady.
Kdo potřebuje edukaci?
• Veřejní činitelé a organizátoři – aby stanovili astma jako prioritu
a vybudovali dobrý systém péče
• Zdravotníci – lékaři, sestry, farmaceuti, studenti medicíny a pracovníci
pečovatelských služeb
• Široká veřejnost – učitelé, zaměstnavatelé, trenéři
• Pacienti (a jejich rodiny, partneři a blízcí)
Které body má edukace obsahovat?
• Informace o obsahu doporučených postupů pro klinickou praxi
• Informace o diagnóze
• Informace o prevenci exacerbací a zhoršení funkce plic
• Výcvik v (řízené) svépomocné péči
• Schopnost rozpoznat zhoršení astmatu
• Znalosti o různých způsobech léčby
• Instruktáž ve správném používání inhalačních pomůcek a výdechoměrů
Jak edukovat?
• Edukovat zdravotníky a zdůraznit význam preventivní léčby, to
znamená vést léčbu astmatu tak, aby se předešlo příznakům
a exacerbacím
• Uvědomit si, že edukace pacientů zahrnuje:
– poskytování informací a získávání dovedností
– změnu návyků pacientů
• Dobrá komunikace a rozvíjení partnerského vztahu mezi pacienty
a zdravotníky jsou zásadní pro překonání možných bariér v edukaci
• Základní částí procesu a zodpovědnosti úředních a profesních
organizací je také monitorování, kontrola a stanovení standardů
Kde edukovat?
• Edukace zdravotnických pracovníků je nezbytná ve školách a na
fakultách a prostřednictvím neustálého lékařského vzdělávání
• Edukace širší veřejnosti je potřebná pomocí článků v novinách
a časopisech a prostřednictvím televizních programů
• Edukace pacientů je neustálý proces, zahrnující opakování
a připomínání při každé kontrole u lékaře
Nedostatečná diagnostika astmatu je převážně
způsobena pochybením pacienta s průduškovými
příznaky, který nenavštíví svého lékaře. Tato chyba je
často spojena se špatným vnímáním astmatických
příznaků.2 V jiných případech je podceněna tíže astmatu
a výsledkem je poddávkování pravidelné preventivní
léčby.3, 4 Klinické studie u dospělých i u dětí ukazují, že
pouze 50 % pacientů užívá pravidelnou preventivní léčbu
tak, jak jim ji doporučil lékař.5–7 V rozsáhlých průzkumech
udává značný počet astmatických pacientů pravidelné
narušení spánku a omezení denních aktivit.8
Tyto nedostatky mají zvláš vážný dopad na pacienty
s těžkým astmatem. Jedna studie prokázala, že u 74 %
pacientů, kteří byli přijati do nemocnice s těžkým
astmatem, se dalo hospitalizaci zabránit vhodnější
předchozí léčbou.9 Šetření úmrtí na astma ukázalo, že
téměř v 90 % případů se účastnily faktory, kterým se dalo
předejít.10 Studie také ukazují, že 78 % z těch, kteří zemřeli
na astma, bylo v předchozím období přijato do
nemocnice11 a 40 % bylo hospitalizováno během
12 měsíců před smrtí.12 Pacienti, kteří mají v anamnéze
nemocniční léčbu pro astma, zvláště ti, kterým bylo nutno
poskytnout mechanickou ventilaci, by měli být považováni
za vysoce rizikové z hlediska možného úmrtí na astma.
Pro tyto pacienty jsou edukace a nácvik dovedností
svépomocné péče mimořádně důležité a nedostatky
v nácviku svépomocné péče zvyšují riziko akutních
návštěv pohotovosti u pacientů s astmatem pod
nedostatečnou kontrolou.
Edukace je jednoznačně nepostradatelnou součástí
souhrnné strategie a vedení léčby astmatu. Význam
edukace pro astma ukazuje v přehledném souhrnu
tabulka 6–1. Edukace zahrnuje poučení o primární
prevenci, o sekundární prevenci a poučení o vedení léčby
astmatu.
ORGANIZACE A EDUKACE
ZDRAVOTNÍKŮ
Pro zajištění náležité organizace dobře edukovaných
zdravotníků v určité zemi nebo regionu by měl být
Tabulka 6–2. Pravděpodobní členové národního
nebo oblastního týmu pro péči o astma
•
•
•
•
Organizátoři zdravotnictví
Lékaři veřejného
zdravotnictví (lékaři
hygienické služby)
Praktičtí lékaři
Pneumologové, Pediatři
•
•
•
•
•
Farmaceuti
Alergologové
Sestry
Specialisté na zdravotnické
vzdělávání
Skupiny na podporu
pacientů
Tabulka 6–3. Seznam otázek pro národní
nebo oblastní tým pro péči o astma
• Jak velký problém představuje astma v zemi nebo regionu?
• Jaká opatření se provedla pro rozdělení péče mezi různé
poskytovatele zdravotní péče (lékaře a sestry, primární
a nemocniční péči)?
• Jaká je vazba lékařské péče na místní zdravotnická zařízení
a vzdělávací iniciativy?
• Jaké jsou v této zemi nebo oblasti hlavní faktory, které by
mohly pomoci zabránit rozvoji astmatu nebo zabránit vzniku
exacerbací u těch, kdo již astma mají?
• Jaké jsou zažité představy o astmatu a jeho léčbě a které
společenské faktory vyžadují zvláštní pozornost?
• Jaká léčba se v současné době používá?
• Jak jsou dostupné a dosažitelné služby a léčba pro pacienty?
• Jaká další léčba je dostupná, dostatečně levná a stabilní
v místních klimatických podmínkách?
• Lze standardizovat inhalační pomůcky a léky, aby se snížily
problémy s cenou, skladováním a dostupností?
• Kdo poskytuje akutní léčbu?
• Které skupiny obyvatel jsou nejvíce ohroženy (např. obyvatelé
měst, chudí lidé, adolescenti, menšiny)?
• Od koho lze získat podporu v edukaci (pracovníci veřejného
zdravotnictví, pracovníci zabývající se podporou zdraví,
zkušení pracovníci ve vzdělávání, pracující na jiných
edukačních programech pro pacienty)?
• Kdo bude zodpovědný za edukaci zdravotníků?
• Kdo bude zodpovědný za edukaci pacientů?
• Jak lze začlenit edukaci o astmatu do dalších programů
(např. programy zaměřené na zdraví dětí)?
vytvořen tým odborníků, zabývajících se astmatem
(Důkaz D). Pravděpodobné členy tohoto týmu ukazuje
tabulka 6–2. V některých zemích, jako jsou Finsko nebo
Peru, je péče o astma organizována na národní úrovni ve
spolupráci se státními zdravotnickými orgány. V jiných
zemích, např. v Austrálii, Národní kampaň pro astma
sdružuje zdravotnické organizace, státní instituce,
farmaceutické firmy a skupiny na podporu pacientů.
Jednotlivé státy se výrazně liší v ekonomických, kulturních
i přírodních podmínkách, takže i priority a problémy,
se kterými se týmy setkávají, se mohou značně lišit.
Některé problémy, o kterých je třeba uvažovat, shrnuje
tabulka 6–3.
Doporučené postupy
Doporučené postupy vedení péče o astma by měly být
upraveny a přizpůsobeny místním podmínkám týmem
odborníků na astma z primární i sekundární péče
(Důkaz D). Doporučené postupy zajišují to, že si všichni
členové zdravotnického týmu jsou vědomi cílů léčby a
různých způsobů, jak těchto cílů dosáhnout. Pomáhají
stanovit standardy klinické péče, mohou sloužit jako
podklad pro audit a jsou výchozím podkladem pro
edukaci zdravotníků. Oddíly popisující vzorce doporučení
89
nemocného k vyšetření mohou být použity jako základ pro
rozhodnutí, jak pečovat o různé pacienty a pro
vypracování protokolů „sdílené péče“.
přímá zpětná vazba týkající se konkrétní péče o nemocné
vedla k jasnému zlepšení péče v souladu s doporučenými
postupy.14
A mají doporučené postupy národní nebo mezinárodní
dosah, není pravděpodobné, že jejich vypracování samo
o sobě sníží nemocnost na astma. Zdá se, že
nejefektivnější je zavést doporučené postupy mezi
zdravotníky pomocí interaktivních metod,13 což je proces
sice časově náročný, ale nezbytný. Pouhé přečtení
doporučených postupů léčby všeobecně nezmění způsob
poskytování péče. Informace jsou sice nutné, ale zřídka
samy o sobě dostačují ke změně návyků. Navíc pokyny
jsou často dlouhé a obsahují četná sdělení, která se týkají
různých situací a různých stupňů tíže nemoci. Zdravotníci
potřebují modelové situace, na nichž posoudí, jak
přispůsobit doporučené postupy pro jejich klinickou
populaci.
V ideálním případě by zpětná vazba měla srovnávat
navyklé postupy jednotlivých zdravotnických pracovníků
nejen s (teoretickým) chováním popsaným
v doporučeních, ale také s aktuálním chováním jejich
zkušených kolegů. Audit nebo objektivní hodnocení
zdravotníka a péče, kterou poskytuje, mohou vést
ke změně jeho chování.15 Audity poskytují ale pouze
negativní zpětnou vazbu. Naproti tomu, když se
poskytovaná péče srovnává s péčí poskytovanou
zkušenými kolegy a současně je s nimi prodiskutována,
získávají zdravotníci i pozitivní zpětnou vazbu. To vytváří
společensky přijatelný způsob učení, nejlepší metodu,
kterou lze dosáhnout změn v navyklých postupech.
Aby se obsáhlé doporučené postupy (jako jsou
doporučené postupy GINA) úspěšně rozšířily a zavedly do
klinické praxe, musí být nejen čteny, ale také
vzájemně diskutovány odbornými autoritami. Navíc je
patrně velmi důležité poskytovat lékařům denně
zpětnou vazbu, která jim připomene, aby zařadili obsah
doporučených postupů do své každodenní praxe.
Jedna studie, která hodnotila péči o astma
u praktických lékařů před a po publikování národních
doporučených pokynů pro léčbu astmatu, ukázala, že
jejich šíření samo o sobě mělo malý efekt na léčbu, ale
Tabulka 6–4. Klíčové otázky pro diagnózu astmatu*
JE TO ASTMA?
Položte pacientům nebo rodičům tyto klíčové otázky:
• Měl pacient záchvat nebo opakované záchvaty pískotů nebo
sípání při dýchání?
Uvažujte o astmatu.
• Má pacient kašel, který ho obtěžuje v noci?
• Má pacient kašel nebo pískoty po námaze?
• Má pacient kašel, pískoty nebo tíseň na hrudníku po expozici
vzdušným alergenům nebo dráždivým látkám?
• Mívá pacient nachlazení, které „sedá na průdušky“ nebo trvá
déle než 10 dní, než se vyléčí?
• Užívá pacient protiastmatickou léčbu? (Jak často?)
Při školení zdravotníků o astmatu je užitečné uvědomit si
okolnosti v celkovém kontextu respirační medicíny, aby se
předešlo chybné diagnóze nebo nadměrnému
diagnostikování astmatu. Tabulka 6–4 nabízí klíčové
otázky, kterými se lze ptát na pacientovu anamnézu.
Některé tabulky z jiných kapitol tohoto materiálu lze
snadno reprodukovat a použít je pro zdravotníky jako
učební pomůcky nebo jako produkt.
Monitorování a výstupy
Kromě ustavení systému péče o astmatické pacienty
zkušenými zdravotníky je také nezbytné stanovit systém
monitorování efektivity a kvality péče. Takové
monitorování zahrnuje dohled nad tradičními
epidemiologickými parametry, jako jsou morbidita a
mortalita, a také specifické hodnocení procesu péče a
jeho výstupů na různých úrovních systému zdravotní
péče. Parametry, které sledují proces péče, jsou
definovány jako parametry charakterizující péči o astma
v praxi. Výstupní parametry ukazují, jaký efekt přináší tato
péče pacientům s astmatem. Efektivní ohodnocení těchto
parametrů vyžaduje vymezení a definování minimálního
souhrnu dat, která mohou být kontrolována. Každá země
potřebuje stanovit své vlastní minimální soubory dat, která
se budou hodnotit. Viz následující příklady.
Pro kontrolu procesu péče je nutno se ptát:
l
Je záznam o tom, jak pacient ovládá potřebnou techniku
podávání medikace (například použití inhalačního léku
nebo nebulizátoru) a zda rozumí tomu, kdy a jak použít
které léky?
l
Má pacient správně nastavenou léčbu podle tíže svého
astmatu?
Jestliže pacient odpoví „ano“ na kteroukoli otázku, může být
diagnóza astmatu pravděpodobná. Nicméně je důležité pamatovat
i na možnost např. plicní embolie, srdeční choroby a anémie jako
jiných možných příčin respiračních příznaků.
*Tyto otázky mohou být k dispozici ve formě plakátu pro ambulance
nebo letáků.
90
l
Je záznam o poučení pacienta, jak poznat zhoršení
astmatu a jak zvládat exacerbace?
Britská Royal College of Physicians of London v poslední
době přezkoumala strategii pro hodnocení výstupů a
usoudila, že při každé návštěvě pacienta mají být
zaznamenány odpovědi na tyto otázky:
V minulém týdnu nebo měsíci:
l
Měl jste poruchy spánku způsobené astmatem (včetně
kašle)?
l
Měl jste během dne své obvyklé astmatické příznaky
(kašel, pískoty při dýchání, tíseň na hrudníku nebo
dušnost)?
l
Omezovalo vás astma ve vašich obvyklých
činnostech (např. v domácích pracích, v zaměstnání,
ve škole apod.)?
K připomenutí lékařům, aby tyto otázky pokládali při
kontrolách svým pacientům, mohou pomoci razítka
(standardizované poznámky v pacientových záznamech),
jako jsou Tayside Asthma Assessment Stamp.16, 17
Elektronická podoba tohoto razítka je k dispozici na
webové stránce http://www.srs.org.uk.
Tabulka 6–5. Individuální edukace v postupných
krocích
Cíl: poskytnout pacientům a jejich rodinám vhodné
informace a výcvik, aby se pacientům vedlo dobře a aby byli
schopni upravit si léčbu podle léčebného plánu vytvořeného
lékařem.
Klíčové součásti:
• Rozvíjení partnerského vztahu
• Smíření s tím, že jde o trvalý proces
• Sdílení informací
• Úplná diskuse o očekáváních
• Vyjádření obav a starostí
Pacient potřebuje informace o:
• Diagnóze
• Rozdílu mezi preventivními a úlevovými léky
• Nácviku použití inhalačních pomůcek
• Radách o prevenci
• Známkách zhoršení astmatu a opatřeních, která je
třeba provést
• Poučení o monitorování astmatu
• Radách, jak a kdy vyhledat lékařskou pomoc
Pacient dále potřebuje:
• Plán řízené svépomocné péče
• Pravidelný dohled, kontroly, odměny, posilování
znalostí a návyků
EDUKACE PACIENTŮ
Edukace pacienta je kontinuální proces, jehož cílem je
poskytnout astmatickému pacientovi a jeho rodině
přiměřené informace a nácvik dovedností tak, aby se
pacient cítil dobře a aby mohl podle lékařem předem
stanoveného léčebného plánu přizpůsobovat medikaci
svému stavu. Musí být kladen důraz na rozvíjení trvalého
partnerského vztahu mezi zdravotníky, pacienty a jejich
rodinami.
Edukace pacientů má tyto cíle:
l
Zvýšit porozumění nemoci
l
Zlepšit dovednosti
l
Zvýšit uspokojení
l
Zvýšit důvěru, a tím
l
Zlepšit compliance a svépomocnou péči
Základní edukaci by měl pacient dostat během několika
návštěv nebo konzultací. Edukace by se měla provádět
u pacientů všech věkových skupin. U malých dětí je
Tabulka 6–6. Prevence: Kontrolní seznam pro
pacienta
Čemu se mám vyhýbat?
• Aktivnímu kouření
• Pasivnímu kouření
• -blokátorům (tablety a oční kapky)
• Aspirinu (a NSAID) tam, kde předchozí užívání
působilo potíže
• Profesním škodlivinám (na které je senzibilizace)
Co mám vzít v úvahu,
čemu se mám vyhnout?
• Roztoči domácího prachu
• Jiné běžné alergeny
• Nepříznivé pracovní prostředí
• Potraviny a aditiva
• Nepříznivé domácí prostředí
Co musím vždy zvládnout, případně i úpravou léčby?
• Běžné společenské aktivity
• Námahu (s výjimkou určitých velmi špatných
zevních podmínek)
• Sport
Vždy informujte lékaře o dalších okolnostech, které mohou
ovlivnit vaše astma (např. menstruace, alkohol).
91
edukace zaměřena hlavně na rodiče, ale už i tříleté děti se
mohou naučit jednoduchým dovednostem, potřebným
v léčbě astmatu. Ke specifickým potížím, týkajícím se
ochoty dodržovat léčebný plán (compliance), může
docházet u adolescentů. Kromě edukace prováděné
zdravotníky zde může pomoci edukace ve skupinách
vrstevníků. Základními složkami edukace prováděné
zdravotníky jsou opakování a upevňování. Tabulka 6–5
vytyčuje hlavní rysy edukačního programu pro pacienty a
tabulka 6–6 poskytuje pacientům seznam toho, čemu se
mají vyhnout, aby předešli exacerbacím. Potřeba
informací a nácviku dovedností je u jednotlivých pacientů
různá, podobně jako je různá jejich schopnost a ochota
vzít na sebe odpovědnost. Všichni pacienti potřebují určité
zásadní informace a dovednosti, ale většinu informací je
nutné pacientům individuálně přizpůsobit a podávat
postupně. Pro udržení pozitivních změn v návycích je
zapotřebí sociální a psychologické podpory. Kromě toho
by se mělo pravidelně kontrolovat, jak pacient rozumí
informacím a na jaké úrovni jsou jeho praktické
dovednosti. Podle toho by měli být vhodně zopakovány
nebo doplněny jednotlivé edukační kroky.
léčebného plánu je definováno jako selhání v užívání
léčby, na kterém se předtím pacient a lékař domluvili.
Lze také sledovat preskripci, počítáním tablet nebo
kvantitativním rozborem léků. V klinické praxi se ale
nejlépe zjistí dotazy na léčbu, které mohou ozřejmit
pravděpodobnou nedostatečnou compliance
(např. „Abychom mohli naplánovat léčbu, můžete mi
říct, jak často léky skutečně berete?“). Specifické
lékové a nelékové faktory, které se podílejí na
nedodržování léčebného plánu, jsou vyjmenovány
v tabulce 6–7.
Zlepšování compliance
Studie u dětí i dospělých18 prokázaly nedodržování
léčebného plánu (non-compliance) při užívání pravidelné
preventivní léčby přibližně u 50 % pacientů. Nedodržování
Tabulka 6–7. Faktory podílející se na nedodržování
léčebného plánu
Lékové faktory
• Problémy s inhalační technikou
• Komplikovaný režim (např. užívání 4× denně nebo
•
•
•
•
větší počet léků)
Vedlejší účinky
Cena léků
Odpor k lékům
Vzdálenost lékárny
Nelékové faktory
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
92
Neporozumění instrukcím nebo jejich chybění
Obavy z vedlejších účinků
Nespokojenost s lékaři
Nevyjádřené nebo neprodiskutované obavy a starosti
Nepatřičná očekávání
Špatný dohled, nácvik a sledování
Hněv na svůj stav nebo na léčbu
Podcenění tíže astmatu
Společenské problémy
Pocit stigmatizace
Zapomnětlivost a sebeuspokojení
Postoj k onemocnění
Náboženské otázky
Dodržování léčebného plánu se obvykle zvyšuje:
l
Jestliže pacient přijme diagnózu astmatu.
l
Jestliže si pacient myslí, že jeho astma může být
nebezpečné nebo je problémem.
l
Jestliže se pacient domnívá, že je ohrožen.
l
Jestliže pacient věří, že je léčba bezpečná.
l
Jestliže pacient cítí, že má situaci pod kontrolou.
l
Jestliže je mezi pacientem a zdravotníky dobrá
komunikace.
Nelze podceňovat význam dobré komunikace, která je
základem pro následnou spolupráci (Důkaz B).1, 19–21
Klíčové faktory dobré komunikace jsou:22
l
Příjemné chování (přátelskost, humor, pozornost).
l
Upoutání pozornosti v interaktivním dialogu.
l
Povzbuzení a pochvala.
l
Empatie, uklidnění a pohotové zvládnutí jakýchkoliv obav.
l
Poskytnutí vhodných individuálně přizpůsobených
informací.
l
Určení společných cílů.
l
Zpětná vazba a kontrola.
Výuka zdravotníků ke zdokonalování komunikačních
schopností vede k měřitelnému zlepšení výsledků
pacientů – zahrnuje zvýšení spokojenosti pacientů,
zlepšení zdraví, snížení potřeby lékařské péče – a tohoto
přínosu lze dosáhnou bez zvýšení počtu návštěv.23
Poslední studie ukazují, že i pacienti se mohou naučit, jak
vytěžit co nejvíce z návštěvy lékaře. V jedné studii se
pacienti učili, jak srozumitelněji podávat informace lékaři,
jak informace vyhledávat a jak kontrolovat, zda porozuměli
tomu, co jim lékař řekl. U těchto pacientů došlo
k signifikantnímu zvýšení compliance a ke zlepšení
zdravotního stavu.24
Metody poskytování informací
Pacienti mohou získat informace o astmatu a jeho léčení:
l
Nasloucháním zdravotníkům.
l
Čtením knih a letáků, sledováním videa a poslechem
magnetofonových kazet.
l
Návštěvou edukačních kurzů o astmatu.
l
Účastí na veřejných setkáních nebo ve skupinách
pacientů, kde se mohou učit od ostatních pacientů.
l
Čtením článků v časopisech a novinách.
l
Sledováním televizních programů a posloucháním
rozhlasu.
l
Pomocí internetu a interaktivních multimédií.
Několik studií hodnotilo účinnost různých metod edukace
astmatiků. Jedním ze závěrů je, že preference pacientů
neodpovídají vždy účinnosti metody. Například jedna
studie ukázala, že pacienti dávali přednost knize před
magnetofonovým páskem, ale z pásku získali více
vědomostí.25 Studie navíc prokazují, že postupy, které
zahrnují jen podávání informací, zlepšují znalosti pacientů,
ale nevedou nutně ke zlepšení funkce plic nebo snížení
potřeby lékařské péče.26, 27 Co vede ke zlepšení astmatu,
jsou spíše interaktivní edukační postupy, společně
s individuálně zaměřenými pokyny.28, 29 Například tři
edukační sezení o astmatu, vedená speciálně školenou
sestrou, mohou stačit ke zmenšení počtu pacientů, kteří
pro zhoršení astmatu opakovaně navštěvují lékařskou
pohotovostní službu. Účast ve „školách astmatu“ vedla ke
snížení počtu hospitalizací a akutních návštěv nejméně po
dobu následujících 12 měsíců.30 V jiné kontrolované studii
se intervence prováděla ve formě jednoho 30minutového
individuálního pohovoru, 60minutové účasti v astmatické
skupině a dvou krátkých telefonických rozhovorů, které
připomínaly získané znalosti. Takto získané praktické
dovednosti a zvýšená compliance přetrvávaly déle než
12 měsíců.31
Rozpoznat, která složka intervence (podávání informací,
důkladnější lékařská péče, svépomocná péče nebo
sledování pacienta a zvýšený dohled) je nejúčinnější, není
vždy snadné. Největší efekt má zřejmě poskytnutí
informací ústně a následně několika dalšími formami. Tyto
formy je nutno vybrat s ohledem na úroveň vzdělání a
gramotnost pacienta.32 Instrukce pomocí videa mohou být
v některých případech vhodnější než letáky a ukazuje se,
že jsou užitečné ve výuce správných inhalačních technik.
(Informace o různých typech inhalátorů a jejich použití
jsou k dispozici na webové stránce GINA –
http://www.ginasthma.com).
Mnoho nemocných má prospěch z kontaktu se skupinami
na podporu pacientů, které doplňují edukaci
poskytovanou zdravotníky. Struktura těchto skupin se liší
v různých zemích a oblastech, ale většina z nich poskytuje
informační materiály, možnosti pro skupinovou edukaci,
vzájemnou podporu, výměnu osobních tipů, jak zvládnout
léčbu astmatu a jak se vyrovnat s chronickým stresem,
který astma přináší pacientům a jejich rodinám. Takové
skupiny na podporu pacientů existují v mnoha zemích a
některé jsou na seznamu na webové stránce GINA
(http://www.ginasthma.com).
Edukace při první návštěvě lékaře
Při úvodní návštěvě pacient s astmatem potřebuje
informaci o diagnóze, jednoduché informace o způsobech
možné léčby a zdůvodnění, proč je mu doporučován
konkrétní léčebný postup. Pacientovi lze například
předvést různé inhalační pomůcky a on sám se může
podílet na rozhodování, která z nich je pro něj
nejvhodnější. Některé tyto pomůcky a techniky jejich
používání jsou ilustrovány na webové stránce GINA
(http://www.ginasthma.com). Každoročně se objevují
nové inhalační pomůcky. Při nácviku inhalačních technik
může být pro pacienty užitečné použití seznamu kritérií
správného provádění léčebných postupů. Pacienti by měli
být poučeni o opatřeních sekundární prevence. Například,
že se mají vyhýbat cigaretovému kouři a alergenům,
senzibilizujícím látkám v zaměstnání a lékům, o kterých
je známo, že mohou způsobit exacerbaci astmatu. Mělo
by jim být vysvětleno, jaké následky má přetrvávající
expozice znečišujícím látkám a alergenům, i když jejich
působení nemusí vždy vést k akutní exacerbaci. Rady
pacientům, aby se vyhnuli běžným každodenním
provokačním podnětům, jako jsou cvičení nebo studený
vzduch, vedou většinou k nevhodnému omezování,
a proto se často doporučuje přizpůsobit léčbu tak, aby
před nimi poskytovala dostatečnou preventivní ochranu.
Pacienti by měli dostat přiměřenou možnost, aby vyjádřili
svá očekávání ohledně astmatu i jeho léčby. Lékař by měl
otevřeně zhodnotit, do jaké míry se jich dá nebo nedá
dosáhnout a měl by se s pacientem dohodnout na
konkrétních cílech léčby. V mnoha případech je na lékaři,
93
aby pacientovi zvýšil jeho naděje. U většiny pacientů je
rozumné, aby očekávali:
l
Vymizení denních i nočních příznaků.
l
Žádná omezení aktivit, včetně sportu.
l
Nejlepší možnou funkci plic (např. PEF).
Při první návštěvě by měly být ústní informace doplněny
poskytnutím písemných informací (nebo informací
obrázkových pro pacienty s nižším stupněm
gramotnosti)33 o astmatu a jeho léčení. Pacienti a jeho
rodia by měli být vedeni k tomu, aby si poznamenali
všechny otázky, které vyvstanou po přečtení těchto
informací nebo po návštěvě lékaře. Pacient by měl vědět,
že při každé další návštěvě bude vyhrazen čas pro další
informace a odpovědi na otázky.
Během této úvodní návštěvy nebo návštěv následujících,
pokud jsou nutné, by se mělo zvážit i monitorování
vrcholové výdechové rychlosti (PEF) – se zřetelem ke
klinickému hodnocení, věku a možnostem pacienta.
Pacienti, více ti s těžšími formami nemoci než s lehkým
astmatem, by se měli naučit měření a zaznamenávání
PEF. Technika rychlého výdechu, která je nutná pro
použití výdechoměru, je výrazně odlišná od pomalého
dýchání, vyžadovaného pro použití dávkovacích aerosolů
(MDI), a proto jsou nutné pečlivé instrukce. Když pacienta
učíme zaznamenávat a hodnotit jeho PEF, je užitečné
vysvětlit mu kromě absolutní hodnoty vrcholové
výdechové rychlosti i důležitost její variability. Pacient by
měl vědět, že takové monitorování se provádí kvůli
kontrole účinnosti léčby a včas varuje před možným
zhoršením. Je vhodné zdůraznit, že monitorování PEF se
nedělá pouze pro záznamy lékaře, ale hlavně podává
zásadní informace pro rozhodování o léčbě a je tedy
nástrojem, který pomáhá pacientům samotným.
Cílem je nabízet pacientům školení v technikách
svépomocné péče. Nedávný systematický přehled,
provedený Cochranovou skupinou pro dýchací cesty,34
srovnával 22 studií, které zahrnovaly edukaci pacientů ve
srovnání s běžnou péčí. U skupin s aktivním postupem
edukace se prokázal významný prospěch ve smyslu
snížené nemocnosti a snížení potřeby lékařské péče. Efekt
byl největší tam, kde tyto edukační postupy obsahovaly
i písemné akční plány svépomocné péče (Důkaz A).
Řízená svépomocná péče a osobní plán léčby
astmatu
V řízené svépomocné péči nebo svépomocné péči
o astma může každý pacient upravovat svou léčbu
94
Tabulka 6–8. Základní principy řízené svépomocné
péče u astmatu dospělých
• Pacienti se učí kombinovat objektivní hodnocení tíže
astmatu (záznamy výdechových rychlostí)
s naučenou interpretací klíčových příznaků.
• Pacienti se učí, které léky užívat pravidelně a které
podle potřeby. To může zahrnovat léčbu 2-mimetiky
podle potřeby nebo – pro pacienty s těžkým
astmatem – systémové kortikosteroidy, vysoké dávky
inhalačních 2-mimetik, kyslíkovou terapii
a lékařskou kontrolu.
• Sebehodnocení a svépomocná péče jsou začleněny
do písemných doporučených postupů pro
dlouhodobou léčbu astmatu i pro léčbu exacerbací
astmatu.
v reakci na změny tíže svého astmatu podle předem
stanoveného plánu léčby.22, 35 Tento proces integruje
zhodnocení tíže a léčby a obsahuje písemné léčebné
plány pro dlouhodobou léčbu i pro léčbu exacerbací.
Důležitou příčinou úspěchu této strategie je lékařský
dohled a sledování.
Koncepce řízené svépomocné péče vznikla, když si lékaři
uvědomili, že opožděné rozpoznání exacerbace a
opožděné zahájení vhodné léčby jsou důležité faktory,
které přispívají k morbiditě a mortalitě u astmatu.10, 36, 37
Kromě toho lékaři věděli, že většina astmatických
záchvatů přichází v běžném prostředí a pacienti je léčí
sami, bez okamžité konzultace s lékařem. Tato situace
vedla lékaře k tomu, aby se snažili různými způsoby
naučit pacienty, jak poznat a léčit astmatické záchvaty
v souladu se současnými medicínskými znalostmi.
Řízené samostatné vedení péče prosazují téměř všechny
národní a mezinárodní pokyny pro vedení léčby astmatu.
Základní principy řízené svépomocné péče ukazuje
tabulka 6–8.
Bylo vypracováno mnoho specifických systémů pro
řízenou svépomocnou léčbu, které se ukazují být účinné
v řízení péče o astma u dospělých.34, 38–45 Příklady plánů
pro svépomocnou péči lze najít na různých webových
stránkách:
UK National Astma Campaign Plan,
http://www.asthma.org.uk;
International Astma Management Plan „Zone System“,
http://www.nhlbisupport.com/asthma/index. html;
New Zealand „Credit Card“ System,
http://www.asthmanz.co.nz.
Hodnocení
Základním předpokladem pro úspěch řízené svépomocné
péče je schopnost pacienta rozeznat zhoršení astmatu.
Pacient se musí naučit, jak zhodnotit tíži astmatu
interpretací klíčových příznaků a změřením vrcholové
výdechové rychlosti.46–48 Nejdůležitějším předaným
pokynem může být jednoduchá rada, aby vyhledal
lékařskou pomoc, jestliže má jakékoliv noční příznaky,
zvláště pokud ho budí ze spánku nebo jestliže
neodpovídají na zvýšené užívání inhalačních
β2-mimetik.49, 50 Pro objektivní zhodnocení stupně
obstrukce se využívá domácího měření PEF, s hodnotami
stanovenými jako procento náležité hodnoty nebo
procento nejlepší osobní hodnoty pacienta. Objektivní
měření jsou důležitá, protože studie předpokládají, že
mnoho pacientů není schopno spolehlivě rozeznat změny
své funkce plic. To znamená, že nemohou porovnat své
subjektivní vnímání astmatu s měřením funkce plic, jako je
vrcholová výdechová rychlost.47 Toto snížené vnímání
změn funkce plic koreluje s tíží astmatu51 a je spojeno se
zvýšeným rizikem úmrtí na astma,52 proto je monitorování
PEF zvláš důležité u dospělých s těžkým astmatem.
Sledování a dohled
Stále přibývá důkazů o tom, že dovednosti ve
svépomocné péči a v inhalačních technikách musejí
zdravotníci neustále u nemocných posilovat. Navíc
snižování protiastmatické léčby je možné jen tehdy, je-li
pacient pravidelně sledován.
Při dalších návštěvách pacient s lékařem probírá své
otázky a problémy s astmatem a posuzuje se zavedená
počáteční léčba. Další kontroly by měly zahrnovat
přezkoušení pacientovy inhalační techniky, dodržování
léčebného plánu a doporučených režimových opatření.
Pravidelně se kontrolují záznamy příznaků (a kde je to
vhodné i záznamy PEF) v pacientově deníku. Kontrola
záznamů PEF a příznaků je nezbytná, aby se lékaři ujistili,
že dosahují stanovených cílů léčby a že léčba je vhodně
nastavena. Po období počátečního zácviku záleží
frekvence domácího měření PEF a sledování příznaků
částečně na tíži pacientova astmatu. Pacientům s lehkou
až středně těžkou formou astmatu s málo častými
záchvaty lze doporučit sledování pouze během
exacerbací, zatímco pacienti s těžší formou nebo s „brittle“
astmatem by měli monitorovat své astma pravidelněji.
Svépomocná péče u dětí
Stejně jako dospělí, i děti s astmatem (a jejich rodiče)
potřebují vědět, jak sledovat a ovlivňovat svůj zdravotní
stav. Ukazuje se, že jednoduché edukační postupy
(zaměřené na dovednosti svépomocné péče) u dětí
hospitalizovaných pro astma významně snižují počet
opakovaných hospitalizací a snižují morbiditu.53 To je
zvláště důležité, protože astma je častým důvodem
hospitalizace dětí, a to negativně ovlivňuje ostatní členy
rodiny a narušuje vzdělávání dětí.
Poměr účinnosti léčby a nákladů
Bylo prokázáno, že plány řízené svépomocné péče,
založené na výše uvedené struktuře a principech, vedou
k signifikantnímu snížení morbidity a ke snížení potřeby
lékařské péče (Důkaz A).34, 38–42, 44 O jednu až dvě třetiny
se snižuje počet hospitalizací, počet akutních návštěv
pohotovosti, počet neplánovaných návštěv lékaře, počet
zameškaných dnů v zaměstnání a počet nočních
probuzení. Odhaduje se, že zavedení programů
svépomocné péče u 20 pacientů ušetří 1 hospitalizaci
a úspěšné dokončení takového programu u 8 pacientů
předejde jedné návštěvě pohotovosti.10 Méně podrobné
nebo méně intenzivní postupy, které zahrnují edukaci
zaměřenou na svépomocnou péči, ale bez písemných
plánů, nejsou tak účinné.
Plány svépomocné péče založené bu na PEF nebo na
sledování příznaků mají podobný efekt (Důkaz B),43 a tak
by měl být způsob monitorování individuálně upraven
podle schopností, znalostí a požadavků pacienta.
U pacientů, kteří si na základě individuálních písemných
plánů léčby sami upravovali terapii, bylo dosaženo stejné
účinnosti léčby jako u pacientů, kteří pravidelně
navštěvovali lékaře a kde léčbu upravoval lékař
(Důkaz B).32 I pacienti, kteří nejsou schopni sami řídit
svou léčbu, mohou mít prospěch z programu
pravidelných návštěv u lékaře.
Ekonomické zhodnocení programů svépomocné péče
u astmatu ukazuje, že jsou ekonomicky efektivní, do
značné míry proto, že snižují používání zdravotní péče.
V publikovaných studiích je poměr nákladů a účinnosti
mezi 1: 2,5 a 1:7 (Důkaz B).29, 44 Nicméně v této oblasti
jsou jednoznačně zapotřebí další studie.
Zvláštní situace
Individuálně stanovená protiastmatická léčba a používání
písemných plánů řízené svépomocné péče umožňují
nemocným pacientům zvládnutí většiny situací. Pro cesty
mimo domov však mohou být potřebné zvláštní plány.
Užitečná je zejména lékařská kontrola před dovolenou
nebo cestováním, kdy je pacient poučen, aby měl sebou
dostatek běžných léků i léků pro situace akutního
zhoršení, aby měl léky během cesty stále u sebe, aby
nezapomněl užívat léky pravidelně i při změněném režimu
95
na dovolené. Je vhodné si předem zjistit, jak najít na místě
lékařskou pomoc, pokud by to situace vyžadovala.
4.
Horn CR, Cochrane GM. Management of asthma in
general practice. Respir Med 1989;83:67-70.
Těhotné pacientky by měli být seznámeny s možnostmi
prevence vzniku astmatu u jejich dětí. I když jsou třeba
ještě další výzkumy, dnes se předpokládá, že kojení,
snížení expozice dítěte domácím alergenům, zvláště
roztočům, a nekouření matky může riziko vzniku astmatu
snížit. Toto je zvláš významné pro děti alergických rodičů,
protože atopie má rodinný výskyt a je nejdůležitějším
rizikovým faktorem pro rozvoj astmatu.
5.
Horn CR, Essex E, Hill P, Cochrane GM. Does
urinary salbutamol reflect compliance with the
aerosol regimen in patients with asthma? Respir
Med 1989;83:15-8.
6.
Rand CS, Wise RA, Nides M, Simmons MS,
Bleecker ER, Kusek JW, et al. Metered-dose inhaler
adherence in a clinical trial. Am Rev Respir Dis
1992;146:1559-64.
7.
Spector SL, Kinsman R, Mawhinney H, Siegel SC,
Rachelefsky GS, Katz RM, et al. Compliance of
patients with asthma with an experimental
aerosolized medication: implications for controlled
clinical trials. J Allergy Clin Immunol 1986;77:65-70.
8.
Strachan DP. Defining unmet need: relationship
between asthma symptoms, asthma related
disability, and level of treatment in a nationwide
interview survey. Asthma 2000;5:137-40.
9.
Blainey D, Lomas D, Beale A, Partridge M. The cost
of acute asthma-how much is preventable? Health
Trends 1990;22:151-3.
10.
ZDROJE DALŠÍCH EDUKAČNÍCH
MATERIÁLŮ
British Thoracic Association. Death from asthma in
two regions of England. BMJ (Clin Res Ed)
1982;285:1251-5.
11.
Zdroje dalších edukačních materiálů, včetně odkazů na
některé webové stránky o astmatu, jsou k dispozici na
adrese http://www.ginasthma.com
Bucknall CE, Slack R, Godley CC, Mackay TW,
Wright SC. Scottish Confidential Inquiry into Asthma
Deaths (SCIAD), 1994-6. Thorax 1999;54:978-84.
12.
Burr ML, Davies BH, Hoare A, Jones A, Williamson
IJ, Holgate SK, et al. A confidential inquiry into
asthma deaths in Wales. Thorax 1999;54:985-9.
LITERATURA
13.
Grimshaw JM, Russell IT. Effect of clinical
guidelines on medical practice: a systematic review
of rigorous evaluations. Lancet 1993;342:1317-22.
14.
Smeele IJ, Grol RP, van Schayck CP, van den
Bosch WJ, van den Hoogen HJ, Muris JW. Can
small group education and peer review improve
care for patients with asthma/chronic obstructive
pulmonary disease? Qual Health Care 1999;8:92-8.
15.
Neville RG, Hoskins G, Smith B, Clark RA.
Observations on the structure, process and clinical
outcomes of asthma care in general practice. Br J
Gen Pract 1996;46:583-7.
EDUKACE VEŘEJNOSTI
Edukace veřejnosti v oblasti astmatu je prospěšná v tom,
že umožňuje lidem poznat astmatické příznaky
a povzbuzuje ty, kteří mají astma, aby vyhledali lékaře
a sledovali svůj program léčby astmatu. Lepší obecné
povědomí o tomto onemocnění také může snížit pocity
stigmatizace a pomáhá odbourat zkreslené představy,
které o astmatu mohou být.
Specifické rady ohledně astmatu a jeho léčení by měli být
poskytnuty učitelům a instruktorům tělesné výchovy nebo
trenérům. Řada organizací k tomuto účelu poskytuje
materiály. Také pro zaměstnavatele je užitečné mít přístup
k jasným radám a informacím o astmatu. Většina
zaměstnání je vhodná pro astmatiky stejně jako pro
zdravé, ale v určitých situacích je třeba opatrnosti.
1.
Levy M, Bell L. General practice audit of asthma in
childhood. BMJ (Clin Res Ed) 1984;289:1115-6.
2.
van Schayck CP, van Der Heijden FM, van Den
Boom G, Tirimanna PR, van Herwaarden CL.
Underdiagnosis of asthma: is the doctor or the
patient to blame? The DIMCA project. Thorax
2000;55:562-5.
3.
Gellert AR, Gellert SL, Iliffe SR. Prevalence and
management of asthma in a London inner city
general practice. Br J Gen Pract 1990;40:197-201.
96
16.
Pearson MH, Bucknall CE. Measuring clinical
outcomes in asthma. London: Royal College of
Physicians; 1999.
17.
Neville RG. Effective asthma audit. The Practitioner
1995;239:203-5.
18.
Coutts JA, Gibson NA, Paton JY. Measuring compliance with inhaled medication in asthma. Arch Dis
Child 1992;67:332-3.
19.
Ong LM, de Haes JC, Hoos AM, Lammes FB.
Doctor-patient communication: a review of the literature. Soc Sci Med 1995;40:903-18.
20.
Stewart MA. Effective physician-patient communication and health outcomes: a review. CMAJ
1995;152:1423-33.
21.
Korsch BM, Negrete VF. Doctor-patient
communication. Sci Am 1972;227:66-74.
22.
Partridge MR, Hill SR. Enhancing care for people
with asthma: the role of communication, education,
training and self-management. 1998 World Asthma
Meeting Education and Delivery of Care Working
Group. Eur Respir J 2000;16:333-48.
23.
Clark NM, Gong M, Schork MA, Kaciroti N, Evans
D, Roloff D, et al. Long-term effects of asthma
education for physicians on patient satisfaction and
use of health services. Eur Respir J 2000;16:15-21.
24.
Cegala DJ, Marinelli T, Post D. The effects of
patient communication skills training on compliance.
Arch Fam Med 2000;9:57-64.
25.
Jenkinson D, Davison J, Jones S, Hawtin P.
Comparison of effects of a self management booklet
and audiocassette for patients with asthma. BMJ
1988;297:267-70.
26.
27.
Gibson PG, Coughlan J, Wilson AJ, Hensley MJ,
Abramson M, Bauman A, et al. Limited (information
only) patient education programs for adults with
asthma. Cochrane Database Syst Rev
2000;(2):CD001005.
Hilton S, Sibbald B, Anderson HR, Freeling P.
Controlled evaluation of the effects of patient education on asthma morbidity in general practice. Lancet
1986;1:26-9.
28.
Muhlhauser I, Richter B, Kraut D, Weske G, Worth
H, Berger M. Evaluation of a structured treatment
and teaching programme on asthma. J Intern Med
1991;230:157-64.
29.
Taggart VS, Zuckerman AE, Sly RM, Steinmueller
C, Newman G, O’Brien RW, et al. You Can Control
Asthma: evaluation of an asthma education
program for hospitalized inner-city children. Patient
Educ Couns 1991;17:35-47.
30.
Ringsberg KC, Wiklund I, Wilhelmsen L. Education
of adult patients at an “asthma school”: effects on
quality of life, knowledge and need for nursing. Eur
Respir J 1990;3:33-7.
31.
Windsor RA, Bailey WC, Richards JM Jr, Manzella
B, Soong SJ, Brooks M. Evaluation of the efficacy
and cost effectiveness of health education methods
to increase medication adherence among adults
with asthma. Am J Public Health 1990;80:1519-21.
32.
Meade CD, McKinney WP, Barnas GP. Educating
patients with limited literacy skills: the effectiveness
of printed and videotaped materials about colon
cancer. Am J Public Health 1994;84:119-21.
33.
Houts PS, Bachrach R, Witmer JT, Tringali CA,
Bucher JA, Localio RA. Using pictographs to
enhance recall of spoken medical instructions.
Patient Educ Couns 1998;35:83-8.
34.
Gibson PG, Coughlan J, Wilson AJ, Abramson M,
Bauman A, Hensley MJ, et al. Self-management education and regular practitioner review for adults
with asthma. Cochrane Database Syst Rev
2000;(2):CD001117.
35.
Fishwick D, D’Souza W, Beasley R. The asthma
self-management plan system of care: what does it
mean, how is it done, does it work, what models are
available, what do patients want and who needs it?
Patient Educ Couns 1997;32:S21-33.
36.
Macdonald JB, Seaton A, Williams DA. Asthma
deaths in Cardiff 1963-74: 90 deaths outside
hospital. BMJ 1976;1:1493-5.
37.
Rea HH, Sears MR, Beaglehole R, Fenwick J,
Jackson RT, Gillies AJ, et al. Lessons from the
National Asthma Mortality Study: circumstances
surrounding death. N Z Med J 1987;100:10-3.
97
38.
39.
40.
41.
42.
43.
Charlton I, Charlton G, Broomfield J, Mullee MA.
Evaluation of peak flow and symptoms only self
management plans for control of asthma in general
practice. BMJ 1990;301:1355-9.
Cote J, Cartier A, Robichaud P, Boutin H, Malo JL,
Rouleau M, et al. Influence on asthma morbidity of
asthma education programs based on selfmanagement plans following treatment optimization.
Ignacio-Garcia JM, Gonzalez-Santos P. Asthma
self-management education program by home
monitoring of peak expiratory flow. Am J Respir Crit
Care Med 1995;151:353-9.
Jones KP, Mullee MA, Middleton M, Chapman E,
Holgate ST. Peak flow based asthma selfmanagement: a randomised controlled study in general practice. British Thoracic Society Research
Committee. Thorax 1995;50:851-7.
Lahdensuo A, Haahtela T, Herrala J, Kava T,
Kiviranta K, Kuusisto P, et al. Randomised
comparison of guided self management and
traditional treatment of asthma over one year. BMJ
1996;312:748-52.
Turner MO, Taylor D, Bennett R, Fitzgerald JM. A
randomized trial comparing peak expiratory flow
and symptom self-management plans for patients
with asthma attending a primary care clinic. Am J
44.
Sommaruga M, Spanevello A, Migliori GB, Neri M,
Callegari S, Majani G. The effects of a cognitive
behavioural intervention in asthmatic patients.
Monaldi Arch Chest Dis 1995;50:398-402.
45.
Cowie RL, Revitt SG, Underwood MF, Field SK.
The effect of a peak flow-based action plan in the
prevention of exacerbations of asthma. Chest
1997;112:1534-8.
98
46.
Rubinfeld AR, Pain MC. Perception of asthma.
Lancet 1976;1:882-4.
47.
Kendrick AH, Higgs CM, Whitfield MJ, Laszlo G.
Accuracy of perception of severity of asthma:
patients treated in general practice. BMJ
1993;307:422-4.
48.
Chan-Yeung M, Chang JH, Manfreda J, Ferguson
A, Becker A. Changes in peak flow, symptom score,
and the use of medications during acute
exacerbations of asthma. Am J Respir Crit Care
Med 1996;154:889-93.
49.
Windom HH, Burgess CD, Crane J, Pearce N,
Kwong T, Beasley R. The self-administration of
inhaled beta agonist drugs during severe asthma. N
Z Med J 1990;103:205-7.
50.
Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, Horwitz RI, Habbick
B, Cockcroft D, et al. The use of beta-agonists and
the risk of death and near death from asthma. N
Engl J Med 1992;326:501-6.
51.
Bijl-Hofland ID, Cloosterman SG, Folgering HT,
Akkermans RP, van Schayck CP. Relation of the
perception of airway obstruction to the severity of
52.
Barnes PJ. Blunted perception and death from
53.
Madge P, McColl J, Paton J. Impact of a nurse-led
home management training programme in children
admitted to hospital with acute asthma: a
randomised controlled study. Thorax 1997;52:223-8.
KAPITOLA
7
ŠEST ČÁSTÍ
PROGRAMU
PÉČE O ASTMA
99
ÚVOD
Astma je chronické onemocnění výrazně ovlivňující život
nemocných, jejich rodin, ale i život celé společnosti.
Přestože astma zatím nelze vyléčit, lze vhodným vedením
léčby toto onemocnění udržovat pod plnou kontrolou.
Cíle úspěšného vedení léčby astmatu jsou:
l
Dosáhnout a udržet kontrolu příznaků onemocnění.
l
Předcházet exacerbacím astmatu.
l
Udržet funkci plic v normě.
l
Zajistit možnost provozovat běžné aktivity včetně cvičení.
l
Zamezit nežádoucím účinkům farmakologické léčby.
l
Předcházet rozvoji ireverzibilní obstrukce.
l
Předcházet úmrtím na astma.
Tyto cíle odrážejí chápání astmatu jako chronického
onemocnění s progresivním rozvojem chronického zánětu
dýchacích cest, jenž vede k opakujícím se reakcím
dýchacích cest, jakými jsou bronchiální obstrukce,
hypersekrece hlenu a kašel. Početné klinické studie
prokázaly, že jakékoliv astma závažnější než lehké
perzistující astma je účinněji kontrolováno protizánětlivou
léčbou, než pouze ovlivňováním bronchokonstrikce a z ní
vyplývajících příznaků.1–3 Navíc včasná preventivní
opatření zabraňující expozici rizikovým faktorům
senzibilizujícím dýchací cesty by měla vyústit do optimální
kontroly onemocnění,4 i když dlouhodobé výsledky
specifických protialergických opatření dosud nejsou
známy. Zkušenosti z oblasti profesního astmatu ukazují,
že dlouhodobá expozice senzibilizujícím látkám může vést
ke vzniku ireverzibilních změn.5
100
ŠEST ČÁSTÍ PROGRAMU PÉČE O ASTMA
K vedení léčení astmatu může být přistupováno různými
způsoby v závislosti na dostupnosti různých forem
léčby, při respektování kulturních odlišností
a rozdílných systémů zdravotní péče. V této kapitole
jsou uvedeny různé přístupy k vedení léčby astmatu,
diskutuje se v ní o účinnosti, použitelnosti, bezpečnosti
a ceně jednotlivých přístupů. Jednotlivé postupy jsou
integrovány do šestistupňového programu vedení
léčení astmatu.
Doporučení v této kapitole spojují odborné zdůvodnění
léčebných postupů s vědeckým porozuměním astmatu.
Jsou podložena v nejvyšší možné míře výsledky
kontrolovaných klinických studií, odkazy na mnohé takové
studie se nacházejí v textu. Pro ta hlediska vedení léčby
astmatu, jež nebyla hodnocena specifickými klinickými
studiemi, jsou doporučení založena na literárních
přehledech, klinických zkušenostech a názorech expertů
podílejících se na tomto projektu.
Vedení léčení astmatu má šest návzájem souvisejících
částí:
1. Výchova pacientů k partnerství při léčení astmatu.
2. Stanovení a monitorování tíže astmatu sledováním
příznaků a měřením funkce plic.
3. Vyhnutí se spouštěčům nebo jejich kontrola.
4. Vytvoření individuálního plánu pro dlouhodobé
vedení léčení astmatu dětí i dospělých.
5. Vytvoření individuálního plánu pro vedení léčení
exacerbací.
6. Zajištění pravidelné následné péče.
ČÁST 1: VÝCHOVA PACIENTŮ K PARTNERSTVÍ
PŘI LÉČENÍ ASTMATU
Výchova pacientů je kontinuální proces. Pacienti
s astmatem a jejich rodiny musí být vybaveni vhodnými
informacemi a nácviky tak, aby byli schopni dosáhnout
kontroly astmatu, upravit medikaci podle potřeby na
základě léčebného plánu vypracovaného ošetřujícím
lékařem a udržet uspokojivou kvalitu života. Důraz musí
být kladen na rozvoj partnerství mezi lékařem a pacienty
a jejich rodinami. V kapitole o edukaci a poskytování péče
je toto důležité partnerství podrobně probráno společně
s nezbytnými prvky edukace jednotlivých pacientů
o astmatu.
ČÁST 2: STANOVENÍ A MONITOROVÁNÍ TÍŽE ASTMATU
SLEDOVÁNÍM PŘÍZNAKŮ A MĚŘENÍM FUNKCE PLIC
HLAVNÍ BODY:
l
Tíže astmatu může být stanovena hodnocením
příznaků, měřením funkce plic a sledováním
spotřeby úlevových léků.
l
Sledování funkce plic je nezbytné pro diagnózu
a určení tíže astmatu u pacientů starších 5 let.
Měření funkce plic by mělo být také použito
k monitorování průběhu astmatu a pacientovy
odpovědi na léčbu.
l
Monitorování vrcholové výdechové rychlosti (PEF)
je důležitým klinickým nástrojem v ordinaci, na
pohotovosti a v nemocnici, je užitečné i doma.
Tíže astmatu může být stanovena na základě sledování
příznaků, spotřeby léků a měřením funkce plic, jak je
uvedeno v kapitole o diagnóze a klasifikaci astmatu.
SLEDOVÁNÍ PŘÍZNAKŮ
Strukturované dotazníky určené k vyplňování lékařem či
pacientem mohou být nemocnými použity ke sledování
různých příznaků astmatu v průběhu času. Byla vyvinuta
řada dotazníků, ale jen některé byly ověřeny srovnáním
s jinými objektivními parametry hodnotícími tíži astmatu.
Nicméně pečlivé opakované vyplňovaní dotazníků může
být citlivou metodou pro zjištění zhoršování astmatu.6
Specifické otázky zaměřené na příznaky by měly vycházet
z cílů dotazníků a kulturních zvyků. Zvláště důležité otázky,
týkající se pacientova astmatu a jeho odpovědi na léčbu,
jsou otázky sledující spotřebu úlevové medikace a otázky
týkající se četnosti nočních příznaků, jako jsou kašel,
pískoty a dušnost. Užitečné jsou i otázky týkající se
omezení normálních aktivit nemocného. Ukázalo se, že
vizuální analogová stupnice k určování stupně dušnosti je
vhodným prostředkem pro měření a monitorování tíže
astmatu u jednotlivých pacientů v případě, že jiné
objektivní testy nejsou k dispozici.7
MĚŘENÍ FUNKCE PLIC
Měření funkce plic je nezbytné pro diagnózu a stanovení
tíže astmatu u pacientů starších pěti let. Měření nepřímo
hodnotí bronchiální hyperreaktivitu, která může korelovat
se stupněm tíže zánětu.
Měření funkce plic by mělo být také používáno
k monitorování průběhu vývoje astmatu a pacientovy
odpovědi na léčbu. Nedostatečné vnímání tíže
astmatických příznaků u některých pacientů a lékařů
může být hlavním faktorem způsobujícím zpoždění
v zahájení léčby a může tak přispívat k exacerbacím
astmatu a zvýšení morbidity a mortality.8 Pacienti, kteří si
měří PEF, mohou používat svou úlevovou medikaci
méně často a vhodněji. Měření funkce plic při
monitorování astmatu je analogické měření krevního tlaku
tlakoměrem u hypertenze a měření hodnot glukózy v krvi
reagenčními proužky nebo glukometry při monitorování
diabetu.
Spirometrie je doporučovaná při úvodním vyšetření
u většiny pacientů s podezřením na astma a periodicky
u vybraných pacientů k potvrzení výsledků domácích
měření PEF prováděných výdechoměrem. Následné
měření PEF může být ve většině případů dostačující jako
minimální objektivní parametr při hodnocení příznaků a
poskytování léčebných doporučení, pokud tato závisí na
tíži bronchiální obstrukce. V jednotlivých složitějších
případech, týkajících se funkce plic, by mělo být uváženo
podrobnější opakované sledování funkce plic na
specializovaném pracovišti.
101
Monitorování hodnot PEF je důležitým klinickým
prostředkem použitelným v ordinaci, na pohotovosti
a v nemocnici, je užitečné i doma. Je cenné pro stanovení
tíže nemoci, stanovení diurnální variability funkce plic,
monitorování léčebné odpovědi během akutní
exacerbace, detekci bezpříznakových zhoršení funkce plic
doma a v ordinaci a umožňuje léčebnou intervenci ještě
před závažnějším zhoršením stavu. Umožňuje
i monitorování odpovědi na dlouhodobou léčbu,
umožňuje pacientům objektivizaci léčebných postupů
a pomáhá identifikovat spouštěče astmatu včetně
spouštěčů profesních.9 Doporučuje se pravidelné
sledování hodnot PEF v ordinaci ošetřujícího lékaře.
Nezbytné je monitorování PEF během exacerbace
v ordinacích i na pohotovosti.
Domácí monitorování PEF jednou či dvakrát denně je
doporučeno v počáteční fázi při hodnocení tíže astmatu a
jeho odpovědi na léčbu. Pravidelné domácí měření PEF
po dobu několika měsíců či let může být užitečné
u pacientů starších pěti let s perzistujícím astmatem,
u mnoha nemocných ale není nutné. Pokud je
výdechoměrů nedostatek, je kontinuální sledování hodnot
PEF zvláště doporučováno u nemocných, kteří byli
hospitalizováni a u nemocných s nedostatečné vnímání
bronchiální obstrukce, tzn. u pacientů, kteří mají problémy
v rozpoznání časných příznaků a mají proto vyšší riziko
život ohrožujících exacerbací. Tito nemocní mohou být
identifikováni při počátečním monitorování a při sledování
jejich percepce tíže akutní exacerbace.
Měření PEF
Většina dospělých a dětí starších 5 let měření
výdechoměrem obvykle zvládne. Úsilí, které je potřebné
pro měření, je maximální nádech do úrovně celkové plicní
kapacity následovaný maximálním výdechem
provedeným vestoje. Protože je měření PEF závislé na
úsilí, je potřebné na začátku tuto techniku nacvičit. Jak pro
spirometrii, tak pro měření PEF je zcela nezbytné používat
správné postupy na standardizovaných přístrojích.9–14
Ideálně by mělo být měření PEF prováděno dvakrát
denně, tj. hned po probuzení a poté po 10–12 hodinách.
Vhodné je i měření před a po použití bronchodilačního
léku, pokud je třeba jej použít. Pokud se měření PEF
provádí jen jednou denně, mělo by být prováděno ráno po
probuzení, a to zásadně před použitím bronchodilatačního
léku, pokud je jeho podání potřebné. Někteří pacienti
nebudou ochotni spolupracovat nebo jejich astma bude
velmi stabilní. Takoví nemocní budou preferovat jen
občasné měření PEF. Přestože tento způsob měření
neumožňuje včasné zachycení zhoršení funkce plic,
poskytuje důležité informace o variabilitě onemocnění.
102
Pokud je PEF měřena jen 2–3× týdně, je lepší provádět
ranní i večerní měření ve stejný den a konstantně bu
před nebo po použití bronchodilatačního léku, pokud je
používán. Může tak být zachycena variabilita nad 20 %,
ohlašující zhoršení astmatu.
Hodnocení naměřených hodnot PEF. Předpokládané
hodnoty PEF jsou korigovány podle výšky, pohlaví, rasy
a věku. Normální hodnoty rozpětí diurnální (nebo
cirkadiální) variability jsou dostupné v literatuře.15–18
U řady pacientů jsou však hodnoty naměřené PEF trvale
vyšší nebo nižší než průměrné náležité hodnoty.
Doporučuje se, aby výchozí hodnoty PEF pro léčbu byly
stanoveny na základě nejlepších dosažených hodnot
jednotlivých pacientů a na základě jejich denní variability,
spíše než na základě náležitých hodnot vyjádřených
v procentech, zvláště u nemocných s chronicky
postiženou funkcí plic.
Důležité je určení nejlepších osobních hodnot a minimální
diurnální variability v období, kdy je pacient účinně léčen.
Během monitorovacího období trvajícího 2–3 týdny by měl
pacient zaznamenávat hodnoty PEF nejméně dvakrát
denně. Při obou měřeních by měl pacient měřit PEF 3×
a zaznamenat nejlepší hodnotu. Pokud pacient užívá
bronchodilatační lék, měla by být PEF měřena před i po
jeho použití. Nejlepší osobní hodnota je nejvyšší hodnota
PEF dosažená v době, kdy je astma pod kontrolou. Pokud
je pacientova nejvyšší hodnota po aplikaci
bronchodilatačního léku (pokud jej pacient užívá) menší
než 80 % náležité hodnoty nebo je denní variabilita vyšší
než 20 %, opět po použití bronchodilatačního léku, je
indikovaná „agresivnější“ terapie a kontinuální
monitorování hodnot PEF. Někdy je k získání nejlepších
osobních hodnot a minimální denní variability PEF
v iniciální fázi hodnocení astmatu potřebné krátké
nasazení perorálních kortikosteroidů.
Variabilita PEF je vhodným ukazatelem stability a tíže
astmatu. Jedna metoda popisující diurnální variabilitu
PEF spočívá v určení amplitudy (rozdíl mezi ranní
hodnotou změřenou před aplikací bronchodilatancia
a večerní hodnotou PEF z předešlého dne změřenou
po aplikaci bronchodilatancia) vyjádřené v procentech
průměrné denní hodnoty PEF.18 Jinou metodou je
stanovení nejnižší ranní hodnoty PEF změřené před
aplikací bronchodilatancia během jednoho týdne
vyjádřené v procentech současné nejlepší hodnoty
(Min % Max) (obrázek 5–3).19 Druhá z uvedených
metod je doporučována jako nejlepší index
bronchiální raniability s použitím PEF, protože vyžaduje
pouze měření jednou denně. Ve srovnání s jinými indexy
lépe koreluje s bronchiální hyperreaktivitou
a snadno se počítá.
Použití měření PEF při kontrole astmatu. K usnadnění
kontroly astmatu v domácím prostředí mohou pacienti
využívat zónový systém hodnocení PEF.20 Tento systém
dává do vztahu naměřené hodnoty PEF a jejich variabilitu
s odpovídajícími dávkami preventivních protizánětlivých
léků. Tyto specifické zóny jsou stanoveny jako funkce
osobní nejlepší hodnoty nebo náležité hodnoty (podle
toho, která je vyšší) a/nebo hodnot denní variability. Důraz
není kladen na jednotlivé naměřené hodnoty, ale spíše na
jejich variabilitu ve srovnání s nejlepší osobní hodnotou
nebo při jejich vzájemném srovnání.
Dohled nad domácím monitorováním PEF. Pro úspěšné
zapojení domácího monitorování PEF do léčebného plánu
je třeba zohlednit některé okolnosti. Měla by být použita
tato pravidla:
l
l
Edukovat pacienty a jejich rodiny o smyslu a způsobu
měření domácí PEF. Edukace by měla zahrnovat:
l
Jak a kdy používat výdechoměr.
l
Jak zapisovat hodnoty PEF do deníku.
l
Jak interpretovat naměřené hodnoty.
l
Jak reagovat na jejich změny.
l
Jaké informace konzultovat s lékařem (včetně lékaře
na pohotovosti).
Vysvětlit, jak lékař využívá naměřené domácí hodnoty
PEF při výběru a hodnocení léčby.
ČÁST 3. OMEZENÍ EXPOZICE RIZIKOVÝM FAKTORŮM
HLAVNÍ BODY:
l
l
Přestože je farmakologické léčení astmatu
v kontrole příznaků a zlepšování kvality života
vysoce účinné, mělo by se využívat i každé
příležitosti k prevenci tohoto chronického,
celoživotního a nevyléčitelného onemocnění.
Exacerbace astmatu mohou být zapříčiněny řadou
spouštěčů včetně alergenů, znečištění, potravin a
léků. Cílem terciární prevence je omezení expozice
těmto spouštěčům, a tak zlepšení kontroly astmatu
a snížení potřeby léků.
Přestože je farmakologické léčení potvrzeného
astmatu vysoce účinné v kontrole příznaků a
zlepšování kvality života, mělo by se využívat i každé
příležitosti k prevenci tohoto chronického, celoživotního
a nevyléčitelného onemocnění. Byly popsány tři
úrovně preventivních opatření. Ve vztahu k astmatu jsou
to tyto postupy.21
Primární prevence je prováděna před expozicí
rizikovým faktorům o nichž se ví, že jsou spojeny se
vznikem této nemoci. Záměrem je předcházet
u rizikových osob vzniku onemocnění. U astmatu to
dosud není možné. Je stále více zřejmé, že nejběžnějším
předchůdcem vzniku astmatu je alergická senzibilizace.
Vzhledem k tomu, že k senzibilizaci může dojít už před
narozením,22, 23 bude se primární prevence
pravděpodobně odehrávat v oblasti perinatálních
intervencí.
Sekundární prevence je uplatňována po primární
senzibilizaci alergenem či alergeny, ale dříve, než se
objeví příznaky onemocnění. Cílem je předcházet
u rizikových osob a u osob s časnými známkami
nemoci rozvoji chronického perzistujícího onemocnění.
To se u astmatu v současné době zkoumá. Sekundární
prevenci astmatu je vhodné zaměřit zvláště na první dva
roky života.
Terciární prevence zahrnuje odstranění alergenů
a nespecifických spouštěčů tehdy, kdy už je astma
rozvinuté. Cílem je prevence exacerbací, které by se jinak
objevily, pokud by byl nemocný vystaven expozici již
identifikovaných alergenů nebo iritancií. Má se za to, že
terciární prevence by měla být započata při objevení se
prvních známek astmatu. Narůstající množství důkazů
však napovídá, že histopatologické známky nemoci jsou
již plně rozvinuty v době, kdy se objevují první příznaky
astmatu.24
Předpokladem pro jakoukoliv formu preventivní
strategie je dostupnost spolehlivých ukazatelů, které
předpovídají progresi onemocnění. V současné době
ale takové znaky pro astma nejsou k dispozici. Na všech
preventivních úrovních zůstává řada problémů v oblasti
spekulací a měly by být sledovány v dlouhodobých
kontrolovaných klinických studiích. Řada takových
studií již probíhá.
103
PRIMÁRNÍ PREVENCE
Z rozvoje imunitní odpovědi je jasné, že budoucí strategie
primární prevence astmatu se budou zaměřovat na
prenatální a perinatální období. Bylo prokázáno, že řada
faktorů pravděpodobnost fetální senzibilizace alergeny
bu zvyšuje, nebo snižuje. Vliv těchto faktorů je však
komplexní a mění se s gestačním věkem. Primární
prevence astmatu dosud není možná, ale slibné směry
jsou velmi aktivně studovány.
Možnosti prenatálních opatření
Ve druhém trimestru těhotenství, kdy jsou antigen
prezentující buňka a T lymfocyt dostatečně zralé k tomu,
aby došlo k senzibilizaci alergenem, je
nejpravděpodobnější cestou fetální senzibilizace cesta
střevní, ačkoliv rozhodující může být koncentrace alergenu
schopného penetrovat amnion. Paradoxně může s větší
pravděpodobností vyústit do senzibilizace expozice
nízkým dávkám alergenů než expozice dávkám
vysokým.25 Zatím je nedostatek informací o kritických
dávkách a době expozice, jež mohou být spojeny jak se
vznikem senzibilizace, tak se vznikem tolerance. Skutečně
jsou ojedinělé doklady o tom, že expozice vysokým
dávkám indukuje u matky produkci IgG protilátek, a tím
snižuje možnost vzniku alergie plodu. Vysoké koncentrace
IgG protilátek v pupečníkové krve proti kočičím epiteliím a
hlavnímu alergenu pylu břízy souvisely s menším
výskytem alergických příznaků u dětí během prvních 8 let
života.26 Jedna studie prokázala snížení alergické
senzibilizace dětí matek, které byly léčeny během
těhotenství specifickou imunoterapií.27
Doporučování diety s odstraněním potravinových alergenů
během těhotenství u vysoce rizikových žen
pravděpodobně významně nesníží riziko narození
atopického dítěte.28 Navíc taková dieta může mít
nepříznivý vliv na výživu matky a plodu.
Souhrnně lze říci, že v současné době nejsou k dispozici
žádná opatření, která by se dala doporučit prenatálně jako
primární prevence.
Možnosti postnatálních opatření
Časná opatření k odstranění alergenů byla zaměřena na
výživu kojenců, zvláště pak na odstranění proteinů
kravského mléka a někdy i vajec, ryb a ořechů. Ve většině
studií bylo s odstraňováním alergenů započato
v postnatálním období a výsledky byly neprůkazné. Dvě
studie29, 30 s nejdelší dobou sledování prokázaly
přechodný vliv eliminačních postupů na snížení
potravinové alergie a atopické dermatitidy. Pokračující
104
sledování ukázalo snižující se a nakonec nulový vliv na
manifestaci alergie v respiračním systému. Závěr jedné
z těchto studií byl, že úsilí vynaložené na podávání
nízkoalergenní diety nebylo vyváženo výsledky. Navíc
existují důkazy o tom, že časné dietní manipulace mohou
vést k riziku narušení růstu. Proto je u takových postupů
nutná velká opatrnost.31
Doporučování diety s odstraněním antigenů vysoce
rizikovým matkám během laktace může podstatně snížit
riziko vzniku atopického ekzému u jejich dětí, je však
potřeba lepších studií (Důkaz C).32
Bylo doporučováno odstraňování vzdušných alergenů se
záměrem zabránit senzibilizaci. Vztah mezi expozicí
alergenům u dětí a jejich senzibilizací k těmto alergenům
byl v některých studiích nalezen,33 nikoliv však ve všech.34
Nedávné studie navíc tvrdí, že na rozdíl od dříve
publikovaných výsledků zabránění časné expozici kočkám
není prevencí vzniku alergie,35, 36 a že naopak časný
kontakt s kočkami a psy může být ve skutečnosti účinnější
prevencí vzniku alergie než zabránění kontaktu s těmito
zvířaty.37, 38
Tyto kontroverzní výsledky vedly k názoru, že
v budoucnosti budou strategie primární prevence
zaměřeny na přesměrování imunitní odpovědi narozeného
dítěte směrem k Th1 nealergické odpovědi. Nastavení
patřičné rovnováhy Th1/Th2 by mohlo být dosaženo
expozicí vysokým dávkám relevantních alergenů (jako
odlišení od normální expozice nízkým dávkám) a použitím
fúzních bílkovin kombinujících alergeny a cytokiny jako je
IL-12.39 Tyto postupy získaly na věrohodnosti díky vztahu
k „hygienické hypotéze“, která identifikovala vztah mezi
časným kontaktem s mikroby a následným snížením
vzniku alergických onemocnění.40
Malé děti mající starší sourozence a ty, které
navštěvují kolektivní zařízení, mají zvýšené riziko infekcí,
což je na druhé straně může ochránit před rozvojem
alergických chorob včetně astmatu.41 Opakované virové
infekce, s výjimkou infekcí dolních dýchacích cest
v časném období života, mohou snížit riziko vzniku
astmatu v předškolním věku.42 Existují některé specifické
infekce, které mohou mít vliv na vznik astmatu.
Bronchiolitida způsobená respiračním syncytiálním
virem (RSV) je zřetelně spojena s vyšší prevalencí
opakovaných obstrukcí dýchacích cest, není ale
jasné, zda je toto onemocnění spojeno s vyšším
rizikem alergické senzibilizace.43 Dosud tedy není
jasné, zda RSV infekce vede k predispozici
k alergickým nemocem, či zda atopičtí jedinci mívají
vyšší pravděpodobnost, že onemocní těžkou
RSV bronchiolitidou.
Spíše, než se zaměřovat na ovlivňování imunitního
systému aktivními infekcemi, je asi výhodnější zvážit
kolonizaci dětského střeva mikrobiální flórou.44 Bylo
prokázáno, že v zemích s nízkou prevalencí atopie (např.
v Estonsku) jsou odlišné střevní baktérie ve srovnání se
zeměmi s vyšší prevalencí atopických chorob (např. ve
Švédsku).45 Studie sledující perinatální podávání probiotik
prokázala, že ačkoliv byl ve skupině, jež dostávala
probiotika, výskyt atopické dermatitidy snížen na polovinu,
nedošlo u ní k žádné změně v celkové alergické
senzibilizaci.46
alergenem může riziko vzniku astmatu snížit.54 Výsledky
probíhající studie PAT (The Preventive Allergy Treatment)
budou důležité pro určení preventivní role imunoterapie.
Pozorování u profesních alergií ukazují, že včasné
odstranění expozice poškozujícím alergenům, poté, co se
prokáže senzibilizace a objeví se příznaky, s mnohem
větší pravděpodobností vede k úplnému vymizení
příznaků, než když expozice pokračuje.
TERCIÁRNÍ PREVENCE
Závěrem lze říct, že nejslibnějšími postnatálně
použitelnými možnostmi pro primární prevenci budou
imunomodulace používající Th1 immunoadjuvancia, DNA
vakcíny, antigeny ve spojení s IL-12 nebo IFN-γ, nebo
perorální podávání vybraných střevních mikroorganismů.
Všechny tyto strategie však v současné době zůstávají na
úrovni hypotéz a vyžadují odpovídající prozkoumání.
Exacerbace astmatu mohou být způsobené různými
spouštěči včetně alergenů, vzdušného znečištění, potravin
a léků. Terciární prevence má za cíl snížit kontakt s těmito
spouštěči, a tím zlepšit kontrolu astmatu a snížit potřebu
léků.
Pasivní kouření
Výskyt a tíže astmatických příznaků souvisí s alergeny
v prostředí.55 Z toho vyplývá, že opatření ke snížení
expozice alergenům uvnitř budov by mohla být významná,
je však obtížné dosáhnout úplné kontroly a existují
rozporuplné důkazy o tom, zda jsou takováto opatření
účinná ve snižování výskytu astmatických příznaků.56, 57
Většina jednotlivých intervencí selhala při pokusech
dosáhnout dostatečného omezení výskytu alergenů, které
by vedlo ke klinickému zlepšení. Je pravděpodobné, že
žádné jednotlivé opatření nedosáhne dostatečného
účinku, jenž by byl ekonomicky efektivní. Jsou naléhavě
potřebné řádně navržené a provedené studie strategií
kombinovaného snižování výskytu alergenů u velkých
skupin pacientů.58
Žádný rozbor primární prevence astmatu by nebyl úplný
bez zvážení dopadu pasivního kouření. Vliv pasivního
kouření na zdraví byl zevrubně prozkoumán.47, 48 Data
vztahující se ke kouření rodičů a k onemocněním dolních
dýchacích cest dětí do 3 let věku ukazují, že je mezi nimi
příčinná souvislost. Není však možné oddělit samostatný
vliv kouření matek v prenatálním a postnatálním období
jejich dětí.49 Podrobné studie funkce plic provedené hned
po narození prokázaly, že mateřské kouření během
těhotenství má vliv na vývoj plic.50 Navíc mají děti kouřících
matek 4× větší riziko vzniku obstrukčních nemocí
v prvním roce života.51 Naopak existuje jen málo důkazů
(na základě metaanalýzy), že kouření matek během
těhotenství ovlivňuje alergickou senzibilizaci.48 Z toho
vyplývá, že kouření během těhotenství má vliv na vývoj
plic, což zvyšuje v dětství frekvenci nealergických
obstrukčních nemocí, ale má menší vliv na pozdější
alergické astma. Tato pozorování jsou dostatečná
k vyjádření velmi pevného stanoviska, že pasivní kouření
má nežádoucí vliv na obstrukční nemoci prenatálně
i postnatálně (Důkaz A).
SEKUNDÁRNÍ PREVENCE
V případě, že již dojde k alergické senzibilizaci, existují
další možnosti, jak předcházet vlastnímu rozvoji astmatu.
Dvě studie prokázaly, že farmakologická intervence
s antihistaminiky H1 může omezit vznik pískotů u malých
dětí, které mají atopickou dermatitidu.52, 53 Tyto studie
však vyžadují další potvrzení, než bude možné říct, že tato
skupina léků může předcházet vzniku astmatu. V jedné
starší studii bylo zjištěno, že specifická imunoterapie
Odstranění alergenů bytů a budov
Účinnost snižování kontaktu s alergeny v léčbě astmatu
byla poprvé prokázána ve studiích, ve kterých byli pacienti
přemístěni ze svých domovů do prostředí ve vysokých
nadmořských výškách s nízkým výskytem alergenů.59, 60
Skutečným problémem je ale vytvoření prostředí s nízkým
výskytem alergenů v domovech pacientů. Účinná
kontrolující opatření by měla být naplánována pro
jednotlivé alergeny tak, aby se dala flexibilně upravovat
a aby byla ekonomicky efektivní.
Mezi rozšířené alergeny, vyskytující se v lidských
příbytcích, patří roztoči, zvířecí alergeny (ze srstnatých
zvířat), švábí alergeny a plísně.
Roztoči. WHO považuje alergii na roztoče za univerzální
zdravotní problém,61 i když omezení populace roztočů je
obtížné. Metody k omezení množství roztočů se hlavně
používají v rozvinutých zemích, ví se jen velmi málo o vlivu
různých typů bydlení na populace roztočů v rozvojových
105
Tabulka 7–1. Opatření k omezení expozice
roztočovým alergenům
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Tabulka 7–2. Opatření k omezení expozice zvířecím
alergenům
63, 64
Nepropustné povlečení matrací, polštářů a přikrývek.
73
Praní ložního prádla za teploty 55-60 °C 1× týdně.
Náhrada koberců linoleem nebo dřevěnými podlahami.
74
Ošetřování koberců akaricidy nebo kyselinou tříslovou.
Minimalizování čalouněného nábytku/výměna za nábytek
potažený kůží.
Uzavírání předmětů zadržujících prach do uzavřených
skříněk.
Používání vysavačů s integrovaným HEPA filtrem a sáčků
se zdvojeným obalem.75
Náhrada záclon žaluziemi nebo záclonami, jež lze snadno
prát za vyšších teplot.
Praní měkkých (plyšových) hraček v horké vodě nebo
jejich zmrazování.
zemích. Bylo prokázáno, že zavedení přikrývek zvýšilo
významně počet roztočů v domácnostech a souviselo
s výskytem astmatu u dospělých, nikoliv u dětí.62
Nejúčinnějším a pravděpodobně i nejdůležitějším
opatřením je použití povlečení matrací, polštářů a
přikrývek, které je pro roztočový alergen neprostupné
(Důkaz B).63, 64 K odstranění vlivu roztočů mohou být
použity i jiné metody, ale jejich účinky na příznaky astmatu
nebyly dosud adekvátně testovány. Koberce jsou
důležitým mikroprostředím pro kolonizaci roztoči a
možným zdrojem pro opakované zasažení lůžek.
Pro růst populace roztočů je nezbytná vysoká míra
vlhkosti. V některých studiích bylo prokázáno, že účinnou
metodou kontroly je snižování vlhkosti,65 ale tento
předpoklad nebyl prokázán ve všech studiích.66, 67
Vzhledem k aerodynamickým charakteristikám
roztočových alergenů není smysluplné použití čističek
vzduchu a ionizátorů k redukci osobní expozice.
Vzhledem k tomu, že roztoči žijí v domech na různých
místech, je nepravděpodobné, že jediné opatření může
problém expozice vyřešit. Účinný může být pouze
komplexní přístup zahrnující bariérové metody,
odstraňování prachu a odstraňování mikroprostředí
vhodného pro roztoče (tabulka 7–1). Nedávno bylo
prokázáno, že jeden takový komplexní přístup byl vysoce
účinný v dosažení a udržení prostředí s velmi nízkým
výskytem alergenů v domech dětí s vysokým rizikem
alergického onemocnění.68 Klinické výsledky dosud
nejsou k dispozici.
Zvířecí alergeny. Srstnatá teplokrevná zvířata, včetně
malých hlodavců, produkují epitelie, moč a sliny, které
mohou být zdrojem alergické senzibilizace a následných
reakcí. Úplné odstranění zvířecích alergenů není možné,
protože tyto alergeny jsou ubikvitární a mohou být
106
• Držení zvířat mimo hlavní obytné místnosti a ložnice.
78
• Instalování HEPA čističek vzduchu v hlavních obytných
místnostech a ložnicích.
79
• Koupání zvířat dvakrát týdně, některé studie však účinnost
této metody neprokázaly.
80
• Pečlivé čištění čalouněného nábytku /jeho náhrada
nábytkem s koženými potahy.
• Náhrada koberců linoleem nebo dřevěnou podlahou.
• Používání vysavačů s integrovanými HEPA filtry a sáčky se
zdvojeným obalem.
nalezeny v různých prostředích mimo domov,69 mj. ve
školách,79 veřejné dopravě a dokonce i v budovách,
v nichž nejsou kočky přítomny.71 Odstranění takových
zvířat z domácností je důležité, ale dokonce i po jejich
trvalém odstranění může přítomnost alergenu přetrvávat
řadu měsíců.72 U pacientů, kteří jsou alergičtí na kočky či
psy a trvají nadále na chování svých zvířat, je možné zvážit
opatření na snížení expozice alergenům uvedená
v tabulce 7–2. Klinická účinnost takových opatření ale
zůstává neprokázána, v této oblasti existuje řada
rozporných dat.
Švábí alergeny. Zamoření šváby je důležitou příčinou
alergické senzibilizace zvláště v domech v centrálních
částech měst a jejich okolí.82 Opatření k odstranění švábů
spočívají v eliminaci pro ně vhodného prostředí
(omezování útočiš utěsňováním a zamazáváním prasklin
v omítce a na podlaze, omezování vlhkosti a omezení
dostupnosti potravin), omezení jejich vstupu (utěsněním
zdrojů přístupů, jako jsou dveře), chemické ošetření
(abamectin) a pasti. Tyto postupy ale mají jen částečný
účinek.83
Houby (Plísně). Množství spór plísní může být nejlépe
sníženo odstraněním nebo vyčištěním objektů s plísní. Je
důležité udržování nízké vlhkosti (nižší než 50 %).
Klimatizace a vysoušeče snižují vlhkost a filtrují velké
spóry hub, snižují množství plísní a kvasinek uvnitř budov,
ačkoliv jejich účinek ve smyslu snížení příznaků astmatu je
sporný. V tropickém a subtropickém klimatu mohou plísně
růst na stěnách domů vinou prosakování vody a vysoké
vlhkosti. To lze odstranit použitím keramických obkladů
a čištěním.
Omezování venkovních alergenů
Venkovní alergeny, jako pyly a plísně, není možné
odstranit úplně. Expozice může být snížena zavíráním
oken a dveří, pobytem uvnitř budov v době jejich nejvyšší
koncentrace a, pokud je to možné, použitím klimatizace.
V některých zemích jsou informace o stupni výskytu
venkovních alergenů poskytovány prostřednictvím
rozhlasu, televize a internetu. Užitečná je znalost senzitivity
ke specifickým alergenům při radách týkajících se
načasování cesty a místa, kam se pacient chystá cestovat.
l
Nekouřit a nepobývat v místnostech, kde se kouří.
l
Zamezit expozici prachu a jiným iritanciím, jako jsou
spreje, barvy, výfukové plyny nebo kouř z jakéhokoliv
ohně.
l
Vyhnout se kontaktu s osobami trpícími respiračními
infekcemi.
l
Snažit se zůstat uvnitř budov v čistém prostředí. Užitečné
může být použití klimatizace a jiných vzduchových filtrů.
Pokud je nezbytné jít ven, doporučuje se před tím použít
bronchodilatační lék s rychlým nástupem účinku, a tím
předejít akutním příznakům.
l
Pokud bude období zhoršení vzdušného znečištění delší
či se může zhoršit, stojí za úvahu přechodné opuštění
znečištěné oblasti.
l
Lékař a pacient by měli pro takové situace stanovit
speciální plán použití medikace.
Odstranění vzdušných polutantů v budovách a bytech
Nejdůležitějším opatřením je odstranění pasivního
a aktivního kouření. Pasivní kouření zvyšuje u dětí riziko
alergické senzibilizace.48, 84 Také u dětí s astmatem
zvyšuje frekvenci a tíži příznaků. Rodiče dětí s astmatem
by měli být upozorněni na nezbytnost nekouřit a nedovolit
kouření v místnostech, které děti používají. Samozřejmě
všichni pacienti s astmatem by měli být upozorněni na
nutnost nekouřit (Důkaz B).
Hlavním vzdušným znečištěním uvnitř budov jsou
oxidy dusíku, oxidy uhelnatý a uhličitý, oxidy síry,
formaldehyd a některé biologické znečišující látky, jako
je endotoxin.31 Prevence problémů s kvalitou domácího
ovzduší a jeho kontrola mohou být nákladné a časově
náročné (s výjimkou vyloučení kouření). Účinnost většiny
metod dosud nebyla dostatečně ověřena. Základními
kroky vedoucími k omezení expozice respirabilním
částicím jsou odstranění cigaretového a jiného
tabákového kouře, vyústění topeniš mimo budovy
a adekvátní udržování topných systémů. K odstranění
expozice oxidům dusíku a oxidu uhličitému by měla mít
všechna plynová zařízení dostatečné odtahy a vývody.
Odpovídající ventilace sníží koncentraci oxidu uhličitého.
Důležité je i odstranění kouře ze dřeva, domácích
sprejů, těkavých organických látek (např. leštidel
a jedlých olejů) (Důkaz D).
Odstranění venkovního znečištění
Několik studií, prováděných většinou v expozičních
komorách, prokázalo, že řada znečišujících látek
způsobuje zhoršení astmatu. Většina epidemiologických
studií prokázala signifikantní vztah mezi vzdušnými
polutanty – jako jsou ozón, oxidy dusíku, kyselé aerosoly
a prachové částice – a mezi příznaky nebo exacerbacemi
astmatu. Někdy počasí a atmosférické podmínky vytvářejí
v určitých geografických oblastech období intenzivního
vzdušného znečištění. Během takových situací by pacienti
s astmatem měli zvážit některé užitečné postupy:
l
Vyhnout se zbytečné fyzické aktivitě. Chladný vzduch a
nízká vlhkost jsou další stresující faktory pro nemocné
s astmatem, kteří v době značného znečištění ovzduší
vyvíjejí fyzickou aktivitu.
Odstranění profesní expozice
U velkého množství substancí bylo prokázáno, že jsou
profesními alergeny a rizikovými faktory, jež mohou být
příčinou astmatu. U mnoha chemikálií byly určeny
koncentrace, při jejichž překročení dochází často
k senzibilizaci. Pokud je však již nemocný senzibilizovaný,
stačí k vyvolání příznaků velmi malá koncentrace
škodliviny a může vést k stále těžším exacerbacím.
Pokusy o snížení profesní expozice byly úspěšné zvláště
v průmyslových provozech. Některé mocně senzibilizující
látky jako sójové a ricínové boby byly nahraženy méně
alergizujícími či dráždícími substancemi. Prevence
latexové alergie byla umožněna výrobou hypoalergenních
rukavic, jež neobsahují prášek a obsahují méně
alergenů.85, 86 Přestože jsou dražší než běžné rukavice,
jsou ekonomicky výhodné. Včasná identifikace profesních
alergenů a přesunutí senzibilizovaných pracovníků
z jakékoliv další expozice jsou důležitými aspekty vedení
léčby profesního astmatu (Důkaz B).
Vyloučení potravin
Potravinové alergie se vyskytují především u malých dětí a
nejsou běžným faktorem způsobujícím exacerbaci
astmatu. Eliminace potravin by neměla být doporučována
předtím, než se provede dvojitě zaslepené testování.
V případě, že je výsledek takového testu pozitivní, může
odstranění potravinového alergenu snížit počet exacerbací
astmatu. Siřičitany (jsou běžnými konzervačními
prostředky obsaženými v potravinách a lécích, lze je najít
ve zpracovaných bramborách, krevetách, sušeném ovoci,
107
pivu a vínu) často zapříčinily těžké exacerbace astmatu
a ojediněle i úmrtí. Senzibilizovaní pacienti by se jim měli
vyhýbat. Vliv jiných potravinových přísad, jako jsou žluté
barvivo tartrazin, benzoát a glutamát sodný, je obtížné
prokázat. Jejich role při exacerbaci astmatu je
pravděpodobně minimální. Potvrzení jejich vztahu
vyžaduje dvojitě zaslepené testy před rozhodnutím
o jakémkoliv dietním omezení.
podávané perorálně nebo jako oční kapky mohou
způsobit bronchospazmus a všeobecně by u pacientů
s astmatem neměly být používány. Je-li třeba je používat,
musí se tak dít pod pečlivým dohledem lékaře. Vyhnutí se
těmto lékům je prevencí výskytu exacerbací u citlivých
pacientů.
Vyloučení některých léků
Pacientům se středně těžkým nebo těžkým astmatem lze
doporučit každoroční očkování proti chřipce.87 Purifikace
vakcín vedla k méně častým nežádoucím reakcím.
Přehled Cochranovy nadace však uvádí, že není
dostatečné množství důkazů na zhodnocení výhod a rizika
očkování proti chřipce u pacientů s astmatem.88
Některé léky mohou způsobit exacerbaci astmatu.
Aspirin a jiné nesteroidní protizánětlivé přípravky
mohou zapříčinit těžké exacerbace a pacienti s reakcí na
tyto léky v anamnéze by se jim měli vyhýbat. β-blokátory
Očkování
ČÁST 4A: VYTVOŘENÍ PLÁNU DLOUHODOBÉHO LÉČENÍ
ASTMATU DOSPĚLÝCH
HLAVNÍ BODY
l
l
Preferovaná terapeutická doporučení v této
kapitole vycházejí z výsledků sledování účinnosti
a bezpečnosti léků v populacích. Reakce
individuálního pacienta může být samozřejmě
odlišná od průměrné odpovědi v populaci.
Rozhodnutí o léčbě je často kompromisem mezi
tím, co lékař doporučil a mezi tím, co je pacient
ochoten užívat.
Léky proti astmatu mohou být podávány různými
způsoby, zahrnujícími cesty inhalační, perorální
(ingestivní) a parenterální (subkutánní,
intramuskulární nebo intravenózní). Hlavní výhodou
inhalačního podání léků přímo do dýchacích cest
je, že se dosahuje vysokých účinných koncentrací
léku v dýchacích cestách a nežádoucí systémový
účinek není žádný nebo je minimalizován.
l
Třebaže dosud nebyla nalezena žádná možnost
úplného vyléčení astmatu, je rozumné očekávat,
že u většiny pacientů s astmatem může a měla by
být dosažena a udržena kontrola nemoci.
l
Plné kontroly astmatu lze dosáhnou u mnoha
pacientů. Astma pod plnou kontrolou
je definováno těmito znaky:
Minimální (ideálně žádné) chronické příznaky,
včetně nočních příznaků
Minimální (vzácné) exacerbace
l
l
108
l
l
l
l
l
l
Žádné urgentní návštěvy zdravotnických
zařízení
Minimální (ideálně žádné) užití inhalačních
β2-mimetik s rychlým nástupem účinku
podávaných podle potřeby
Žádné omezení životních aktivit včetně fyzické
zátěže
Denní variabilita PEF pod 20 %
Normální (téměř normální) PEF
Minimální (nebo žádné) nežádoucí účinky
léčby.
l
Léčba by měla být vybrána na základě tíže
astmatu, dostupnosti antiastmatik,
podmínek zdravotního systému a individuální
situace pacienta.
l
Pro intermitentní astma není u naprosté většiny
pacientů doporučena žádná každodenní léčba.
Léčba exacerbací by měla vycházet z jejich tíže.
Inhalační β2-mimetika s rychlým nástupem účinku
by měla být užívána k odstranění příznaků
astmatu podle potřeby. V občasných případech
pacientů s intermitentním astmatem, ale s těžkými
exacerbacemi, by měla být podávána léčba jako
u středně těžkého astmatu.
l
Léčba pacientů s lehkým perzistujícím astmatem
vyžaduje k dosažení plné kontroly každodenní
podávání preventivního antiastmatika. Je
preferována léčba inhalačními kortikosteroidy.
Další možností je léčba theofyliny s prodlouženým
účinkem, kromony nebo antileukotrieny.
l
Pro léčbu středně těžkého perzistujícího
astmatu je preferováno podávání kombinace
inhalačních kortikosteroidů a inhalačních β2-mimetik
s dlouhodobým účinkem dvakrát denně. Theofyliny
s prodlouženým účinkem nebo antileukotrieny
představují v kombinované léčbě alternativu
k β2-mimetikům. Alternativou kombinované léčby je
vyšší dávka inhalačních kortikosteroidů.
l
Primární léčba těžkého perzistujícího astmatu
zahrnuje vyšší dávku inhalačních kortikosteroidů
plus inhalační β2-mimetika s dlouhodobým účinkem
dvakrát denně. Alternativami přídatné
léčby inhalačními β2-mimetiky s dlouhodobým
účinkem jsou theofyliny s prodlouženým účinkem,
antileukotrieny nebo perorální β2-mimetika. Je-li to
nutné, mohou být tyto léky přidány ke kombinaci
vysoké dávky inhalačního kortikosteroidu a
inhalačního β2-mimetika s dlouhodobým účinkem.
l
Jakmile je dosaženo plné kontroly astmatu
alespoň podobu 3 měsíců, lze vyzkoušet
postupnou redukci preventivních antiastmatik,
aby se zjistilo, jaká je minimální léčba nutná
k udržení plné kontroly astmatu.
Tato část se soustředí na obecné aspekty farmakologické
léčby astmatu a na dlouhodobou péči o astma
u dospělých. Samostatná kapitola se věnuje péči o astma
u dětí.
LÉKY
Léky proti astmatu (antiastmatika) jsou užívány
k odstranění a prevenci příznaků a obstrukce dýchacích
cest. Antiastmatika lze rozdělit na preventivní a rychle
účinná a úlevová.
Preventivní antiastmatika užívaná denně a dlouhodobě
jsou užitečná k dosažení a udržení kontroly perzistujícího
astmatu. Preventivní antiastmatika jsou také označována
jako profylaktické nebo udržovací léky a zahrnují
protizánětlivé léky a bronchodilatancia s dlouhodobým
účinkem. V monoterapii jsou ze všech preventivních
antiastmatik nejúčinnější inhalační kortikosteroidy.
Tzv. antialergika mohou být rovněž preventivními
antiastmatiky, ačkoliv nejsou dostatečná data o jejich
účinnosti při dlouhodobé léčbě astmatu. Je třeba
zdůraznit, že jen málo klinických studií si kladlo otázku, jak
účinné kterékoliv z protiastmatických léků jsou ve snaze
o dosažení plné kontroly astmatu a v prevenci příznaků
a exacerbací.
Nejvíce studií zkoumalo účinek léků na jeden nebo více
ukazatelů kontroly astmatu, např. snížení počtu
exacerbací, redukci chronických příznaků, zlepšení plicní
funkce, snížení bronchiální hyperreaktivity a zlepšení
kvality života pacientů. Inhalační kortikosteroidy potlačují
zánět v dýchacích cestách, snižují bronchiální
hyperreaktivitu, odstraňují příznaky astmatu a zabraňují
jejich vzniku.1, 89–91 Bronchodilatancia působí hlavně
dilataci průdušek díky relaxačnímu účinku na hladké svaly
průdušek. Odstraňují a/nebo inhibují bronchokonstrikci
spojenou s příznaky akutního astmatu, ale nepotlačují
zánět v dýchacích cestách ani nesnižují bronchiální
hyperreaktivitu.92, 93 Několik dlouhodobých studií
prokázalo, že pro dlouhodobou kontrolu příznaků,
zlepšení plicní funkce a snížení bronchiální hyperreaktivity
je terapie protizánětlivými léky účinnější než terapie
samotnými bronchodilatancii.1, 2, 93–97
Mezi rychle účinná úlevová antiastmatika patří
bronchodilatancia s rychlým nástupem účinku,
způsobující uvolnění bronchokonstrikce s jejími
doprovodnými akutními příznaky, jako jsou pískoty, tíže
na hrudi a kašel. Rychle účinná antiastmatika bývají
označována jako úlevové nebo záchranné léky.
V této části je uveden přehled charakteristik různých
preventivních a rychle účinných léků. Několik klinických
studií prokázalo podstatnou heterogenitu individuálních
odpovědí pacientů na antiastmatika.98 Nicméně koncepce
„odpovídačů“ a „neodpovídačů“ rozvíjená v těchto
studiích je velmi často postavena na výsledcích měření
jednoho parametru, jako je např. ranní PEF nebo FEV1.
Budoucí rozvoj farmakogenomiky může vést k léčbě
astmatu více přizpůsobené individuální odpovědi
nemocného na určité léky.99 Než bude nahrazen
současný empirický přístup léčbou vybranou na základě
specifických genotypů, bude třeba dalších studií. Proto
preferovaná terapeutická doporučení v této kapitole
vycházejí z výsledků sledování účinnosti a bezpečnosti
v populacích. Reakce individuálního pacienta může být
samozřejmě odlišná od průměrné odpovědi v populaci.
Rozhodnutí o léčbě je často kompromisem mezi tím, co
lékař doporučil a tím, co je pacient ochoten užívat.
Způsoby podávání léků
Léky proti astmatu mohou být podávány různými
způsoby, zahrnujícími cesty inhalační, perorální
(ingestivní) a parenterální (subkutánní, intramuskulární
nebo intravenózní). Hlavní výhodou inhalačního podání
109
léků přímo do dýchacích cest je, že účinných vysokých
koncentrací léku se dosahuje v dýchacích cestách
a nežádoucí systémový účinek není žádný nebo je co
nejmenší. Některé z léků účinných u astmatu mohou být
použity pouze inhalačně, protože nejsou při perorálním
podání absorbovány (např. anticholinergika a kromony).
Nástup účinku bronchodilatancií je podstatně rychlejší,
jsou-li podána inhalačně než při podání perorálním.100, 101
Aerosolizované léky používané k léčbě astmatu jsou
dostupné jako aerosolové dávkovače (MDI, metered
dose inhalers), dechem aktivované aerosolové dávkovače
(BAI, breath-actuated inhalers), inhalátory pro práškovou
formu léku (DPI, dry powder inhalers) a nebulizované
neboli „vlhké“ aerosoly. Nemocní by měli být instruováni
o zacházení s jednotlivými inhalačními systémy a jejich
inhalační technika by měla být pravidelně kontrolována.
Inhalační formy antiastmatik mohou být podávány bu
samostatně nebo inhalátory s fixní kombinací léků. Ty
nejčastěji obsahují kortikosteroid a bronchodilatační lék.
Největší nevýhodou tlakových MDI je, že pro koordinaci
mezi aktivací inhalátoru a správně provedeným nádechem
je nutný nácvik. Použití inhalačního nástavce (záchytné
komory) zlepšuje aplikaci léku z MDI (Důkaz A).102
Inhalační nástavec (spacer) umožňuje uvolnění léku do
nástavce, kde jsou částice léku drženy v suspenzi po
dobu od 10 do 30 sekund.103 Pacient může během této
doby lék inhalovat. Je-li inhalační nástavec používán pro
aplikaci inhalačních kortikosteroidů, snižuje depozici léku
v ústech a orofaryngu, omezuje kašel a riziko výskytu
orální kandidózy (Důkaz A). Kromě toho používání
inhalačního nástavce při aplikaci inhalačních
kortikosteroidů snižuje jejich systémovou biologickou
dostupnost a riziko nežádoucích systémových účinků104
(Důkaz B). Několik studií naznačilo, že vysoké dávky
β2-mimetik s rychlým nástupem účinku aplikované z MDI
za použití inhalačního nástavce dosáhnou při léčbě těžké
exacerbace bronchodilatace ekvivalentní účinku
nebulizace.105, 106 Systematický přehled srovnávající
aplikace vysokých dávek β2-mimetik s rychlým nástupem
účinku aplikovaných z MDI s inhalačním nástavcem
s aplikací cestou vlhkého nebulizátoru u pacientů s těžkou
akutní exacerbací astmatu prokázal, že oba tyto inhalační
systémy přinášejí stejné klinické výsledky u dospělých, ale
inhalační systém MDI s inhalačním nástavcem má lepší
klinické výsledky u dětí (Důkaz B).102 Dechem aktivované
MDI mohou pomoci pacientům, kteří mají problémy
s používáním běžných MDI.107
V DPI nejsou používány freonové propelenty. Vyžadují
inhalační techniku odlišnou od techniky inhalace z MDI
a jejich použití je všeobecně jednodušší. K inhalaci z DPI
je třeba určité minimální nádechové rychlosti, a proto
110
může být použití DPI během exacerbace pro některé
pacienty obtížné. K zabezpečení odpovídajícího dodání
léku by mělo být dávkování upraveno s ohledem na
inspirační nádechovou rychlost, které je pacient schopen
dosáhnout. Některé DPI obsahují čistý lék, zatímco jiné
obsahují lék smíchaný s plnidlem (např. laktózou), a proto
by při dávkování léku měl být brán zřetel na skutečnost, že
rozdílné DPI mají rozdílnou plicní depozici. Při přechodu
z MDI na DPI by dávka léku měla být upravena.108 DPI
jsou ekologičtější než MDI, protože nevyužívají
chlorofluorokarbony (CFC). Skladování některých
suchých práškových forem léků může však ve vlhkém
klimatu přinášet těžkosti.
CFC v MDI se nyní začaly nahrazovat hydrofluoroalkany
(HFA).109 Pro bronchodilatancia je dávkování z CFC a HFA
inhalátorů ekvivalentní.109 Nicméně u některých
kortikosteroidů s HFA, kde plic dosahuje větší frakce
malých částic, může dojít jak k větší účinnosti, tak k větším
systémovým účinkům.110, 111
Preventivní léky
Preventivní léky – léky užívané každodenně a dlouhodobě
s cílem uvést perzistující astma pod plnou kontrolu
a plnou kontrolu udržet – zahrnují inhalační
kortikosteroidy, systémové kortikosteroidy, kromoglykát
sodný, nedokromil sodný, theofyliny s prodlouženým
účinkem, inhalační β2-mimetika s dlouhodobým účinkem,
perorální β2-mimetika s dlouhodobým účinkem,
antileukotrieny a léky šetřící potřebu systémových
kortikosteroidů. Inhalační kortikosteroidy jsou v současné
době nejúčinnějšími preventivními antiastmatiky.
Inhalační kortikosteroidy
l
Způsob aplikace. Inhalační.
l
Mechanismus působení. Několika studiemi bylo
prokázáno, že léčba inhalačními kortikosteroidy po dobu
jednoho měsíce nebo delší signifikantně redukuje
patologické znaky zánětu dýchacích cest
u astmatu.90–93, 112 Bronchiální hyperreaktivita se
kontinuálně zlepšuje s délkou léčby.2
l
Postavení v léčbě. Kortikosteroidy jsou v současné
době nejúčinnějšími protizánětlivými léky pro léčbu
astmatu. Studiemi byla demonstrována jejich účinnost
na zlepšení plicní funkce, snížení bronchiální
hyperreaktivity,113 redukci příznaků, redukci frekvence
a tíže exacerbací a zlepšení kvality života
(Důkaz A).1, 89–91, 114 Inhalační kortikosteroidy jsou
preferovanou léčbou pro pacienty s perzistujícím
astmatem všech stupňů závažnosti.
Tabulka 7–3. Odhad ekvipotentních dávek inhalačních kortikosteroidů20
DOSPĚLÍ
Lék
Nízká dávka (µg)
Střední dávka (µg)
Vysoká dávka (µg)
Beklomethason dipropionát
200–500
500–1000
> 1000
Budesonid
200–400
400–800
> 800
Flunisolid
500–1000
1000–2000
> 2000
Flutikason
100–250
250–500
> 500
Triamcinolon acetonid
400–1000
1000–2000
> 2000
Nízká dávka (µg)
Střední dávka (µg)
Vysoká dávka (µg)
Beklomethason dipropionát
100–400
400–800
> 800
Budesonid
100–200
200–400
> 400
Flunisolid
500–750
1000–1250
> 1250
Flutikason
100–200
200–500
> 500
Triamcinolon acetonid
400–800
800–1200
> 1200
DĚTI
Lék
Poznámky
• Nejdůležitější determinantou použité dávky je klinické posouzení pacientovy odpovědi na léčbu. Klinik musí monitorovat pacientovu odpově
v několika klinických parametrech a podle toho upravit dávku. Stupňovité schéma léčby klade důraz na dosažení plně kontrolovaného astmatu,
dávka by měla být opatrně titrována na minimální dávku, která ještě udrží astma pod kontrolou, čímž se sníží možnost výskytu nežádoucích
účinků.
• Některé dávky mohou být mimo rozmezí uvedené v příbalovém letáku.
• Dávky z MDI jsou vyjádřeny jako množství léku, které opustí ventil. Pacientovi není celé toto množství k dispozici, Dávky z DPI jsou vyjádřeny
jako množství léku v inhalátoru po aktivaci.
Kortikosteroidy se liší v účinnosti a biologické dostupnosti
po inhalaci, ale tyto rozdíly byly zkoumány v relativně
malém počtu studií. Porovnávání dávek kortikosteroidů
je těžké vzhledem k jejich dlouhodobému působení
a relativně ploché křivce dávka-odpově
. Tabulka 7–3
ukazuje přibližné ekvipotentní dávky inhalačních
kortikosteroidů podávané různými inhalačními systémy.20
Denní dávka 500 µg beklomethason dipropionátu (BDP)
nebo jeho ekvivalentu přinese u většiny pacientů plnou
kontrolu astmatu. Protože křivka dávka-odpově je pro
mnohé u astmatu měřitelné parametry relativně plochá
(např. příznaky, plicní funkci, bronchiální hyperreaktivitu),
přechod na vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů
přináší jen malé další zlepšení kontroly astmatu, ale
zvyšuje se riziko nežádoucích účinků.115 Před zvýšením
dávky inhalačních kortikosteroidů je preferováno
rozšíření léčby o léky z jiné třídy preventivních
antiastmatik (Důkaz A). Nicméně je zřetelný vztah mezi
dávkou inhalačních kortikosteroidů a prevencí těžkých
akutních exacerbací astmatu.116 Proto někteří pacienti
s těžkým astmatem mohou mít prospěch z dlouhodobé
léčby vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů,
které jim umožní snížení nebo vysazení perorálních
kortikosteroidů. Bezpečnostní profil vysokých dávek
inhalačních kortikosteroidů je zřetelně lepší než
u kortikosteroidů perorálních.117, 118
l
Nežádoucí účinky. Místní nežádoucí účinky inhalačních
kortikosteroidů zahrnují orofaryngeální kandidózu,
dysfonii a příležitostný kašel z iritace horních dýchacích
cest, ale těmto účinkům lze předejít používáním
inhalačního nástavce.119 Výplachem úst po inhalaci
(vypláchnutí vodou, vykloktání a vyplivnutí) a používáním
inhalačního nástavce je možné zabránit orální
kandidóze.
Všechny v současné době dostupné inhalační
kortikosteroidy jsou vstřebávány z plic a jsou tak
nevyhnutelně vstřebávány systémově. Riziko
systémových nežádoucích účinků inhalačních
kortikosteroidů závisí na dávce a potenci kortikosteroidů
stejně tak jako na jejich biologické dostupnosti, absorpci
ve střevě, metabolismu při prvním průchodu játry
a poločasu jejich systémově absorbované frakce (z plic
a snad i ze střev).120 Proto bude systémový účinek
rozdílný pro různé inhalační kortikosteroidy. Několik
srovnávacích studií prokázalo, že budesonid a flutikason
propionát (FP) mají menší systémový účinek než BDP
111
a triamcinolon.89, 120, 121 Riziko systémového účinku
často závisí na inhalačním systému. Použití inhalačního
nástavce snižuje u většiny kortikosteroidů jejich
systémovou biologickou dostupnost a riziko
systémových nežádoucích účinků.122
Kontrolovanými klinickými studiemi bylo prokázáno, že
dlouhodobá léčba vysokými dávkami inhalačních
kortikosteroidů byla spojena se systémovými účinky
zahrnujícími snadnou zranitelnost kůže,123, 124 adrenální
supresi,104, 120 snížení kostní minerální denzity.125, 126
Inhalační kortikosteroidy byly také v průřezových studiích
spojovány s kataraktou a glaukomem,127, 128 ale
prospektivní studie žádný výskyt postkapsulární
katarakty neprokázaly.129–131 Klinický význam adrenální
suprese nebo snížení osteoblastické aktivity během
léčby vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů není
dosud znám. Obtíž určení klinického významu spočívá
v odlišení účinku vysokých dávek inhalačních
kortikosteroidů od účinku kúry perorálních
kortikosteroidů, kterou užívají pacienti s těžkými
exacerbacemi astmatu. Zatím nejsou žádné důkazy
podporující profylaktickou léčbu osteoporózy
nemocných, kteří jsou léčeni inhalačními kortikosteroidy.
Neexistují žádná data o možném účinku inhalačních
kortikosteroidů na plicní tuberkulózu nebo na kalciový
metabolismus a kostní denzitu v podvyživené populaci.
Vliv inhalačních kortikosteroidů na růst je diskutován
v kapitole 7,4B Vytvoření léčebného plánu pro
dlouhodobou léčbu astmatu u dětí.
Současné důkazy svědčí o tom, že u dospělých není
systémový účinek inhalačních kortikosteroidů
problémem do dávky 500 µg BDP nebo jeho ekvivalentu,
ale někteří nemocní mohou být vnímavější
k systémovému účinku i při nižších dávkách. Inhalační
kortikosteroidy jsou účinná preventivní antiastmatika a
jejich použití u perzistujícího astmatu by mělo být
vyváženo proti možnému systémovému účinku. Mělo by
být zváženo riziko nekontrolovaného astmatu proti
(zřejmě omezenému) riziku této formy léčby.
Systémové kortikosteroidy
l
astmatu, ale její použití je omezeno rizikem významných
nežádoucích účinků. Je nutno poznamenat, že
terapeutický index (terapeutický účinek/nežádoucí
účinek) dlouhodobé léčby inhalačními kortikosteroidy je
vždy lepší než jakákoliv léčba astmatu perorálními nebo
parenterálními kortikosteroidy.117, 118 Inhalační
kortikosteroidy jsou účinnější než podávání perorálních
kortikosteroidů ob den.117
Jestliže musí být perorální kortikosteroidy podávány
dlouhodobě, měla by být ve větší míře věnována
pozornost opatřením k minimalizaci systémového účinku.
Perorálním preparátům je dávána přednost před
parenterální dlouhodobou léčbou. Z perorálních léků
jsou preferovány prednison, prednisolon nebo
methylprednisolon pro jejich minimální mineralokortikoidní
účinek, relativně krátký poločas účinku a omezený
účinek na příčně pruhovaný sval. Krátký poločas jejich
účinku dovoluje podávání v alternativním schématu.
Kdykoliv je to možné, měla by být dlouhodobá léčba
perorálními kortikosteroidy podávána v jedné ranní
dávce každý den nebo obden.117, 132 Tím je obecně
umožněno dosáhnout dostatečné kontroly astmatu
a minimalizovat nežádoucí systémové účinky. Léčba
některých pacientů s velmi těžkým perzistujícím astmatem
může vyžadovat podávání perorálních kortikosteroidů
každý den popsán či dokonce dvakrát denně.
l
Nežádoucí účinky. Systémové vedlejší účinky
dlouhodobé léčby perorálními či parenterálními
kortikosteroidy zahrnují osteoporózu, arteriální
hypertenzi, diabetes, supresi osy
hypotalamus-hypofýza-nadledviny, kataraktu, glaukom,
obezitu, ztenčení kůže vedoucí ke vzniku podkožních
strií a snadné zranitelnosti kůže, svalovou slabost.
Ačkoliv je to vzácné, může se při náhlém vysazení
dlouhodobé supresivní dávky perorálních kortikosteroidů
objevit insuficience nadledvin. Žádné vysazování
perorálních kortikosteroidů by se nemělo obejít bez
sledování klinických a laboratorních známek
adrenokortikální insuficience. Vysazení perorálních
kortikosteroidů také může demaskovat skryté nemoci,
jako je např. syndrom Churga a Straussové.135
Způsob aplikace. Perorální nebo parenterální
l
Mechanismus působení. Mechanismus účinku je stejný
jako u inhalačních kortikosteroidů. Systémové
kortikosteroidy mohou nicméně působit na odlišné
cílové buňky než inhalační kortikosteroidy.
l
Postavení v léčbě. Dlouhodobá léčba perorálními
kortikosteroidy (každodenní nebo alternativní) může být
nutná pro dosažení plné kontroly těžkého perzistujícího
112
Opatrnost a bedlivý lékařský dohled jsou doporučeny při
úvaze o podávání systémových kortikosteroidů
pacientům s astmatem, kteří mají současně tuberkulózu,
parazitární infekce, osteoporózu, glaukom, diabetes,
těžké deprese nebo peptický vřed. Jsou-li přítomny
radiologické známky zhojené tuberkulózy u pacienta,
který dlouhodobě užívá perorální kortikosteroidy pro
astma a dosud nikdy nebyl léčen účinnými
antituberkulotiky, je nutná chemoprofylaxe izoniazidem.
Fatální herpetická virová infekce byla popsána mezi
pacienty, exponovanými herpetickým virům při léčbě
systémovými kortikosteroidy, a to i v krátkém nárazu.
Je-li pacient exponován viru planých neštovic, měla by
se provést následující opatření: přerušit léčbu
systémovými kortikosteroidy, pacientovi podat
antizosterový imunoglobulin a pokud se u pacienta
rozvíjí varicella, je nutno zvážit léčbu acyklovirem.136, 137
Perorální kortikosteroidy u pacientů zvyšují i vnímavost
vůči infekci herpes zoster a jestliže dojde k rozvoji
infekce, měly být provedeny stejné kroky, jako jsou výše
uvedené postupy při infekci varicellou.
Kromony: kromoglykát sodný a nedokromil sodný
l
l
Mechanismus působení. Přesný mechanismus účinku
kromoglykátu sodného a příbuzného kromonu
nedokromilu sodného není plně objasněn. Tyto
nesteroidní protizánětlivé léky inhibují na dávce závislým
způsobem uvolnění mediátorů zprostředkované IgE
z lidských žírných buněk a mají buněčně selektivní a
mediátorově selektivní supresivní účinek na ostatní
buňky zánětu (makrofágy, eozinofily, monocyty). Jsou
určité důkazy o tom, že tyto léky inhibují chloridové
kanály cílových buněk.138 Dlouhodobý účinek
kromoglykátu sodného na chronické zánětlivé změny
u pacientů s astmatem nebyl přímo prokázán, vyjma
jedné studie, ve které byla dlouhodobá léčba
kromoglykátem sodným spojena se signifikantním
poklesem procentuálního počtu eozinofilů
v bronchoalveolární laváži.139 Dlouhodobý účinek
nedokromilu sodného na chronické zánětlivé změny při
astmatu dosud nebyl prokázán.140
l
Postavení v léčbě. Kromoglykát sodný nebo nedokromil
sodný mohou být používány jako preventivní léky
u lehkého perzistujícího astmatu. Profylaktické podávání
těchto léků inhibuje časnou i pozdní fázi alergenem
indukované bronchokonstrikce a akutní
bronchokonstrikci po tělesné námaze, po chladném
a suchém vzduchu a oxidu siřičitém. Kromoglykát sodný
snižuje četnost příznaků a frekvenci exacerbací,141 ale
studie neprokázaly pravidelný příznivý účinek na
nespecifickou bronchiální hyperreaktivitu. Klinické studie
u dospělých pacientů s astmatem dokazují, že
nedokromil sodný zlepšuje příznaky a plicní funkci
a redukuje nespecifickou bronchiální reaktivitu,142 ale
s menším účinkem než inhalační kortikosteroidy
(Důkaz B).143
Nedostatečné znalosti o mechanismu působení
neumožňují předpovídat, kteří nemocní budou mít
z léčby kromony užitek, proto je individuálně vhodný
4–6týdenní terapeutický pokus k ověření účinnosti.
l
Nežádoucí účinky. Kromoglykát sodný a nedokromil
sodný mají minimální nežádoucí účinky, například
občasný kašel po inhalaci práškové formy léku. Někteří
pacienti považují chu nedokromilu sodného za
nepříjemnou.
Methylxantiny (theofyliny)
l
Způsob aplikace. Perorální.
l
Mechanismus účinku. Theofyliny jsou bronchodilatační
léky, které mají extrapulmonární účinky včetně účinku
protizánětlivého.144 Bronchodilatační účinek theofylinů
spočívá v inhibici fosfodiesterázy a je patrný při vysokých
plazmatických koncentracích (> 10 mg/l), zatímco
dosud neobjasněný protizánětlivý účinek je patrný při
nižších koncentracích (5–10 mg/l). Nízké dávky
theofylinů mají menší vliv na chronický zánět v dýchacích
cestách.145, 146 Některé studie prokázaly malý nebo
žádný účinek na bronchiální hyperreaktivitu.
l
Postavení v léčbě. Theofyliny s prodlouženým účinkem
a aminofylin mohou být použity jako preventivní
antiastmatika. Klinické studie ukazují, že dlouhodobá
léčba theofyliny s prodlouženým účinkem je účinná
v kontrole příznaků astmatu a zlepšení plicní funkce.
Jsou-li podány theofyliny s prodlouženým účinkem,
dojde k odstranění nočních příznaků astmatu, které
přetrvávaly i přes pravidelnou protizánětlivou léčbu.147
Theofyliny jsou též používány jako aditivní
bronchodilatancia u pacientů s těžkým astmatem.148
Nyní, když bylo prokázáno, že theofyliny v nízkých
dávkách jsou účinné v léčbě astmatu dospělých i dětí,
mohou být použity u pacientů s lehčí formou nemoci
nebo jako aditivní léky k nízkým či vysokým dávkám
inhalačních kortikosteroidů, je-li nutno podpořit plnou
kontrolu astmatu (Důkaz B).149–153 Přidání theofylinů
k léčbě je méně účinné než přidání β2-mimetik
s dlouhodobým účinkem (Důkaz A).154, 155 Je to však
levnější možnost léčby.
Vzhledem k riziku nežádoucích účinků a těžkostem
s monitorováním léčby (viz níže: nežádoucí účinky),
jsou theofyliny doporučovány v mnoha zemích jako
léky, které by měly být rezervovány pro použití až
po selhání léčby inhalačními kortikosteroidy a
β2-mimetiky s dlouhodobým účinkem. V jiných zemích
je zahájení každodenní dlouhodobé kúry theofyliny
doporučováno dříve, protože přinášejí bronchodilataci
a kontrolu astmatu, zvláště zlepšují noční příznaky
a nejsou drahé.
113
Tabulka 7–4. Začátek a trvání účinku inhalačních
␤2-mimetik
Začátek účinku
Rychlý
Trvání účinku
Krátké
Dlouhé
fenoterol
pirbuterol
prokaterol
salbutamol (albuterol)
terbutalin
Pomalý
l
formoterol
4 až 6 hodin). Tabulka 7–4 srovnává začátek a délku
trvání účinku různých inhalačních β2-mimetik.
l
l
salmeterol
Nežádoucí účinky. Theofyliny mohou ve vysokých
dávkách (10 mg/kg tělesné hmotnosti a více)
způsobovat signifikantní nežádoucí účinky, kterým
se lze vyhnout přiměřeným dávkováním a
monitorováním. Známky a příznaky theofylinové
intoxikace postihují mnoho ústrojí. Gastrointestinální
příznaky, jako jsou nauzea a zvracení, patří mezi
časné příhody. Intoxikace theofylinem může vést
u dětí i dospělých ke křečím nebo dokonce ke smrti,
těmto příhodám nemusejí předcházet známky
centrální nervové stimulace. Ke kardiopulmonálnímu
účinku patří tachykardie, arytmie a zřídka i stimulace
dechového centra.
Toxický účinek se obecně neprojevuje při sérových
koncentracích pod 15 µg/ml. Individuální potřeba
pacienta je různá, ale obecně je doporučeno udržovat
během dlouhodobé léčby theofyliny ustálenou sérovou
koncentraci theofylinu mezi 5 a 15 µg/ml (28–85 µmol/l).
Monitorování sérové koncentrace theofylinu je
doporučeno při zahájení a pozdější preskripci léčby
vysokými dávkami theofylinu (10 mg/kg tělesné
hmotnosti). Monitorování je také doporučeno při výskytu
nežádoucích účinků při obvyklé dávce theofylinu,
nedostaví-li se očekávaný terapeutický účinek a jsou-li
očekávány známé situace, které změní metabolismus
theofylinů (např. horečnaté nemoci, těhotenství,
jaterní nemoci, městnavá srdeční slabost a užívání
některých dalších léků jako jsou cimetidin, určité
chinolony a makrolidy). Nižší dávky theofylinů jsou
spojeny s nižší frekvencí nežádoucích účinků, a proto
je méně důležité monitorování plazmatické hladiny
u pacientů s nízkými dávkami theofylinů (pokud není
problém s nežádoucími účinky nebo s nedostatečným
terapeutickým účinkem).
Inhalační ␤2-mimetika s dlouhodobým účinkem
Inhalační β2-mimetika s dlouhodobým účinkem, formoterol
a salmeterol, mají dobu účinku delší než 12 hodin.
(Většina β2-mimetik s rychlým nástupem účinku působí
114
l
Mechanismus účinku. Inhalační β2-mimetika
s dlouhodobým účinkem jsou bronchodilatační léky,
jejichž účinek trvá nejméně 12 hodin. Podobně jako
ostatní β2-mimetika relaxují hladké svalstvo dýchacích
cest, zlepšují mukociliární clearence, snižují vaskulární
permeabilitu a mohou modulovat uvolnění mediátorů
z žírných buněk a bazofilů.156, 157 Bioptické studie
prokázaly, že chronický zánět dýchacích cest u astmatu
se léčbou inhalačními β2-mimetiky s dlouhodobým
účinkem nezvyšuje,92, 158 ale dokonce byl prokázán při
dlouhodobé léčbě malý protizánětlivý účinek.159, 160
Léčba inhalačními β2-mimetiky s dlouhodobým účinkem
přináší srovnatelnou nebo lepší bronchodilataci než
léčba perorálními β2-mimetiky. Inhalační β2-mimetika
s dlouhodobým účinkem poskytují dlouhodobou
ochranu před bronchokonstrikčními podněty.161
Klinicko-farmakologickými studiemi bylo prokázáno, že
bronchoprotektivní účinek navozený inhalačními
β2-mimetiky s dlouhodobým účinkem se snižuje, jsou-li
užívána pravidelně.162, 163 Klinický význam tohoto jevu
není jasný, nebo dlouhodobé klinické studie
neprokázaly žádný pokles účinnosti v závislosti na
čase.182 Formoterol je plným agonistou β2-receptoru,
zatímco salmeterol je částečným agonistou,164 ale
klinický význam tohoto rozdílu není jasný.
Postavení v léčbě. Léčba inhalačními β2-mimetiky
s dlouhodobým účinkem by měla být zvažována před
zvýšením dávky inhalačních kortikosteroidů v případě, že
léčba standardní úvodní dávkou inhalačních
kortikosteroidů nedokázala zajistit plnou kontrolu
astmatu (Důkaz A). Protože dlouhodobá léčba
inhalačními β2-mimetiky s prodlouženým účinkem nemá
vliv na perzistující zánětlivé změny u astmatu, měly by
být tyto léky vždy kombinovány s inhalačními
kortikosteroidy (Důkaz A).96, 97 Přidání inhalačních
β2-mimetik v každodenním režimu k inhalačním
kortikosteroidům zlepší příznakové skóre, sníží noční
astma, zlepší plicní funkci, sníží užívání inhalačních
β2-mimetik s rychlým nástupem účinku166–167 a sníží
počet exacerbací (Důkaz A).165–167, 116, 168
Několika studiemi bylo prokázáno, že přidání inhalačních
β2-mimetik s dlouhodobým účinkem (salmeterol,
formoterol) pacientům, jejichž astma není plně
kontrolováno a nízkou či vysokou dávkou inhalačních
kortikosteroidů, vede k lepší kontrole astmatu
(vyjádřenou zlepšením plicní funkce a příznaků) než
samotné zvýšení dávky inhalačních kortikosteroidů na
dvojnásobek nebo i více (Důkaz A).116, 169, 170 Lepší
účinnost přidání inhalačních β2-mimetik s dlouhodobým
účinkem k inhalačním kortikosteroidům vedla k vývoji
inhalátorů s fixní kombinací léků (flutikason propionát +
salmeterol, budesonid + formoterol). Kontrolované
studie prokázaly, že inhalace kortikosteroidu
a β2-mimetika společně v kombinovaném inhalátoru je
stejně účinná, jako oddělené podání léků
(Důkaz B).182–184 Inhalátory s fixní kombinací pacientům
lépe vyhovují, mohou zvýšit compliance, zabezpečují, že
aplikace β2-mimetika s dlouhodobým účinkem bude
vždy spojena s kortikosteroidem a jsou levnější než
podání obou léků odděleně.
Inhalační β2-mimetika s dlouhodobým účinkem mohou
být též užívána jako prevence před námahou
indukovaným bronchospazmem, kdy přinášejí delší
ochranu než β2-mimetika s krátkodobým účinkem.162
Salmeterol a formoterol navozují stejné trvání
bronchodilatace a ochrany před bronchokonstrikčními
podněty, ale jsou mezi nimi farmakologické rozdíly.
Formoterol má rychlejší nástup účinku než
salmeterol,171, 172 proto je možné používat formoterol pro
úlevu či prevenci příznaků, avšak ověření účinnosti a
bezpečnosti formoterolu jako záchranné léčby vyžaduje
další studie.
l
Perorální β2-mimetika s dlouhodobým účinkem zahrnují
pomalu se uvolňující lékové formy salbutamolu a
terbutalinu a bambuterol, což je látka měnící se v těle na
terbutalin.
l
l
l
Mechanismus účinku. Perorální β2-mimetika
s dlouhodobým účinkem (β2-agonisté) jsou léky
bronchodilatačními. Podobně jako ostatní β2-mimetika
relaxují hladké svaly dýchacích cest, zlepšují mukociliární
clearence, snižují vaskulární permeabilitu a mohou
modulovat uvolnění mediátorů z mastocytů a bazofilů.
Postavení v léčbě. Perorální β2-mimetika s dlouhodobým
účinkem mohou pomoci ke zvládnutí nočních příznaků
Nežádoucí účinky. Možné nežádoucí účinky zahrnují
kardiovaskulární stimulaci, anxietu a tremor kosterních
svalů. Nežádoucí kardiovaskulární reakce se rovněž
mohou objevit při kombinaci perorálních β2-mimetik
a theofylinu.
Antileukotrieny
Antileukotrieny jsou novou třídou antiastmatik, do které
patří antagonisté receptoru pro cysteinylové leukotrieny 1
(CysLT1) (montelukast, pranlukast, zafirlukast) a inhibitory
5-lipoxygenázy (zileuton).
l
l
Mechanismus účinku. Inhibitory 5-lipoxygenázy blokují
syntézu všech leukotrienů. Antagonisté leukotrienového
receptoru blokují CysLT1 receptor hladkých svalů
dýchacích cest a ostatních buněk, a tím inhibují účinky
cysteinylových leukotrienů uvolňovaných z žírných
buněk a eozinofilů. Výsledkem tohoto mechanismu je
malý bronchodilatační účinek a redukce
bronchokonstrikce indukované alergenem, námahou
a oxidem siřičitým.177, 178 Existují také doklady o určitém
protizánětlivém účinku.179, 180
l
Postavení v léčbě. Výzkum postavení antileukotrienů
v léčbě astmatu stále pokračuje. Klinické studie
prokázaly, že antileukotrieny mají malý a variabilní
bronchodilatační účinek, redukují příznaky, zlepšují plicní
funkci a redukují počet exacerbací astmatu.177, 178, 181
Účinek antileukotrienů je menší než účinek nízké dávky
inhalačních kortikosteroidů a u nemocných již léčených
inhalačními kortikosteroidy nemohou antileukotrieny tuto
léčbu nahradit bez rizika ztráty kontroly astmatu.182, 183
Je dokázáno, že antileukotrieny, přidané k léčbě,
redukují potřebnou dávku inhalačních kortikosteroidů
u pacientů se středně těžkým a těžkým astmatem184
a mohou zlepšit nemoc u pacientů, jejichž astma není při
stávající nízké či vysoké dávce inhalačních
kortikosteroidů plně pod kontrolou (Důkaz B).183, 185
Aditivní léčba antileukotrieny je ale méně účinná
než aditivní léčba inhalačními β2-mimetiky
s dlouhodobým účinkem (Důkaz B).186 Výhodou
antileukotrienů je jejich tabletová forma podání. Někteří
Nežádoucí účinky. Léčba inhalačními β2-mimetiky
s dlouhodobým účinkem způsobuje ve srovnání
s perorální aplikací menší nežádoucí účinky, jako jsou
kardiovaskulární stimulace, třes kosterních svalů a
hypokalémie. Nejsou žádné důkazy o tom, že by
inhalační β2-mimetika s dlouhodobým účinkem
zhoršovala exacerbace nebo chronický zánět
u astmatu.116, 173, 174
Perorální ␤2-mimetika s dlouhodobým účinkem
l
astmatu. Mohou být také přidána k inhalačním
kortikosteroidům, jejichž standardní dávka není
schopna plně eliminovat noční příznaky. Bambuterol
se jeví stejně účinným jako salmeterol u pacientů,
jejichž astma není plně kontrolováno samotnou
nízkou dávkou inhalačních kortikosteroidů, ale podání
bambuterolu může být spojeno s větší frekvencí
nežádoucích účinků.175, 176
115
pacienti s aspirin-senzitivním astmatem mohou mít na
antileukotrieny dobrou odpově.187
l
Nežádoucí účinky. Antileukotrieny jsou dobře
snášeny a dosud bylo zjištěno jen málo nežádoucích
účinků ve vztahu k této třídě léků, lze-li vůbec
o nežádoucích účincích hovořit. Zileuton je spojován
s jaterní toxicitou, a proto je doporučeno během léčby
tímto lékem monitorování jaterních testů. S léčbou
antrileukotrieny bylo spojeno několik zpráv o výskytu
syndromu Churga a Straussové.135 Ve většině případů
byl výskyt syndromu Churga a Straussové spojen se
snížením dávky systémových kortikosteroidů, ale
nebylo tomu tak vždy.188, 189 Příčinný vztah mezi léčbou
antileukotrieny a syndromem Churga a Straussové
je dosud nejasný.
l
Postavení v léčbě. Před doporučením, zda mají být tyto
látky zařazeny mezi antialergické léky pro dlouhodobou
léčbu astmatu, je třeba dalších studií o jejich relativní
účinnosti. Zdá se, že jejich protiastmatický účinek bude
omezený.193
l
Nežádoucí účinky. Potenciálním nežádoucím účinkem je
sedace. Jiné nežádoucí účinky dosud u této velmi
heterogenní skupiny léků nebyly hlášeny.
Léky šetřící potřebu systémových kortikosteroidů
Bylo testováno několik typů léčby, která má snižovat
potřebnou dávku perorálních kortikosteroidů
u nemocných s těžkým astmatem, u nichž se již vyskytly
nežádoucí účinky kortikosteroidů.194 Kortikosteroidy šetřící
léčba zahrnuje imunomodulancia a některé makrolidy.
Antihistaminika II. generace (H1-antagonisté)
l
l
l
Postavení v léčbě. Terapeutické režimy ke snížení
dávky perorálních kortikosteroidů potřebné pro
nemocné s těžkým astmatem zahrnují takové léky,
jako jsou troleandomycin, methotrexát,195–197
cyklosporin198 a zlato.199, 200 Tyto léky by měly být
užívány pouze u vybraných pacientů pod dohledem
specialistů na léčbu astmatu, protože jejich potenciální
kortikosteroidy šetřící účinek nemusí nutně vyvážit
riziko závažných nežádoucích účinků. Dvě metaanalýzy,
analyzující kortikosteroidy šetřící účinek methotrexátu,
prokázaly malý celkový prospěch, ale velkou frekvenci
nežádoucích účinků (Důkaz B).201, 202 Několika
kontrolovanými klinickými studiemi byl prokázán určitý
kortikosteroidy šetřící účinek intravenózního
imunoglobulinu, ale jiné studie jeho účinek
neprokázaly.203–205 Tato léčba je navíc velmi drahá
a má vysokou frekvenci nežádoucích účinků, proto ji
nelze doporučit. Některé makrolidy mají při podávání
spolu s metylprednisolonem malý kortikosteroidy
šetřící účinek daný snížením metabolismu
kortikosteroidů.206, 207
l
Nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky se u jednotlivých
léků liší, ale obecně zahrnují nauseu, zvracení a bolesti
břicha. Méně častými, ale potenciálně těžkými
nežádoucími účinky jsou hepatitida a hematologické,
teratogenní a plicní účinky.
l
Mechanismus působení. Mechanismus působení
antialergických antihistaminik H1 (akrivastin, astemizol,
azelastin, cetirizin, ebastin, fexofenadin, ketotifen,
loratadin, mizolastin a terfenadin) na astma není dosud
jasně určen, ale je ověřeno, že mají některé inhibiční
účinky na alergickou odpově.
l
Postavení v léčbě. Současné důkazy nepodporují
primární úlohu těchto léků v léčbě astmatu. Mohou mít
malý příznivý účinek u pacientů se současnou alergickou
rýmou (Důkaz B).190–192
l
Nežádoucí účinky. Nejčastějším nežádoucím účinkem
některých antihistaminik II. generace je stále sedace,
zvláště v úvodním období léčby. Astemizol a terfenadin
mohou být spojeny s těžkými kardiálními nežádoucími
účinky (torsade de pointes), a proto je lepší se jim
vyhnout. Ketotifen může způsobovat zvýšení tělesné
hmotnosti.
Ostatní antialergika
Mezi perorální antialergika používaná v některých zemích
k léčbě lehkého až středně těžkého alergického astmatu
patří tranilast, repirinast, tazonalast, pemirolast, ozargel,
celatrodast, amlexanox a ibudilast.
l
Specifická alergenová imunoterapie
l
Mechanismus působení. Tyto látky inhibují aktivaci
žírných buněk, interferují se syntézou alergických
zánětlivých mediátorů a působí jako antagonisté
mediátorů.
Specifická imunoterapie (SIT) využívající alergenové
extrakty je používána v mnoha zemích k léčbě alergických
nemocí včetně astmatu. Největšího prospěchu této léčby
bylo docíleno v léčbě alergické rýmy.
116
l
Způsob aplikace. Subkutánní injekce. Sublingvuální
podání je v současné době vyhodnocováno.
l
Mechanismus působení. Třebaže mechanismus
působení SIT nebyl dosud plně definován, několik studií
naznačuje, že SIT může posunout rovnováhu imunitního
systému z buněk Th2 na buňky Th1 se zvýšením
produkce interleukinu (IL)-12 a interferonu-γ.208, 209 SIT
také zvyšuje protizánětlivý cytokin IL-10.210 Jak přesně
a za jakých okolností tyto změny působí na imunitní
regulaci alergického zánětu není přesně zjištěno.
l
Postavení v léčbě. Největší prospěch SIT se projevil při
podání pacientům s alergickou rýmou, která
neodpovídala na konvenční farmakoterapii nebo na
specifickou kontrolu vnějšího prostředí nebo pokud si
pacienti nepřáli dlouhodobě užívat léky. Několik studií
prokázalo, že SIT používající extrakty z obecných
aeroalergenů může mít určitý příznivý účinek u pacientů
s alergickým astmatem,211, 212 ale několik rozsáhlých,
dobře provedených studií takový příznivý účinek
neprokázalo.142, 213 Cochranův přehled214 zkoumající
54 randomizovaných kontrolovaných klinických studií
SIT u astmatu účinnost této léčby potvrdil (Důkaz A).
Především byly zdůrazněny klinicky užitečné výsledky,
jako je snížení příznakového skóre a potřebné léčby
a také zlepšení alergen-specifické i nespecifické
bronchiální hyperreaktivity. Nejdůležitější je, že výsledky
Cochranova přehledu byly konzistentní a počet pacientů
ve studiích byl větší než 1000, což činí interpretaci
metaanalýzy validní. Nehledě na tyto důkazy zbývá
množství nezodpovězených otázek týkajících se role
SIT v léčbě astmatu. 1. Kteří jedinci budou mít z léčby
pravděpodobně největší prospěch? 2. Bude SIT
zaměřená na určité aeroalergeny pravděpodobně
účinnější než SIT zaměřená na jiné aeroalergeny?
3. Jaká je dlouhodobá účinnost SIT ve srovnání
s ostatními formami protizánětlivé léčby? 4. Které
klinické výsledky jsou nejpravděpodobněji SIT
ovlivněny?
Pro tyto otázky a relativně skromný účinek SIT
na astma, zvláště ve srovnání s inhalačními
kortikosteroidy, musí být možné přínosy SIT
zhodnoceny ve vztahu k riziku nežádoucích
(někdy i fatálních) účinků a nesnázím prolongované kúry
injekční léčby zahrnující i půlhodinu čekání po každé
injekci. S ohledem na současný stav poznání by měla
SIT přicházet v úvahu pouze tehdy, nezdaří-li se
u pacienta plně kontrolovat astma po přísném vyloučení
vlivu okolního prostředí a farmakologické intervenci
zahrnující inhalační kortikosteroidy.215 Neexistují
žádné studie srovnávající SIT s farmakologickou
léčbou astmatu.
l
Nežádoucí účinky. Ve spojení s podáním SIT se mohou
objevit místní i systémové nežádoucí účinky. Místní
reakce po injekci mohou být v různém rozsahu od
okamžitě vzniklých minimálních pupenů a zarudnutí až
po rozsáhlou bolestivou opožděnou alergickou reakci.
Systémové účinky mohou vést k anafylaktické reakci,
která může být až život ohrožující, a také k těžké
exacerbaci astmatu. Tyto systémové reakce jsou nejlépe
léčeny subkutánní aplikací adrenalinu a podáním dalších
léků.214 Úmrtí způsobená SIT se vyskytla u nemocných
s těžkým astmatem. Proto je nutné, aby každý pacient
s těžkým perzistujícím astmatem léčený SIT podstoupil
před každou aplikací SIT vyšetření plicní funkce.
Rychle účinná úlevová antiastmatika
Rychle účinná antiastmatika – léky rychle uvolňující
bronchokonstrikci a doprovázející příznaky – zahrnují
inhalační β2-mimetika s rychlým nástupem účinku,
systémové kortikosteroidy, inhalační anticholinergika,
theofyliny s krátkodobým účinkem a perorální β2-mimetika
s krátkodobým účinkem.
Inhalační ␤2-mimetika s rychlým nástupem účinku
Mezi inhalační β2-mimetika s rychlým nástupem účinku
rychle ulevující od příznaků patří salbutamol (albuterol),
terbutalin, fenoterol, reproterol a pirbuterol. Formoterol má
jak rychlý nástup, tak dlouhé trvání účinku.
l
l
l
Mechanismus působení. Inhalační β2-mimetika s rychlým
nástupem účinku (sympatomimetika) jsou
bronchodilatancia. Podobně jako ostatní β2-mimetika
relaxují hladké svaly dýchacích cest, zlepšují mukociliární
clearence, snižují vaskulární permeabilitu a mohou
modulovat uvolnění mediátorů z mastocytů.156 Léčba
inhalačními β2-mimetiky s rychlým nástupem účinku je
v navození bronchodilatace srovnatelná nebo lepší než
léčba perorálními léky a má i méně nežádoucích účinků.
Klinický význam polymorfismu β2-receptorů bude ještě
nutno dále zkoumat.216
Postavení v léčbě. Inhalační β2-mimetika s rychlým
nástupem účinku jsou léky volby pro léčbu akutní
exacerbace astmatu a jsou použitelná jako preventivní
léčba před námahou indukovaným astmatem
(Důkaz A).217 Inhalační β2-mimetika s rychlým nástupem
účinku jsou užívána k léčbě epizodické
bronchokonstrikce. Aplikace inhalačních β2-mimetik
s rychlým nástupem účinku je doporučena pro léčbu
příznaků podle potřeby a je dobrým indikátorem potřeby
další léčby. Časté nebo pravidelné užívání inhalačních
117
β2-mimetik s rychlým nástupem účinku v dlouhodobé
léčbě astmatu není schopno dosáhnout odpovídající
kontroly příznaků astmatu, variability vrcholové
výdechové rychlosti nebo bronchiální hyperreaktivity.
V jedné studii bylo spojeno pravidelné schéma užívání
β2-mimetika fenoterolu (na rozdíl od užívání podle
potřeby) se zhoršením kontroly astmatu,218 ale
následující studie neprokázaly žádný nežádoucí účinek
pravidelného podávání salbutamolu ve srovnání
s podáváním podle potřeby u pacientů s lehkým až
těžkým astmatem.109–111 V každém případě byla
pravidelná léčba inhalačními β2-mimetiky s rychlým
nástupem účinku 4× denně překonána použitím
inhalačních β2-mimetik s dlouhodobým účinkem.
Zvýšené užívání nebo dokonce každodenní užívání
inhalačních β2-mimetik s rychlým nástupem účinku je
varovným znamením zhoršení astmatu a ukazuje na
potřebu nasazení nebo zintenzivnění pravidelné
protizánětlivé léčby. Stejně tak neschopnost dosáhnout
rychlé a přetrvávající odpovědi na léčbu β2-mimetiky
během exacerbace musí vést k vyhledání lékařské péče
a může znamenat potřebu krátkodobé léčby perorálními
kortikosteroidy.
Užívání formoterolu, který je β2-mimetikem s rychlým
nástupem a zároveň s dlouhým trváním účinku, v režimu
podle potřeby zlepšuje kontrolu astmatu ve srovnání
s terbutalinem – β2-mimetikem s rychlým nástupem, ale
krátkým trváním účinku – podle potřeby u pacientů se
středně těžkým až těžkým perzistujícím astmatem
užívajících inhalační kortikosteroidy.219 Formoterol má
dobře prokázanou roli v preventivní léčbě astmatu
a v budoucnu budou zapotřebí další studie potvrzující
jeho roli jako rychle účinného antiastmatika.
l
preventivně proti časnému relapsu po ukončení akutní
léčby a snižují nemocnost. Je preferována perorální
léčba, která je stejně účinná jako intravenózní aplikace
hydrokortisonu (Důkaz B).220, 221 V podávání
prednisonu, prednisolonu a methylprednisolonu se
pokračuje po dobu 3–10 dnů po počáteční léčbě
exacerbace. Typickou krátkodobou kúrou perorálními
kortikosteroidy při léčbě exacerbace je denní podávání
30 mg prednisolonu po dobu 5–10 dnů v závislosti na tíži
exacerbace. Když dojde k vymizení příznaků a hodnoty
plicní funkce se přiblíží nejlepší osobní hodnotě, je
možno perorální kortikosteroidy vysadit nebo jejich
dávku snížit, za předpokladu, že se pokračuje v léčbě
inhalačními kortikosteroidy.
l
Nežádoucí účinky. K potenciálním nežádoucím účinkům
vysokých dávek krátkodobé systémové léčby patří
reverzibilní poruchy glukózového metabolismu, zvýšení
chuti k jídlu, retence tekutin, přibírání na hmotnosti,
zakulacení tváří, změny nálady, měsícovitý obličej,
hypertenze, peptický vřed a aseptická nekróza femuru.
Tyto vedlejší účinky však nebyly běžně pozorovány
během krátkodobé kúry perorální či parenterální léčby.
Anticholinergika
l
l
Mechanismus účinku. Inhalační anticholinergika
(ipratropium bromid, oxitropium bromid) jsou
bronchodilatancia blokující účinek acetylcholinu
uvolňovaného z cholinergních nervů v dýchacích
cestách. Po inhalaci navozují tyto látky bronchodilataci
snížením vnitřního vagového cholinergního tonu
dýchacích cest. Blokují také bronchokonstrikční reflex
vyvolaný inhalačními iritancii. Nepotlačují však časnou
ani pozdní alergickou odpově a nemají žádný účinek
na zánět dýchacích cest. U astmatu mají inhalační
anticholinergika menší bronchodilatační účinek než
inhalační β2-mimetika a všeobecně mají pomalejší
nástup účinku (maximálního účinku je dosaženo za
30 až 60 minut).
l
Postavení v léčbě. Některé práce prokázaly, že
ipratropium má aditivní účinek při nebulizaci společně
s β2-mimetiky s rychlým nástupem účinku při léčbě
akutní exacerbace astmatu.222, 223 Metaanalýzy klinických
studií, ve kterých byl nebulizovaný bromid ipratropia
přidán k nebulizovanému β2-mimetiku, prokázaly, že
anticholinergikum navozuje sice skromné, ale statisticky
signifikantní zlepšení plicní funkce a signifikantně snižuje
riziko přijetí do nemocnice (Důkaz B).224 Prospěch
z dlouhodobé léčby astmatu ipratropiem nebyl dosud
zcela potvrzen, ale ipratropium bromid je považován za
Nežádoucí účinky. Ve srovnání s perorální léčbou přináší
léčba inhalačními β2-mimetiky s rychlým nástupem
účinku menší nežádoucí účinky, jako jsou
kardiovaskulární stimulace, třes kosterního svalstva
a hypokalémie.
l
Způsob aplikace. Perorální nebo parenterální.
l
Mechanismus účinku. Viz oddíl o systémových
kortikosteroidech v části Preventivní léky.
l
Postavení v léčbě. Ačkoliv nástup účinku systémových
kortikosteroidů je za 4–6 hodin, jsou důležitými léky
v léčbě těžké akutní exacerbace, protože působí
preventivně proti progresi exacerbace, snižují potřebu
urgentní návštěvy ambulancí a hospitalizace, působí
118
alternativní bronchodilatační lék pro nemocné, kteří
zažili výskyt nežádoucích účinků β2-mimetik s rychlým
nástupem účinku, jako jsou tachykardie, arytmie a
tremor.
l
Nežádoucí účinky. Inhalace ipratropia či oxitropia může
vyvolat suchost v ústech a hořkou chu. Nejsou žádné
důkazy o nežádoucích účincích na sekreci hlenu.225
l
Způsob aplikace. Perorální nebo parenterální.
l
Mechanismus účinku. Theofylin je bronchodilatans, které
je obecně méně účinné než inhalační β2-mimetika.
l
Postavení v léčbě Theofyliny s krátkodobým účinkem
mohou být použity k odstranění příznaků (ačkoliv jejich
nástup účinku je významně pomalejší, než je tomu
u β2-mimetik s rychlým nástupem účinku) (Důkaz A).147
Role theofylinu/aminofylinu v léčbě exacerbace zůstává
kontroverzní. Theofyliny s krátkodobým účinkem sice
nemusejí přinést aditivní bronchodilatační účinek
k adekvátní dávce β2-mimetik s rychlým nástupem
účinku, ale mohou být prospěšné pro řízení dýchání
nebo pro funkci respiračních svalů a prolongování nebo
udržování odpovědi mezi dávkami β2-mimetik s rychlým
nástupem účinku.
l
Nežádoucí účinky. Jak již bylo uvedeno, má theofylin
potenciál k signifikantním nežádoucím účinkům, kterým
se lze obecně vyhnout úpravou dávkování
a monitorováním. Theofyliny s krátkodobým účinkem by
neměly být podávány pacientům léčeným theofyliny
s prodlouženým účinkem bez znalosti sérové
koncentrace theofylinu.
Perorální ␤2-mimetika s krátkodobým účinkem
l
l
l
l
s krátkodobým účinkem jsou bronchodilatancia relaxující
hladké svaly dýchacích cest.
Postavení v léčbě. Použití perorálních β2-mimetik
s krátkodobým účinkem přichází v úvahu u malého
množství pacientů, kteří nejsou schopni používat
inhalační formy léků.
Nežádoucí účinky. Potenciál k rozvoji nežádoucích
účinků, jako jsou kardiovaskulární stimulace, tremor
kosterního svalstva, hypokalémie a podrážděnost,
je u perorální léčby významnější.
Alternativní a komplementární metody léčby
Ačkoliv může být alternativní a komplementární léčba
u mnoha pacientů populární, nebyla dosud dostatečně
zkoumána a její účinnost nebyla prokázána. Její užití si
nicméně zaslouží pozornost.226, 227 Používání
nekonvenční léčby je široce rozšířeno a je spojeno se
značnými individuálními výdaji na zdravotní péči.228
V některých zemích jsou tradiční léčebné metody
primární cestou léčby, v mnoha zemích však dochází
k pozvolnému příklonu k tradičním metodám . Je třeba
podrobně studovat vědeckou podstatu těchto způsobů
léčby, zvláště v zemích, kde jsou tyto formy léčby často
užívány. Tyto tradiční metody léčby nebyly ověřeny
konvenčními standardy a je obtížné zhodnotit tradiční
léčebné metody randomizovanými klinickými pokusy.
Kromě toho nemůže být vyloučen příznivý
psychoterapeutický účinek holistického přístupu, který
je charakteristický pro mnoho tradičních a alternativních
systémů léčby.
Ačkoliv bez dalších přesnějších studií nemohou být
alternativní a komplementární léčebné metody
doporučeny pro léčbu astmatu, jsou zde popsány
neznámější metody.
Akupunktura. Užívání akupunktury pochází z doby před
2000 lety a brzy poté byla technika detailně popsána.
Tradiční čínská medicína je svou podstatou holistická.
Rovnováha narušená nemocí je obnovena stravou,
akupunkturou a bylinami. Akupunktura je vzácně
užívána tímto holistickým způsobem v léčbě astmatu
v západních zemích a v městských oblastech Číny, kde
je používána jako komplementární léčba. Zkoumání
tohoto holistického přístupu je velmi složité a dostupné
důkazy ukazují, že akupunktura sama o sobě není
indikována pro dlouhodobé vedení léčby astmatu.
V recenzi 13 klinických studií o účinnosti akupunktury
v léčbě pacientů s astmatem bylo určeno skóre na
základě 18 předem definovaných metodologických
kritérií. Výsledky prokázaly, že i kvalita osmi lepších studií
byla průměrná a autoři shrnují, že tvrzení o účinnosti
akupunktury v léčbě astmatu není podloženo výsledky
dobře uspořádaných klinických studií.230 Další
systematická recenze nalezla pouze sedm přijatelných
klinických studií, ale dokonce i v těch bylo často
neodpovídající placebo. V akceptovatelných studiích
nepřinesla akupunktura signifikantní zlepšení astmatu.229
Akupunktura není zcela bez nebezpečí, byla popsána
s akupunkturou související hepatitida B, ale i oboustranný
pneumothorax a popálení.
Homeopatie. Neexistují důkazy o účinnosti homeopatie
v léčbě astmatu. Systematická recenze, která objevila
119
pouze tři relevantní klinické studie použití
homeopatie u astmatu, nedospěla k žádnému závěru
o její účinnosti.231 Homeopatie je nicméně široce
používána a v některých zemích je jedinou alternativní
medicínou akceptovanou jako součást státní péče.
Ke zhodnocení účinnosti homeopatie bude třeba
přesnějších studií.
přitahovány ke stěnám místnosti a podlahám, které
nesou pozitivní náboj. Kontrolované klinické studie
neprokázaly u pacientů s astmatem signifikantní profit
z používání ionizátorů.234 Generátor negativních iontů
v místnosti má několik nevýhod, včetně produkce
ozónu, který dráždí respirační trakt. Tato léčba není
pro astma doporučena.
Herbální medicína (fytoterapie). Mnoho moderních léků
má původ v tradiční lidové léčbě, včetně β2-mimetik,
anticholinergik, metylxantinů a kromoglykátu sodného.
Poslední z nich byl vyvinut jako analog přírodně se
vyskytujícího khelinu z rostliny Amni visnaga pocházející
ze západní Asie.
Osteopatická a chiropraktická manipulace.
Kontrolovaná klinická studie s chiropraktickou
spinální manipulací neprokázala žádný prospěch
v léčbě astmatu.235 Ostatní manipulační praktiky,
zahrnující osteopatii a fyzioterapii, doposud
neprokázaly účinek v léčbě astmatu.236 Alexanderova
technika, spočívající v sérii posturálních cvičení,
potvrdila užitečnost v léčbě astmatu, ale kontrolované
klinické studie nebyly provedeny.237
V různých zemích je používáno v léčbě astmatu
mnoha rostlin a rostlinné léky jsou do značné míry
oblíbené u astmatu i v mnoha dalších situacích.
Od samého počátku používalo lidstvo rostliny
v léčení. Nicméně dodnes nejsou k dispozici žádné
zprávy o kontrolovaných studiích s lidovými
rostlinnými léky.
Obecně jsou rostlinné léky vnímány jako „přírodní“,
a proto bezpečné. Pro účinnost a bezpečnost rostlinných
léků nejsou ovšem stanoveny žádné požadavky. Některá
z těchto oblíbených léčiv mohou být potenciálně
nebezpečná, jak lze vidět na příkladu výskytu hepatální
veno-okluzivní nemoci spojené s požitím volně dostupné
rostliny kostivalu. Produkty kostivalu jsou prodávány jako
rostlinné čaje a prášky z kořenů rostliny, jež jsou toxické
vinou pyrolizidinových alkaloidů.
Ajurvédská medicína. „Ajurveda“ je slovo znamenající
v sanskrtu vědění o životě. Ajurvédská medicína je
ucelený systém péče o zdraví praktikovaný na indickém
subkontinentu po tisíciletí.232 Skládá se z 20 oddělených
částí zahrnujících transcendentální meditaci, rasayanu
(rostlinné přípravky), pulsovou diagnostiku a jógu.
Důkazy, že transcendentální meditace může pomoci
u astmatu, jsou dosud chabé a neověřené. Účinek
jednoho aspektu dechových cvičení jógy, nazývaného
pranayama, byl dostatečně zkoumán ve dvojitě zaslepené
kontrolované klinické studii, ve které bylo použito cvičení
a inhalátor s placebem. Po dvou týdnech nebyl prokázán
mezi oběma skupinami žádný rozdíl ve funkci plic,
příznakovém skóre a užívání inhalátoru.233 Bylo ovšem
prokázáno malé, ale signifikantní snížení reaktivity na
histamin ve skupině léčené pranayamou. Příčina tohoto
zlepšení není zřejmá. Ajurvédská medicína si zasluhuje
pozornost v dobře vedených klinických studiích.
Ionizátory. Ionizátory udělují negativní náboj částicím
rozptýleným ve vzduchu v místnosti a ty jsou pak
120
Speleoterapie. Léčba astmatu s periodickým
pobytem v podzemním prostředí, včetně solných dolů,
je oblíbená v některých regionech, jako je např. východní
Evropa. Bylo však provedeno jen málo kontrolovaných
klinických studií a nelze učinit závěry o prospěchu této
léčby, dokud nebudou provedeny adekvátní
kontrolované studie.238
Buteyko. Buteyko je dechová technika, skládající se
ze série cvičení, v nichž léčené osoby redukují
hloubku a frekvenci dýchání. Je praktikována
v Rusku, Austrálii, na Novém Zélandu
a ve Velké Británii. Je založena na teorii, že zadržení
dechu zvyšuje na konci nádechu CO2, vyvolává
bronchodilataci a dokonce i léčí samu nemoc.
Randomizovaná klinická studie239
přinesla závěry, že se u pacientů s astmatem
praktikujících buteyko snížila alveolární ventilace
(toto pozorování bylo zvláště zřetelné u pacientů, kteří
měli sklon k hyperventilaci) a používání β2-mimetik.
Rovněž byl prokázán trend ke snižování dávky
kortikosteroidů, ale nebyly objektivně prokázány
změny kalibru dýchacích cest. Používání buteyko
nezměnilo hodnoty PaCO2 na konci nádechu,
takže jasně nejde o mechanismus účinku techniky,
která přináší malý, ale pravděpodobně reálný
pozitivní účinek u pacientů, kteří mají sklon
k hyperventilaci a k nadměrnému užívání β2-mimetik.
Ostatní metody. Zprávy o účincích hypnózy
a sugesce, přírodní léčby, behaviorální léčby
a biologické zpětné vazby na astma jsou stejně tak
skrovné jako rozporuplné. Jednoznačně je třeba provést
přesnější klinické studie. Pokud jsou zkoušeny tradiční
léčebné metody, je jednoznačně doporučeno
pokračovat v konvenční léčbě.
STUPŇOVITÉ SCHÉMA
FARMAKOLOGICKÉ LÉČBY
Ačkoliv nelze v současné době astma vyléčit, lze
zodpovědně předpokládat, že u většiny pacientů
s astmatem je možno dosáhnout stabilizace a udržet
astma pod kontrolou. Astma pod plnou kontrolou je
definováno jako astma, které má:
l
Minimální (ideálně žádné) chronické příznaky, včetně
nočních příznaků
l
Minimální (vzácné) exacerbace
l
Žádné mimořádné návštěvy zdravotnických zařízení
l
Minimální (ideálně žádné) užití β2-mimetik p. r. n. (podle
potřeby)
l
Žádné omezení životních aktivit, včetně fyzické zátěže
l
Denní variabilitu vrcholové výdechové rychlosti (PEF)
nižší než 20 %
l
(Téměř) normální PEF
l
Minimální (nebo žádné) nežádoucí účinky léčby
Výběr léčby
Výběr farmakologických léčebných možností je proveden
na základě tíže astmatu, pacientovy současné léčby,
farmakologických možností a dostupnosti antiastmatik a
ekonomických podmínek. Protože astma je nemocí stejně
dynamickou jako chronickou, je nutno přizpůsobit léčebný
plán interindividuální variabilitě stejně jako
intraindividuálním změnám v čase. Základním aspektem
jakéhokoliv léčebného plánu astmatu je sledování účinku
léčby (zahrnující měření plicní funkce a záznam četnosti
příznaků) a přizpůsobení léčby variabilitě astmatu.
Přístup farmakologické léčby korelující s tíží astmatu tuto
flexibilitu dovoluje. Jak již bylo výše uvedeno, klasifikace
tíže astmatu by měla zahrnovat vyhodnocení příznaků a
anamnézy, současnou léčbu, klinické vyšetření a, pokud
je to možné, i změření plicní funkce.
Správný přístup k léčbě doporučuje, aby typ, dávka a
eventuálně i frekvence léčby vzrůstaly se vzrůstem tíže
astmatu. Záměrem je dosažení cílů léčby s co nejmenší
možnou dávkou léků. Pokud je vytvářen léčebný plán,
musí zdravotník zvážit, zda zahájit na počátku maximální
léčbou, která může zahrnovat náraz nebo kúru perorálních
kortikosteroidů a/nebo plnou dávku inhalačních
kortikosteroidů plus β2-mimetika s dlouhodobým účinkem
(Důkaz D), aby bylo co nejrychleji dosaženo kontroly
astmatu, a pak klesat s léčbou, nebo zahájit léčbu
s ohledem na tíži astmatu a, je-li třeba, postupně s dávkou
stoupat. Jestliže kontrola astmatu přetrvává 3 měsíce,
doporučuje se opatrně klesnout s dávkou na nižší stupeň.
Tato redukce léčby je nutná ke zjištění minimální dávky,
kterou kontrola astmatu vyžaduje.
Dosud byla jen v málo studiích zkoumána účinnost
různých obsáhlých léčebných programů v dosažení široké
řady terapeutických cílů v kontrole astmatu. Následující
doporučení vycházejí z poznání patologie astmatu a
z extrapolace z kontrolovaných klinických studií, které
hodnotily účinky jednotlivých typů protiastmatické léčby
s oddělenými výsledky, jako jsou astmatické příznaky,
plicní funkce a použití bronchodilatačních léků
k odstranění příznaků podle potřeby.
Tabulka 7–5 ukazuje stupňovité schéma léčby
k dosažení a udržení astmatu pod plnoukontrolou.
Stupňový systém pro klasifikaci tíže astmatu bere
v úvahu léčbu, kterou pacient v současné době užívá
(tabulka 5–7). Tabulka 7–5 ukazuje všechny možnosti
léčby, které mohou být doporučeny pro léčbu jednotlivých
stupňů tíže astmatu. Návod pro výběr mezi jednotlivými
dostupnými způsoby je k dispozici v textu. Cena léku je
samozřejmým faktorem určujícím výběr léčby. Cena
léčby je v různých zemích různá a je pouze jedním
z faktorů, které tvoří celkovou cenu takové nemoci,
jakou je astma.
Jak dosáhnout a udržet kontrolu astmatu
Tato část popisuje léčbu přicházející v úvahu pro různé
stupně závažnosti astmatu. Přítomnost jednoho nebo více
znaků klinické závažnosti řadí pacienta do příslušného
stupně (tabulka 5–6). Do hodnocení tíže astmatu je třeba
zahrnout i současnou léčbu (tabulka 5–7).
Ve stupňovitém schématu léčby je indikován postup na
další stupeň, pokud není astma pod plnou kontrolou nebo
se zhoršuje při stávající léčbě. Musí být ale zaručeno, že
pacient užívá léky správně. Častý (např. více než
3× týdně) výskyt takových příznaků, jako jsou kašel,
pískoty a dušnost a zvýšené užívání β2-mimetik
s rychlým nástupem účinku mohou ukazovat na
nedostatečnou kontrolu astmatu. Přítomnost příznaků
v noci nebo časně ráno je zvláště užitečným indikátorem.
Měření PEF a jeho variability pomůže v iniciálním
stanovení tíže astmatu a v monitorování počáteční
léčby, v určení změn tíže astmatu a je přípravou pro
redukci léčby.
121
Tabulka 7–5. Doporučené léky podle stupně tíže astmatu: Dospělí
Všechny stupně: Inhalační ␤2-mimetika s rychlým nástupem účinku* přidaná ke každodenní léčbě preventivními antiastmatiky by měla
být užívána podle potřeby k odstranění příznaků, ale neměla by být užívána více než 3-4× denně.
Stupeň tíže astmatu
Stupeň 1
Pravidelná každodenní léčba preventivními
antiastmatiky
Ostatní léčebné možnosti
• není nutná
Intermitentní astma ****
Stupeň 2
Lehké perzistující astma
• Inhalační kortikosteroidy(< 500 µg BDP nebo
jeho ekvivalentu)
• Theofyliny s prodlouženým účinkem nebo
• Kromony nebo
• Antileukotrieny
Stupeň 3
Středně těžké perzistující astma
• Inhalační kortikosteroidy(200–1000 µg BDP nebo • Inhalační kortikosteroidy (500–1000 µg BDP
jeho ekvivalentu) plus inhalační
s dlouhodobým účinkem
-mimetika
2
nebo jeho ekvivalentu) plus theofylin
s prodlouženým účinkem nebo
• Inhalační kortikosteroidy (500–1000 µg BDP
nebo jeho ekvivalentu) plus perorální
-mimetika nebo
2
• Inhalační kortikosteroidy ve vyšší dávce
(> 1000 µg BDP nebo jeho ekvivalentu) nebo
• Inhalační kortikosteroidy (500–1000 µg BDP
nebo jeho ekvivalentu) plus antileukotrieny
Stupeň 4
Těžké perzistující astma
• Inhalační kortikosteroidy (> 1000 µg BDP nebo
jeho ekvivalentu) plus inhalační 2-mimetika
s dlouhodobým účinkem, plus, je-li třeba, jeden
nebo více z následujících léků
• Theofyliny s prodlouženým účinkem
• Antileukotrieny
• Perorální
2
-mimetika s prodlouženým
účinkem
• Perorální kortikosteroidy
Všechny stupně: trvá-li dosažená kontrola astmatu nejméně 3 měsíce, může být postupně redukována udržovací dávka, aby byla
zjištěna minimální léčba, kterou vyžaduje udržení astmatu pod plnou kontrolou.
* Ostatními možnostmi rychle účinných antiastmatik jsou (v pořadí podle stoupající ceny) inhalační anticholinergika, perorální 2-mimetika
s krátkodobým účinkem a theofyliny s krátkodobým účinkem.
** Viz tab. 5–6 a tab. 5–7 pro klasifikaci podle tíže.
*** Ostatní léčebné možnosti jsou seřazeny podle stoupající ceny. Poměry cen léků se mohou v různých zemích lišit.
**** Pacienti s intermitentním astmatem, ale s těžkými exacerbacemi, by měli být léčeni jako by měli středně těžké perzistující astma (Důkaz D).
Navržená léčba pro každý stupeň je pouze
doporučeným postupem; přiřazená úroveň důkazů
vychází z odkazů uvedených v předchozím textu.
Specifický léčebný plán by měl být individuálně
přizpůsoben v závislosti na dostupnosti antiastmatik,
na podmínkách zdravotního systému a na individuální
situaci pacienta. Opakování dávky rychle účinného
antiastmatika více než 4× denně znamená,
že pacientovo astma není pod plnou kontrolou, a tudíž
je nutno zvýšit léčbu.
Stupeň 1 – intermitentní astma. Pacient má intermitentní
astma, jestliže se u něho vyskytují příznaky (epizody kašle,
pískotů nebo dušnosti) méně než jednou týdně po dobu
nejméně tří měsíců a epizody jsou krátké, trvající pouze
několik hodin až několik dnů. Noční příznaky se
nevyskytují více než dvakrát za měsíc. Mezi exacerbacemi
je pacient bezpříznakový a má zcela normální plicní
122
funkci, tj. výchozí hodnota FEV1 před léčbou je větší než
80 % náležité hodnoty nebo hodnota PEF je větší než
80 % osobní nejlepší hodnoty a denní variabilita PEF je
menší než 20 %.
Do kategorie intermitentního astmatu se řadí i pacienti
s alergií, kteří jsou příležitostně exponováni alergenu
(např. kočky nebo psa), jenž vyvolá příznaky, ale kteří jsou
mimo expozici alergenu zcela bezpříznakový a mají
normální plicní funkci. Intermitentní astma mají i pacienti,
kteří mají příležitostné námahou indukované astma (např.
za nepříznivého počasí).
Intermitentní astma není onemocněním banálním.
Závažnost exacerbace může být u různých nemocných
různá a může se měnit v čase. Těžké exacerbace jsou
u nemocných s intermitentním astmatem vzácné, ale
mohou se objevit.
Nízká frekvence epizod příznaků a fakt, že pacienti mají
mezi exacerbacemi zcela normální plicní funkci, podporují
doporučení, že není nutno zahajovat žádnou preventivní
léčbu. Kromě toho bude u pacientů nízká compliance při
dlouhodobé léčbě, vyskytují-li se u nich příznaky pouze
příležitostně. Exacerbace by však měly být řádně léčeny
v závislosti na jejich závažnosti.
Pro většinu pacientů s lehkým intermitentním
astmatem je doporučena léčba inhalačními
␤2-mimetiky s rychlým nástupem účinku v režimu
podávání podle potřeby (Důkaz A). Nemocní
s intermitentním astmatem s těžkými exacerbacemi by
měli být léčeni, jako by měli středně těžké perzistující
astma (Důkaz D).
K léčbě patří léky podané podle potřeby před fyzickou
zátěží. Preferovanými léky jsou inhalační β2-mimetika
s rychlým nástupem účinku, alternativní volbou jsou
kromony nebo antileukotrieny (Důkaz B) nebo při
expozici alergenu (preferovanými léky jsou kromony)
(Důkaz B). Inhalační β2-mimetika s rychlým nástupem
účinku mohou být užívána podle potřeby k odstranění
příznaků astmatu (Důkaz A). Inhalační anticholinergika,
perorální β2-mimetika s krátkodobým účinkem nebo
theofyliny s krátkodobým účinkem mohou být
alternativami, ale mají pomalejší začátek účinku a/nebo
vyšší riziko nežádoucích účinků. Těžké nebo
prolongované exacerbace vyžadují kúru perorálních
kortikosteroidů.
Jestliže je během tříměsíčního období potřeba léčby
častější než jedenkrát týdně, je třeba astma považovat za
lehké perzistující. To platí i tehdy, je-li mezi exacerbacemi
abnormální funkce plic.
Stupeň 2 – lehké perzistující astma. Pacient má lehké
perzistující astma, jestliže se u něho vyskytují příznaky
a/nebo snížení plicní funkce v dostatečné frekvenci
k zahájení denní dlouhodobé léčby preventivními
antiastmatiky. Lehké perzistující astma je přítomno, jestliže
má pacient během tříměsíčního období příznaky nejméně
jednou týdně, ale méně než denně a některé příznaky mají
vliv na spánek nebo denní aktivity a/nebo má pacient
chronické příznaky vyžadující příznakovou léčbu téměř
denně a vyskytují se příznaky nočního astmatu více než
dvakrát měsíčně. Pacient s lehkým perzistujícím astmatem
má výchozí hodnotu PEF před léčbou větší než 80 %
náležité nebo nejlepší osobní hodnoty a denní variabilitu
PEF mezi 20–30 %. Dále je jako lehké perzistující astma
nutno léčit i variantu astmatu projevující se jen kašlem.
Pacienti s lehkým perzistujícím astmatem potřebují
k dosažení a udržení kontrolovaného astmatu
každodenní léčbu preventivními antiastmatiky.
Primární léčbou pro lehké perzistující astma je
pravidelné každodenní užívání protizánětlivých léků.
Léčba inhalačními kortikosteroidy je preferována
(Důkaz A). Navržená úvodní denní dávka inhalačních
kortikosteroidů je 200–500 µg BDP nebo budesonidu,
100–250 µg flutikason propionátu (FP) nebo jejich
ekvivalentů (tabulka 7–3), rozdělená do 1 nebo 2 dávek
(Důkaz B). Alternativními preventivními antiastmatiky
(v řazení podle vzrůstající ceny) jsou theofyliny
s prodlouženým uvolňováním, kromony a antileukotrieny,
ale jsou méně účinná než inhalační kortikosteroidy, nebo
jsou účinná jen u části pacientů, kteří nemohou být
identifikováni bez provedení léčebného pokusu
(Důkaz A). Je možno uvažovat o dlouhodobé léčbě
theofyliny s prodlouženým účinkem, ale je nutné
monitorování koncentrace theofylinu v séru, což léčbu
znesnadňuje. U pacientů s lehkým perzistujícím astmatem
je třeba provést dlouhodobé studie srovnávající účinnost
těchto alternativních preventivních antiastmatik.
Vedle pravidelné léčby preventivními antiastmatiky by
mělo být k dispozici ␤2-mimetikum s rychlým
nástupem účinku k odstranění příznaků podle potřeby,
ale nemělo by být užíváno více než 3–4× denně. Mezi
další možná bronchodilatancia patří inhalační
anticholinergika, perorální β2-mimetika s krátkodobým
účinkem nebo theofyliny s krátkodobým účinkem, ačkoliv
mají pomalejší začátek účinku a/nebo vyšší riziko
nežádoucích účinků. Vzhledem k riziku závažných
nežádoucích účinků by neměly být theofyliny
s krátkodobým účinkem používány jako záchranná léčba
v případě, že je již pacient dlouhodobě léčen theofyliny
s prodlouženým účinkem. Užívání rychle účinných
antiastmatik více než 4× denně ukazuje, že astma není
současnou úrovní léčby plně kontrolováno a je třeba
zvážit převedení pacienta do vyššího stupně závažnosti.
V případě, že u pacientů, u nichž byla léčba zahájena
theofyliny s prodlouženým účinkem, kromony nebo
antileukotrieny přetrvávají příznaky po 4 týdnech od
zahájení léčby, měla by být zahájena léčba inhalačními
kortikosteroidy. Léčba inhalačními kortikosteroidy může
být zahájena místo ostatních uvedených léků nebo může
být po přesahující období podávána současně s nimi.
Stupeň 3 – středně těžké perzistující astma. Středně
těžké perzistující astma je charakterizováno dlouhodobě
se vyskytujícími každodenními příznaky nebo nočním
astmatem častějším než jedenkrát týdně. Pacient, který
má výchozí hodnotu PEF před léčbou vyšší než 60 %
a nižší než 80 % náležité nebo nejlepší osobní hodnoty
a variabilitu PEF od 20 do 30 % má středně těžké
perzistující astma. Jestliže pacientovo astma není
123
kontrolováno nízkou dávkou inhalačních kortikosteroidů,
mělo by být také považováno za astma středně těžké
perzistující.
Pacienti se středně těžkým perzistujícím
astmatem potřebují k dosažení a udržení kontroly
astmatu každodenní léčbu preventivními
antiastmatiky. Preferovanými preventivními
antiastmatiky pro středně těžké perzistující astma
jsou kombinace inhalačních kortikosteroidů
(200–1000 µg BDP, 400–1000 µg budesonidu,
250–500 µg flutikasonu nebo jejich ekvivalentů,
rozdělených do 2 denních dávek) a inhalačních
␤2-mimetik s dlouhodobým účinkem dvakrát denně
(Důkaz A). Jestliže pacientovo astma není pod plnou
kontrolou při nízké dávce inhalačních kortikosteroidů
(do 500 µg beklomethasonu nebo jeho ekvivalentu) měla
by být přidána pravidelná léčba inhalačními β2-mimetiky
s dlouhodobým účinkem. Jestliže, je to stále
nedostatečné, měla by být zvýšena dávka inhalačních
kortikosteroidů. Inhalátor s fixní kombinací obsahující
inhalační kortikosteroid a β2-mimetikum
s dlouhodobým účinkem, je pohodlným způsobem
podání této léčby. Při léčbě inhalačními kortikosteroidy je
doporučeno používat inhalační nástavec k redukci
nežádoucích orofaryngeálních účinků a k redukci
systémové absorpce.
Třebaže je kombinovaná léčba
kortikosteroidy a inhalačními β2-mimetiky
s dlouhodobým účinkem nejúčinnější a je
preferovanou volbou (Důkaz A), je možno alternativně
k léčbě přidat následující léky (řazené podle
vzrůstající ceny):
l
l
l
Theofyliny s prodlouženým účinkem. Jde o nejlevnější
volbu, ale méně účinnou než inhalační β2-mimetika
s dlouhodobým účinkem. Měla by být monitorována
koncentrace theofylinu v séru. Všeobecné terapeutické
rozmezí je 5–10 µg/ml.
Perorální β2-mimetika s dlouhodobým účinkem. Tato
volba může být stejně účinná jako inhalační β2-mimetika
s dlouhodobým účinkem, ale má větší riziko
nežádoucích účinků.
Antileukotrieny. Tato volba je méně účinná než inhalační
β2-mimetika s dlouhodobým účinkem.
Alternativou kombinované léčby je vyšší dávka inhalačních
kortikosteroidů, ale před zvýšením dávky inhalačních
kortikosteroidů je dávána přednost přidání jiné třídy
preventivních antiastmatik.
124
Vedle pravidelné léčby preventivními antiastmatiky
by mělo být k dispozici ␤2-mimetikum s rychlým
nástupem účinku k odstranění příznaků podle potřeby,
ale nemělo by být užíváno více než 3 až 4× denně.
Dalšími možnostmi bronchodilatační léčby jsou inhalační
anticholinergika, perorální β2-mimetika s krátkodobým
účinkem nebo theofyliny s krátkodobým účinkem, ale mají
pomalejší začátek účinku a/nebo vyšší riziko nežádoucích
účinků. Protože existuje riziko závažných nežádoucích
účinků, neměly by být theofyliny s krátkodobým účinkem
používány jako záchranná léčba v případě, že je již
pacient dlouhodobě léčen theofyliny s prodlouženým
účinkem.
Stupeň 4 – těžké perzistující astma. Pacienti s těžkým
perzistujícím astmatem mají navzdory léčbě vysoce
variabilní, kontinuální příznaky a časté noční příznaky,
omezené životní aktivity a těžké exacerbace. Pacient, který
má výchozí hodnotu PEF před léčbou menší než 60 %
náležité nebo nejlepší osobní hodnoty a denní variabilitu
PEF větší než 30 %, má těžké perzistující astma. Výše
definovaná kontrola astmatu nemusí být vůbec
dosažitelná.
Hlavním cílem léčby těžkého perzistujícího astmatu je
dosažení co nejlepších výsledků – nejmenších
příznaků, nejmenší potřeby použití inhalačních
␤2-mimetik s rychlým nástupem účinku, nejlepší
hodnoty PEF, nejmenší cirkadiánní variability a
nejmenších nežádoucích účinků léků. Léčba obvykle
vyžaduje větší počet preventivních antiastmatik.
Primární léčbou jsou inhalační kortikosteroidy ve
vysoké dávce (> 1000 µg BDP nebo jeho ekvivalentu
denně) plus inhalační ␤2-mimetika s dlouhodobým
účinkem dvakrát denně (Důkaz A). Lepší kontroly může
být někdy dosaženo podáváním inhalačních
kortikosteroidů 4× denně namísto 2× denně
(Důkaz A).240, 241
Jako přídavné léky jsou preferována inhalační β2-mimetika
s dlouhodobým účinkem, ale alternativně lze přidat
theofyliny s prodlouženým účinkem, antileukotrieny nebo
perorální β2-mimetika s dlouhodobým účinkem
(Důkaz B). Tyto léky mohou být také přidány ke
kombinované léčbě (vysoké dávky inhalačních
kortikosteroidů plus inhalační β2-mimetika
s dlouhodobým účinkem). Inhalační β2-mimetika
s rychlým nástupem účinku by měla být k dispozici podle
potřeby. Je-li to nutné, může být použita dlouhodobá
léčba perorálními kortikosteroidy v nejnižším možném
dávkování, v podání v jedné dávce ráno, aby se
minimalizovaly nežádoucí systémové účinky. Jsou-li
pacienti převáděni z léčby perorálními kortikosteroidy na
vysokou dávku inhalačních kortikosteroidů, měli by být
pečlivě monitorováni pro možný výskyt insuficience
nadledvin.
K aplikaci vysokých dávek inhalačních kortikosteroidů
(budesonid nebo FP) může být použit nebulizátor, ale
není mnoho důkazů prokazujících při tomto způsobu
podávání nižší systémový účinek než má ekvivalentní
dávka perorálních kortikosteroidů.242, 243 Navíc je tato
léčba velmi drahá a může přinést lokální nežádoucí
účinky, jako je pálení v ústech. Z kontrolovaných
klinických pokusů nevyšly dosud žádné důkazy vedoucí
k doporučení použití nebulizovaných kortikosteroidů
u stabilního astmatu dospělých.
Steroidy šetřící léky přicházejí v úvahu u pacientů
s těžkým perzistujícím astmatem, které je kontrolováno
perorálními kortikosteroidy, ale u nichž se vyskytly
nežádoucí systémové účinky této léčby (Důkaz B). Za
steroidy šetřící léky jsou považovány methotrexát,
cyklosporin A a perorálně podávané zlato. Tato léčba je
méně účinná a má nežádoucí systémové účinky, které
jsou často obtížnější než u kortikosteroidů. Měla by být
použita pouze v případě, že je zřejmý prospěch a pacienti
na této léčbě musí být pečlivě sledováni. Všichni pacienti,
potřebující tuto léčbu, by měli být léčeni specialistou.
Je nutno si uvědomit, že obtížně léčitelné astma může
signalizovat nepoznané život ohrožující onemocnění jako
je syndrom Churga a Straussové nebo jiná forma
systémové vaskulitidy.181
Složitost denního léčebného režimu s častým dávkováním
je často příčinou nedodržování léčby pacientem, což
kontrolu astmatu komplikuje. Pacienti s těžkým
perzistujícím astmatem potřebují zvláště intenzivní edukaci
a doporučení vhodných zdrojů podpory.
kortikosteroidy dlouhodobě snižují tíži astmatu. Jestliže je
dosažena kontrola astmatu a udržena nejméně po dobu
3 měsíců, je možné postupné snížení udržovací léčby, aby
byla určena minimální léčba potřebná k udržení kontroly
astmatu. To pomůže snížit riziko nežádoucích účinků
léčby a posílí pacientovo dodržování léčebného plánu.
Redukce léčby by měla být prováděna postupným
snižováním dávky inhalačních kortikosteroidů přibližně
o 25 % každé 3 měsíce nebo vysazením
bronchodilatačních léků u osob léčených nízkou dávkou
inhalačních kortikosteroidů. To znamená, že redukce
léčby by měla postupovat v obráceném pořadí právě
popsaného postupu s pečlivým monitorováním příznaků,
klinických známek a, je-li to možné, plicní funkce.
Redukce léčby u pacientů s kombinovanou léčbou by
měla být zahájena snížením dávky inhalačních
kortikosteroidů. Jakmile je dávka kortikosteroidu nižší než
500 µg BDP nebo jeho ekvivalentu, přichází v úvahu
vysazení přídavné léčby (Důkaz D). Doporučuje se, aby
v období snižování léčby byli nemocní kontrolováni
nejméně každé 3 měsíce.
Sezónní astma
Pacient má sezónní astma, má-li příznaky během sezónní
expozice alergenům. To může být intermitentní u pacientů,
kteří jsou jindy zcela bezpříznakový s normálními
hodnotami PEF mezi sezónami, nebo se může vyskytnout
jako sezónní zhoršení perzistujícího astmatu. Tíže je
u různých pacientů různá a mění se i od sezóny k sezóně.
Léčba bude tudíž velmi variabilní, ale měla by se řídit
doporučením pro léčbu perzistujícího astmatu. V ideálním
případě by měla být léčba zahájena před očekávanými
prvními sezónními příznaky a může být ukončena na konci
sezóny, když se již nevyskytují příznaky a abnormality
plicní funkce (Důkaz D).
Snížení udržovací (preventivní) léčby
Astma je variabilní nemocí, u které se vyskytují spontánní
nebo léčbou indukované změny závažnosti. Inhalační
125
ČÁST 4B: VYTVOŘENÍ PLÁNU DLOUHODOBÉHO LÉČENÍ
ASTMATU DĚTÍ
HLAVNÍ BODY:
l
V patogenezi průduškového astmatu u dětí
a dospělých se podílejí totožné patofyziologické
mechanismy. Klinický obraz i dopad vlastního
onemocnění na dětský organismus se
od dospělých liší na základě zvláštností
dětského věku – biologického růstu a psychického
vývoje. Proto se léčba liší od léčby dospělých
astmatiků.
l
Mnoho léků používaných v léčbě astmatu
(např. kortikosteroidy, β2-mimetika, theofyliny) jsou
v dětském organismu rychleji metabolizovány.
Kojenci metabolizují léky rychleji než starší děti.
l
Léčba by měla být zvolena na základě tíže astmatu
u konkrétního jedince, dostupnosti léčby,
charakteristik systému zdravotní péče a sociálních,
rodinných a ekonomických podmínek pacienta.
l
Inhalační kortikosteroidy jsou v současnosti
nejúčinnější léčbou vedoucí ke kontrole astmatu
a jsou proto doporučeny u všech typů perzistujícího
astmatu. Dlouhodobá léčba inhalačními
kortikosteroidy výrazně snižuje počet a tíži
exacerbací onemocnění.
l
Dlouhodobá léčba inhalačními kortikosteroidy
nevede ke zvýšení výskytu osteoporózy nebo
zlomenin kostí. Ve studiích zahrnujících přes
3500 dětí, které byly léčeny 1–13 let inhalačními
kortikosteroidy, nebyl prokázán jejich přetrvávající
vliv na růst.
l
l
126
β2-mimetika s rychlým nástupem účinku jsou
nejúčinnějšími úlevovými léky v léčbě astmatu;
tato třída léků je již mnoho let jednou z hlavních
součástí léčby. Jsou nejúčinnějšími dostupnými
bronchodilatačními léky, a proto jsou lékem volby
při příznacích akutního astmatu.
Jakmile je dosaženo plné kontroly astmatu
po dobu alespoň 3 měsíců, může být vyzkoušena
postupná redukce preventivních antiastmatik, aby
bylo zjištěno jaká je minimální léčba nutná
k udržení plné kontroly astamu.
V patogenezi astmatu u dětí a dospělých se podílejí
shodné patofyziologické mechanismy. Psychomotorický
vývoj a růst dětí jsou příčinou odlišného klinického obrazu
i dopadu astmatu a jeho léčby ve srovnání s dospělými.
V dětském věku nutno brát v úvahu na věku závislé
rozdíly anatomické, fyziologické, patologické, i rozdíly
v rychlosti metabolismu léků, jakož i dopady onemocnění
ovlivněné jedinečnými sociálními, emočními a vývojovými
rysy dětství. Diagnóza a léčba astmatu v dětském věku
musí být proto uvažována samostatně a nelze pouze
přebírat zkušenosti získané u dospělých. Protože růst
a vývoj jsou dynamické procesy, nežádoucí účinky
se nemusí manifestovat okamžitě, ale mohou se
negativně projevit až v pozdějším období zrání.
Dlouhodobé studie jsou obzvláš důležité, aby pomohly
odhalit možné negativní dopady astmatu a jeho léčby
v průběhu dětství na růst, vývoj a zrání skeletu, vývoj
chování a kognitivních schopností, sexuální zrání a vývoj
imunitního systému.
Růst dětí s astmatem normálně pokračuje do dovršení
18 let věku. V této dětské populaci je výhodné rozlišovat
mezi mladistvými (puberta až 18 let), školními dětmi
(od 6 let do nástupu puberty), předškolními dětmi (1–6 let)
a kojenci (do 1 roku věku), nebo jsou významné rozdíly
mezi těmito věkovými skupinami v průběhu příznaků
astmatu, efektu léčby i jejích nežádoucích účinků
a v úrovni vývoje funkcí kognitivních, funkcí sociálních
a chování. V některých situacích může být ovšem
správnější shromažovat data napříč širokým věkovým
rozmezím a uvažovat věk jako kovariační proměnnou.
V této kapitole je léčba různými léky probírána zvláš pro
každou věkovou skupinu, jsou-li takové informace
k dispozici.
Při tvorbě léčebného plánu musí být zohledněna tíže
onemocnění konkrétního pacienta, přínos, rizika,
dostupnost léčby, zvyky dané země a možnosti zdravotní
péče. Zvolená léčba by měla spojovat individuální
zkušenost lékaře s preferencemi nemocného a nejlepšími
dostupnými informacemi ze systematického, klinicky
relevantního výzkumu u dětí.
LÉKY
Léky používané v léčbě astmatu u dětí zahrnují jak léky
preventivní, tak léky úlevové. Preventivní léky jsou užívány
dlouhodobě s cílem dosáhnout a udržet astma pod plnou
kontrolou. Úlevové léky rychle působí na uvolnění
bronchokonstrikce a akutních příznaků, které ji doprovázejí,
jako jsou pískoty při dýchání, tlak na hrudi a kašel.
Mnohá antiastmatika (kortikosteroidy, β2-mimetika,
theofyliny) jsou u dětí metabolizována rychleji než
v dospělém věku a kojenci a mladší batolata
metabolizují léky rychleji než starší děti. Tento
rychlý metabolismus na neaktivní látky je sice výhodný
z hlediska bezpečnosti, při podávání léků v perorální
formě je ale nutné mladším dětem podávat vyšší
dávky než dospělým a starším dětem.
V této kapitole budou shrnuty i dostupné informace
o farmakokinetice léků.
Způsoby podávání léků
Léky používané v léčbě astmatu mohou být podávány
různými způsoby – inhalační cestou, perorálně,
a parenterálně (subkutánně, intramuskulárně nebo
intravenózně). Hlavní předností aplikace léků
inhalačně přímo do dýchacích cest je možnost dosažení
vysoké koncentrace léčiva v dýchacích cestách při
zamezení nebo minimalizaci jejich vedlejších systémových
účinků. Některé léky používané v léčbě astmatu je možno
podávat pouze inhalačně, nebo nejsou absorbovány při
podání perorálním (např. anticholinergika a kromony).
Nástup účinku bronchodilatačních léků je podstatně
rychlejší po inhalačním podání než po podání
perorálním.100, 101 Při volbě inhalačního aplikátoru léků
je nutno klást důraz na účinnost distribuce léku v plicích,
ekonomickou efektivitu, bezpečnost a pohodlnost
aplikace pro pacienta.244
Údaje o distribuci inhalované dávky konkrétních léků
v plicích jsou dostupné jen omezeně. Rozdíly mezi
jednotlivými aplikačními formami nemění možný
maximální účinek podávané látky, mohou vést ale
k odlišné účinnosti stejné nominální dávky podané
různými inhalačními systémy. Jestliže si toto
neuvědomíme, může to vést ke klinicky
významnému předávkování nebo poddávkování léčby.
Doporučené dávky musí být voleny v závislosti na
použitém aplikátoru.
Volba inhalačního systému by měla být vztažena
ke konkrétní skupině léků. Skutečně podaná dávka
β2-mimetik inhalátorem je často větší než je nezbytné,
ale možné nežádoucí účinky jsou minimální. U léčby
inhalačními kortikosteroidy, vzhledem k jejich možným
větším nežádoucím účinkům, nutno volit aplikační systém
daleko opatrněji, aby se při optimálním léčebném efektu
minimalizovaly nežádoucí účinky. Při volbě inhalačního
systému by měly být vzaty v úvahu i rozdíly v metabolismu
jednotlivých inhalačních kortikosteroidů při prvním
průchodu játry. Pro aplikaci inhalačních kortikosteroidů
podávaných ve formě aerosolového dávkovače (MDI) –
beklomethason, flunisolid, triamcinolon a budesonid – je
doporučováno použití inhalačního nástavce. Nástavec
není potřebný při podávání budesonidu pomocí
turbuhaleru.
Pro maximální pohodlí by měl být inhalační systém
snadno přenosný, bez nároků na zdroj energie,
snadno použitelný, s minimálními nároky na údržbu.
Jednoduchost použití je zvláště důležitá u kojenců
a předškolních dětí, které mohou být během dne, ale
i v noci, v péči různých dospělých. Použití inhalátorů by
mělo vyžadovat jen minimální spolupráci dítěte
s minimálními nároky na koordinaci dechu při
aplikaci léku. U většiny předškolních dětí a dokonce
u kojenců je možno očekávat alespoň pasivní
spolupráci (toleranci obličejové masky). Aktivní
spolupráci, jako je provedení speciálních dechových
manévrů a aktivace pomůcky, lze očekávat
až u starších dětí.
U kojenců a předškolních dětí, u nichž nelze
předpokládat aktivní spolupráci, je metodou volby použití
tlakového aerosolového dávkovače a nástavce
s obličejovou maskou. Jak se spolupráce zlepšuje,
obvykle ve věku okolo 4–6 let , mělo by být dítě postupně
vedeno k použití nástavce s náustkem místo obličejové
masky. Od 6 let věku jsou metodou volby práškové formy
léků (DPI) nebo dechem aktivované MDI
(tabulka 7–6).244, 245
Pro udržovací léčbu dětí s astmatem se nedoporučuje
léčba pomocí nebulizátorů. Současné nebulizátory jsou
drahé, objemné a aplikace léků i údržba přístroje jsou
náročné na čas. Kromě toho, není-li nebulizátor vybaven
přesným dávkovačem, není zaručena inhalace přesné
dávky léku. U kojenců a malých dětí, kde nelze zajistit ani
pasivní spolupráci, je často přijatelnější použití tryskového
nebulizátoru s maskou volně před obličejem než těsně
přiléhající masky inhalačního nástavce. Rodiče by
nicméně měli být seznámeni s výhodami použití
dávkovacího aerosolu s nástavcem a stále zkoušet
možnost jeho použití.
V léčbě těžkého záchvatu astmatu u všech kojenců
i většiny dětí je dávána přednost aplikaci léků nebulizací.
Děti často mají teplotu nebo jsou fyzicky vyčerpány
namáhavým dýcháním. V takové situaci nelze očekávat
dobrou compliance pacienta vyžadující jeho aktivní
spolupráci, ani prosazovat přednosti masky s nástavcem.
U těchto stavů se léčba zahajuje vysokými dávkami léků
a krátkodobé nepřesné dávkování léků nebulizací
nehraje roli.
127
Tabulka 7–6. Výběr aplikačních forem vhodných pro děti*
Věková skupina
Doporučená aplikační forma
Alternativní aplikační forma
do 4 let věku
Dávkovací aerosol s nástavcem s maskou
Nebulizátor s maskou
4–6 let
Dávkovací aerosol s nástavcem s náustkem
Nebulizátor s maskou
starší než 6 let věku
Inhalátor pro práškovou formu, dechem
aktivovaný dávkovací aerosol nebo dávkovací
aerosol s nástavcem
Nebulizátor s náustkem
*Doporučení vychází z lékové formy, ceny, bezpečnosti a náročnosti při aplikaci
Preventivní antiastmatika
Mezi preventivní léky se řadí inhalační kortikosteroidy,
systémové kortikosteroidy, antileukotrieny, kromoglykát
sodný, nedokromil sodný, methylxantiny, inhalační
β2-mimetika s dlouhodobým účinkem a perorální
β2-mimetika s dlouhodobým účinkem. Inhalační
kortikosteroidy jsou v současné době nejúčinnějšími
preventivními léky. Doklady o účinku ketotifenu nejsou pro
doporučení jeho užití v preventivní léčbě dostatečné.
Inhalační kortikosteroidy*
l
Způsob aplikace. inhalační
l
Farmakokinetika. Většina z vdechnuté dávky inhalačního
kortikosteroidu se dostává do dýchacích cest. Dávka
zachycená v orofaryngu je polknuta a absorbována ze
zažívacího ústrojí. Ve srovnání s dospělými je u dětí
významně větší část inhalované dávky zachycena
v orofaryngu a menší podíl se dostává do dolních
dýchacích cest.246 Děti metabolizují budesonid asi
o 40 % rychleji než dospělí.247, 248 Studie farmakokinetiky
dalších inhalačních kortikosteroidů u dětí nebyly
provedeny.
l
Místo v léčbě. Inhalační kortikosteroidy jsou v současné
době nejúčinnějším představitelem preventivní léčby a
jsou doporučeny jako léčba perzistujícího astmatu všech
stupňů tíže (Důkaz A). Studie u dětí, zabývající se
odpovědí v závislosti na dávce inhalačních
kortikosteroidů a titraci dávky,240–252 prokázaly rychlou
úpravu klinických příznaků a funkce plic při léčbě nízkou
* V této kapitole jsou doporučené dávky inhalačních kortikosteroidů
uváděny jako „µg/den budesonidu nebo ekvivalent“, nebo většina
odborné literatury o použití této medikace používá toto srovnání.
128
dávkou inhalačních kortikosteroidů (např. 100 µg
budesonidu denně).250, 253, 254
Dávka inhalačního kortikosteroidu potřebná
k maximálnímu klinickému účinku závisí na několika
faktorech: na sledovaných výstupních parametrech,
délce léčby inhalačními kortikosteroidy, závažnosti
astmatu u konkrétního pacienta, používané kombinaci
léku a inhalátoru, věku pacienta a na délce trvání
astmatu před zahájením léčby. Například u nemocných
s mírnou formou astmatu nabízejí nízké dávky
kortikosteroidů plnou ochranu proti pozátěžovému
bronchospazmu,251 ale u dětí s těžkou formou astmatu
může být zapotřebí čtyřtýdenního podávání budesonidu
v dávce 400 µg denně k dosažení plné ochrany proti
pozátěžovému astmatu. V důsledku všech těchto faktorů
může mít každý pacient svou vlastní individuální křivku
dávka – odpově
. To zdůrazňuje význam pravidelného
individuálního přizpůsobování dávky. Jestliže je toto
doporučení dodržováno, u většiny pacientů s mírným až
středně těžkým astmatem se daří optimálně stabilizovat
onemocnění při denní dávce ekvivalentní 400 µg
budesonidu a nižší.
Školní děti. Udržovací léčba inhalačními kortikosteroidy
vede ke kontrole příznaků astmatu, snižuje frekvenci
exacerbací onemocnění a hospitalizací, zvyšuje kvalitu
života, funkci plic, a snižuje bronchiální reaktivitu, a tím
i počet ponámahových dušností u školních dětí.
(Důkaz A).2, 113, 149, 255, 256
K ústupu příznaků a zlepšení PEF dochází rychle
(za 1–2 týdny) při nízké dávce (např. 100 µg/den),
dokonce i u dětí se středně těžkou až těžkou formou
astmatu,249, 251, 257 ačkoliv ke snížení stupně bronchiální
hyperreaktivity měřené při zátěžovém testu je potřebná
poněkud delší léčba (1–3 měsíce) vyššími dávkami
inhalačních kortikosteroidů (např. 400 µg/den).258, 260
Po přerušení léčby kortikosteroidy dojde obvykle během
několika týdnů až měsíců ke zhoršení kontroly astmatu
a zvýšení stupně bronchiální hyperreaktivity na úroveň
před zahájením léčby, třebaže u některých pacientů
efekt léčby inhalačními kortikosteroidy přetrvává
mnohem déle.261
U dítěte s již rozvinutou exacerbací astmatu vede
čtyřnásobné zvýšení denní dávky inhalačního
kortikosteroidu nebo nasazení orálních kortikosteroidů
k významnému snížení tíže a trvání exacerbace262
V jedné studii ovšem zdvojnásobení denní dávky
inhalačního kortikosteroidu průběh již rozvinuté
exacerbace významně neovlivnilo.263
Kojenci a předškolní děti. V randomizovaných, dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných studiích
s inhalačními kortikosteroidy u předškolních dětí
s astmatem bylo obecně prokázáno signifikantní
a klinicky významné zlepšení zdravotního stavu,
zahrnující denní a noční skóre příznaků hodnotící kašel,
pískoty, dušnost, fyzickou aktivitu, snížení užívání
záchranné medikace a potřebu další lékařské péče
(Důkaz A).264–269 Došlo i k úpravě funkce plic a snížení
stupně bronchiální hyperreaktivity u dětí s pískoty při
dýchání.270
Ačkoliv inhalační kortikosteroidy typicky snižují počet
exacerbací u kojenců i předškolních dětí,266, 268 nemusejí
u některých dětí vést k úplné kontrole astmatu. Zda je to
způsobeno nedostatečným dodržováním léčby, špatnou
aplikací léků, nedostatečnou dávkou inhalačních
kortikosteroidů, farmakogenetickou heterogenitou nebo
odlišnou patologií u dětského astmatu nebo u podskupin
malých dětí s recidivující bronchiální obstrukcí bude ještě
třeba objasnit.
Léčebný efekt systémových nebo inhalačních
kortikosteroidů u viry vyvolaných obstrukčních stavů je
kontroverzní. Některé randomizované dvojitě zaslepené
studie u dětí s obstrukčními stavy vyvolanými virovou
infekcí neprokázaly krátkodobý ani dlouhodobý účinek
kortikosteroidů podávaných systémově271–274 nebo
inhalačně275–279 v akutní fázi onemocnění, naproti tomu
jiné studie prokázaly alespoň krátkodobé zlepšení.
Cochranův přehled uvádí, že krátkodobé podání
vysokých dávek inhalačních kortikosteroidů je částečně
účinnou strategií v léčbě mírných epizodických
obstrukčních stavů vyvolaných virovou infekcí u dětí.
Nejsou však doklady podporující podávání udržovacích
nízkých dávek inhalačních kortikosteroidů k prevenci a
léčbě mírných obstrukčních stavů vyvolaných virovou
infekcí.282
l
Nežádoucí účinky. Naprostá většina studií hodnotících
nežádoucí systémové účinky inhalačních kortikosteroidů
byla prováděna u dětí starších 5 let. Klinicky významné
nežádoucí účinky musí být studovány v kontrolovaných,
dlouhodobých klinických studiích s použitím klinicky
relevantních dávek, ve skupinách pacientů s totožnou tíží
onemocnění a shodným věkem s těmi, kterým jsou
běžně inhalační kortikosteroidy předepisovány.
Kostní systém. Jedinými potenciálně klinicky
významnými nežádoucími účinky inhalačních
kortikosteroidů na kosti jsou osteoporóza a zlomeniny.
Biochemické ukazatele aktivity kostního metabolismu
(kostní tvorba a odbourávání) a kostní denzita jsou
v klinických studiích nejčastěji využívanými nepřímými
ukazateli osteoporózy a zvýšeného rizika zlomeniny
kostí. Zatím nebyly publikovány žádné kazuistiky nebo
studie, které by potvrdily vyšší výskyt zlomenin u dětí
léčených inhalačními kortikosteroidy. Několik
průřezových i longitudinálních studií, zahrnujících více
než 700 pacientů, neprokázalo žádný vliv inhalačních
kortikosteroidů (v průměrné denní dávce 450 µg) na
kostní denzitu (Důkaz A).113, 283, 290 Několik
krátkodobých studií u pacientů s mírným astmatem
neprokázalo žádný vliv denních dávek 400 µg nebo
méně na kostní metabolismus, ale vysoké denní dávky
(800 µg) vyvolávaly jak snížení tvorby kostní hmoty, tak
její odbourávání (Důkaz A).283, 291–295
U dospělých dochází k úbytku kostní hmoty s věkem,
zatímco u dětí kostní hmota vzrůstá a nejvyšší denzita
a množství kostní hmoty je na začátku dospělosti.
Maximální objem kostní masy nebo nejvyšší kostní
denzita jsou v současné době pravděpodobně
nejvhodnějšími klinickými parametry pro zjištění vlivu
kortikosteroidů na kosti u dětí. Při hodnocení účinku
inhalačních kortikosteroidů na kostní metabolismus je
třeba brát v úvahu vliv dalších faktorů, které jej ovlivňují.
V dětském věku je rychlost kostní přestavby mnohem
vyšší než u dospělých. Některá chronická onemocnění
snižují tvorbu kostní hmoty u dětí.283 Opožděná puberta
je také spojena se snížením poměru objemu kostní
hmoty nebo kostní denzity.296, 297 Opožděná puberta je
častá u dětí s atopií a astmatem bez ohledu na léčbu.
Další faktory, jako jsou výživa (včetně přísunu kalcia),
dědičnost (oba rodiče), špatná kontrola astmatu a
úroveň fyzické aktivity mají velký vliv na tvorbu kostní
hmoty.298–305 U dětí byla navíc prokázaná neobyčejná
schopnost reparace snížení objemu kostní hmoty
vyvolaného kortikosteroidy. Ve studii u dětí do 3 let věku
s kompresivními frakturami páteře vyvolanými léčbou
synaktenem, byl zjištěn normální nález na RTG snímcích
páteře provedených za 5–10 let.305 U dospělých taková
úprava nebyla pozorována.
129
Růst. Významné výsledky studií sledujících vliv
inhalačních kortikosteroidů na růst jsou shrnuty
v tabulce 7–7. Děti léčené inhalačními kortikosteroidy
dosahují normální konečné výšky v dospělosti.308–310 Ve
studii zahrnující více než 3500 dětí léčených inhalačními
kortikosteroidy po dobu od jednoho roku do třinácti let
nebyly prokázány žádné přetrvávající nežádoucí účinky
inhalačních kortikosteroidů na růst.149, 308, 311, 332
Metaanalýza 21 studií s celkovým počtem 810 pacientů
porovnávala konečnou a očekávanou výšku u dětí
s astmatem léčených inhalačními kortikosteroidy
a kortikosteroidy perorálními.333 Děti léčené inhalačními
kortikosteroidy dosáhly normální výšky, zatímco u dětí
léčených perorálními kortikosteroidy bylo zjištěno
signifikantní, ač malé, zpomalení růstu. Statisticky
nebyl prokázán negativní vliv inhalačních
kortikosteroidů na růst, dokonce ani při vyšší dávce
nebo dlouhodobé léčbě.
Vyšší dávky inhalačních kortikosteroidů nicméně u dětí
růst postihnout mohou, retardaci růstu je možno zjistit při
podávání vysokých dávek.113, 331 Růstovou retardaci
mohou vyvolat všechny typy inhalačních kortikosteroidů,
jsou ale rozdíly v intenzitě negativního ovlivnění růstu
v souvislosti s různými inhalačními kortikosteroidy
i různými inhalačními pomůckami.334–337 Citlivost dětí
vůči účinkům na růstovou rychlost také závisí na věku.
Děti ve věku 4–10 let jsou k retardačním účinkům
inhalačních kortikosteroidů na růst citlivější než
adolescenti.308, 338 Několik studií navíc prokázalo, že
systémová biologická dostupnost a systémové účinky
inhalovaných léků jsou větší u pacientů s mírným
astmatem než u nemocných s těžší formou astmatu, což
je pravděpodobně důsledkem rozdílné depozice léku
způsobené menším průměrem dýchacích cest u těžší
nemoci.339–341 Z toho vyplývá, že určitá dávka
inhalačního kortikosteroidu může spíše ovlivnit růst dítěte
s mírným astmatem, než dítěte se závažnější formou
onemocnění.
V krátkodobých i střednědobých studiích závisela
růstová retardace na dávce léku.337 Žádná kontrolovaná
studie neprokázala statisticky nebo klinicky signifikantní
nežádoucí účinek na růst u inhalačních kortikosteroidů
v dávce 100–200 µg/den.342, 343 Navíc jsou změny
růstové rychlosti vyvolané kortikosteroidy v průběhu
prvního roku léčby dočasné a nepředpovídají konečnou
výšku v dospělosti.95, 113, 308
Knemometrie, metoda sledující krátkodobé změny
lineárního růstu dolní končetiny, je významným
doplňkem nebo i náhradou tradičních metod sledování
růstu, nebo umožňuje lépe kontrolované studie.
Knemometrie nehodnotí celkovou tělesnou výšku, ale je
130
Tabulka 7–7. Souhrn: Růst a astma
• V kontrolovaných studiích nebyl prokázán statisticky
nebo klinicky signifikantní negativní vliv inhalačních
kortikosteroidů v dávce 100–200 µg/den na růst.342, 343
• Růstovou retardaci mohou vyvolat všechny inhalační
kortikosteroidy, je-li podána dostatečně vysoká
dávka bez úpravy zohledňující tíži onemocnění.113, 331
• Růstová retardace závislá na dávce byla prokázána
jak v krátkodobých, tak i ve střednědobých studiích.337
• Zdá se, že existují významné rozdíly v růstové
retardaci mezi různými inhalačními kortikosteroidy
i inhalačními systémy.334-337
• Děti v různém věku jsou různě citlivé k účinkům
inhalačních kortikosteroidů na růst. Děti ve věku
4–10 let jsou citlivější než adolescenti.308, 338
• Opakovaně bylo zjištěno, že děti léčené inhalačními
kortikosteroidy dosahují normální konečné výšky
v dospělosti.308–310
• Nekontrolované nebo těžké astma samozřejmě
negativně ovlivňuje růst i konečnou výšku
v dospělosti.308, 310, 215, 256
• Změny tempa růstu v průběhu prvního roku léčby
kortikosteroidy jsou dočasné a nepředpovídají
konečnou výšku v dospělosti.95, 113, 308
velmi citlivým ukazatelem systémových účinků
inhalačních kortikosteroidů. Dosud byly všechny dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované knemometrické
studie hodnotící účinek inhalačních kortikosteroidů na
růst dolních končetin provedeny u dětí s lehkou formou
astmatu, které nepotřebovaly trvalou léčbu.344–349 Tyto
studie ukázaly, že u školních i předškolních dětí byl
negativní vliv inhalačních kortikosteroidů na růst dolních
končetin závislý na dávce léku. Nízké dávky inhalačních
kortikosteroidů (200 µg/den nebo méně) nevyvolávají
žádný prokazatelný negativní účinek. Jako ve studiích
sledující tělesnou výšku, tak i v knemometrických
studiích sledujících vztah mezi dávkou inhalačního
kortikosteroidu a ovlivněním růstu byly prokázány rozdíly
mezi jednotlivými inhalačními kortikosteroidy.
Při hodnocení účinku inhalačních kortikosteroidů na růst
je nutno brát v úvahu i možné zkreslující faktory.
Například děti s astmatem často mívají zpomalený růst,
nejčastěji ke konci první dekády života.313, 314, 350–355 Toto
zpomalení růstu pokračuje i přibližně do poloviny druhé
dekády a je spojeno s opožděným nástupem puberty.
Předpubertální zpomalení růstu se růstové retardaci
podobá. Opoždění růstu v období puberty je také
spojeno se zpomalením kostního zrání, takže kostní věk
odpovídá tělesné výšce. Konečná tělesná výška
v dospělosti není snížena, ač je jí dosaženo v pozdějším
věku než obvykle.313, 314, 350–355 Studie ukazují, že špatně
kontrolované astma samo může negativně ovlivňovat
růst.308, 312, 35 V jedné studii bylo zjištěno, že denní dávka
400 µg inhalačního kortikosteroidu narušila růst, ale
tento efekt byl menší než vliv špatné socioekonomické
situace na růst dětí s těžkou formou astmatu.356
Ačkoliv vliv inhalačních kortikosteroidů na růst školních
dětí s astmatem byl intenzivně studován, jsou nezbytné
další výzkumné práce zabývající se růstem. Mnohé
dosud provedené studie byly špatně navržené a několik
jich bylo retrospektivních nebo nekontrolovaných. Jiné
byly provedeny za podmínek výrazně odlišných od
běžné každodenní léčby. Navíc je jen málo údajů o vlivu
léčby inhalačními kortikosteroidy na růst kojenců
a malých dětí. Tyto skupiny dětí mají vysoké tempo růstu
i odlišný metabolismus v porovnání se staršími dětmi a to
je činí citlivějšími k nežádoucím účinkům léků nebo
nemoci. Proto nelze poznatky o bezpečnosti inhalačních
kortikosteroidů nekriticky aplikovat na kojence
a předškolní děti. Měly by být navrženy studie ke
sledování vlivu inhalačních kortikosteroidů na růst se
zaměřením na období vysokého tempa růstu v prvních
2–3 letech života, kdy je růst ovlivňován podobnými
faktory jako fetální růst, i na růst od tří let věku, který je
kontrolován hlavně endokrinním systémem, především
růstovým hormonem.357
Osa hypothalamus-hypofýza-nadledviny.
Potlačení činnosti nadledvin je nejintenzivněji
sledovaným systémovým účinkem inhalačních
kortikosteroidů a jeho výskyt i rozsah byly detailně
studovány. Ačkoli existují rozdíly v účinku různých
inhalačních kortikosteroidů i inhalačních systémů, bylo
prokázáno, že léčba dávkou nižší než 400 µg denně
nevyvolává u dětí signifikantní supresi osy
hypothalamus-hypofýza-nadledviny.113, 358, 359 Při vyšších
dávkách již lze prokázat malé změny funkce osy
hypothalamus-hypofýza-nadledviny, prokazatelné
citlivými metodami. Klinický význam těchto změn musí
být dále studován.
Vývoj plic. Zjištění, že systémové podávání
kortikosteroidů v prvních 2 týdnech života po narození
(ale nikoliv později) narušuje vývoj plic u krys, vyvolalo
obavy, zda inhalační kortikosteroidy nenarušují normální
vývoj alveolů u lidí.360 Data ze studií na toto téma u lidí
nejsou k dispozici. Proto v situacích, kdy inhalační
kortikosteroidy mají jednoznačný pozitivní klinický efekt,
by obavy z možného negativního vlivu na vývoj plic
neměly bránit této léčbě.361 Je potřebné provést další
studie sledující vliv inhalačních kortikosteroidů na vývoj
plic u kojenců.
Katarakta. Studie sledující riziko výskytu zadní
subkapsulární katarakty u více než 800 dětí léčených
dlouhodobě inhalačními kortikosteroidy (po dobu
1–15 let) neprokázaly žádnou souvislost mezi léčbou
inhalačními kortikosteroidy a zvýšeným výskytem
katarakty.113, 129, 131, 362
Vliv na CNS. O nežádoucím vlivu inhalačních
kortikosteroidů na CNS byly publikovány pouze
kazuistiky 9 pacientů (6 dětí a 3 dospělí),367–370 u kterých
bylo pozorováno hyperaktivní chování, agresivita,
nebržděné chování, nespavost a zhoršená koncentrace.
U všech pacientů po vysazení léčby inhalačními
kortikosteroidy došlo k normalizaci stavu.
Kandidóza v dutině ústní. Kandidóza v dutině ústní je
vzácnou komplikací u dětí léčených inhalačními nebo
celkově podávanými kortikosteroidy. Výskyt tohoto
nežádoucího účinku je ve vztahu k současné léčbě
antibiotiky, dále závisí na dávce, počtu dávek a
inhalačním systému použitém k aplikaci inhalačních
kortikosteroidů. Vhodný inhalační nástavec
pravděpodobně snižuje riziko výskytu kandidózy
v dutině ústní.367–370 Nebyl potvrzen ochranný účinek
výplachu úst vodou po aplikaci inhalačních
kortikosteroidů. V každém případě je léčba kandidózy
v dutině ústní rychlá a jednoduchá a jen výjimečně
musela být léčba inhalačními kortikosteroidy přerušena.
Nežádoucí účinky na chrup. Nebylo prokázáno, že by
léčba inhalačními kortikosteroidy vyvolávala zvýšený
výskyt zubního kazu. U dětí s astmatem byl ale zjištěn
vyšší výskyt eroze zubů.371–373 To může být způsobeno
nižším pH v dutině ústní, které je vyvoláno inhalovanými
β2-mimetiky.374
Modřiny a chrapot. Modřiny a chrapot se častěji vyskytují
u dospělých, kteří užívají vysoké dávky inhalačních
kortikosteroidů, málo studií se zabývalo těmito
nežádoucími účinky u dětí. V jedné studii sledovali
178 dětí, které užívaly průměrně 500 µg budesonidu
denně po dobu 3–6 let a nebyl u nich pozorován větší
výskyt modřin, chrapot nebo změny hlasu.129 Chrapot po
vysazení inhalačních kortikosteroidů vymizí, ale po
opětovném zahájení léčby dochází na rozdíl od výskytu
sooru často k recidivě potíží. Použití inhalačního
nástavce není prevencí proti vývoji dysfonie.
Jiné lokální nežádoucí účinky. Nejsou doklady pro to, že
by léčba inhalačními kortikosteroidy byla příčinou
vyššího výskytu infekcí dolních dýchacích cest včetně
131
tuberkulózy. Při použití obličejové masky k inhalaci
kortikosteroidů nebulizací dochází u dětí k lokálním
změnám na kůži, nebyly ale prokázány podobné změny
na sliznici dýchacích cest při léčbě inhalačními
kortikosteroidy.
l
Způsob aplikace. Perorální nebo parenterální
l
Místo v léčbě. U dětí s astmatem podáváme
kortikosteroidy perorálně při akutní exacerbaci, a už
vyvolané vyvolané viry280, 375 nebo jinou příčinou.376, 377
Některé studie ovšem neprokázaly žádný efekt
systémově podaných kortikosteroidů na průběh
exacerbací u dětí.378, 379 Neprokázalo se, že by
systémové podání kortikosteroidů vyvolalo reaktivaci
TBC u dětí, které měly silně pozitivní tuberkulinovou
reakci.380
Antileukotrieny
Antileukotrieny jsou novou skupinou antiastmatických
léků, z níž se v léčbě dětského astmatu používají
antagonisty receptoru 1 pro cysteinylové leukotrieny
(CysL T1) montelukast, pranlukast a zafirlukast. Zileuton,
který je inhibitorem 5-lipooxygenázy, se používá
v některých zemích v léčbě dospělých astmatiků, ale není
dostupný pro děti.
l
Způsob aplikace. Perorální
l
Místo v léčbě. Antileukotrieny mohou být přidány
k léčbě středně těžké a těžké formy perzistujícího
astmatu u dětí, které se nedaří stabilizovat nízkými
dávkami inhalačních kortikosteroidů. U dětí
s lehkou formou perzistujícího astmatu, nebyla
studována monoterapie antileukotrieny, a nejsou tak
k dispozici údaje podporující toto jejich využití. Mírné
zlepšení funkce plic (u dětí 6letých a starších) a lepší
kontrola astmatu (u dětí 2letých a starších) byly
pozorovány při samostatné léčbě antagonisty
cysteinylových receptorů u dětí s těžkou formou
astmatu (Důkaz B).381–384 Extrapolací těchto zkušeností
lze o této třídě léků uvažovat i jako o alternativě pro
monoterapii u některých pacientů s mírnější formou
nemoci (Důkaz D).
Jelikož se klinický efekt antileukotrienů objevuje během
několika hodin až dnů po jejich prvním podání, řadíme
je mezi preventivní antiastmatika a ne mezi léky úlevové.
Léčebné dávky u dětí jsou doporučovány
na základě farmakokinetických studií a optimální
dávka je proto nejistá.
132
Montelukast, který je zařazován do léčby astmatu u dětí
od 2 let věku perorálně, se podává jednou denně.385
Dávka u dětí (5 mg) má podobný farmakokinetický profil
(plocha pod křivkou plazmatické koncentrace po
jednorázovém podání) jako dávka u dospělých
(10 mg).386 Není rozdíl v biologické dostupnosti u dětí
a dospělých a nebylo zjištěno ani významné ovlivnění
biologické dostupnosti potravou.
Zafirlukast je v některých zemích schválen pro léčbu
astmatu u dětí od 7 let a užívá se 2× denně. Jedna
klinická studie podporuje použití zafirlukastu v dávce
10 mg 2× denně pro dlouhodobou léčbu dětí s lehkou
a středně těžkou formou astmatu. Biologická dostupnost
zafirlukastu je snížena na 40 %, je-li užíván současně
s jídlem. Zafirlukast je metabolizován v játrech
a terapeutické koncentrace léku inhibují jaterní
cytochrom P450. To zvyšuje riziko lékových interakcí.
Byly hlášeny přechodné a mírné vzestupy
aminotransferáz. V průběhu léčby zafirlukastem bylo
prokázáno přechodné zvýšení jaterních enzymů.387, 388
Pranlukast je v některých zemích schválen k použití
u dětí od dvou let věku.
Školní děti. Zafirlukast mírně zlepšuje funkci plic
a kontrolu astmatu u dětí od dvanácti let se středně
těžkou a těžkou formou astmatu (Důkaz A).389–391 Studie
dosud nenalezly plateau účinku při vysokých dávkách,
což znamená, že vyšší dávky mohou být účinnější.
Takové dávky ale nejsou povoleny pro nebezpečí
nežádoucích účinků. Ve dvojitě zaslepených
randomizovaných studiích u děti s astmatem ve věku
4–16 let381, 392 zafirlukast snížil počet nočních probuzení
a zajistil 20–30 % ochranu proti pozátěžové
bronchokonstrikci za 4 hodiny po aplikaci léku.
Montelukast byl porovnáván s placebem u 336 dětí ve
věku 6–15 let se středně těžkou až těžkou formou
astmatu.383
Přibližně 1/3 dětí v obou skupinách byla během studie
současně léčena udržovací léčbou s konstantní dávkou
inhalačního kortikosteroidu. U skupiny dětí, které užívaly
montelukast, došlo ve srovnání se skupinou užívající
placebo k signifikantnímu zvýšení hlavního sledovaného
parametru (FEV1) a snížení počtu aplikací inhalačních
β2-mimetik za den. Ochranný účinek proti pozátěžovému
astmatu je při léčbě montelukastem nižší, než při
podávání 400 µg budesonidu denně.303
Předškolní děti. V malé studii u skupiny dětí s astmatem
ve věku 3–5 let vyvolala hyperventilace studeného
vzduchu jen u z 17 % dětí vzestup rezistence dýchacích
cest, na rozdíl od vzestupu o 47 % po léčbě
placebem.394 Tento bronchoprotektivní účinek se zdál
být nezávislým na současné léčbě kortikosteroidy.
Výsledek dokládá, že dávka 4 mg montelukastu má
v tomto věkovém období signifikantní bronchoprotektivní
účinek.
l
Nežádoucí účinky. Kašel, škrábání v krku
a bronchokonstrikce jsou příznaky, které se vyskytují
u malého počtu pacientů léčeným kromoglykátem.
Hypotonický roztok při inhalaci nebulizací může vyvolat
bronchokostrikci.415 Pachu, bolest hlavy a nauzea jsou
nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě
nedokromilem.350
Kromony: kromoglykát sodný a nedokromil sodný
l
Způsob aplikace. Inhalační
l
Místo v léčbě. Úloha kromoglykátu sodného
a nedokromilu sodného je v současné době
v dlouhodobé léčbě dětského astmatu omezená,
obzvláště u předškolních dětí. Klinická studie u dětí
prokázala, že podávání nedokromilu sodného je spojeno
s nižším užíváním prednizonu a menším počtem
akutních návštěv lékaře, ale ve všech ostatních
parametrech nebyl zjištěn rozdíl proti placebu.113
Školní děti. U školních dětí je léčba kromoglykátem
méně účinná v porovnání s léčbou inhalačními
kortikosteroidy,255, 285, 395–400 a to ve všech ukazatelích –
příznaky, parametry funkce plic, pozátěžové astma
i bronchiální hyperreaktivita. I když se některých
dřívějších placebem kontrolovanývh klinických studiích
zjistilo, že kromoglykát sodný snižoval výskyt příznaků,
zlepšoval funkci plic a snižoval potřebu záchranné
bronchodilatační léčby, metaanalýza 22 kontrolovaných
klinických studií dlouhodobé léčby kromoglykátem
neprokázala, že by byla dlouhodobá léčba dětského
astmatu signifikantně lepší než léčba placebem
(Důkaz A).401–403
V Cochranově přehledu se uvádí, že podání
nedokromilu sodného před tělesnou zátěží snižuje tíži
a trvání pozátěžové bronchokonstrikce.406 V dlouhodobé
placebem kontrolované studii bylo zjištěno při
podávání nedokromilu sodného v dávce 8 µg
denně signifikantní, ač jen hraniční snížení počtu
exacerbací, bez ovlivnění ostatních sledovaných
parametrů.113
Předškolní děti a kojenci. Klinické údaje o léčbě
předškolních dětí kromoglykátem jsou ojedinělé
a o léčbě kojenců nejsou k dispozici. Dostupné
výsledky randomizovaných dvojitě zaslepených
studií jsou rozporuplné. Některé studie neprokázaly
žádný efekt podávání nebulizovaného
kromoglykátu sodného v dávce 20 mg 3–4× denně
na sledované zdravotní ukazatele406–408 nebo
funkci plic,409 zatímco jiné studie potvrzují
signifikantní efekt410–412 srovnatelný s podáním
theofylinu.413, 414
Úloha theofylinu v dlouhodobé léčbě dětského astmatu je
omezená, ale nízká cena této léčby může opravňovat jeho
častější užívání v některých zemích.
l
Způsob aplikace. Perorální
l
Farmakokinetika. Protože děti metabolizují theofylin velmi
rychle, je nutné při dlouhodobém podávání obyčejných
tablet aplikace 4–6× denně. V současné době jsou proto
pro udržovací léčbu preferovány preparáty
s prodlouženým účinkem, které je možno u většiny dětí
podávat 2× denně.
Je třeba vědět, že současně podaná strava může
nepředvídatelně změnit průběh absorpce mnoha pomalu
se uvolňujících theofylinových přípravků. Je možno
pozorovat snížení absorpce, zadržení dávky a významné
variace absorpčních profilů, komplikující zajištění
bezpečné a účinné léčby.416 Protože účinek současného
příjmu stravy je nepředvídatelný, měly by být
v dlouhodobé léčbě používány pouze produkty
s kontrolovaným uvolňováním, u nichž bylo prokázáno,
že se dobře vstřebávají i s potravou. V tomto ohledu je
důležité hodnotit jak průměrné, tak individuální
absorpční profily. Variabilita vstřebávání v závislosti na
stravě je zřejmě výraznější u dětí než u dospělých.416
Byly vyvinuty theofylinové přípravky s kontrolovaným
uvolňováním, které mají spolehlivé absorpční profily
a plnou biologickou dostupnost i s potravou.417
U malého počtu dětí s astmatem byly provedeny studie
sledující hlavně úroveň bronchodilatace418, 419 a ochranu
proti pozátěžovému astmatu420, 421 v závislosti na dávce
theofylinu. Doporučené dávky theofylinu jsou založeny
na ideální tělesné hmotnosti („lean body weight“)
a doporučované plazmatické koncentrace theofylinu
k dosažení maximálního bronchodilatačního účinku
u dětí s akutní obstrukcí jsou mezi 55 a 110 µmol/l. Stále
však jsou velmi rozdílné názory na optimální koncentraci
theofylinu v plazmě. Studie provedené u dospělých
i některé studie u dětí potvrzují, že nižší koncentrace
theofylinu mohou stačit k vyvolání hodnotitelné odpovědi
při každodenním užívání. Protizánětlivý účinek lze
například prokázat již při poloviční koncentraci theofylinu
133
v plazmě ve srovnání s koncentrací vyvolávající
maximální bronchodilataci.20 Je tedy zřejmě racionální
individualizovat léčebnou dávku na základě klinické
odpovědi a ne podle hodnoty plazmatické koncentrace,
která je užitečná hlavně pro prevenci intoxikace
z předávkování. Kvalitní studie sledující efekt nízkých
dávek theofylinu v léčbě dětského astmatu nebyly
provedeny.
Uvnitř každé věkové skupiny dětí existují interindividuální
rozdíly poločasu theofylinu, které mohou být až 10
násobné. Metabolismus theofylinu mohou ovlivňovat
i jiné léky, např. β2-mimetika, která zvyšují clearance
theofylinu, a je proto nutná vyšší dávka. Naproti tomu
virové infekce clearance theofylinu snižují. Dávka
theofylinu musí být proto vždy individualizována. Je-li
podávána vyšší dávka, je nutné stanovení koncentrace
theofylinu v plazmě 2 hodiny před podáním další dávky.
Pokud je dávka upravována na základě koncentrace
theofylinu v plazmě, je často patrná na dávce závislá
kinetika. V průměru jsou procentuální změny sérových
koncentrací asi o 50 % vyšší než procentuální změny
dávky.422
l
Místo v léčbě. Theofylinové preparáty s prodlouženým
účinkem mohou být alternativou udržovací léčby
inhalačními kortikosteroidy u lehkého perzistujícího
astmatu a doplněk léčby nízkými dávkami inhalačních
kortikosteroidů.
Školní děti. Theofylin ve srovnání s placebem signifikatně
účinněji zlepšuje příznaky a parametry funkce plic
dokonce v nižších dávkách než jsou dávky doporučené
(Důkaz A).423–425 Jednotlivá dávka 15 mg/kg theofylinu
s prodlouženým uvolňováním podaná před spaním je
účinná jako prevence nočních příznaků astmatu.425
Dlouhodobá udržovací léčba jen minimálně chrání proti
pozátěžovému astmatu.420, 426 Zdá se, že theofylin a
perorální β2-mimetika mají aditivní efekt při kontrole
astmatu,427, 428 i když není jednoznačně, že tato
kombinace je jasně klinicky výhodnější než léčba
jednotlivými preparáty.
Předškolní děti. Jsou k dispozici údaje svědčící o tom, že
v této věkové skupině má theofylin některé příznivé
klinické účinky, jako např. účinek bronchodilatační
(Důkaz C). Budou ovšem potřebné další dvojitě
zaslepené studie k určení optimální dávky a výhod
theofylinu proti dalším lékům u dětí této věkové
skupiny.429, 430
Kojenci. Účinek dlouhodobé léčby theofylinem nebyl
u kojenců s pískoty ve dvojitě zaslepených
kontrolovaných studiích hodnocen.
134
l
Nežádoucí účinky. Theofylin má úzké terapeutické okno
a potenciálně letální nežádoucí účinky při
předávkování.431–433 Nejčastějšími nežádoucími účinky
jsou nechutenství, nauzea, zvracení a bolest
hlavy.431, 433, 434 Dále se mohou vyskytovat mírné
stimulační účinky na CNS, palpitace, tachykardie,
arytmie, bolest břicha, průjem a vzácně krvácení ze
žaludku. Při zahájení udržovací léčby by proto měla být
první dávka nízká, nebo nežádoucí účinky se častěji
vyskytují při vyšší iniciální dávce. Někteří pacienti přes
všechna opatření vůbec theofylin netolerují.
l
Bylo popsáno, že theofylin vyvolává změny nálady
i osobnosti a narušuje i školní výkonnost dětí,435, 436 ale
tato pozorování nebyla v jiných studiích potvrzena.437
Inhalační ␤2-mimetika s dlouhodobým účinkem
l
Způsob aplikace. inhalační
l
Místo v léčbě. U dětí s astmatem jsou inhalační
β2-mimetika s dlouhodobým účinkem používána
především jako doplňková léčba v kombinaci
s inhalačními kortikosteroidy, bu jako udržovací léčba
nebo v jednorázové dávce před intenzivní zátěží.
Inhalovaný formoterol má rychlý nástup účinku
(3 minuty) a za 30–60 minut dosahuje maximálního
účinku, který je srovnatelný s účinkem krátkodobě
působícího mimetika salbutamolu.438, 439 Inhalovaný
salmeterol má relativně pomalejší nástup účinku, se
signifikantním efektem za 10–20 minut po inhalaci jedné
dávky 50 µg440 a účinek srovnatelný se salbutamolem se
dostavuje za 30 minut.441 Protože nástup účinku je
pomalejší, neměl by být salmeterol používán k léčbě
akutních příznaků včetně příznaků pozátěžového
bronchospazmu, ani v léčbě pacientů s rychle se
zhoršujícím astmatem. Pacienti léčení salmeterolem by
měli mít vždy k dispozici i krátkodobě působící
β2-mimetikum, k léčbě náhlých příznaků.
Ačkoliv mohou být inhalační β2-mimetika
s dlouhodobým účinkem přínosem v léčbě astmatu
u některých dětí, na rozdíl od dospělých
nejsou k dispozici dokumentované údaje o účinnosti
této léčby, aby ji bylo možno u dětí obecně doporučit.
Randomizované dvojitě zaslepené kontrolované studie
inhalačních β2-mimetik s dlouhodobým účinkem jako
doplňkové léčby astmatu u dětí se špatně
kontrolovaným astmatem zatím přinesly rozporuplné
výsledky.422–424 Většina těchto studií prokázala
signifikantní, ač malé, zvýšení parametrů funkce plic,
ale na ostatní parametry, jako jsou příznaky
a exacerbace, byl jejich vliv minimální a menší než
u dospělých.
Doporučená dávka formoterolu pro děti starší 6 let je
4,5 µg 2× denně, i když individuální odpově pacienta
může být odlišná a někteří pacienti mohou mít prospěch
z vyšší dávky. Doporučená dávka salmeterolu pro děti
starší 4 let je 50 µg 2× denně. U některých dětí přetrvává
po jednorázové aplikaci formoterolu nebo salmeterolu
bronchoprotektivní účinek déle než 12 hodin, ale délka a
stupeň bronchoprotektivního účinku se u různých
jedinců mohou významně lišit.445
l
Nežádoucí účinky. Děti dobře tolerují inhalační
β2-mimetika s dlouhodobým účinkem i při dlouhodobé
léčbě, profil nežádoucích účinků je srovnatelný
s inhalačními β2-mimetiky s krátkodobým účinkem.
Perorální ␤2-mimetika s dlouhodobým účinkem
Mezi perorální β2-mimetika s dlouhodobým účinkem
patří retardované formy salbutamolu nebo terbutalinu
a bambuterol, který je v organismu transformován na
terbutalin.
l
l
l
l
Způsob podání. Perorální
s dlouhodobým účinkem (sympatomimetika) jsou
bronchodilatační léky. Jako jiná β2-mimetika relaxují
hladké svalstvo dýchacích cest, zvyšují mukociliární
clearance, snižují cévní permeabilitu a ovlivňují
uvolňování mediátorů z žírných buněk a bazofilů.
Místo v léčbě. Perorální β2-mimetika s dlouhodobým
účinkem mohou být výhodná ke kontrole nočních
příznaků astmatu. Mohou být přidána jako doplňková
léčba k inhalačním kortikosteroidům, které při standardní
dávce nevedou k dostatečné kontrole nočního
astmatu.446, 447
Nežádoucí účinky. Perorální β2-mimetika
s dlouhodobým účinkem mohou vyvolat
kardiovaskulární stimulaci, úzkost a třes kosterního
svalstva. Kardiovaskulární nežádoucí účinky se mohou
objevit při kombinaci perorálního β2-mimetika
s theofylinem.
l
l
Způsob podání. Inhalační, perorální a intravenózní.
Místo v léčbě. β2-mimetika s rychlým nástupem
účinku by měla být přednostně aplikována inhalační
cestou, nebo je při malé dávce, rychle dosaženo
bronchodilatace s menšími nežádoucími účinky ve
srovnání s perorálním nebo intravenózním
podáním.447, 448 Inhalační podání navíc
signifikantně chrání proti pozátěžovému astmatu,449
což nebylo prokázáno u systémového podání.450
Obecně již nízká dávka (25 % obvyklé dávky
z dávkovacího aerosolu) vyvolává významnou
bronchodilataci, zatímco k ochraně před různými
provokačními podněty je potřeba dávky vyšší.258
Perorální β2-mimetika s krátkodobým účinkem
mají nízkou systémovou absorpci a vysokou
metabolizaci během prvního průchodu stěnou střevní
a játry. Systémová biologická dostupnost při
perorálním podání běžné tablety je tak jen 10–15 %.
Při podání retardované tablety je ještě asi o 30 %
nižší. Dávka β2-mimetika by proto měla být trochu
větší, mění-li se běžné tablety za retardované formy.
Současné podání stravy dále snižuje biologickou
dostupnost z GIT asi o jednu třetinu.51 Clearance
β2-mimetik je u dětí vyšší než u dospělých.452–453
U dětí byla prokázána signifikantní korelace
mezi plazmatickou hladinou β2-mimetik a jejich
bronchodilatačním účinkem při systémovém
podání, i když existují značné interindividuální
rozdíly.454, 455 Proto nemusí doporučená dávka
vždy zaručit účinek léčby. Léčebná dávka by proto
měla být spíše individualizována a řízena na
základě monitorování léčebného účinku a sledování
výskytu vedlejších účinků.453 Racionálním přístupem
při zahájení perorální léčby β2-mimetiky je podání
počáteční dávky kolem 0,15 µg/kg/den
s postupným zvyšováním dávky do dosažení
klinického účinku nebo do objevení se nežádoucích
účinků. K dosažení optimálního léčebného účinku
je často třeba dávky okolo 0,5 µg/kg/den.450, 456
␤2-mimetika
Školní děti. Opakovaně byl u inhalačních
β2-mimetik s rychlým nástupem účinku
prokázán významně lepší účinek při léčbě
akutních epizod pískotů při dýchání ve srovnání
s jinými léky (Důkaz A).456, 457
Inhalační β2-mimetika s rychlým nástupem účinku jsou již
mnoho let hlavní součástí léčby astmatu u dětí. Jsou
nejúčinnějšími dostupnými bronchodilatačními léky a jsou
proto preferovanou léčbou akutní dušnosti u astmatu
(Důkaz A).
Preventivní podání inhalačního β2-mimetika
s rychlým nástupem účinku navíc účinně potlačuje
příznaky pozátěžového astmatu.49, 458 Jedna dávka
inhalačního β2-mimetika s rychlým nástupem účinku
u dětí obvykle vyvolává bronchodilataci trvající
Rychle účinná úlevová antiastmatika
135
β2-mimetik svalový třes, bolest hlavy, palpitace a neklid.
Po systémovém podání těchto léků se vyskytují tyto
potíže při dosažení vrcholu křivky znázorňující vztah
dávky a bronchodilatační odpovědi.454 Nežádoucí účinky
při pokračování léčby postupně mizí.479, 480
1–5 hodin,459 i když trvání účinku těchto léků
závisí na sledovaných parametrech. Ochranný
účinek proti pozátěžovému astmatu například
trvá signifikantně kratší dobu než bronchodilatační
účinek.449
Udržovací léčba perorálními krátkodobě
působícími β2-mimetiky nechrání účinně
proti pozatěžovému astmatu,450 i když zlepšuje
příznaky a zlepšuje hodnoty PEF a chrání i proti
nočnímu astmatu, zvláště při užívání retardované
formy.427, 450 Kombinace theofylinu s perorálním
β2-mimetikem s rychlým nástupem účinku byla
účinnější než léčba každým preparátem zvláš,427
i když není známo, zda je tato kombinace účinnější
než optimální dávka jednotlivých preparátů.
Předškolní děti a kojenci. Bronchodilatační460–470 a
bronchoprotektivní účinek471, 472 inhalačních β2-mimetik
s rychlým nástupem účinku byl objektivně prokázán
i u předškolních dětí. V prvních studiích, které sledovaly
účinek podání nebulizovaných krátkodobě působících
β2-mimetik u kojenců, nebyl prokázán bronchodilatační
účinek,376, 473, 475 což vedlo k závěrům, že krátkodobě
působící β2-mimetika jsou v této věkové skupině
neúčinná. V těchto časných studiích byl pokles
transkutánně měřeného O2 hodnocen jako selhání
bronchodilatačního účinku léčby,476 ačkoliv byla
předložena i jiná vysvětlení těchto nálezů, např. aciditou
inhalovaného roztoku477 nebo nepoměrem
ventilace-perfúze. Jiné studie prokázaly vzestup
transkutánně měřeného O2.478 Novější dvojitě zaslepené
placebem kontrolované studie s inhalačními β2-mimetiky
prokázaly signifikantní bronchodilatační účinek,460-465
ochranný vliv proti různým podnětům vyvolávajícím
bronchokonstrikci471, 472 a zlepšení klinického stavu
u kojenců léčených rychle účinkujícími inhalačními
β2-mimetiky samostatně nebo v kombinaci
s kortikosteroidy.280 Příčina těchto rozporuplných
výsledků není jasná, protože různé studie se lišily
v podávané dávce, inhalačním systému
(nástavec, nebulizátor), výchozí funkci plic, trvání
příznaků a metodě měření funkce plic. Rozporuplné
výsledky jsou patrné pouze při hodnocení
bronchodilatačního účinku. Všechny studie prokázaly
významný protektivní účinek inhalačních β2-mimetik
s rychlým nástupem účinku proti bronchokonstrikci
vyvolané různými podněty. Z těchto výsledků vyplývá, že
děti mají již od narození plně funkční β-adrenergní
receptory a jejich stimulace vyvolává stejnou odpově
jako u starších dětí.
l
Nežádoucí účinky. Podobně jako u dospělých jsou
nejčastějšími potížemi při podávání vyšších dávek
136
Anticholinergika
l
Způsob podání. Inhalační
l
Farmakokinetika. Prakticky všechny údaje
o farmakokinetice u dětí byly získány při podání bromidu
ipratropia nebulizací, i když lze očekávat, že při podání
ve formě dávkovacího aerosolu by měla být optimální
dávka nižší.481 Různé studie prokázaly, že zvýšení dávky
nad 250 µg nezvyšuje bronchodilatační účinek482 ani
ochranu proti pozátěžovému astmatu483 nebo
hyperventilaci studeného vzduchu. U kojenců nebyla
provedena žádná studie sledující vztah dávky
a odpovědi, ale v jedné studii byl prokázán příznivý
účinek při dávce 25 µg/kg.461 Optimální frekvence
podávání není známa.
l
Místo v léčbě. Anticholinergika mají v léčbě dětského
astmatu omezený význam.
Školní děti. Úroveň bronchodilatace po podání bromidu
ipratropia je u školních dětí nekonstantní, ale je vždy
menší než po podání inhalačního β2-mimetika.484 Přidání
ipratropia k pravidelné udržovací léčbě β2-mimetiky navíc
nemá žádný přínos.485, 486
Předškolní děti. Jako u školních dětí, i u předškolních
dětí jednorázová inhalace bromidu ipratropia vyvolává
bronchodilatační odpově.487, 488 V jedné studii ovšem
pravidelná léčba ipratropiem (250 µg 3× denně)
nebyla v kontrole astmatu předškolních dětí
účinnější než podávání placeba. I závěry
nedávné metaanalýzy uzavírají, že účinek ipratropia
u dětí je minimální.488
Kojenci. V Cochranově přehledu se uvádí, že zatím není
k dispozici dostatek objektivních údajů podporujících
paušální léčbu anticholinergiky při dušnosti s pískoty
u kojenců, i když při použití v domácí léčbě byl určitý
příznivý efekt zjištěn.489
l
Nežádoucí účinky. U některých pacientů může
být problémem po inhalaci paradoxní
bronchokonstrikce a sucho v ústech.490, 491 Zdá se,
že část těchto potíží vyvolával chlorid benzalkonia,
který již byl z inhalačního roztoku odstraněn. Žádné
další důležité nežádoucí reakce nejsou
s anticholinergiky spojovány.
Tabulka 7–8. Doporučená každodenní léčba podle tíže astmatu u dětí
Doporučení pro všechny stupně: k doporučené udržovací léčbě může pacient užívat inhalační ␤2-mimetikum s rychlým nástupem
účinku* podle potřeby při obtížích, ale nemělo by být užíváno více než 3-4× denně
Tíže astmatu**
Stupeň 1
Pravidelná každodenní léčba
preventivními antiastmatiky
Ostatní léčebné možnosti***
• není potřebná
Intermitentní astma****
Stupeň 2
Lehké perzistující astma
• Inhalační kortikosteroidy (100–400 µg budesonidu • Theofyliny s prodlouženým uvolňováním nebo
nebo jeho ekvivalentu)
• Kromony nebo
• Antileukotrieny
Stupeň 3
Středně těžké perzistující astma
• Inhalační kortikosteroidy (400–800 µg budesonidu • Inhalační kortikosteroidy (méně než 800 µg
nebo jeho ekvivalentu)
budesonidu nebo jeho ekvivalentu) + theofyliny
s prodlouženým uvolňováním nebo
• Inhalační kortikosteroidy (méně než 800 µg
budesonidu nebo jeho ekvivalentu) + inhalační
-mimetika s dlouhodobým účinkem nebo
2
• Inhalační kortikosteroidy ve vyšší dávce (nad
800 µg budesonidu nebo jeho ekvivalentu) nebo
• Inhalační kortikosteroidy (méně než 800 µg
budesonidu nebo jeho ekvivalentu)
+ antileukotrieny
Stupeň 4
Těžké perzistující astma
• Inhalační kortikosteroidy (více než 800 µg
budesonidu) + jedna nebo více možností:
• Theofyliny s prodlouženým uvolňováním
• Inhalační
2
-mimetika s dlouhodobým účinkem
• Antileukotrieny
• Kortikosteroidy per os
Doporučení pro všechny stupně: po dosažení astmatu pod plnou kontrolu a jejím udržení nejméně po dobu tří měsíců by měla být
ověřena možnost postupného snižování dávky ke zjištění nejnižší terapie nutné k udržení astmatu pod plnou kontrolou.
*Jinou možností, úlevové léčby (řazeno podle stoupající ceny léčby) jsou inhalační anticholinergika, perorální 2-mimetika s krátkodobým účinkem
a theofyliny s krátkodobým účinkem.
**Klasifikace tíže astmatu viz Tab. 5–6 a Tab. 5–7
***Ostatní léčebné možnosti jsou řazeny podle ceny. Relativní náklady na léčbu mohou být v různých zemích různé.
****Děti s intermitentním astmatem s těžkými exacerbacemi je nutno léčit jako by měly středně těžké perzistující astma (Důkaz D)
Alternativní a doplňkové způsoby léčby
Viz kapitolu Léčba astmatu u dospělých
STUPŇOVITÉ SCHÉMA
FARMAKOLOGICKÉ LÉČBY
Stupňovité schéma farmakologické léčby zdůrazňuje
skutečnost, že astma v každém věku, dokonce od
časného dětství, je onemocnění, u něhož je podkladem
opakovaných příznaků chronický zánět dýchacích
cest. Objektivní důkazy ukazují, že jakákoliv forma
astmatu závažnější než astma intermitentní je účinněji
kontrolována zásahy, které potlačují a odstraní tento
zánět, než pouze léčbou epizodické bronchokonstrikce
a přidružených příznaků. Výběr možností
farmakologické léčby by měl být proveden na
základě závažnosti formy astmatu konkrétního pacienta,
jeho současné léčby, farmakologických vlastností
a dostupnosti různých léků a ekonomické rozvahy.
Protože astma je onemocněním jak dynamickým, tak
chronickým, musí léčebný plán zahrnovat rozdíly
mezi konkrétními pacienty stejně jako proměnnost
nemoci u konkrétního pacienta v čase. Nezbytnou
součástí každého léčebného plánu je i sledování
odpovědi na léčbu (vyšetřování parametrů funkce plic
a sledování příznaků) a úprava léčby podle variability
nemoci.
Přístup k farmakologické léčbě, v němž léčba koreluje
s tíží nemoci, tuto flexibilitu dovoluje. Klasifikace stupně
tíže astmatu by měla být stanovena po zhodnocení
pacientových příznaků, anamnézy, současné léčby,
klinického vyšetření a vyšetření parametrů funkce plic, je-li
to možné (tabulky 5–6 a 5–7).
137
Odpovídající postup v léčbě astmatu doporučuje zvýšení
počtu léků, dávky a nakonec i frekvence dávek se
stoupající závažností astmatu. Účelem je dosažení cílů
léčby při nejmenší možné medikaci. Při sestavování
léčebného plánu se zdravotník musí rozhodnout, zda zvolí
nejvyšší dávku na počátku – což může zahrnovat i podání
nárazu nebo cyklu perorálních kortikosteroidů k dosažení
co nejrychlejší kontroly astmatu a následně bude
léčebnou dávku snižovat, nebo zahájí léčbu v dávce
odpovídající závažnosti astmatu a bude ji zvyšovat
postupně, jestliže to stav bude vyžadovat. Po udržení
astmatu pod kontrolou po nejméně tři měsíce je možno
zvážit opatrné snižování léčby.
Tabulka 7–8 ukazuje stupňovité schéma léčby k dosažení
a udržení kontroly astmatu u dětí. Stupňovitý systém
klasifikace tíže astmatu bere v úvahu i současnou léčbu
(tabulka 5–7). Tabulka 7–8 ukazuje přehled léčby, která
může být doporučena pro léčbu každého stupně tíže
astmatu. Doporučení pro výběr z možných způsobů léčby
jsou uvedena v textu. Cena léků je nezanedbatelný faktor
ovlivňující výběr léčby. Náklady na léčbu se v jednotlivých
zemích liší a jsou pouze jedním z faktorů podílejících se na
celkových nákladech na nemoc, jako je astma.
Jak dosáhnout a udržet kontrolu astmatu
Tato část popisuje odpovídající léčbu pro jednotlivé
stupně tíže astmatu. Přítomnost jednoho nebo více
klinických znaků tíže řadí pacienta do příslušného stupně
(tabulka 5–6). Do hodnocení stupně tíže astmatu by měla
být zahrnuta i současná léčba (tabulka 5–7).
Ve stupňovitém schématu léčby je přechod
k následujícímu stupni indikován, když se nedaří
dosáhnout kontroly onemocnění nebo dojde ke ztrátě
kontroly při současné léčbě a je jisté, že pacient léky
řádně užívá. Časté příznaky (např. více než 3× týdně),
jako jsou kašel, pískoty, dušnost a zvýšení počtu použití
rychle působících bronchodilatačních léků, ukazují na
nedostatečnou kontrolu astmatu. Přítomnost nočních
nebo časně ranních příznaků je zvláš užitečným
ukazatelem tíže onemocnění. Měření PEF a jeho variability
pomáhá při počátečním stanovení tíže astmatu a při
sledování účinku úvodní léčby, při hodnocení změny
závažnosti onemocnění i při přípravě snížení dávky léků.
Léčba navržená pro jednotlivé níže uvedené stupně je
pouze doporučením. Přiřazená úroveň důkazů je
založená na odkazech uvedených v předchozím textu.
Specifický léčebný plán pro konkrétního pacienta by mu
měl být individuálně přizpůsoben podle dostupnosti
antiastmatické léčby, podmínek systému zdravotní péče
a individuální situace pacienta. Opakované použití úlevové
138
léčby více než 4× denně informuje o tom, že pacientovo
astma není pod dobrou kontrolou a že by měla být
zvýšena intenzita léčby.
Školní děti
Stupeň 1 – intermitentní astma. Inhalační ␤2-mimetika
s rychlým nástupem účinku mohou být použita jako
úlevová léčba (Důkaz A). V některých případech léčba
„podle potřeby“ nemusí být dostatečná, např. u fyzicky
aktivních dětí, jejichž tělesná aktivita není běžně předem
plánována. U těchto dětí může být uvažováno
o pravidelné preventivní léčbě (zvláště inhalačními
kortikosteroidy) (Důkaz D).
Stupeň 2 – lehké perzistující astma. Inhalační
kortikosteroidy (< 100–400 µg budesonidu nebo
ekvivalentu denně) jsou užívány v preventivní léčbě
(Důkaz A). Jinou možností preventivní léčby (seřazeno
vzestupně podle ceny léčby) jsou theofyliny
s prodlouženým uvolňováním (Důkaz C) a kromony
(Důkaz C). Monoterapie jinými léky než kortikosteroidy
zánět u astmatu potlačuje nedostatečně. Studie
s monoterapií β2-mimetiky s dlouhodobým účinkem u dětí
prokázaly určitý přínos, ale výsledky jsou nejednoznačné.
Účinek antileukotrienů nebyl u dětí s lehkým perzistujícím
astmatem studován a nejsou tak k dispozici údaje, které
by podporovaly jejich nasazení. Mírný účinek
antileukotreinů byl prokázán u pacientů s těžšími formami
astmatu a odvozeně tak o této skupině léků lze uvažovat
jako o alternativní preventivní léčbě u některých pacientů
(Důkaz D). Jsou potřebné dlouhodobé studie,
srovnávající účinnost různých alternativních druhů
preventivní léčby u dětí s lehkým perzistujícím astmatem.
Stupeň 3 – středně těžké perzistující astma. Vyšší dávka
inhalačních kortikosteroidů (400–800 µg budesonidu
nebo ekvivalentu denně) by měla být užívána
jako preventivní udržovací léčba (Důkaz A). U dětí
s častými příznaky astmatu i přes pravidelnou léčbu
inhalačními kortikosteroidy v dávce menší než 800 µg
denně by měla být uvážena vyšší dávka inhalačních
kortikosteroidů (Důkaz D), ale přednost před zvýšením
dávky inhalačních kortikosteroidů by měla být dána
přidání jiné skupiny preventivních antiastmatik. Inhalační
β2-mimetika s dlouhodobým účinkem jsou nejstudovanější
přídatnou léčbou (Důkaz B). Další možností léčby je
podávání theofylinů s prodlouženým účinkem (Důkaz B)
a antileukotrienů (Důkaz B). Odpově na tyto léky je
u různých pacientů různá. Proto by měla být přídatná
léčba individuálně přizpůsobena konkrétnímu pacientovi.
Jsou potřebné dlouhodobé studie, srovnávající účinnost
různé alternativní preventivní léčby u dětí se středně
těžkým perzistujícím astmatem.
Stupeň 4 – těžké persistující astma. Vyšší dávka
inhalačních kortikosteroidů (> 800 µg budesonidu
nebo ekvivalentu denně) by měla být užívána jako
preventivní udržovací léčba (Důkaz B). Jestliže se
astma nedaří stabilizovat, je třeba uvážit přidání dalšího
léku z jiné skupiny preventivních antiastmatik. Ačkoliv jsou
inhalační β2-mimetika s dlouhodobým účinkem nejlépe
prostudovanou a preferovanou možností přídatné léčby
(Důkaz B), další možností jsou theofyliny s prodlouženým
uvolňováním (Důkaz C) nebo antileukotrieny (Důkaz B).
Jestliže stav vyžaduje léčbu perorálními kortikosteroidy,
měly by být podávány v co nejnižší dávce (Důkaz C),
nejlépe v jedné ranní dávce, aby se na co nejnižší míru
snížily nežádoucí systémové účinky. Při převádění
pacientů z perorálních kortikosteroidů na vysoké
dávky inhalačních kortikosteroidů je nutné monitorovat
možnou insuficienci nadledvin. Opět by měla být
sledována odpově pacienta na různou léčbu
a výběr a dávkování léků by mu měly být individuálně
přizpůsobeny.
Předškolní děti a kojenci. Ačkoliv nejsou k dispozici
dobře provedené kontrolované klinické studie, podávající
vědecké podklady pro správnou léčbu astmatu při
různých stupních tíže v těchto věkových skupinách,
doporučuje se u předškolních dětí a kojenců podobný
algoritmus léčby jako u školních dětí. Je třeba provést
určité úpravy s tím, že u těchto malých dětí je velmi
obtížné odhadnout potřebu úlevové léčby. V tomto
věkovém období jsou děti jen vzácně schopné sdělit
potřebu úlevové léčby. Rodiče často nevědí, na jaké
příznaky mají dávat pozor a nevyznají se v léčbě. Tyto
důvody hovoří pro časné zahájení preventivní léčby, spíše
než pro spoléhání na úlevovou léčbu podávanou podle
potřeby. Předškolní děti a kojenci s pískoty při dýchání
jsou různorodější skupinou než školní děti. Specificita
stanovení diagnózy astmatu u dětí mladších 3 let věku je
nízká a léčba aerosoly může představovat překážku
pravidelné léčby.
Malé děti s astmatem mohou být hospitalizovány
s těžkými příznaky při infekci horních dýchacích cest.
Podání kúry inhalačních nebo perorálních
kortikosteroidů v průběhu takové infekce může snížit
délku a tíži exacerbací. Nejsou ale k dispozici žádné
údaje podporující udržovací léčbu nízkými dávkami
inhalačních kortikosteroidů u dětí do 3 let věku.
Snižování dávek preventivní udržovací léčby
Astma je proměnlivé onemocnění, u kterého se objevují
spontánní nebo léky vyvolané změny tíže choroby.
Inhalační kortikosteroidy dlouhodobě snižují tíži astmatu.
Po dosažení kontroly astmatu a jejím udržení alespoň
po dobu tří měsíců by měla být ověřena možnost
postupného snížení preventivní udržovací léčby ke
zjištění nejnižší léčby potřebné k udržení kontroly.
To pomůže snížit riziko nežádoucích účinků a zvyšuje
dodržování léčebného plánu pacientem. Snižování léčby
by mělo probíhat za sledování příznaků, klinického
obrazu a v nejvyšší možné míře i vyšetřováním funkce
plic. Snižování by mělo být prováděno v obráceném
pořadí výše popsaného postupu. U pacientů léčených
kombinovanou léčbou by snižování léčby mělo být
zahájeno snížením dávky inhalačních kortikosteroidů
o 25 % každé 3 měsíce. Při dosažení dávky inhalačních
kortikosteroidů < 800 µg budesonidu denně nebo jeho
ekvivalentu by měla být vysazena přídatná léčba
(Důkaz D). Doporučuje se, aby byl pacient kontrolován
v průběhu snižování léčby nejméně každé 3 měsíce.
139
ČÁST 5: VYTVOŘENÍ PLÁNU LÉČBY EXACERBACÍ
HLAVNÍ BODY
l
Léčba exacerbací závisí na pacientovi,
zkušenosti zdravotníků, volbě nejúčinnější
terapie pro daného pacienta, na dostupnosti léků
a možnostech urgentní péče.
l
Primární léčba exacerbací spočívá v opakovaném
podávání inhalačních β2-mimetik s rychlým
nástupem účinku, časné aplikaci systémových
kortikosteroidů a inhalaci kyslíku.
l
Pro úspěšnost léčby exacerbací je rozhodující
důkladné monitorování pacientova stavu a odpovědi
na léčbu opakovaným měřením plicní funkce.
l
Těžké exacerbace astmatu jsou život ohrožujícími
akutními medicínskými situacemi. Péče musí být
rychlá a léčení je často nejbezpečněji prováděno
v nemocnici nebo na oddělení akutní péče při
nemocnici.
Exacerbace astmatu (astmatické záchvaty) jsou epizody
rychlého progresivního narůstání dušnosti, kašle, pískotů,
tísně na hrudi nebo některé kombinace těchto příznaků.
Častý je syndrom respirační tísně. Exacerbace jsou
charakterizovány snížením výdechové rychlosti, které
může být kvantifikováno měřením plicní funkce (PEF nebo
FEV1).492 Tato měření jsou spolehlivějšími ukazateli stupně
omezení výdechové rychlosti, než je tíže příznaků. Stupeň
obtíží však může být citlivější mírou začátku exacerbace,
protože zhoršování příznaků obvykle předchází poklesu
vrcholové výdechové rychlosti.6 Malá část pacientů
příznaky špatně vnímá3 a může mít významný pokles
plicní funkce bez výrazné změny příznaků. Taková situace
obzvláš postihuje nemocné s „téměř smrtelným
astmatem“ a zdá se být pravděpodobnější u mužů.4
Tíže exacerbací astmatu se může pohybovat od lehké až
k život ohrožující. Zhoršování obvykle progreduje během
hodin nebo dnů, ale občas se může objevit náhle, během
několika minut. Akutní exacerbace jsou obvykle
následkem expozice spouštěčům, nejčastěji virové infekci
nebo alergenům. Exacerbace s prolongovanějším
průběhem zhoršování obtíží mohou být důsledkem
selhání dlouhodobé léčby. Morbidita a mortalita jsou
nejčastěji sdruženy s neschopností stanovit tíži
exacerbace, neadekvátním počínáním na jejím počátku
a nedostatečnou léčbou. Léčba exacerbací závisí
140
na pacientovi, zkušenostech zdravotnického
pracovníka, nejúčinnějších terapeutických
postupech pro daného nemocného, na dostupnosti léků
a zařízení pro akutní péči. Doporučenou strategii je
nejlépe přizpůsobit a uplatňovat podle lokálních
podmínek493 tak, aby její součásti byly použitelné
v nejvyšší možné míře.494
Mnoho pacientů se středně těžkým perzistujícím a těžkým
perzistujícím astmatem má doma zařízení a léky nutné pro
léčbu a monitorování akutní exacerbace astmatu. Místní
zdravotnická zařízení nebo pohotovostní ordinace mají
obvykle k dispozici léky umožňující dočasnou úlevu či
zmírnění středně těžkých exacerbací. Nemocní žijící na
venkově mohou být okolnostmi nuceni zvládat akutní
exacerbace astmatu doma. Těžké exacerbace jsou
potenciálně život ohrožujícími stavy a jejich léčba
vyžaduje důkladné monitorování. Z tohoto důvodu, i když
mohou existovat logistická omezení, mají být pacienti
s těžkými exacerbacemi poučeni o tom, aby
bezprostředně navštívili svého ošetřujícího lékaře nebo,
není-li okamžitě k dispozici, aby se dopravili do nejbližší
nemocnice. Za všech okolností je potřebné pečlivé
objektivní monitorování odpovědi na léčbu (PEF), aby bylo
jisté, že se pacientův stav nehorší a že nepotřebuje
zintenzivnění léčby.
Primární léčebné postupy při exacerbacích spočívají
v opakovaném podávání inhalačních β2-mimetik
s rychlým nástupem účinku, ve včasném podání
systémových kortikosteroidů a inhalaci kyslíku.492
Základními cíli léčby jsou co možná nejrychlejší uvolnění
obstrukce dýchacích cest, odstranění hypoxémie a
naplánování prevence dalších relapsů. Pro úspěch léčby
je rozhodující důkladné monitorování stavu pacienta
a odpovědi na terapii opakovaným měřením plicní funkce.
Sledování pacientova tepu, dechové frekvence
a průběžných příznaků je rovněž vodítkem pro
rozhodování o léčebných postupech, ale měření plicní
funkce a oxymetrie jsou rozhodující.
Pacienti s vysokým rizikem úmrtí na astma potřebují
okamžitou péči, zvláště důkladné monitorování a edukaci.
Do této skupiny patří pacienti:
l
s anamnézou téměř smrtelného astmatu, vyžadujícího
intubaci a mechanickou ventilaci, což vede až
k 19× vyššímu riziku nutnosti intubace v případě dalších
exacerbací,495
l
hospitalizovaní nebo léčení na lékařské pohotovosti pro
astma v posledním roce,
l
kteří v současné době užívají, nebo donedávna užívali
perorální kortikosteroidy,
l
s anamnézou psychiatrické choroby či psychosociálních
problémů, včetně užívání sedativ,498
l
kteří v současné době neužívají inhalační kortikosteroidy,
mající protektivní účinek proti smrtelnému či téměř
smrtelnému astmatu,496
l
s anamnézou špatné spolupráce při plnění léčebného
plánu.
l
příliš závislí na inhalačních β2-mimetikách s rychlým
nástupem účinku, zejména ti, kteří spotřebují měsíčně
více než 1 inhalátor salbutamolu (či ekvivalentu),497
Úplné zotavení z exacerbace astmatu je obvykle postupné.
Návrat plicní funkce k normálním hodnotám může trvat
mnoho dní a pokles bronchiální hyperreaktivity i několik
týdnů. Příznaky a fyzikální nález nejsou přesnými ukazateli
Tabulka 7–9. Hodnocení tíže astmatického záchvatu*
Dušnost
Lehký záchvat
Středně těžký záchvat
Těžký záchvat
Chodí
Mluví
V klidové poloze
Může ležet
Raději sedí
Předklon
Kojenec – tišší kratší pláč,
Kojenec – přestává jíst
Hrozící zástava dechu
obtížné krmení
Řeč
Věty
Fráze
Slova
Vědomí
Někdy agitace
Obvykle agitace
Obvykle agitace
Dechová frekvence
Zvýšena
Zvýšena
Často > 30/min
Spavost nebo zmatenost
Hodnocení dechové frekvence při dechové tísni u bdělých dětí
Věk
Normální dechová frekvence
< 2 měsíce
< 60/min
2–12 měsíců
< 50/min
1–5 let
< 40/min
6–8 let
< 30/min
Pomocné dýchací svaly a
zatahování jugulární
jamky
Obvykle ne
Obvykle ano
Obvykle ano
Paradoxní pohyby břicha
a hrudi
Pískoty
Mírné, obvykle pouze na
konci výdechu
Hlasité
Obvykle hlasité
Nepřítomny
Pulsová frekvence
< 100/min
100–120/min
> 120/min
Bradykardie
Nepřítomnost ukazuje na
únavu dýchacích svalů
Hodnocení normální pulsové frekvence u dětí
Paradoxní puls
Kojenci
2–12 měsíců
< 160/min
Batolata
1–2 roky
< 120/min
Starší děti
2–8 let
< 110/min
nepřítomen
Může být přítomen
Často přítomen
< 10 mmHg
10–25 mmHg
> 25 mmHg (dospělý)
PEF po počáteční léčbě
(% náležité nebo nejlepší
osobní hodnoty)
> 80%
60–80 %
< 60% (< 100 l/min
dospělí) nebo zlepšení
kratší než 2 hodiny
PaO2 v atm. vzduchu†
Normální, obvykle není
třeba vyšetřovat
> 8 kPa
< 8 kPa
20–40 mmHg (dítě)
a/nebo PaCO2
†
Možná cyanóza
< 6 kPa
Možné respirační selhání
< 6 kPa
> 6 kPa
(viz text)
SaO2 % v atm. vzduchu
†
> 95 %
91–95 %
< 90 %
* Hyperkapnie a hypoventilace se snáze objevují u malých dětí, než u dospívajících nebo dospělých
† Ke klasifikaci závažnosti stavu nemusí být všechny parametry vyjádřeny
141
obstrukce dýchání. Zvýšená léčba má pokračovat, dokud
se měřené funkční hodnoty (PEF či FEV1) nevrátí blízko
k normě nebo k pacientově osobní nejlepší hodnotě.
HODNOCENÍ TÍŽE EXACERBACE
Tíže exacerbace určuje, jaká léčba bude použita.
Tabulka 7–9 poskytuje návod k hodnocení tíže
exacerbace astmatu v době, kdy je pacient vyšetřován.
Protože se jedná jen o návody, nemusí být všechna
kritéria v hodnocené kategorii vždy přítomna.
Pacient má být zařazen do těžšího stupně,
neodpovídá-li na počáteční léčbu, pokud exacerbace
142
rychle progreduje či má-li pacient vysoké riziko úmrtí
na astma.
V průběhu léčby je nutné monitorovat ukazatele tíže
exacerbace – zejména vrcholovou výdechovou rychlost
(PEF) (u pacientů starších 5 let), tepovou frekvenci,
dechovou frekvenci a pulzní oxymetrii (u dětí).499 Jakékoliv
zhoršení vyžaduje okamžitý zásah. Pulzní oxymetrie se
ukázala být velmi užitečnou zejména u dětského
astmatického záchvatu. Jsou také údaje naznačující, že
existují důležité rozdíly v průběhu PEF mezi obdobími
špatné kontroly astmatu a obdobím exacerbace. V jedné
studii byl zjištěn pokles PEF v průběhu exacerbací, ale
diurnální variabilita byla menší v průběhu exacerbací než
v období špatné kontroly astmatu.500
DOMÁCÍ LÉČBA EXACERBACÍ
Zahájení příslušné léčby v období nejčasnějších možných
známek zhoršování kontroly astmatu je důležité pro
úspěšné zvládnutí exacerbací Pokud jsou pacienti
schopni zahájit léčbu doma, pak nejenže zabrání
zpoždění začátku terapie, ale zároveň zvýší svůj pocit
kontroly nad astmatem. Rozsah péče poskytovaný
v domácím prostředí závisí na zkušenosti zdravotnických
pracovníku a pacientů (či rodičů), na lécích, které jsou
k dispozici a na pohotovostní službě. Tabulka 7–10
znázorňuje přístup k domácí léčbě, jak je probírán v této
kapitole.
Domácí měření PEF by ideálně mělo být integrální
součástí strategie domácí léčby, ačkoliv tíže příznaků je
citlivějším detektorem časných stádií astmatického
záchvatu než je PEF.501 Ideálně by všichni pacienti měli
mít písemný akční plán obsahující jak hodnocení příznaků,
tak hodnot naměřených výdechoměrem, v němž by bylo
vyznačeno, jak a kdy:
l
rozpoznat známky zhoršování,
l
upravit či zvýšit léčbu,
l
zhodnotit tíži záchvatu,
l
dosáhnout specializovanější péče, je-li to potřebné.
způsob inhalace také pravděpodobně cenově
výhodnější.502 Žádné další léky nejsou potřebné, jestliže
rychle působící inhalační β2-mimetika vedou ke kompletní
odpovědi (PEF se vrátí k hodnotám vyšším než 80 %
náležité či osobní nejlepší hodnoty) a pokud odpově trvá
alespoň 3–4 hodiny.
Kortikosteroidy. Řada studií zjistila výhodu plánů
obsahujících zvýšení dávky inhalačních kortikosteroidů
v časných fázích exacerbace astmatu.501 Údaje, které
podporují užitečnost této strategie, jsou však omezené.503
Perorální kortikosteroidy (0,5–1 mg/kg prednisolonu
či ekvivalentu / 24 hodin) se mají podat k urychlení
zlepšení všech exacerbací, kromě těch nejmírnějších.
Jako užitečné hrubé vodítko k podání perorálních
kortikosteroidů může posloužit zjištění, že odpově
na inhalaci samotných β2-mimetik s rychlým
nástupem účinku není po 1 hodině rychlá či trvalá
(např. PEF není větší než 80 % náležité či osobní
nejlepší hodnoty).
Následná péče
Je-li zlepšení PEF a příznaků setrvalé, je možno v léčbě
pokračovat pod dohledem doma. Úplné zotavení
z exacerbace je často postupné a v léčbě je nutno
pokračovat několik dní, aby se udržel stav bez příznaků
a trvalé zlepšení PEF.
Nelze otálet s vyhledáním lékařské pomoci jestliže:
l
pacient má vysoké riziko úmrtí na astma,
Léčení
l
Bronchodilatancia. Při středně těžkých exacerbacích je
obvykle nejlepším a cenově nejefektivnějším způsobem
rychlého odstranění bronchiální obstrukce opakované
podávání inhalačních β2-mimetik s rychlým nástupem
účinku (během první hodiny 2–4 dávky každých 20 minut).
Po první hodině je pak potřebná dávka β2-mimetik
závislá na tíži exacerbace. U lehké exacerbace
nastane odpově při podávání 2–4 dávek každé
3–4 hodiny, u středně těžké exacerbace je nutné
vdechovat 6–10 dávek po 1–2 hodinách. U těžkých
exacerbací se podává až 10 dávek (nejlépe přes
inhalační nástavec) nebo plné dávky vdechované
z nebulizátoru, někdy i v intervalech kratších než
1 hodina. Bronchodilatační léčba prováděná pomocí
standardního dávkovaného aerosolu, nejlépe
přes inhalační nástavec, působí zlepšení plicní funkce
nejméně shodné, jako stejná dávka podaná
nebulizárorem.102, 106 V závislosti na podílu nemocných
schopných použít standardní dávkovaný aerosol, je tento
exacerbace je těžká (např. PEF po léčbě β2-mimetiky
zůstává nižší než 60 % náležité či osobní nejlepší
hodnoty),
l
odpově na bronchodilatancia není okamžitá a netrvá
alespoň 3 hodiny,
l
není zlepšení během 2–6 hodin po zahájení terapie
kortikosteroidy,
l
dochází k dalšímu zhoršování stavu.
NEMOCNIČNÍ LÉČBA EXACERBACÍ
Těžké exacerbace astmatu jsou život ohrožujícími
akutními medicínskými situacemi. Léčbu je třeba zahájit
neprodleně a nejčastěji na nemocničním lůžku nebo na
oddělení akutní péče s nemocničním zázemím.
Tabulka 7–11 znázorňuje přístup k nemocniční léčbě
exacerbací, který je probírán dále v textu.
143
144
Zhodnocení stavu
Stručná anamnéza a fyzikální vyšetření vztahující se
k exacerbaci se provádí souběžně s okamžitým zahájením
léčby. Zahájení léčby nesmí být nikdy odloženo kvůli
různým laboratorním vyšetřením.
Stručná anamnéza musí obsahovat: tíži příznaků, včetně
omezení tělesné zátěže a poruch spánku; všechnu
současnou medikaci včetně dávkování (a typu inhalačních
systémů), obvykle užívané dávky, dávky použité při
zhoršení a odpově na ně (nebo chybění odpovědi); čas
vzniku a příčinu nynější exacerbace; rizikové faktory úmrtí
na astma (viz výše), zejména jde o předchozí
hospitalizace, přijetí na jednotku intenzivní péče a
návštěvy pohotovosti pro astmatické záchvaty.
Fyzikální vyšetření má posoudit tíži exacerbace (zda je
pacient schopen dokončit větu, tepovou a dechovou
frekvenci, pulsus paradoxus – ač u dětí jde o velmi
nepřesný příznak, používání pomocných dýchacích svalů
a ostatní příznaky uvedené v tabulce 7–11) a identifikovat
komplikace (např. pneumonii, atelektázu, pneumothorax
či pneumomediastinum).
počáteční léčbě.506 Nemocný vdechuje kyslík i při odběru
vzorku krve. PaO2 nižší než 8 kPa (60 mm Hg) a normální
nebo zvýšené PaCO2 (zejména nad 6 kPa – 45 mm Hg)
svědčí o hrozící či rozvinuté respirační insuficienci. Za této
situace je doporučeno stabilizovat nemocného na lůžku
a pokud se stav dále nezlepší, je pro další léčbu vhodný
překlad na jednotku intenzivní péče (Důkaz D).
Zvláštnosti v dětském věku. Četné odlišnosti anatomie
a fyziologie plic u dětí vystavují teoreticky většímu riziku
rozvoje respirační insuficience kojence než starší děti.
I přesto je respirační insuficience u kojenců velmi řídkým
jevem. Pečlivé monitorování, zahrnující kombinaci
parametrů uvedených v tabulce 7–9 (kromě PEF) zajistí
velmi přesné hodnocení stavu. Těžká dušnost,
zneumožňující příjem potravy, je důležitým příznakem
hrozící respirační insuficience.
Saturace hemoglobinu kyslíkem, měřená u kojenců pulzní
oxymetrií, je normálně vyšší než 95 %. Indikací k měření
krevních plynů v arteriální či arterializované kapilární krvi
u dětí je saturace nižší než 90 % při dýchání vysoké
koncentrace kyslíku, jejichž stav se přesto horší.
Léčba
Funkční zhodnocení zahrnuje měření PEF či FEV1
a měření arteriální saturace hemoglobinu kyslíkem.
Základní hodnota PEF či FEV1 má být stanovena pokud
možno před zahájením léčby, nesmí ji však nadměrně
zpozdit. Další měření mají následovat v určitých
intervalech až do doby, než se objeví jednoznačná
odpově na léčbu.
Saturace hemoglobinu kyslíkem má být pečlivě
monitorována, nejlépe pomocí pulzní oxymetrie. Ta je
zejména užitečná u dětí, protože objektivní měření plicní
funkce je u nich obvykle obtížné a snížení saturace pod
92 % je dobrým ukazatelem potřeby hospitalizace
(Důkaz C).499
U některých nemocných může po zahájení léčby
napomoci vyšetření skiagramu hrudníku a krevních plynů
v arteriální krvi. Rutinní provádění skiagramu hrudníku
u dospělých pacientů není nutné, má však své místo tam,
kde je podezření na kardiopulmonální komplikace, dále
u hospitalizovaných a při neúčinnosti léčby, jejíž možnou
příčinou může být klinicky těžko diagnostikovatelný
pneumothorax.504 Podobně se u dětí skiagram hrudníku
provádí jen při fyzikálních známkách svědčících
o postižení plicního parenchymu (Důkaz C).505
Vyšetření krevních plynů z arteriální krve je doporučováno
u pacientů s počátečními hodnotami PEF mezi 30–50 %
náležité hodnoty a u těch, jejichž stav se nezlepšil po
Následující léčebné postupy jsou obvykle používány
současně tak, aby bylo dosaženo co nejrychlejší úpravy
exacerbace.507
Kyslík. Kyslík se podává nosními kanylami („kyslíkové
brýle“), maskou, u malých dětí výjimečně v kyslíkovém
stanu tak, aby saturace arteriální krve byla vyšší nebo
rovna 90 % (u dětí 95 %). Není-li měření saturace
dostupné, má být kyslík podáván vždy. Jedna studie
naznačuje, že u některých pacientů dýchajících 100 %
kyslík může stoupat PaCO2, zejména u těch, kde je těžká
obstrukce.508 Tyto údaje bude třeba zhodnotit
v kontrolované studii, ukazují však zatím na to, že se má
kyslíková léčba titrovat podle oxymetrie (Důkaz D).
␤2-mimetika s rychlým nástupem účinku. Přestože
β2-mimetika s rychlým nástupem účinku jsou obvykle
podávána nebulizací, lze i na oddělení akutní péče
pomocí tlakových dávkovacích aerosolů (MDI)
s inhalačním nástavcem dosáhnout
rychleji ekvivalentní bronchodilataci v kratším čase
a s menšími vedlejšími účinky (Důkaz A).102, 106
Pro některé děti je však nebulizace snazší. Při použití
tryskových nebulizátorů má být k jejich pohonu
používán kyslík místo vzduchu. Předběžné výsledky
ukazují, že v případě podávání salbutamolu lze docílit
většího úspěchu, je-li inhalován v izotonickém roztoku
MgSO4 než ve fyziologickém roztoku (Důkaz B),509 zatím
145
však není použití izotonického MgSO4 pro rutinní praxi
doporučeno až do doby, kdy budou dokončeny další
studie. Ačkoliv je inhalační léčba ideálním způsobem, lze
užít také perorální bronchodilatancia tam, kde nejsou
inhalační přípravky k dispozici.
Tři randomizované kontrolované studie510, 511, 512
prokázaly, že kontinuální inhalační léčba je v léčení
exacerbací účinnější než intermitentní terapie, zejména
u těžkých stavů.513 Tyto studie naznačují, že kontinuální
léčení vede k většímu vzestupu PEF a k nižšímu počtu
hospitalizací než intermitentní léčba.
U hospitalizovaných pacientů prokázala jedna práce,514
že inhalace podle potřeby vedla k významně kratší
době hospitalizace, k menšímu počtu nebulizací
a k menšímu výskytu palpitací ve srovnání s pravidelnou
inhalací podávanou každé 4 hodiny. Proto se zdá být
racionálním postupem léčit exacerbace zpočátku
kontinuálními inhalacemi, následně pak inhalacemi
podle potřeby.
Přidání intravenózních β2-mimetik je možno zkusit
v případě, že není úspěšná inhalační léčba vysokými
dávkami ani nebulizací. Údaje o účinnosti parenterální
aplikace jsou však kontroverzní.515–517 Intravenózní
aplikace salbutamolu či terbutalinu se musí provádět za
přísného monitorování, protože všechny studie ukázaly
toxické projevy, spojené s touto léčbou.
Adrenalin. Subkutánní či intramuskulární podání
adrenalinu je indikováno pro léčbu anafylaxe a
angioedému. V léčbě těžké akutní exacerbace astmatu je
možné adrenalin použít v případě, že inhalační či
parenterální β2-mimetika nejsou k dispozici. Výskyt
nežádoucích účinků, zejména u hypoxických pacientů, je
však vyšší. Ačkoliv je někdy podání adrenalinu u těžké
exacerbace zvažováno v případě neúspěchu inhalačních
β2-mimetik s rychlým nástupem účinku, podle výše
uvedených studií se zdá být logičtější přidat intravenózní
β2-mimetika (Důkaz B).507
Další bronchodilatancia
Ipratropium bromid. Kombinace nebulizovaného
β2-mimetika s anticholinergikem (iprapropium bromid)
může mít lepší bronchodilatační účinek než jednotlivé
léky samotné (Důkaz B)224 a má být použita ještě
před zvažováním nasazení theofylinových léků.
Řada studií prokázala, že kombinovaná léčba sníží
počet nutných hospitalizací (Důkaz A)518–520 a vyvolá
výraznější zlepšení PEF a FEV1 (Důkaz B).519 Podobné
výsledky byly publikovány v pediatrické literatuře
(Důkaz A).520
146
Methylxantiny. Methylxantiny mají ekvivalentní
bronchodilatační efekt jako inhalační β2-mimetika, protože
však vykazují zvýšený výskyt vedlejších účinků, mají být
použity jen jako alternativní léčba.521
Systémové kortikosteroidy. Systémové podání
kortikosteroidů urychluje ústup exacerbace, a proto mají
být integrální součástí léčby všech exacerbací s výjimkou
těch nejlehčích (viz tabulka 7–9) (Důkaz A),522, 523
zejména když:
l
počáteční dávka β2-mimetik s rychlým nástupem účinku
nevedla k přetrvávajícímu zlepšení,
l
došlo k rozvoji exacerbace, i když pacient již užíval
perorální kortikosteroidy,
l
předchozí exacerbace bylo nutné také léčit perorálními
kortikosteroidy.
Účinek perorálních kortikosteroidů je obvykle ekvivalentní
podání intravenóznímu a vzhledem k nižší zátěži pacienta
a nižší ceně léčby je perorálnímu podání dávána
přednost.220, 524 Jestliže pacient vyzvrátí krátce po podání
tuto dávku, je třeba stejnou dávku zopakovat. Intravenózní
podání je na místě tam, kde je žádoucí intravenózní
přístup nebo tehdy, je-li pravděpodobně zhoršená
absorpce z gastrointestinálního traktu. Intramuskulární
aplikace může být vhodná525 u pacientů propuštěných
z oddělení akutní medicíny, zejména, když je podezření,
že pacient v léčbě špatně spolupracuje.
Klinické zlepšení po podání systémových kortikosteroidů
lze očekávat nejdříve za 4 hodiny. Metaanalýza prokázala,
že odpovídající denní dávky systémových kortikosteroidů
u hospitalizovaných pacientů jsou 60–80 mg
methylprednisolonu či 300–400 mg hydrokortisonu, ale
dokonce i 40 mg methylprednisolonu či 200 mg
hydrokortizonu lze považovat za adekvátní
(Důkaz B).523, 526 Nejsou zcela jednoznačné údaje
o tom, jak dlouho se mají perorální kortikosteroidy
podávat, za přiměřené se u dospělých považuje
10–14 dní a u dětí 3–5 dní (Důkaz D). Současné
poznatky ukazují, že postupné snižování dávky
perorálního prednisonu a v krátkém časovém intervalu221
nebo v průběhu několika týdnů527 nepřináší žádné
výhody (Důkaz B).
Inhalační kortikosteroidy. Není známo, jak optimálně
zvýšit udržovací dávky inhalačních kortikosteroidů, aby se
zabránilo vzniku exacerbace. Předchozí doporučené
postupy doporučovaly dávku inhalačních kortikosteroidů
zdvojnásobit, žádné důkazy, které by toto doporučení
podporovaly, však nejsou k dispozici. Odpovídající mohou
být spíše dávky ještě vyšší (viz dále).
Inhalační kortikosteroidy jsou účinné jako součást
kombinované léčby již rozvinuté exacerbace astmatu.
V jedné studii byl prokázán větší bronchodilatační efekt
kombinace vysokých dávek inhalačních kortikosteroidů se
salbutamolem než inhalace samotného salbutamolu
(Důkaz B).528 Navíc inhalační kortikosteroidy mohou být
stejně účinné jako perorální kortikosteroidy v prevenci
relapsů. Pacienti, kteří užívali při propuštění z oddělení
akutní medicíny prednison i inhalační budesonid, měli
menší počet relapsů než ti, kteří, dostali pouze samotný
prednison (Důkaz B).522 Počet relapsů byl podobný
u pacientů na vysokých dávkách inhalačních
kortikosteroidů (2,4 mg budesonidu denně, rozděleného
do 4 dávek) jako při perorálním prednisonu
v dávce 40 mg (Důkaz A).529 Ačkoliv je cena
inhalačních kortikosteroidů, coby přídatné léčby,
důležitým faktorem, výše uvedené studie prokazují,
že pacienti, kteří nesnášejí nebo odmítají perorální
prednison, mohou být úspěšně léčeni velmi vysokými
dávkami inhalačních kortikosteroidů. Je však třeba
provést další studie, aby byl prokázán možný
prospěch inhalačních kortikosteroidů u akutního
astmatu.530 To má velký význam hlavně ve vztahu
k cenové výhodnosti krátkého nárazu perorálního
prednisonu.
signalizujících bakteriální infekci, a zejména při podezření
na bakteriální sinusitidu,
l
inhalační mukolytika nemají prokázaný příznivý účinek
v léčbě exacerbací a u těžkých stavů mohou zhoršovat
kašel a zvyšovat odpor dýchacích cest,
l
sedativa jsou u exacerbací striktně kontraindikována,
protože anxiolytika a hypnotika působí tlumivě na
dechové centrum. Některé studie prokázaly vztah mezi
podáním sedativ a úmrtími na astma, která by jinak bylo
možno odvrátit498, 536
l
antihistaminika a fyzioterapie nemají v léčení exacerbací
prokazatelný účinek.
Specifická hlediska léčby kojenců a malých dětí.
U kojenců a malých dětí je třeba dbát na bilanci tekutin,
protože pro zvýšené respirační úsilí a snížení perorálního
příjmu tekutin v průběhu exacerbace může dojít ke snížení
hydratace. Jestliže různé způsoby léčby poskytují
podobnou účinnost a bezpečnost, je třeba dávat přednost
neinvazivním postupům, které nejsou bolestivé
a nevyvolávají u dětí úzkost a strach. Proto se dává
přednost inhalaci β2-mimetik a perorálním
kortikosteroidům před jejich intravenózní či subkutánní
aplikací a pulzní oxymetrii před měřením arteriálních
krevních plynů.
Magnézium. Současné poznatky ukazují, že intravenózní
magnézium nemá být při exacerbacích podáváno rutinně,
ale u vybraných skupin pacientů může snížit počet
nutných hospitalizací. Jsou to hlavně dospělí astmatici
s hodnotami FEV1 25–30 % náležité hodnoty při přijetí,
dospělí i dětští pacienti, neodpovídající na počáteční
léčbu, děti, u nichž FEV1 nestoupne nad 60 % náležité
hodnoty po 1 hodině léčení (Důkaz B).531, 532 Intravenózní
magnézium se obvykle podává jako jednorázová infúze
2 g magnézia po dobu 20 min. Není třeba žádné další
monitorování a nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky.
Kritéria pro kontinuální monitorování
Helium – kyslíková terapie. Práce hodnotící účinek
kombinace helia a kyslíku proti kyslíku samotnému na
obstrukci dýchacích cest a na dušnost ukázaly, že u mírné
a středně těžké exacerbace není žádný rozdíl
(Důkaz D).533, 534 Tato kombinace má být rezervována pro
pacienty s těžší nemocí (Důkaz B).536
Potřebu důkladného a kontinuálního sledování a již
v nemocnici nebo v dispenzáři – podle zařízení, které je
k dispozici, indikují tyto okolnosti:
l
nedostatečná či zhoršená odezva na léčbu během
1–2 hodin,
l
přetrvávající těžká obstrukce dýchacích cest
(PEF < 30 % náležité či nejlepší osobní hodnoty)
l
anamnéza těžkého astmatu, zejména když v minulosti
byla nutná hospitalizace či léčení na JIP,
l
přítomnost faktorů vysokého rizika úmrtí na astma
(viz výše),
l
delší dobu trvající příznaky před nynější návštěvou na
oddělení akutní péče,
l
špatná dostupnost lékaře a léků v místě bydliště,
l
obtížné domácí podmínky,
Jiná léčba
l
antibiotika nepatří do základního schématu léčby, jsou
ale nutné při známkách pneumonie, případně stavech
s horečkou a expektorací hnisavého sputa,
147
l
nedostupnost převozu do nemocnice v případě dalšího
zhoršení stavu.
Kritéria pro propuštění pacienta z oddělení akutní
péče nebo pro přijetí na nemocniční lůžko
Kritéria určující, zda pacient má být propuštěn z oddělení
akutní péče byla stručně revidována a roztříděna na
základě konsenzu.537 Pacienty, u nichž je FEV1 či PEF
před zahájením léčby nižší než 25 % náležité či osobní
nejlepší hodnoty nebo u nichž FEV1 či PEF nestoupne po
léčbě nad 40 % náležité či osobní nejlepší hodnoty, je
obvykle nutné přijmout na lůžko. Pacienti, u nichž je plicní
funkce po léčbě v rozmezí 40–60 % náležité hodnoty,
mohou být potenciálně propuštěni za podmínky, že
v jejich bydlišti je k dispozici možnost dostatečného
následného sledování a že je ověřena jejich spolupráce při
léčbě. Pacienti s objektivně zjištěnými hodnotami plicní
funkce nad 60 % náležité hodnoty mohou být obvykle
propuštěni. Zdravotnický personál má také brát zřetel na
dřívější pacientovo dodržování léčby a na lokální
podmínky pro možnost přijetí na lůžko.
Kritéria pro přijetí na jednotku intenzivní péče
Intenzivní péče by měla být poskytována na pracovišti
s možností konzultace s lékařem specializovaným na
problematiku astmatu, případně s lékařem intenzivní péče
vyškoleným v péči o astma. Přijetí na jednotku intenzivní
péče je indikováno, jestliže:
l
se jedná o těžké astma s nedostatečnou odpovědí na
počáteční léčbu, poskytovanou na oddělení akutní péče
nebo se astma horší, přesto, že je podávána odpovídající
léčba,
l
je přítomna zmatenost, spavost, jsou jiné známky hrozící
dechové zástavy či ztráta vědomí,
l
hrozí zástava dechu – hypoxémie i přes podávání kyslíku
(PaO2 < 8 kPa – 60 mm Hg a/nebo PaCO2 > 6 kPa –
45 mm Hg, nebo u dětí SaO2 klesla na 90 %). Respirační
selhání však může nastat jak při vysokém, tak i při
nízkém PaCO2.
Intubace může být nutná, pokud dochází k trvalému
zhoršování klinického stavu i přes optimální léčbu, pokud
je pacient vyčerpán a/nebo stoupá PaCO2. Nejsou dána
žádná absolutní kritéria pro intubaci pacienta, má ji však
provádět zkušený lékař, znalý potřebných léků a zručný
v ošetřování horních dýchacích cest. Preferovaným
způsobem intubace v současné době je rychlá sekvenční
intubace s použitím sukcinylcholinu a ketaminu
(Důkaz D).538 Kohortové studie prokázaly, že optimální
148
metodou ventilace je kontrolovaná hypoventilace
(Důkaz C),539, 540 a že se lze tímto způsobem vyhnout
velké řadě komplikací, které dříve mechanickou ventilaci
provázely.541 Použití intravenózní myorelaxace je
provázeno rizikem vzniku myopatie (Důkaz C).542 Doba
trvání svalové paralýzy má být co možná nejkratší.
Byly publikovány podrobné doporučené postupy o léčbě
pacientů s astmatem, vyžadujících mechanickou
ventilaci.543 Obecně platí, že zásady péče o ventilované
pacienty jsou stejné jako pro neventilované – adekvátní
oxygenace, bronchodilatační léčba a systémové
kortikosteroidy. Nejlepším způsobem podávání
bronchodilatancií u ventilovaných pacientů, a to jak
β2-mimetik s rychlým nástupem účinku, tak ipratropium
bromidu, je aplikace několika dávek z dávkovacího
aerosolového inhalátoru do ventilačního okruhu. Je-li tento
způsob neúčinný, je nutno přikročit k parenterální aplikaci
bronchodilatancií, přičemž je nutné pečlivé monitorování
výskytu arytmií, jak uvedeno výše. Vzhledem
k prokázanému příznivému účinku MgSO4 je třeba podat
ho hned na počátku resuscitace. Obvyklá dávka jsou 2 g
intravenózně během 20 minut. U pacientů je vhodné
každodenní sledování metabolických parametrů, zejména
sérové koncentrace draslíku (Důkaz D).
Propuštění z oddělení akutní péče
Při propuštění jsou doporučována následující opatření:
l
minimálně 7–10 denní podávání prednisonu u dospělých
a kratší (3–5 denní) u dětí, současně s pokračující léčbou
bronchodilatancii,
l
dávky bronchodilatancií mohou být postupně snižovány
v závislosti na zlepšování příznaků a objektivních
ukazatelů, až se pacient dostane ke svým obvyklým
dávkám inhalačních β2-mimetik s rychlým nástupem
účinku z doby před exacerbací,
l
ipratropium bromid může být rychle vysazen, protože
nemá v období mimo akutní exacerbaci další příznivý
účinek,
l
pacient má začít léčbu inhalačními kortikosteroidy nebo
v ní pokračovat,
l
v průběhu zotavovací fáze by pacienti měli vynechat
léčbu β2-mimetiky s dlouhodobým účinkem
do doby, než bude jejich astma znovu posouzeno
a stabilizováno,
l
revidovat inhalační techniku nemocného a jeho
schopnost používat výdechoměr ke kontrole léčby
l
l
l
l
v domácím prostředí. Pacienti, propuštění z oddělení
akutní péče, kteří obdrželi výdechoměr a osobní plán
léčby, měli lepší průběh než ti, kteří je nedostali,544
l
saturace hemoglobinu kyslíkem, stanovená oxymetrem,
je při dýchání vzduchu vyšší než 90 % (či blízká
pacientově optimální hodnotě),
zjistit, které spouštěcí faktory se podílely na exacerbaci
a přijmout opatření k zamezení jejich dalšího vlivu,
l
pacient je schopen bez problémů chodit,
l
pacient se nebudí v noci nebo časně ráno s potřebou
další bronchodilatace,
l
klinické vyšetření je normální či téměř normální,
revidovat použití protizánětlivé léčby při exacerbaci – zda
pacient okamžitě zvýšil dávky a jak, proč případně
nepoužil systémové kortikosteroidy, pokud byly
indikovány. Je vhodné pacientovi poskytnout zásobní
dávku prednisonu s sebou domů, aby ji mohl použít při
případné další exacerbaci,
l
PEF či FEV1 jsou vyšší než 70 % náležité nebo osobní
nejlepší hodnoty po inhalaci β2-mimetika s rychlým
nástupem účinku,
l
pacient je schopen správně inhalovat a používat
inhalační pomůcky,
instruovat pacienta nebo rodinného příslušníka, aby
kontaktoval příslušného ošetřujícího lékaře nebo
specialistu na astma během následujících 24 hodin po
propuštění. Pacient musí být do několika dnů po
propuštění kontrolován svým lékařem nebo specialistou
na astma, aby bylo zajištěno pokračování v léčbě až do
dosažení nejlepších parametrů plicní funkce.
Prospektivní studie ukazují, že pacientům propuštěným
z akutní péče a sledovaným u specialistů se daří lépe
než těm, kteří se vrátili do rutinní péče praktického
lékaře.545
l
byla zajištěna následná péče a všechna další opatření
uvedená výše.
zhodnotit pacientovu reakci na exacerbaci a určit chyby,
kterých je možno se vyvarovat, revidovat pacientův akční
plán a poskytnout písemné instrukce,
Ukončení kontinuálního sledování
Pro propuštění z nemocnice po akutní exacerbaci nejsou
stanovena žádná absolutní kritéria. Pacient by měl před
propuštěním užívat nejméně 12, lépe 24 hodin, medikaci,
s níž bude propuštěn (Důkaz D), aby bylo jisté, že jeho
stav bude touto léčbou kontrolován i v domácím prostředí.
Obecně by měla být na léčbě před propuštěním dosažena
následující kriteria:
l
β2-mimetika s rychlým nástupem účinku nejsou potřebná
častěji než každé 3–4 hodiny,
Těžké exacerbace, vyžadující hospitalizaci, mohou vznikat
důsledkem selhání pacientova plánu svépomocné péče.
Hospitalizovaní pacienti mohou být zvláště vnímaví
k podávaným informacím a radám vztahujícím se k jejich
nemoci. Zdravotníci by měli využít dobu hospitalizace
k tomu, aby ověřili znalosti pacienta o příčinách
exacerbací astmatu, důvodech a správném způsobu jejich
léčení a poučili je, jak si mají počínat, když se zhoršují
potíže či klesají hodnoty PEF.546 Pacienti s anamnézou
život ohrožujících exacerbací či opakovaných hospitalizací
by měli být sledováni u specialistů na astma.
Po vyřazení z trvalého sledování by měl být pacient po
několik týdnů pravidelně sledován ošetřujícím lékařem či
specialistou na astma do doby, než je plicní funkce
v nejlepších hodnotách. Poté je vhodné vypracovat
dlouhodobý plán léčby, zahrnující modifikace
všeobecného léčebného plánu. Nemocní, kteří prodělali
akutní exacerbaci, vyžadující léčení na oddělení akutní
péče, by zejména měli být zařazeni do edukačního
programu, pokud je k dispozici.
149
ČÁST 6: ZAJIŠTĚNÍ PRAVIDELNÉ NÁSLEDNÉ PÉČE
Pacienti s astmatem potřebují pravidelný dohled a
podporu zdravotníka, který je obeznámen s jejich nemocí.
Pro ověření, že bylo dosaženo terapeutických cílů, je
nezbytné nepřetržité monitorování.
l
pacient neodpovídá optimálně na léčbu astmatu,
l
pacient vyžaduje ke kontrole astmatu 3. nebo 4. stupeň
péče (středně těžké až těžké perzistující astma),
I když má pacient astma pod kontrolou, jsou nezbytné
časté následné kontroly k posouzení domácích záznamů
PEF a příznaků, techniky při užívání léčby, rizikových
faktorů a metod, kterými jsou eliminovány.
l
pacient vyžaduje vedení při kontrole prostředí, při
zvážení imunoterapie, odvykání kouření, při
komplikacích terapie nebo při problémech s obtížnou
ochotou k dodržování léčebného plánu (compliance).
Konzultace specialisty na astma je doporučována
v situacích, kdy:
Jakmile je dosaženo kontroly nemoci, je nezbytné
pokračovat v pravidelných následných návštěvách
(v 1–6měsíčních intervalech, jak třeba). Zdravotníci musí
monitorovat a hodnotit léčebné plány, léky, techniku
pacientovy sebekontroly (např. pro užívání léků a
výdechoměrů, pro úpravu prostředí) a úroveň kontroly
astmatu (zprávy o PEF a příznacích). Nejvhodnější metoda
pro následné kontroly závisí na systému zdravotní péče.
Návštěvy pacienta u praktického lékaře nebo v ambulanci
specialisty, nebo návštěvy terénního pracovníka
u pacienta v domácím prostředí, spojení sledování
astmatu s návštěvou u lékaře z jiného důvodu (preventivní
prohlídka, akutní onemocnění jiné než astma) – všechny
tyto postupy mohou být vhodným prostředkem pro
zajištění následné péče, která je zásadní pro kontrolu
tohoto chronického onemocnění.
l
pacient měl život ohrožující exacerbaci astmatu, má
špatnou schopnost sebekontroly nebo obtížné rodinné
poměry,
l
známky a příznaky jsou atypické nebo jsou problémy
v diferenciální diagnóze,
l
astma komplikují jiné klinické stavy (např. sinusitida,
nosní polypy, aspergilóza, těžká rýma),
l
jsou indikovány dodatečné diagnostické testy (např.
kožní testy, rinoskopie, kompletní vyšetření funkce plic,
provokační testy),
ZVLÁŠTNÍ SITUACE
Zvýšená pozornost je v péči o astma nutná ve vztahu
k těhotenství, chirurgickým výkonům, fyzické aktivitě,
rýmě, sinusitidě a nosním polypům, profesnímu astmatu,
respiračním infekcím, gastroesofageálnímu refluxu
a astmatu indukovanému kyselinou acetylsalicylovou.
TĚHOTENSTVÍ
Tíže astmatu se během těhotenství často mění a pacientky
mohou potřebovat pečlivé sledování a úpravy léčby.
Retrospektivní a prospektivní studie naznačují, že se
během těhotenství v průměru u jedné třetiny žen astma
zhoršuje, u jedné třetiny se zlepšuje a u jedné třetiny
zůstává nezměněno.547–549
Ačkoliv jsou obavy z použití léků v těhotenství, špatně
kontrolované astma může nepříznivě ovlivnit plod, což
vede ke zvýšené perinatální mortalitě, zvýšenému výskytu
nedonošenosti a nízké porodní hmotnosti.548–549 Celková
perinatální prognóza dětí narozených matkám s dobře
vedeným astmatem během těhotenství je srovnatelná
s prognózou dětí narozených zdravým matkám.550
150
Proto je používání léčby zaměřené na zajištění optimální
kontroly astmatu odůvodněné dokonce i tehdy, nebyla-li
jejich bezpečnost v těhotenství jednoznačně prokázána.
U většiny léků užívaných v léčbě astmatu a rýmy –
s výjimkou α-adrenergních sloučenin bromfeniraminu
a epinefrinu – je málo důvodů předpokládat zvýšené riziko
pro plod. Správně monitorovaný theofylin, kromoglykát
sodný, inhalovaný beklomethason dipropionát a inhalační
β2-mimetika nejsou spojené se zvýšenou incidencí
abnormalit plodu. Bylo dokázáno, že inhalační
kortikosteroidy předcházejí exacerbacím astmatu zvláště
v těhotenství. (Důkaz B).551, 552 Akutní exacerbace by měly
být léčeny agresivně, aby se zabránilo fetální hypoxii.
Léčba by měla zahrnovat nebulizovaná β2-mimetika
s rychlým nástupem účinku a kyslík, systémové
kortikosteroidy by měly být nasazeny, pokud je to
nezbytné. Jako v jiných situacích, středem zájmu v léčbě
astmatu musí zůstat kontrola příznaků a udržení normální
funkce plic.
Všichni pacienti potřebují dostatečnou příležitost
diskutovat o bezpečnosti své léčby; to je zvláš důležité
pro ženy, které plánují těhotenství a pro nastávající matky.
Těhotné pacientky s astmatem by měly být informovány
o tom, že větší riziko pro jejich dítě spočívá ve špatně
kontrolovaném astmatu a měla by jim být zdůrazněna
bezpečnost nejmodernější léčby. Nezávislý tištěný
materiál poskytne pacientkám důležitou doplňující
podporu, dokonce i tam, kde je dobrý vzájemný vztah
mezi pacientkou a zdravotníkem.547, 553
CHIRURGICKÉ VÝKONY
Průdušková hyperreaktivita, obstrukce dýchacích cest
a hypersekrece hlenu predisponují pacienta s astmatem
k peroperačním a pooperačním respiračním komplikacím.
Pravděpodobnost těchto komplikací závisí na mnoha
faktorech, včetně tíže astmatu v době chirurgického
výkonu, typu výkonu (hrudní a horní břišní výkony
znamenají největší riziko) a typu anestézie (nejrizikovější je
celková anestézie s endotracheální intubací). Tyto faktory
je třeba posoudit před chirurgickým výkonem
anamnesticky, fyzikálním vyšetřením a zvláště měřením
funkce plic. Pokud je to možné, toto zhodnocení by mělo
být provedeno několik dnů před výkonem, aby zůstal čas
pro dodatečnou léčbu. Zejména jsou-li hodnoty FEV1 pod
80 % pacientovy osobní nejlepší hodnoty, je zapotřebí
krátký náraz kortikosteroidů k redukci obstrukce
(Důkaz C).554, 555 Navíc by pacienti, kteří užívali
v posledních 6 měsících systémové kortikosteroidy, měli
mít systémové krytí kortikosteroidy během chirurgického
výkonu (tj. 100 mg hydrokortisonu každých 8 hodin
intravenózně) s rychlým snížením ve 24 hodinách
následujících po chirurgickém výkonu. Prolongovaná
léčba kortikosteroidy může bránit hojení ran (Důkaz C).556
TĚLESNÁ AKTIVITA
Pro většinu pacientů s astmatem je fyzická aktivita
důležitým spouštěčem exacerbací astmatu. Pro některé
pacienty je to spouštěč jediný. Tento stav, u kterého
pozátěžová obstrukce odezní spontánně během
30–45 minut následujících po fyzické aktivitě, je
označován jako námahou indukované astma (excercise –
induced astma, EIA). Některé formy námahy, např. běh,
jsou silnějšími provokačními podněty.558 EIA se může
vyskytnout v jakýchkoliv klimatických podmínkách,
ale přibývá podstatně při dýchání suchého chladného
vzduchu a je méně obvyklé v horkém a vlhkém klimatu.558
EIA je jedním z projevů hyperreaktivity dýchacích cest
a není zvláštní formou astmatu. EIA často napovídá, že
pacientovo astma není pod řádnou kontrolou, proto
odpovídající protizánětlivá léčba obecně vede k redukci
příznaků spojených s námahou. Pro ty pacienty, kteří stále
prodělávají námahou indukované astma navzdory vhodné
terapii a pro ty, u kterých je námahou indukované astma
jedinou manifestací astmatu, je před námahou
nejúčinnější prevencí astmatu inhalace β2-mimetik
s rychlým nástupem účinku. U mnoha jiných sloučenin
(kromoglykát sodný, nedokromil, anticholinergika,
theofyliny, inhalační kortikosteroidy, antihistaminika H1,
anileukotrieny a β2-mimetika s dlouhodobým účinkem)
bylo prokázáno, že modulují EIA. Cvičení a dostatečné
rozcvičení také redukuje výskyt a tíži námahou
indukovaného astmatu.559, 560 U osob s astmatem může
fyzická zátěž zlepšit kardiopulmonální kondici bez změny
funkce plic. Není známo, zda se toto zlepšení kondice
odráží i ve zlepšené kvalitě života (Důkaz B).560
Vzhledem k tomu, že léčba EIA je tak účinná, není třeba,
aby se pacienti vyhýbali tělesné aktivitě. Místo toho je
cílem vedení léčby astmatu umožnit většině pacientů, aby
se účastnili jakékoliv aktivity, kterou si vyberou, aniž by
pociovali příznaky. Navíc by tělesná aktivita měla být pro
pacienty s EIA částí terapeutického režimu. Tělesná
cvičení snižuje nároky na ventilaci k zachování určité
úrovně aktivity. Protože tíže EIA závisí na ventilaci, dobře
trénovaní pacienti s EIA mají ponámahové příznaky pouze
po vyšším stupni fyzické aktivity než netrénovaní. Proto je
důležité doporučení, aby se pacienti s EIA sportu a tělesné
aktivitě nevyhýbali.560
RÝMA, SINUSITIDA A NOSNÍ POLYPY
Onemocnění horních dýchacích cest může u některých
pacientů s astmatem ovlivnit funkci dolních dýchacích
cest. Ačkoliv mechanismus spojený s tímto vztahem nebyl
dosud plně potvrzen, poslední studie prokázaly, že zánět
hraje rozhodující roli v patogenezi rýmy, sinusitidy
a nosních polypů, právě jako u astmatu.
Rýma
Astma a rýma se u jednoho pacienta často vyskytují
současně.561 Časté alergeny, jako jsou roztoči domácího
prachu, zvířecí epitelie, a méně často pyly a kyselina
acetylsalicylová nebo jiná nesteroidní antirevmatika
mohou postihnout nos i průdušky.562–564 Studie časového
vztahu mezi začátkem rýmy a astmatu ukázaly, že rýma
často předchází rozvoji astmatu.565 Většina pacientů
s astmatem – 75 % s alergickým astmatem a přes 80 %
s nealergickým astmatem – si stěžuje na příznaky sezónní
nebo celoroční alergické rýmy.561, 566
Jak astma, tak rýma jsou považovány za zánětlivá
onemocnění dýchacích cest. Mezi oběma stavy jsou ale
některé rozdíly z hlediska mechanismu, klinických rysů
a léčebného přístupu.
151
Ačkoliv zánět nosní a bronchiální sliznice jsou udržovány
podobným zánětlivým infiltrátem, zahrnujícím eozinofily,
žírné buňky a T lymfocyty, jsou rozdíly v mechanismu
obstrukce, vycházející ze strukturálních rozdílů mezi
nosem a průduškami.567 U rýmy je nosní obstrukce do
značné míry způsobena hyperémií cév, zatímco u astmatu
je reverzibilní obstrukce dýchacích cest většinou
způsobena kontrakcí hladkých svalů. Slizniční zánět
dýchacích cest způsobí u astmatu poškození epitelu,
ztluštění retikulární vrstvy subepitelové bazální membrány
a hypertrofii hladkých svalů dýchacích cest.568 U celoroční
rýmy není obvyklá ztráta epitelu.569
Léčba rýmy může zlepšit příznaky astmatu (Důkaz B).570
Protizánětlivé léky zahrnující kortikosteroidy, kromony,
antileukotrieny a anticholinergika jsou účinné u obou
onemocnění. Nicméně v léčbě obou stavů existují rozdíly:
některé léky jsou selektivně účinné na rýmu (např.
α-agonisté, tj. α-mimetika) a jiné na astma (např.
β-mimetika). Další, jako třeba H1-antagonisté, jsou
účinnější u rýmy než u astmatu (Důkaz A).571
Sinusitida
Sinusitida je komplikace infekcí horních dýchacích cest,
alergické rýmy, nosních polypů a jiných forem nosní
obstrukce. Akutní i chronická sinusitida mohou vyvolat
astma. Diagnóza sinusitidy vyžaduje potvrzení bu RTG
nebo CT, klinické nálezy při sinusitidě jsou často ke
stanovení diagnózy nedostatečné.572 Antibiotická léčba
sinusitidy bývá spojena s krátkodobým až střednědobým
zlepšením příznaků. Léčba je účinnější, pokud jsou
antibiotika podávána alespoň 10 dnů (Důkaz B).537 Léčba
by měla také zahrnovat léky k redukci nazální kongesce
(topická nazální dekongestiva nebo topické nazální
kortikosteroidy). Jakkoliv jsou tyto léky důležité, zůstávají
doplňkem k základní terapii astmatu.565, 571
Nosní polypy
Nosní polypy, spojené s astmatem a rýmou a často
s aspirinovou senzitivitou,574 se objevují především
u pacientů starších 40 let a jsou rozšířenější u pacientů
s negativními kožními testy. Různé studie ukázaly, že
7–15 % pacientů s astmatem má nosní polypy a nejvyšší
frekvenci polypů mají pacienti starší 50 let. Stejné studie
ukazují, že se polypy objevují u 36–96 % pacientů
netolerujících kyselinu acetylsalicylovou. Asi 29 až 70 %
pacientů s nosními polypy je posíláno na ORL oddělení
a alergologické ambulance s tím, že mají astma.574, 575
Děti s nosními polypy by měly být vyšetřeny na cystickou
fibrózu a syndrom nepohyblivých řasinek. Nosní polypy
jsou významně citlivé na kortikosteroidy a role topických
152
steroidů je ve strategii léčby tohoto stavu dobře
zavedená.571 Pacientům s chronickou nosní obstrukcí,
která přetrvává navzdory léčbě, může prospět chirurgický
výkon, ačkoliv role nazální chirurgie a chirurgie
paranazálních dutin v péči o nosní polypy nebyla exaktně
prokázána.
PROFESNÍ ASTMA
Astma je v průmyslových zemích nejčastějším profesním
respiračním onemocněním.576 Profesní astma je
definované jako astma způsobené expozicí látkám, se
kterými se setkáváme v pracovním prostředí. S astmatem
je spojeno přes 300 specifických profesních
látek.577, 578–580 Odhaduje se, že pracovní faktory jsou
spojeny přibližně s 1 z 10 případů astmatu v dospělém
věku, včetně nově začínajícího onemocnění a zhoršení již
existujícího astmatu.576 K povoláním spojeným s vysokým
rizikem profesního astmatu patří farmářství a práce
v zemědělství, malířství (včetně malířských sprejů),
úklidové a údržbářské práce a výroba plastů.577
Byly zjištěny dva typy profesního astmatu: imunologicky
a neimunologicky zprostředkované. Imunologicky
zprostředkované profesní astma je běžnější a má období
latence měsíce až roky od začátku expozice.581–583
Mechanismy, kterými různá pracovní agens indukují
senzibilizaci a astma, jsou do značné míry neznámé, ale
zahrnují alergické reakce zprostředkované IgE a možná
i buňkami zprostředkované alergické reakce nebo
obojí.584, 585 Neimunologicky zprostředkované profesní
astma nebo astma indukované dráždivými látkami
nastupuje tu latence. Syndrom reaktivní dysfunkce
dýchacích cest (Reactive Airway Dysfunction Syndrome –
RADS) je nejlepším příkladem astmatu indukovaného
dráždivými látkami. Typicky se příznaky astmatu spojené
s obstrukcí nebo s hyperreaktivitou dýchacích cest
objevují v průběhu 24 hodin po náhodné expozici vysoké
koncentraci dráždivého plynu, kouře nebo chemikálie
u předtím zdravé osoby a trvají nejméně 3 měsíce.586
Diagnóza profesního astmatu by měla být zvažována
u každého dospělého pacienta s novým nebo zhoršujícím
se astmatem. Zjištění astmatu profesního původu
vyžaduje systematické šetření o pacientově zaměstnání
a expozicích jako součást klinické anamnézy. Zlepšení
příznaků mimo pracoviště a zhoršení příznaků po návratu
do práce svědčí o profesním vztahu. V péči o profesní
astma se často vyžaduje, aby pacient změnil své
zaměstnání, diagnóza nese značné socioekonomické
důsledky a je důležité ji potvrdit objektivními prostředky.
Jednou metodou je monitorování PEF alespoň 4× denně
po dobu 2 týdnů, když je pacient v práci a po obdobné
období, kdy v prácí není.572, 587, 588 Tato metoda je často
užívána sama o sobě, ale doplnění o monitorování
nealergické hyperreaktivity dýchacích cest zajistí, že
změny v PEF při změnách pracovní expozice aktuálně
odrážejí profesní astma. Je jen málo center
s odpovídajícím vybavením pro specifické inhalační testy
k potvrzení diagnózy profesního astmatu.
Jakmile je stanovena diagnóza, je ideálním opatřením
úplné vyvarování se příslušné expozici.581, 582, 589
Profesní astma nemusí být úplně vratné, může
přetrvávat dokonce několik let po odstranění expozice
příčinné látce, zvláště pokud měl pacient příznaky po
dlouhou dobu před přerušením expozice.590, 591
Pokračující expozice může vést ke stále těžším až
potenciálně fatálním exacerbacím astmatu,592 k nižší
pravděpodobnosti následné remise a nakonec
k trvalému poškození funkce plic.593 Farmakologická
léčba profesního astmatu je shodná s terapií jiných
forem astmatu, ale nenahradí adekvátní vyhnutí se
rizikovému pracovnímu prostředí. Je vhodná
konzultace se specialistou pro péči o astma nebo
pro pracovní lékařství.
Atopie a kouření tabáku mohou zvyšovat riziko pracovní
senzibilizace u některých pracovníků ve specifických
zaměstnáních. Screening osob na atopii má v prevenci
profesního astmatu omezený význam.581 Nejdůležitější
metodou primární prevence profesního astmatu je
eliminace nebo redukce expozice náhradou jinými látkami
a odpovídajícími opatřeními hygieny práce.
RESPIRAČNÍ INFEKCE
Respirační infekce mají důležitý vztah k astmatu, nebo
vyvolávají pískoty a u mnoha pacientů zvyšují výskyt
příznaků. Epidemiologické studie prokázaly, že respirační
viry,594 možná i chlamydie, ale jen zřídka baktérie,595 jsou
infekčními mikroorganismy spojenými se zvýšenými
astmatickými příznaky. Respirační virus, který je
nejčastější příčinou pískotů v dětství, je respirační
syncytiální virus,50 zatímco rinoviry, které způsobují běžné
nachlazení, jsou hlavními spouštěči pískotů a zhoršeného
astmatu u starších dětí a dospělých.596 Jiné respirační viry,
jako jsou parainfluenza, influenza, adenovirus a
coronavirus, jsou také spojeny se zvýšeným výskytem
pískotů a s příznaky astmatu.597
Bylo identifikováno mnoho mechanismů, které vysvětlují
vznik pískotů a zvýšené bronchiální reaktivity při
respiračních infekcích, včetně poškození epitelu
dýchacích cest, tvorbu virus-specifických IgE protilátek,
zvýšené uvolnění mediátorů a rozvoj pozdní astmatické
odpovědi na inhalovaný antigen.596 Jsou tedy důkazy
o tom, že virové infekce jsou „adjuvantní“ pro zánětlivou
odpově a podporují rozvoj poškození dýchacích cest
zvýšením intenzity zánětu.599
Léčba infekčních exacerbací sleduje stejné principy
jako u jiných exacerbací astmatu. Jsou doporučována
inhalační β2-mimetika s rychlým nástupem účinku a
časné podání perorálních kortikosteroidů nebo
zvýšení dávky kortikosteroidů inhalačních. Vzhledem
k tomu, že zhoršení příznaků astmatu může často
trvat týdny po infekci, protizánětlivá léčba by měla
pokračovat několik týdnů k dosažení adekvátní
kontroly astmatu.
V současné době je studována role protivirové terapie
v prevenci exacerbace astmatu. Dosud není k dispozici
dostatek údajů k posouzení výhod a rizik očkování proti
chřipce u osob s astmatem.88
GASTROEZOFAGEÁLNÍ REFLUX
Vztah zvýšených příznaků astmatu, zejména nočních, ke
gastroezofageálnímu refluxu zůstává diskutovanou
otázkou, ačkoliv prevalence tohoto onemocnění je téměř
3× vyšší u všech pacientů s astmatem než v běžné
populaci.600–603 Většina těchto pacientů má také hiátovou
hernii, navíc užití methylxantinů může zvýšit
pravděpodobnost příznaků refluxu tím, že se uvolní dolní
jícnový svěrač.
Ke stanovení diagnózy je nejlepší simultánní monitorování
jícnového pH a funkce plic. Léčba by měla být zaměřena
na odstranění příznaků refluxu. Je obvykle účinná
a zahrnuje podávání menších a častějších porcí jídla,
vyhýbání se jídlu i nápojům mimo hlavní jídla a zvláště
pozdě večer, vyvarování se tučných jídel, alkoholu,
theofylinů a perorálních β2-mimetik, používání
H2-antagonistů nebo inhibitorů protonové pumpy,
užívání léků, které zvyšují tonus dolního jícnového
svěrače a spaní ve zvýšené poloze. Chirurgické řešení
je rezervováno pro pacienty s těžšími příznaky, s dobře
dokumentovanou ezofagitidou a selháním
medikamentózní léčby a není vždy úspěšné. Než je
chirurgický výkon nemocnému s astmatem doporučen,
mělo by být prokázáno, že reflux skutečně působí
příznaky astmatu.602, 603
Role antirefluxní terapie v kontrole astmatu u osob
s astmatem bez jasného vztahu astmatických příznaků
a refluxu je nejasná, nebo nezlepšuje jednoznačně
funkci plic, příznaky astmatu, noční astma nebo použití
protiastmatické léčby. Některé podskupiny pacientů
mohou mít z antirefluxní léčby užitek, ale je obtížné
předpovědět, kteří pacienti budou na tuto terapii
odpovídat.604
153
ASPIRINEM INDUKOVANÉ ASTMA (AIA)
Acetylsalicylová kyselina (ASA) a jiné nesteroidní
protizánětlivé léky (NSAID) působí exacerbace astmatu
u 4–28 % dospělých s astmatem, u dětí s astmatem je tato
reakce vzácná. Variabilita závisí na použitých
diagnostických kritériích.605
Průběh onemocnění a jeho klinický obraz jsou
charakteristické.605 Většina pacientů poprvé pociuje
příznaky během třetí až čtvrté dekády života. Typický
pacient zažívá intenzivní vazomotorickou rýmu,
charakterizovanou intermitentní a profúzní rinoreou.
V průběhu měsíců se objevuje chronická nazální
kongesce a fyzikální vyšetření často odhalí nosní polypy.
Astma a intolerance ASA se rozvíjejí během následujících
stadií nemoci. U těchto osob mívá astma protrahovaný
průběh. Intolerance sama probíhá pod typickým obrazem:
za hodinu po požití ASA se rozvine akutní exacerbace
astmatu, často doprovázená rinoreou, podrážděním
spojivek a šarlatovým zrudnutím hlavy a krku. Tyto reakce
jsou nebezpečné, nebo skutečně již jedna terapeutická
dávka ASA nebo jiného inhibitoru cyklooxygenázy může
provokovat prudký bronchospazmus, šok, ztrátu vědomí
a zástavu dýchání.606, 607
V dýchacích cestách pacientů s AIA je přítomen
perzistující zánět s význačnou eozinofilií, poškozením
epitelové výstelky, tvorbou cytokinů a zvýšenou
expresí adhezních molekul.608 Základním rysem AIA
je eozinofilní infiltrace tkáně dýchacích cest. Eozinofilů
je 4× více u pacientů s AIA než u osob s astmatem
tolerujících ASA a 15× více než u osob bez astmatu.609
U pacientů s AIA je význačně zvýšená exprese
interleukinu 5 (IL-5), o němž se ví, že je zapojen
do povolávání, aktivace, maturace a přežívání
eozinofilů.609 Tito pacienti, jejichž astma je
charakterizováno zvýšenou tvorbou cysteinylových
leukotrienů, také mají zvýšenou expresi syntázy
leukotrienu C4 (LTC4) v průduškách. Tento fenomén
je částečně vysvětlen genetickým polymorfismem
genu pro syntázu LTC4 nalezeným u 70 % pacientů
s AIA,610 obvyklou promotorovou variantou, která
predisponuje k astmatu senzitivnímu na ASA
posílením efektorového mechanismu bronchokonstrikce.
Nicméně přesný mechanismus, kterým aspirin působí
na cyklooxygenázu při spuštění bronchokonstrikce,
zůstává neznámý.
Ne všechny z rizikových léků vyvolávají nepříznivé reakce
se stejnou frekvencí. Záleží to na potenci
anticyklooxygenázové aktivity léku a dávce, stejně jako na
individuální senzitivitě pacienta.564
154
Ačkoliv pacientova klinická anamnéza může vzbuzovat
podezření na AIA, diagnóza může být stanovena s jistotou
jen provokací ASA provedenou pouze tam, kde je
k dispozici vybavení pro kardiopulmonální resuscitaci.
Nejsou k dispozici žádné testy in vitro vhodné pro
klinickou rutinní diagnostiku. Je-li nezbytné potvrzení
diagnózy AIA, je pacientům proveden provokační test
v době, kdy je jejich astma v remisi a jejich FEV1 je vyšší
než 70 % náležité nebo osobní nejlepší hodnoty. Orální
provokační testy jsou nebezpečné a nikoliv bez rizika
provokace prudké reakce. Měly by být nahrazeny
bezpečnější inhalační provokací lysin-aspirinem.611
Nazální provokace je méně senzitivní, ale bezpečnější než
inhalační testování a může být užita jako iniciální test
intolerance ASA.612 Všechny provokace by měly být
provedeny ráno v přítomnosti vysoce vyškoleného
a zkušeného lékaře a s dostupností podání akutní léčby.
Reakce je považována za pozitivní, pokud se objeví
pokles nejméně o 15 % FEV1 nebo PEF, doprovázený
příznaky bronchiální obstrukce a iritace nosu nebo očí.
Za nepřítomnosti těchto klinických nálezů je reakce
považována za pozitivní pouze tehdy, objeví-li se pokles
FEV1 nebo PEF o více než 20 %.
Pokud se jednou intolerance ASA nebo NSAID vyvine, je
přítomna po celý život. Pacienti s AIA by se měli vyhnout
aspirinu, všem výrobkům, které ho obsahují a jiným
analgetikům, která inhibují cyklooxygenázu a měli by se
vyhnout hemisukcinátu hydrokortisonu.613 Nicméně
takové vyloučení léků nezabrání progresi zánětlivého
onemocnění. Kortikosteroidy jsou nadále hlavní součástí
léčby, pro další kontrolu základního onemocnění mohou
být užitečné antileukotrieny (Důkaz B).564, 614
U NSAID-senzitivních pacientů s astmatem, kteří potřebují
NSAID pro jiná onemocnění, může být provedena
desenzibilizace v nemocnici pod dohledem specialisty.615
Po desenzibilizaci denní požití vysokých dávek ASA
redukuje u většiny pacientů s AIA příznaky zánětlivého
slizničního onemocnění, zejména v nose.564
ANAFYLAXE A ASTMA
Anafylaxe je potenciálně život ohrožující stav, který může
jak napodobit, tak komplikovat těžké astma. Podmínkou
účinné léčby anafylaxe je její časné rozpoznání. Možnost
anafylaxe by měla být zvažována v jakékoliv situaci, kdy
jsou podávány léky nebo biologické substance, zvláště
injekčně. Příklady dokumentovaných příčin anafylaxe
zahrnují podání alergenových extraktů při imunoterapii,
potravinovou intoleranci (ořechy, ryby, korýši, vejce,
mléko), podání vakcín vyrobených na ptačím základu,
bodnutí a kousnutí hmyzem, latexovou hypersenzitivitu,
podání léků (β-laktamová antibiotika, ASA a NSAID,
inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin – ACE) a
tělesnou zátěž.
Rizikové faktory pro výskyt anafylaxe zahrnují předchozí
anamnézu anafylaxe, přítomnost atopie, nestabilní
kortikosteroid-dependentní astma, alergenovou
imunoterapii a současné podávání β-blokátorů nebo
ACE-inhibitorů.616
Příznaky anafylaxe zahrnují zarudnutí, svědění, kopřivku
a angioedém, zasažení horních a dolních dýchacích cest,
jako jsou stridor, dušnost, pískoty nebo apnoe, závra
nebo synkopu s hypotenzí nebo bez hypotenze,
gastrointestinální příznaky jako jsou nausea, zvracení,
křeče a průjem. Diferenciální diagnóza akutní anafylaxe
zahrnuje akutní kopřivku, astma, angioedém, ischemickou
srdeční chorobu, arytmii, šok a křeče. Námahou
indukovaná anafylaxe je často spojena s léky nebo
potravinovou alergií, je specifickou fyzikální alergií a měla
by být odlišována od námahou indukovaného astmatu.617
Anafylaxe dýchacích cest by mohla vysvětlovat náhlý
začátek ataky astmatu a relativní rezistenci ataky
k akutním dávkám β2-mimetik u těžkého astmatu
s nepředvídatelným průběhem („brittle“ astmatu).618, 619
Je-li možnost, že se anafylaxe podílí na atace astmatu, měl
by být bronchodilatačním lékem volby adrenalin.
Okamžitá léčba anafylaxe je rozhodující a zahrnuje kyslík,
vodní roztok adrenalinu, injekční antihistaminikum,
intravenózní kortikosteroid a intravenózní přívod tekutin.
Prevence recidivy anafylaxe spočívá v identifikaci příčiny
a instruování pacienta, aby se jí vyvaroval, a aby si sám
aplikoval pohotovostní léčbu – adrenalin
v autoinjektoru.616
3.
Kerrebijn KF, van Essen-Zandvliet EE, Neijens HJ.
Effect of long-term treatment with inhaled
corticosteroids and beta-agonists on the bronchial
responsiveness in children with asthma. J Allergy
4.
Platts-Mills TA, Tovey ER, Mitchell EB, Moszoro H,
Nock P, Wilkins SR. Reduction of bronchial hyperreactivity during prolonged allergen avoidance.
Lancet 1982;2:675-8.
5.
Chan-Yeung M, Leriche J, Maclean L, Lam S.
Comparison of cellular and protein changes in
bronchial lavage fluid of symptomatic and
asymptomatic patients with red cedar asthma on follow-up examination. Clin Allergy 1988;18:359-65.
6.
Gibson PG, Wong BJ, Hepperle MJ, Kline PA,
Girgis-Gabardo A, Guyatt G, et al. A research
method to induce and examine a mild exacerbation
of asthma by withdrawal of inhaled corticosteroid.
7.
Gupta D, Aggarwal AN, Subalaxmi MV, Jindal SK.
Assessing severity of asthma: spirometric correlates
with visual analogue scale (VAS). Indian J Chest
Dis Allied Sci 2000;42:95-100.
8.
Sears MR. Increasing asthma mortality–fact or
artifact? J Allergy Clin Immunol 1988;82:957-60.
9.
Lebowitz MD. The use of peak expiratory flow rate
measurements in respiratory disease. Pediatr
Pulmonol 1991;11:166-74.
10.
National Heart, Lung, and Blood Institute.
Statement on Technical Standards for Peak Flow
Meters. Bethesda, MD: US Department of Health
and Human Services; 1991. NIH Pub. No. 92-2133.
11.
Standardization of spirometry–1987 update.
Statement of the American Thoracic Society. Am
Rev Respir Dis 1987;136:1285-98.
12.
Reijonen TM, Korppi M. One-year follow-up of
young children hospitalized for wheezing: the
influence of early anti-inflammatory therapy and risk
factors for subsequent wheezing and asthma.
Pediatr Pulmonol 1998;26:113-9.
LITERATURA
1.
2.
Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, Kiviranta K,
Koskinen S, Lehtonen K, et al. Comparison of a
beta 2-agonist, terbutaline, with an inhaled
corticosteroid, budesonide, in newly detected
van Essen-Zandvliet EE, Hughes MD, Waalkens
HJ, Duiverman EJ, Pocock SJ, Kerrebijn KF. Effects
of 22 months of treatment with inhaled
corticosteroids and/or beta-2-agonists on lung
function, airway responsiveness, and symptoms in
children with asthma. The Dutch Chronic Nonspecific
Lung Disease Study Group. Am Rev
Respir Dis 1992;146:547-54.
155
13.
14.
Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE, Pedersen
OF, Peslin R, Yernault JC. Lung volumes and
forced ventilatory flows. Report of Working Party for
1993;16:Suppl:5-40S.
Quanjer PH, Lebowitz MD, Gregg I, Miller MR,
Pedersen OF. Peak expiratory flow: conclusions
and recommendations of a Working Party of the
European Respiratory Society. Eur Respir J
1997;24 16 Suppl:2-8S.
15.
1982;37:423-9.
16.
Godfrey S, Kamburoff PL, Nairn JR. Spirometry,
lung volumes and airway resistance in normal
children aged 5 to 18 years. Br J Dis Chest
1970;64:15-24.
17.
Gregg I, Nunn AJ. Peak expiratory flow in normal
subjects. Br Med J 1973;3:282-4.
18.
Quackenboss JJ, Lebowitz MD, Krzyzanowski M.
The normal range of diurnal changes in peak
expiratory flow rates. Relationship to symptoms and
respiratory disease. Am Rev Respir Dis
1991;143:323-30.
19.
20.
21.
Reddel HK, Salome CM, Peat JK, Woolcock AJ.
Which index of peak expiratory flow is most useful
in the management of stable asthma? Am J Respir
Crit Care Med 1995;151:1320-5.
National Asthma Education and Prevention
Program. Guidelines for the diagnosis and
management of asthma. Bethesda, MD: National
Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes
of Health; 1997. Available from
http://www.nhlbi.nih.gov.
Asher I, Boner A, Chuchalin A, Custovic A, Dagli E,
Haus M, et al. Prevention of allergy and asthma:
interim report. Allergy 2000;55:1069-88.
22.
Jones CA, Holloway JA, Warner JO. Does atopic
disease start in foetal life? Allergy 2000;55:2-10.
156
23.
Bousquet J, Yssel H, Vignola AM. Is allergic asthma
associated with delayed fetal maturation or the
persistence of conserved fetal genes? Allergy
2000;55:1194-7.
24.
Warner JO, Warner JA, Pohunek P, Rao R,
Marguet C, Clough JB, et al. Markers of allergy & inflammation. Pediatr Allergy Immunol 1998;9:53-7.
25.
Jarrett EE, Miller HR. Production and activities of
IgE in helminth infection. Prog Allergy
1982;31:178-233.
26.
Jenmalm MC, Bjorksten B. Cord blood levels of
immunoglobulin G subclass antibodies to food and
inhalant allergens in relation to maternal atopy and
the development of atopic disease during the first 8
years of life. Clin Exp Allergy 2000;30:34-40.
27.
Glovsky MM, Ghekiere L, Rejzek E. Effect of
maternal immunotherapy on immediate skin test
reactivity, specific rye I IgG and IgE antibody, and
total IgE of the children. Ann Allergy 1991;67:21-4.
28.
Kramer MS. Maternal antigen avoidance during
pregnancy for preventing atopic disease in infants of
2000;2.
29.
Hide DW, Matthews S, Tariq S, Arshad SH.
Allergen avoidance in infancy and allergy at 4 years
of age. Allergy 1996;51:89-93.
30.
Zeiger RS. Secondary prevention of allergic
disease: an adjunct to primary prevention. Pediatr
Allergy Immunol 1995;6:127-38.
31.
Isolauri E, Sutas Y, Salo MK, Isosomppi R, Kaila M.
Elimination diet in cow's milk allergy: risk for
impaired growth in young children. J Pediatr
1998;132:1004-9.
32.
Kramer MS. Maternal antigen avoidance during
lactation for preventing atopic disease in infants of
2000;2.
33.
Sporik R, Holgate ST, Platts-Mills TA, Cogswell JJ.
Exposure to house-dust mite allergen (Der p I) and
the development of asthma in childhood. A
prospective study. N Engl J Med 1990;323:502-7.
34.
Lau S, Illi S, Sommerfeld C, Niggemann B,
Bergmann R, von Mutius E, et al. Early exposure to
house-dust mite and cat allergens and development
of childhood asthma: a cohort study. Multicentre
Allergy Study Group. Lancet 2000;356:1392-7.
35.
Chan-Yeung M, McClean PA, Sandell PR, Slutsky
AS, Zamel N. Sensitization to cat without direct
exposure to cats. Clin Exp Allergy 1999;29:762-5.
36.
Ichikawa K, Iwasaki E, Baba M, Chapman MD. High
prevalence of sensitization to cat allergen among
Japanese children with asthma, living without cats.
37.
Hesselmar B, Aberg N, Aberg B, Eriksson B,
Bjorksten B. Does early exposure to cat or dog
protect against later allergy development? Clin Exp
Allergy 1999;29:611-7.
38.
Platts-Mills TA, Vaughan JW, Blumenthal K, Pollart
Squillace S, Sporik RB. Serum IgG and IgG4
antibodies to Fel d 1 among children exposed to 20
microg Fel d 1 at home: relevance of a nonallergic
modified Th2 response. Int Arch Allergy Immunol
2001;124:126-9.
39.
Holt PG, Macaubas C. Development of long-term
tolerance versus sensitisation to environmental
allergens during the perinatal period. Curr Opin
Immunol 1997;9:782-7.
40.
Warner JO. Worldwide variations in the prevalence
of atopic symptoms: what does it all mean? Thorax
1999;54 Suppl 2:S46-51.
41.
Ball TM, Castro-Rodriguez JA, Griffith KA, Holberg
CJ, Martinez FD, Wright AL. Siblings, day-care
attendance, and the risk of asthma and wheezing
during childhood. N Engl J Med 2000;343:538-43.
42.
Illi S, von Mutius E, Lau S, Bergmann R,
Niggemann B, Sommerfeld C, et al. Early childhood
infectious diseases and the development of asthma
up to school age: a birth cohort study. BMJ
2001;322:390-5.
43.
Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman
B, Bjorksten B. Asthma and immunoglobulin E
antibodies after respiratory syncytial virus
bronchiolitis: a prospective cohort study with
matched controls. Pediatrics 1995;95:500-5.
44.
Kopp-Hoolihan L. Prophylactic and therapeutic uses
of probiotics: a review. J Am Diet Assoc
2001;101:229-38.
45.
Bjorksten B, Naaber P, Sepp E, Mikelsaar M. The
intestinal microflora in allergic Estonian and
Swedish 2-year-old children [published erratum
appears in Clin Exp Allergy 2000;30:1047]. Clin
Exp Allergy 1999;29:342-6.
46.
Isolauri E, Sutas Y, Kankaanpaa P, Arvilommi H,
Salminen S. Probiotics: effects on immunity. Am J
Clin Nutr 2001;73:444S-50S.
47.
Strachan DP, Cook DG. Health effects of passive
smoking. 6. Parental smoking and childhood
asthma: longitudinal and case-control studies.
Thorax 1998;53:204-12.
48.
smoking. 5. Parental smoking and allergic
sensitisation in children. Thorax 1998;53:117-23.
49.
Kulig M, Luck W, Lau S, Niggemann B, Bergmann
R, Klettke U, et al. Effect of pre- and postnatal
tobacco smoke exposure on specific sensitization to
food and inhalant allergens during the first 3 years
of life. Multicenter Allergy Study Group, Germany.
Allergy 1999;54:220-8.
50.
51.
Dezateux C, Stocks J, Dundas I, Fletcher ME.
Impaired airway function and wheezing in infancy:
the influence of maternal smoking and a genetic
predisposition to asthma. Am J Respir Crit Care
Med 1999;159:403-10.
52.
Iikura Y, Naspitz CK, Mikawa H, Talaricoficho S,
Baba M, Sole D, et al. Prevention of asthma by
ketotifen in infants with atopic dermatitis. Ann
Allergy 1992;68:233-6.
53.
Allergic factors associated with the development of
asthma and the influence of cetirizine in a doubleblind,
randomised, placebo-controlled trial: first
results of ETAC. Early Treatment of the Atopic
Child. Pediatr Allergy Immunol 1998;9:116-24.
157
54.
Johnstone DE, Dutton A. The value of hyposensitization
therapy for bronchial asthma in children–a 14-year
study. Pediatrics 1968;42:793-802.
55.
Custovic A, Simpson A, Woodcock A. Importance of
indoor allergens in the induction of allergy and
elicitation of allergic disease. Allergy 1998;53:11520.
56.
57.
Gotzsche PC, Hammarquist C, Burr M. House dust
mite control measures in the management of
asthma: meta- analysis. BMJ 1998;317:1105-10;
discussion 10.
Gotzsche PC, Johansen HK, Hammarquist C, Burr
ML. House dust mite control measures for asthma
(Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev
2001;2.
58.
Woodcock A, Custovic A. Role of the indoor
environment in determining the severity of asthma.
Thorax 1998;53 Suppl 47-51S.
59.
Peroni DG, Boner AL, Vallone G, Antolini I, Warner
JO. Effective allergen avoidance at high altitude
reduces allergen-induced bronchial
hyperresponsiveness. Am J Respir Crit Care Med
1994;149:1442-6.
60.
Charpin D, Birnbaum J, Haddi E, Genard G,
Lanteaume A, Toumi M, et al. Altitude and allergy to
house-dust mites. A paradigm of the influence of
environmental exposure on allergic sensitization.
Am Rev Respir Dis 1991;143:983-6.
61.
Platts-Mills TA, Thomas WR, Aalberse RC, Vervloet
D, Champman MD. Dust mite allergens and
asthma: report of a second international workshop.
62.
Turner KJ, Dowse GK, Stewart GA, Alpers MP,
Woolcock AJ. Prevalence of asthma in the South
Fore people of the Okapa District of Papua New
Guinea. Features associated with a recent dramatic
increase. Int Arch Allergy Appl Immunol
1985;77:158-62.
63.
Ehnert B, Lau-Schadendorf S, Weber A, Buettner P,
Schou C, Wahn U. Reducing domestic exposure to
dust mite allergen reduces bronchial hyperreactivity
in sensitive children with asthma. J Allergy Clin
Immunol 1992;90:135-8.
158
64.
Carswell F, Birmingham K, Oliver J, Crewes A,
Weeks J. The respiratory effects of reduction of mite
allergen in the bedrooms of asthmatic children–a
double-blind controlled trial. Clin Exp Allergy
1996;26:386-96.
65.
Wickman M, Emenius G, Egmar AC, Axelsson G,
Pershagen G. Reduced mite allergen levels in
dwellings with mechanical exhaust and supply ventilation. Clin Exp Allergy 1994;24:109-14.
66.
Custovic A, Taggart SC, Kennaugh JH, Woodcock
A. Portable dehumidifiers in the control of house
dust mites and mite allergens. Clin Exp Allergy
1995;25:312-6.
67.
Niven R, Fletcher AM, Pickering AC, Custovic A,
Sivour JB, Preece AR, et al. Attempting to control
mite allergens with mechanical ventilation and
dehumidification in British houses. J Allergy Clin
Immunol 1999;103:756-62.
68.
Custovic A, Simpson BM, Simpson A, Hallam C,
Craven M, Brutsche M, et al. Manchester Asthma
and Allergy Study: low-allergen environment can be
achieved and maintained during pregnancy and in
early life. J Allergy Clin Immunol 2000;105:252-8.
69.
Custovic A, Green R, Taggart SC, Smith A,
Pickering CA, Chapman MD, et al. Domestic
allergens in public places. II: Dog (Can f1) and
cockroach (Bla g 2) allergens in dust and mite, cat,
dog and cockroach allergens in the air in public
buildings. Clin Exp Allergy 1996;26:1246-52.
70.
Almqvist C, Larsson PH, Egmar AC, Hedren M,
Malmberg P, Wickman M. School as a risk
environment for children allergic to cats and a site
for transfer of cat allergen to homes. J Allergy Clin
Immunol 1999;103:1012-7.
71.
Enberg RN, Shamie SM, McCullough J, Ownby DR.
Ubiquitous presence of cat allergen in cat-free buildings: probable dispersal from human clothing. Ann
Allergy 1993;70:471-4.
72.
Wood RA, Chapman MD, Adkinson NF Jr,
Eggleston PA. The effect of cat removal on allergen
content in household-dust samples. J Allergy Clin
Immunol 1989;83:730-4.
73.
McDonald LG, Tovey E. The role of water
temperature and laundry procedures in reducing
house dust mite populations and allergen content of
bedding. J Allergy Clin Immunol 1992;90:599-608.
84.
smoking. 1. Parental smoking and lower respiratory
illness in infancy and early childhood. Thorax
1997;52:905-14.
74.
Woodfolk JA, Hayden ML, Miller JD, Rose G,
Chapman MD, Platts-Mills TA. Chemical treatment
of carpets to reduce allergen: a detailed study of the
effects of tannic acid on indoor allergens. J Allergy
85.
Vandenplas O, Delwiche JP, Depelchin S, Sibille Y,
Vande Weyer R, Delaunois L. Latex gloves with a
lower protein content reduce bronchial reactions in
subjects with occupational asthma caused by latex.
75.
Kalra S, Owen SJ, Hepworth J, Woodcock A.
Airborne house dust mite antigen after vacuum
cleaning [letter]. Lancet 1990;336:449.
86.
76.
Colloff MJ. Use of liquid nitrogen in the control of
house dust mite populations. Clin Allergy
1986;16:41-7.
Hunt LW, Boone-Orke JL, Fransway AF, Fremstad
CE, Jones RT, Swanson MC, et al. A medicalcenterwide, multidisciplinary approach to the
problem of natural rubber latex allergy. J Occup
Environ Med 1996;38:765-70.
87.
Nicholson KG, Nguyen-Van-Tam JS, Ahmed AH,
Wiselka MJ, Leese J, Ayres J, et al. Randomised
placebo-controlled crossover trial on effect of
inactivated influenza vaccine on pulmonary function
in asthma. Lancet 1998;351:326-31.
88.
Cates CJ, Jefferson TO, Bara AI, Rowe BH.
Vaccines for preventing influenza in people with
asthma. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
89.
Barnes PJ, Pedersen S, Busse WW. Efficacy and
safety of inhaled corticosteroids. New
developments. Am J Respir Crit Care Med
1998;157:S1-53.
90.
Jeffery PK, Godfrey RW, Adelroth E, Nelson F,
Rogers A, Johansson SA. Effects of treatment on
airway inflammation and thickening of basement
membrane reticular collagen in asthma. A
quantitative light and electron microscopic study.
Am Rev Respir Dis 1992;145:890-9.
91.
Djukanovic R, Wilson JW, Britten KM, Wilson SJ,
Walls AF, Roche WR, et al. Effect of an inhaled
corticosteroid on airway inflammation and
symptoms in asthma. Am Rev Respir Dis
1992;145:669-74.
92.
Gardiner PV, Ward C, Booth H, Allison A, Hendrick
DJ, Walters EH. Effect of eight weeks of treatment
with salmeterol on bronchoalveolar lavage
inflammatory indices in asthmatics. Am J Respir
Crit Care Med 1994;150:1006-11.
77.
Colloff MJ, Taylor C, Merrett TG. The use of
domestic steam cleaning for the control of house
dust mites. Clin Exp Allergy 1995;25:1061-6.
78.
Custovic A, Green R, Fletcher A, Smith A, Pickering
CA, Chapman MD, et al. Aerodynamic properties of
the major dog allergen Can f 1: distribution in homes,
concentration, and particle size of allergen in the air.
79.
de Blay F, Chapman MD, Platts-Mills TA. Airborne
cat allergen (Fel d I). Environmental control with the
cat in situ. Am Rev Respir Dis 1991;143:1334-9.
80.
Klucka CV, Ownby DR, Green J, Zoratti E. Cat
shedding of Fel d I is not reduced by washings,
Allerpet-C spray, or acepromazine. J Allergy Clin
Immunol 1995;95:1164-71.
81.
Green R, Simpson A, Custovic A, Faragher B,
Chapman M, Woodcock A. The effect of air filtration
on airborne dog allergen. Allergy 1999;54:484-8.
82.
83.
Rosenstreich DL, Eggleston P, Kattan M, Baker D,
Slavin RG, Gergen P, et al. The role of cockroach
allergy and exposure to cockroach allergen in
causing morbidity among inner-city children with
Eggleston PA, Wood RA, Rand C, Nixon WJ, Chen
PH, Lukk P. Removal of cockroach allergen from
inner-city homes. J Allergy Clin Immunol
1999;104:842-6.
159
93.
94.
95.
Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. A comparative
study of the effects of an inhaled corticosteroid,
budesonide, and a beta 2-agonist, terbutaline, on
airway inflammation in newly diagnosed asthma: a
randomized, double-blind, parallel-group controlled
trial. J Allergy Clin Immunol 1992;90:32-42.
Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, Kiviranta K,
Koskinen S, Lehtonen K, et al. Effects of reducing
or discontinuing inhaled budesonide in patients with
mild asthma. N Engl J Med 1994;331:700-5.
103. Bisgaard H. A metal aerosol holding chamber
devised for young children with asthma.
Eur Respir J 1995;8:856-60.
104. Brown PH, Greening AP, Crompton GK. Large
volume spacer devices and the influence of high
dose beclomethasone dipropionate on
hypothalamo-pituitary-adrenal axis function. Thorax
1993;48:233-8.
105. Newhouse MT. Emergency department
management of life-threatening asthma. Are
nebulizers obsolete? Chest 1993;103:661-3.
Simons FE. A comparison of beclomethasone,
salmeterol, and placebo in children with asthma.
Canadian Beclomethasone Dipropionate-Salmeterol
Xinafoate Study Group. N Engl J Med
1997;337:1659-65.
106. Turner MO, Patel A, Ginsburg S, FitzGerald JM.
Bronchodilator delivery in acute airflow obstruction.
A meta-analysis. Arch Intern Med 1997;157:1736-44.
96.
Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA,
Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al. Inhaled
corticosteroid reduction and elimination in patients
with persistent asthma receiving salmeterol: a
randomized controlled trial. JAMA 2001;285:2594-603.
107. Langley PC. The technology of metered-dose
inhalers and treatment costs in asthma: a
retrospective study of breath actuation versus
traditional press-and-breathe inhalers. Clin Ther
1999;21:236-53.
97.
Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, Chinchilli VM,
Lemanske RF Jr, Sorkness CA, et al. Long-acting
beta2-agonist monotherapy vs continued therapy
with inhaled corticosteroids in patients with
persistent asthma: a randomized controlled trial.
JAMA 2001;285:2583-93.
108. Newman SP. A comparison of lung deposition
patterns between different asthma inhalers.
J Aerosol Med 1995;8 Suppl 3:21-6S.
98.
Malmstrom K, Rodriguez-Gomez G, Guerra J,
Villaran C, Pineiro A, Wei LX, et al. Oral
montelukast, inhaled beclomethasone, and placebo
for chronic asthma. A randomized, controlled trial.
Montelukast/Beclomethasone Study Group. Ann
Intern Med 1999;130:487-95.
110. Leach CL, Davidson PJ, Boudreau RJ. Improved
airway targeting with the CFC-free HFAbeclomethasone metered-dose inhaler compared
with CFC-beclomethasone. Eur Respir J
1998;12:1346-53.
99.
Hall IP. Pharmacogenetics of asthma. Eur Respir J
2000;15:449-51.
100. Anderson SD, Rozea PJ, Dolton R, Lindsay DA.
Inhaled and oral bronchodilator therapy in exercise
induced asthma. Aust N Z J Med 1975;5:544-50.
101. Shaw RJ, Waller JF, Hetzel MR, Clark TJ. Do oral
and inhaled terbutaline have different effects on the
lung? Br J Dis Chest 1982;76:171-6.
102. Cates CJ, Rowe BH. Holding chambers versus
nebulisers for beta-agonist treatment of acute
160
109. Dolovich M. New delivery systems and propellants.
Can Respir J 1999;6:290-5.
111. Harrison LI, Soria I, Cline AC, Ekholm BP.
Pharmacokinetic differences between
chlorofluorocarbon and chlorofluorocarbon-free
metered dose inhalers of beclomethasone
dipropionate in adult asthmatics. J Pharm
Pharmacol 1999;51:1235-40.
112. Wilson JW, Djukanovic R, Howarth PH, Holgate ST.
Inhaled beclomethasone dipropionate
downregulates airway lymphocyte activation in
atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med
1994;149:86-90.
113. The Childhood Asthma Managment Program
Research Group. Long term effects of budesonide
or nedocromil in children with asthma. N Engl J
Med 2000;343:1054-63.
114. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B.
Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention
of death from asthma. N Engl J Med
2000;343:332-6.
115. Busse WW, Chervinsky P, Condemi J, Lumry WR,
Petty TL, Rennard S, et al. Budesonide delivered by
Turbuhaler is effective in a dose-dependent fashion
when used in the treatment of adult patients with
chronic asthma [published erratum appears in J
Allergy Clin Immunol 1998;102:511]. J Allergy Clin
Immunol 1998;101:457-63.
116. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, Tattersfield
AE, O’Byrne P, Barnes PJ, et al. Effect of inhaled
formoterol and budesonide on exacerbations of
asthma. Formoterol and Corticosteroids
Establishing Therapy (FACET) International Study
Group. N Engl J Med 1997;337:1405-11.
117. Mash B, Bheekie A, Jones PW. Inhaled vs oral
steroids for adults with chronic asthma. Cochrane
118. Toogood JH, Baskerville J, Jennings B, Lefcoe NM,
Johansson SA. Bioequivalent doses of budesonide
and prednisone in moderate and severe asthma.
119. Williamson IJ, Matusiewicz SP, Brown PH,
Greening AP, Crompton GK. Frequency of voice
problems and cough in patients using pressurized
aerosol inhaled steroid preparations. Eur Respir J
1995;8:590-2.
120. Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled
corticosteroid therapy: A systematic review and
meta-analysis. Arch Intern Med 1999;159:941-55.
121. Kamada AK, Szefler SJ, Martin RJ, Boushey HA,
Chinchilli VM, Drazen JM, et al. Issues in the use of
inhaled glucocorticoids. The Asthma Clinical
Research Network. Am J Respir Crit Care Med
1996;153:1739-48.
122. Selroos O, Halme M. Effect of a volumatic spacer
and mouth rinsing on systemic absorption of inhaled
corticosteroids from a metered dose inhaler and dry
powder inhaler. Thorax 1991;46:891-4.
123. Mak VH, Melchor R, Spiro SG. Easy bruising as a
side-effect of inhaled corticosteroids. Eur Respir J
1992;5:1068-74.
124. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, Schouten JP,
Postma DS, Pride NB, et al. Long-term treatment
with inhaled budesonide in persons with mild
chronic obstructive pulmonary disease who
continue smoking. European Respiratory Society
Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease.
N Engl J Med 1999;340:1948-53.
125. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in
pulmonary function in chronic obstructive pulmonary
disease. N Engl J Med 2000;343:1902-9.
126. Pauwels RA, Yernault JC, Demedts MG, Geusens
P. Safety and efficacy of fluticasone and
beclomethasone in moderate to severe asthma.
Belgian Multicenter Study Group. Am J Respir Crit
Care Med 1998;157:827-32.
127. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Inhaled
and nasal glucocorticoids and the risks of ocular
hypertension or open-angle glaucoma. JAMA
1997;277:722-7.
128. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use of
inhaled corticosteroids and the risk of cataracts.
N Engl J Med 1997;337:8-14.
129. Agertoft L, Larsen FE, Pedersen S. Posterior
subcapsular cataracts, bruises and hoarseness in
children with asthma receiving long-term treatment
with inhaled budesonide. Eur Respir J
1998;12:130-5.
130. Toogood JH, Markov AE, Baskerville J, Dyson C.
Association of ocular cataracts with inhaled and oral
steroid therapy during long-term treatment of
131. Simons FE, Persaud MP, Gillespie CA, Cheang M,
Shuckett EP. Absence of posterior subcapsular
cataracts in young patients treated with inhaled
glucocorticoids. Lancet 1993;342:776-8.
132. Dunlap NE, Fulmer JD. Corticosteroid therapy in
asthma. Clin Chest Med 1984;5:669-83.
133. Recommendations for the prevention and treatment
of glucocorticoid-induced osteoporosis. American
College of Rheumatology Task Force on
Osteoporosis Guidelines. Arthritis Rheum
1996;39:1791-801.
161
134. Eastell R, Reid DM, Compston J, Cooper C,
Fogelman I, Francis RM, et al. A UK Consensus
Group on management of glucocorticoid-induced
osteoporosis: an update. J Intern Med
1998;244:271-92.
145. Kidney J, Dominguez M, Taylor PM, Rose M,
Chung KF, Barnes PJ. Immunomodulation by
theophylline in asthma. Demonstration by
withdrawal of therapy. Am J Respir Crit Care Med
1995;151:1907-14.
135. Health advisory for new asthma drug. Food and
Drug Administration, US Department of Health and
Human Services, 1998. Available from
http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS0081
0.html.
146. Sullivan P, Bekir S, Jaffar Z, Page C, Jeffery P,
Costello J. Anti-inflammatory effects of low-dose
oral theophylline in atopic asthma [published
erratum appears in Lancet 1994;343:1512]. Lancet
1994;343:1006-8.
136. Inhaled corticosteroids and severe viral infections.
Executive Committee. American Academy of
Allergy and Immunology. J Allergy Clin Immunol
1993;92:223-8.
147. Weinberger M, Hendeles L. Theophylline in asthma.
N Engl J Med 1996;334:1380-8.
137. Goldstein SL, Somers MJ, Lande MB, Brewer ED,
Jabs KL. Acyclovir prophylaxis of varicella in
children with renal disease receiving steroids.
Pediatr Nephrol 2000;14:305-8.
138. Norris AA. Pharmacology of sodium cromoglycate.
Clin Exp Allergy 1996;26 Suppl 4:5-7S
139. Diaz P, Galleguillos FR, Gonzalez MC, Pantin CF,
Kay AB. Bronchoalveolar lavage in asthma: the
effect of disodium cromoglycate (cromolyn) on
leukocyte counts, immunoglobulins, and
complement. J Allergy Clin Immunol 1984;74:41-8.
140. Devalia JL, Rusznak C, Abdelaziz MM, Davies RJ.
Nedocromil sodium and airway inflammation in vivo
and in vitro. J Allergy Clin Immunol 1996;98:S51-7.
141. Edwards AM. Sodium cromoglycate (Intal) as an
anti-inflammatory agent for the treatment of chronic
asthma. Clin Exp Allergy 1994;24:612-23.
142. Bel EH, Timmers MC, Hermans J, Dijkman JH,
Sterk PJ. The long-term effects of nedocromil
sodium and beclomethasone dipropionate on
bronchial responsiveness to methacholine in
nonatopic asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis
1990;141:21-8.
143. Szefler SJ, Nelson HS. Alternative agents for antiinflammatory treatment of asthma. J Allergy Clin
Immunil 1998;102:S23-35.
144. Barnes PJ, Pauwels RA. Theophylline in the
management of asthma: time for reappraisal?
Eur Respir J 1994;7:579-91.
162
148. Rivington RN, Boulet LP, Cote J, Kreisman H, Small
DI, Alexander M, et al. Efficacy of Uniphyl,
salbutamol, and their combination in asthmatic
patients on high-dose inhaled steroids. Am J Respir
Crit Care Med 1995;151:325-32.
149. Tinkelman DG, Reed CE, Nelson HS, Offord KP.
Aerosol beclomethasone dipropionate compared
with theophylline as primary treatment of chronic,
mild to moderately severe asthma in children.
Pediatrics 1993;92:64-77.
150. Reed CE, Offord KP, Nelson HS, Li JT, Tinkelman
DG. Aerosol beclomethasone dipropionate spray
compared with theophylline as primary treatment for
chronic mild-to-moderate asthma. The American
Academy of Allergy, Asthma and Immunology
Beclomethasone Dipropionate-Theophylline Study
Group. J Allergy Clin Immunol 1998;101:14-23.
151. Evans DJ, Taylor DA, Zetterstrom O, Chung KF,
O'Connor BJ, Barnes PJ. A comparison of low-dose
inhaled budesonide plus theophylline and high-dose
inhaled budesonide for moderate asthma. N Engl J
Med 1997;337:1412-8.
152. Ukena D, Harnest U, Sakalauskas R, Magyar P,
Vetter N, Steffen H, et al. Comparison of addition of
theophylline to inhaled steroid with doubling of the
dose of inhaled steroid in asthma. Eur Respir J
1997;10:2754-60.
153. Lim S, Jatakanon A, Gordon D, Macdonald C,
Chung KF, Barnes PJ. Comparison of high dose
inhaled steroids, low dose inhaled steroids plus low
dose theophylline, and low dose inhaled steroids
alone in chronic asthma in general practice. Thorax
2000;55:837-41.
154. Davies B, Brooks G, Devoy M. The efficacy and
safety of salmeterol compared to theophylline:
meta-analysis of nine controlled studies. Respir
Med 1998;92:256-63.
164. Palmqvist M, Ibsen T, Mellen A, Lotvall J.
Comparison of the relative efficacy of formoterol
and salmeterol in asthmatic patients. Am J Respir
Crit Care Med 1999;160:244-9.
155. Wilson AJ, Gibson PG, Coughlan J. Long acting
beta-agonists versus theophylline for maintenance
treatment of asthma. Cochrane Database Syst Rev
2000;2.
165. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, Seltzer
JM, Southern DL, Kemp JP, et al. A comparison of
salmeterol with albuterol in the treatment of mild-tomoderate asthma. N Engl J Med 1992;327:1420-5.
156. Nelson HS. Beta-adrenergic bronchodilators.
N Engl J Med 1995;333:499-506.
166. Kesten S, Chapman KR, Broder I, Cartier A, Hyland
RH, Knight A, et al. A three-month comparison of
twice daily inhaled formoterol versus four times daily
inhaled albuterol in the management of stable
157. Boulet LP. Long- versus short-acting beta 2agonists. Implications for drug therapy Drugs
1994;47:207-22.
158. Roberts JA, Bradding P, Britten KM, Walls AF, Wilson
S, Gratziou C, et al. The long-acting beta2-agonist
salmeterol xinafoate: effects on airway inflammation
in asthma. Eur Respir J 1999;14:275-82.
159. Wallin A, Sandstrom T, Soderberg M, Howarth P,
Lundback B, Della-Cioppa G, et al. The effects of
regular inhaled formoterol, budesonide, and placebo
on mucosal inflammation and clinical indices in mild
asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:7986.
160. Li X, Ward C, Thien F, Bish R, Bamford T, Bao X, et
al. An antiinflammatory effect of salmeterol, a longacting beta(2) agonist, assessed in airway biopsies
and bronchoalveolar lavage in asthma. Am J
161. Derom EY, Pauwels RA. Time course of
bronchodilating effect of inhaled formoterol, a potent
and long acting sympathomimetic. Thorax
1992;47:30-3.
167. Wenzel SE, Lumry W, Manning M, Kalberg C, Cox
F, Emmett A, et al. Efficacy, safety, and effects on
quality of life of salmeterol versus albuterol in
patients with mild to moderate persistent asthma.
168. Shrewsbury S, Pyke S, Britton M. Meta-analysis of
increased dose of inhaled steroid or addition of
salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). BMJ
2000;320:1368-73.
169. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added
salmeterol versus higher-dose corticosteroid in
asthma patients with symptoms on existing inhaled
corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study
Group. Lancet 1994;344:219-24.
170. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA.
Comparison of addition of salmeterol to inhaled
steroids with doubling of the dose of inhaled
steroids. Am J Respir Crit Care Med
1996;153:1481-8.
162. Nelson JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R,
Novak R, McFadden ER Jr. Effect of long-term
salmeterol treatment on exercise-induced asthma.
N Engl J Med 1998;339:141-6.
171. van Noord JA, Smeets JJ, Raaijmakers JA,
Bommer AM, Maesen FP. Salmeterol versus
formoterol in patients with moderately severe
asthma: onset and duration of action. Eur Respir J
1996;9:1684-8.
163. Cheung D, Timmers MC, Zwinderman AH, Bel EH,
Dijkman JH, Sterk PJ. Long-term effects of a longacting beta 2-adrenoceptor agonist, salmeterol, on
airway hyperresponsiveness in patients with mild
172. Palmqvist M, Persson G, Lazer L, Rosenborg J,
Larsson P, Lotvall J. Inhaled dry-powder formoterol
and salmeterol in asthmatic patients: onset of
action, duration of effect and potency. Eur Respir J
1997;10:2484-9.
163
173. Tattersfield AE, Postma DS, Barnes PJ, Svensson
K, Bauer CA, O'Byrne PM, et al. Exacerbations of
asthma: a descriptive study of 425 severe
exacerbations. The FACET International Study
Group. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:594-9.
182. Bleecker ER, Welch MJ, Weinstein SF, Kalberg C,
Johnson M, Edwards L, et al. Low-dose inhaled
fluticasone propionate versus oral zafirlukast in the
treatment of persistent asthma. J Allergy Clin
Immunol 2000;105:1123-9.
174. Kips JC, O'Connor BJ, Inman MD, Svensson K,
Pauwels RA, O'Byrne PM. A long-term study of the
antiinflammatory effect of low-dose budesonide plus
formoterol versus high-dose budesonide in asthma.
183. Laviolette M, Malmstrom K, Lu S, Chervinsky P,
Pujet JC, Peszek I, et al. Montelukast added to
inhaled beclomethasone in treatment of asthma.
Montelukast/Beclomethasone Additivity Group. Am
175. Wallaert B, Brun P, Ostinelli J, Murciano D,
Champel F, Blaive B, et al. A comparison of two
long-acting beta-agonists, oral bambuterol and
inhaled salmeterol, in the treatment of moderate to
severe asthmatic patients with nocturnal symptoms.
The French Bambuterol Study Group. Respir Med
1999;93:33-8.
184. Lofdahl CG, Reiss TF, Leff JA, Israel E, Noonan
MJ, Finn AF, et al. Randomised, placebo controlled
trial of effect of a leukotriene receptor antagonist,
montelukast, on tapering inhaled corticosteroids in
asthmatic patients. BMJ 1999;319:87-90.
176. Crompton GK, Ayres JG, Basran G, Schiraldi G,
Brusasco V, Eivindson A, et al. Comparison of oral
bambuterol and inhaled salmeterol in patients with
symptomatic asthma and using inhaled
corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med
1999;159:824-8.
177. Lipworth BJ. Leukotriene-receptor antagonists.
Lancet 1999;353:57-62.
178. Drazen JM, Israel E, O'Byrne PM. Treatment of
asthma with drugs modifying the leukotriene
pathway. N Engl J Med 1999;340:197-206.
179. Calhoun WJ, Lavins BJ, Minkwitz MC, Evans R,
Gleich GJ, Cohn J. Effect of zafirlukast (Accolate)
on cellular mediators of inflammation:
bronchoalveolar lavage fluid findings after
segmental antigen challenge. Am J Respir Crit
Care Med 1998;157:1381-9.
180. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF, Hendeles L, Boulet
LP, Wei LX, et al. Montelukast reduces airway
eosinophilic inflammation in asthma: a randomized,
controlled trial. Eur Respir J 1999;14:12-8.
181. Barnes NC, Miller CJ. Effect of leukotriene receptor
antagonist therapy on the risk of asthma
exacerbations in patients with mild to moderate
asthma: an integrated analysis of zafirlukast trials.
Thorax 2000;55:478-83.
164
185. Virchow JC, Prasse A, Naya I, Summerton L, Harris
A. Zafirlukast improves asthma control in patients
receiving high-dose inhaled corticosteroids. Am J
186. Busse W, Nelson H, Wolfe J, Kalberg C, Yancey
SW, Rickard KA. Comparison of inhaled salmeterol
and oral zafirlukast in patients with asthma.
187. Dahlen B, Nizankowska E, Szczeklik A, Zetterstrom
O, Bochenek G, Kumlin M, et al. Benefits from adding
the 5-lipoxygenase inhibitor zileuton to conventional
therapy in aspirin-intolerant asthmatics. Am J
188. Wechsler ME, Pauwels R, Drazen JM. Leukotriene
modifiers and Churg-Strauss syndrome: adverse
effect or response to corticosteroid withdrawal?
Drug Saf 1999;21:241-51.
189. Wechsler ME, Finn D, Gunawardena D, Westlake
R, Barker A, Haranath SP, et al. Churg-Strauss
syndrome in patients receiving montelukast as treatment for asthma. Chest 2000;117:708-13.
190. Rafferty P, Jackson L, Smith R, Holgate ST.
Terfenadine, a potent histamine H1-receptor
antagonist in the treatment of grass pollen sensitive
asthma. Br J Clin Pharmacol 1990;30:229-35.
191. Dijkman JH, Hekking PR, Molkenboer JF, Nierop G,
Vanderschueren R, Bernheim J, et al. Prophylactic
treatment of grass pollen-induced asthma with
cetirizine. Clin Exp Allergy 1990;20:483-90.
192. Grant JA, Nicodemus CF, Findlay SR, Glovsky MM,
Grossman J, Kaiser H, et al. Cetirizine in patients
with seasonal rhinitis and concomitant asthma:
prospective, randomized, placebo-controlled trial.
193. Kurosawa M. Anti-allergic drug use in Japan–the
rationale and the clinical outcome. Clin Exp Allergy
1994;24:299-306.
194. Hill JM, Tattersfield AE. Corticosteroid sparing
agents in asthma. Thorax 1995;50:577-82.
195. Shiner RJ, Nunn AJ, Chung KF, Geddes DM.
Randomised, double-blind, placebo-controlled trial
of methotrexate in steroid-dependent asthma.
Lancet 1990;336:137-40.
196. Mullarkey MF, Lammert JK, Blumenstein BA. Longterm methotrexate treatment in corticosteroiddependent asthma. Ann Intern Med 1990;112:577-81.
197. Davies H, Olson L, Gibson P. Methotrexate as a
steroid sparing agent for asthma in adults.
Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
198. Lock SH, Kay AB, Barnes NC. Double-blind,
placebo-controlled study of cyclosporin A as a
corticosteroid-sparing agent in corticosteroid-dependent asthma. Am J Respir Crit Care Med
1996;153:509-14.
199. Bernstein IL, Bernstein DI, Dubb JW, Faiferman I,
Wallin B. A placebo-controlled multicenter study of
auranofin in the treatment of patients with
corticosteroid-dependent asthma. Auranofin
Multicenter Drug Trial. J Allergy Clin Immunol
1996;98:317-24.
200. Nierop G, Gijzel WP, Bel EH, Zwinderman AH,
Dijkman JH. Auranofin in the treatment of steroid
dependent asthma: a double blind study. Thorax
1992;47:349-54.
201. Aaron SD, Dales RE, Pham B. Management of
steroid-dependent asthma with methotrexate: a
meta-analysis of randomized clinical trials. Respir
Med 1998;92:1059-65.
202. Marin MG. Low-dose methotrexate spares steroid
usage in steroid-dependent asthmatic patients: a
meta-analysis. Chest 1997;112:29-33.
203. Kishiyama JL, Valacer D, Cunningham-Rundles C,
Sperber K, Richmond GW, Abramson S, et al. A
multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled trial of high-dose intravenous
immunoglobulin for oral corticosteroid-dependent
asthma. Clin Immunol 1999;91:126-33.
204. Salmun LM, Barlan I, Wolf HM, Eibl M, Twarog FJ,
Geha RS, et al. Effect of intravenous
immunoglobulin on steroid consumption in patients
with severe asthma: a double-blind, placebocontrolled, randomized trial. J Allergy Clin Immunol
1999;103:810-5.
205. Jakobsson T, Croner S, Kjellman NI, Pettersson A,
Vassella C, Bjorksten B. Slight steroid-sparing effect
of intravenous immunoglobulin in children and
adolescents with moderately severe bronchial
asthma. Allergy 1994;49:413-20.
206. Kamada AK, Hill MR, Ikle DN, Brenner AM, Szefler
SJ. Efficacy and safety of low-dose troleandomycin
therapy in children with severe, steroid-requiring
207. Siracusa A, Brugnami G, Fiordi T, Areni S, Severini
C, Marabini A. Troleandomycin in the treatment of
difficult asthma. J Allergy Clin Immunol
1993;92:677-82.
208. Varney VA, Hamid QA, Gaga M, Ying S, Jacobson
M, Frew AJ, et al. Influence of grass pollen
immunotherapy on cellular infiltration and cytokine
mRNA expression during allergen-induced latephase
cutaneous responses. J Clin Invest
1993;92:644-51.
209. Hamid QA, Schotman E, Jacobson MR, Walker SM,
Durham SR. Increases in IL-12 messenger RNA+
cells accompany inhibition of allergen-induced late
skin responses after successful grass pollen
immunotherapy. J Allergy Clin Immunol
1997;99:254-60.
210. Akdis CA, Blesken T, Akdis M, Wuthrich B, Blaser
K. Role of interleukin 10 in specific immunotherapy.
J Clin Invest 1998;102:98-106.
211. Bousquet J, Hejjaoui A, Michel FB. Specific
immunotherapy in asthma. J Allergy Clin Immunol
1990;86:292-305.
165
212. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Is allergen
immunotherapy effective in asthma? A metaanalysis
of randomized controlled trials. Am J
222. O'Driscoll BR, Taylor RJ, Horsley MG, Chambers
DK, Bernstein A. Nebulised salbutamol with and
without ipratropium bromide in acute airflow
obstruction. Lancet 1989;1:1418-20.
213. Adkinson NF Jr, Eggleston PA, Eney D, Goldstein
EO, Schuberth KC, Bacon JR, et al. A controlled
trial of immunotherapy for asthma in allergic
children. N Engl J Med 1997;336:324-31.214.
Abramson M, Puy R, Weiner J. Immunotherapy in
asthma: an updated systematic review. Allergy
1999;54:1022-41.
223. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R, Pare PD,
Kreisman H, Wolkove N, et al. Nebulized
anticholinergic and sympathomimetic treatment of
asthma and chronic obstructive airways disease in
the emergency room. Am J Med 1987;82:59-64.
214. Abramson M, Puy R, Weiner J. Immunotherapy in
asthma: an updated systematic review. Allergy
1999;54:1022-41.
215. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ. Allergen
immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic
diseases. A WHO position paper. J Allergy Clin
Immunol 1998;102:558-62.
216. Liggett SB. Polymorphisms of the beta2-adrenergic
receptor and asthma. Am J Respir Crit Care Med
1997;156:S156-62.
217. Godfrey S, Bar-Yishay E. Exercise-induced asthma
revisited. Respir Med 1993;87:331-44.
218. Sears MR, Taylor DR, Print CG, Lake DC, Li QQ,
Flannery EM, et al. Regular inhaled beta-agonist
treatment in bronchial asthma. Lancet
1990;336:1391-6.
219. Tattersfield AE, Lofdahl CG, Postma DS, Eivindson
A, Schreurs AG, Rasidakis A, et al. Comparison of
formoterol and terbutaline for as-needed treatment
of asthma: a randomised trial. Lancet
2001;357:257-61.
220. Harrison BD, Stokes TC, Hart GJ, Vaughan DA, Ali
NJ, Robinson AA. Need for intravenous
hydrocortisone in addition to oral prednisolone in
patients admitted to hospital with severe asthma
without ventilatory failure. Lancet 1986;1:181-4.
221. O'Driscoll BR, Kalra S, Wilson M, Pickering CA,
Carroll KB, Woodcock AA. Double-blind trial of
steroid tapering in acute asthma. Lancet
1993;341:324-7.
166
224. Rodrigo G, Rodrigo C, Burschtin O. A meta-analysis
of the effects of ipratropium bromide in adults with
acute asthma. Am J Med 1999;107:363-70.
225. Tamaoki J, Chiyotani A, Tagaya E, Sakai N, Konno
K. Effect of long term treatment with oxitropium
bromide on airway secretion in chronic bronchitis
and diffuse panbronchiolitis. Thorax 1994;49:545-8.
226. Lewith GT, Watkins AD. Unconventional therapies
in asthma: an overview. Allergy 1996;51:761-9.
227. Ziment I. Recent advances in alternative therapies.
Curr Opin Pulm Med 2000;6:71-8.
228. Eisenberg DM, Kessler RC, Foster C, Norlock FE,
Calkins DR, Delbanco TL. Unconventional medicine
in the United States. Prevalence, costs, and
patterns of use. N Engl J Med 1993;328:246-52.
229. Linde K, Jobst K, Panton J. Acupuncture for chronic
230. Kleijnen J, ter Riet G, Knipschild P. Acupuncture
and asthma: a review of controlled trials. Thorax
1991;46:799-802.
231. Linde K, Jobst KA. Homeopathy for chronic asthma.
232. Lodha R, Bagga A. Traditional Indian systems of
medicine. Ann Acad Med Singapore 2000;29:37-41.
233. Singh V, Wisniewski A, Britton J, Tattersfield A.
Effect of yoga breathing exercises (pranayama) on
airway reactivity in subjects with asthma. Lancet
1990;335:1381-3.
234. Nogrady SG, Furnass SB. Ionisers in the
management of bronchial asthma. Thorax
1983;38:919-22.
235. Balon J, Aker PD, Crowther ER, Danielson C, Cox
PG, O'Shaughnessy D, et al. A comparison of
active and simulated chiropractic manipulation as
adjunctive treatment for childhood asthma. N Engl
J Med 1998;339:1013-20.
236. Hondras MA, Linde K, Jones AP. Manual therapy
for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
237. Dennis J. Alexander technique for chronic asthma.
238. Beamon S, Falkenbach A, Fainburg G, Linde K.
Speleotherapy for asthma. Cochrane Database
Syst Rev 2000;2.
239. Bowler SD, Green A, Mitchell CA. Buteyko
breathing techniques in asthma: a blinded
randomised controlled trial. Med J Aust
1998;169:575-8.
240. Toogood JH, Baskerville JC, Jennings B, Lefcoe
NM, Johansson SA. Influence of dosing frequency
and schedule on the response of chronic asthmatics
to the aerosol steroid, budesonide. J Allergy Clin
Immunol 1982;70:288-98.
241. Malo JL, Cartier A, Merland N, Ghezzo H, Burek A,
Morris J, et al. Four-times-a-day dosing frequency is
better than a twice-a-day regimen in subjects
requiring a high-dose inhaled steroid, budesonide,
to control moderate to severe asthma. Am Rev
Respir Dis 1989;140:624-8.
242. Otulana BA, Varma N, Bullock A, Higenbottam T.
High dose nebulized steroid in the treatment of
chronic steroid-dependent asthma. Respir Med
1992;86:105-8.
243. Hill JM. Nebulised corticosteroids in the treatment of
patients with asthma. Thorax 1999;54:661-3.
244. Bisgaard H. Delivery of inhaled medication to
children. J Asthma 1997;34:443-67.
245. Pedersen S. Inhalers and nebulizers: which to
choose and why. Respir Med 1996;90:69-77.
246. Oj JA, Thorsson L, Bisgaard H. Lung deposition of
inhaled drugs increases with age. Am J Respir Crit
Care Med 2000;162:1819-22.
247. Pedersen S, Steffensen G, Ekman I, Tonnesson M,
Borga O. Pharmacokinetics of budesonide in
children with asthma. Eur J Clin Pharmacol
1987;31:579-82.
248. Agertoft L, Andersen A, Weibull E, Pedersen S.
Systemic availability and pharmacokinetics of
nebulised budesonide in preschool children. Arch
Dis Child 1999;80:241-7.
249. Shapiro G, Bronsky EA, LaForce CF, Mendelson L,
Pearlman D, Schwartz RH, et al. Dose-related
efficacy of budesonide administered via a dry
powder inhaler in the treatment of children with
moderate to severe persistent asthma. J Pediatr
1998;132:976-82.
250. Pedersen S, Hansen OR. Budesonide treatment of
moderate and severe asthma in children: a doseresponse study. J Allergy Clin Immunol
1995;95:29-33.
251. Jonasson G, Carlsen KH, Blomqvist P. Clinical
efficacy of low-dose inhaled budesonide once or
twice daily in children with mild asthma not
previously treated with steroids. Eur Respir J
1998;12:1099-104.
252. Agertoft L, Pedersen S. A randomized, double-blind
dose reduction study to compare the minimal
effective dose of budesonide Turbuhaler and
fluticasone propionate Diskhaler. J Allergy Clin
Immunol 1997;99:773-80.
253. Pedersen S, O'Byrne P. A comparison of the
efficacy and safety of inhaled corticosteroids in
asthma. Allergy 1997;52:1-34.
254. MacKenzie CA, Weinberg EG, Tabachnik E, Taylor
M, Havnen J, Crescenzi K. A placebo controlled trial
of fluticasone propionate in asthmatic children. Eur
J Pediatr 1993;152:856-60.
255. Price JF, Weller PH. Comparison of fluticasone
propionate and sodium cromoglycate for the
treatment of childhood asthma (an open parallel
group study). Respir Med 1995;89:363-8.
256. Meltzer EO, Orgel HA, Ellis EF, Eigen HN,
Hemstreet MP. Long-term comparison of three
combinations of albuterol, theophylline, and
beclomethasone in children with chronic asthma.
167
257. Katz Y, Lebas FX, Medley HV, Robson R.
Fluticasone propionate 50 micrograms BID versus
100 micrograms BID in the treatment of children
with persistent asthma. Fluticasone Propionate
Study Group. Clin Ther 1998;20:424-37.
267. de Blic J, Delacourt C, Le Bourgeois M, Mahut B,
Ostinelli J, Caswell C, et al. Efficacy of nebulized
budesonide in treatment of severe infantile asthma:
a double-blind study. J Allergy Clin Immunol
1996;98:14-20.
258. Henriksen JM, Dahl R. Effects of inhaled
budesonide alone and in combination with low-dose
terbutaline in children with exercise-induced
268. Bisgaard H, Gillies J, Groenewald M, Maden C. The
effect of inhaled fluticasone propionate in the
treatment of young asthmatic children: a dose
comparison study. Am J Respir Crit Care Med
1999;160:126-31.
259. Shapiro GG. Childhood asthma: update. Pediatr
Rev 1992;13:403-12.
260. Henriksen JM. Effect of inhalation of corticosteroids
on exercise induced asthma: randomised double
blind crossover study of budesonide in asthmatic
children. Br Med J (Clin Res Ed) 1985;291:248-9.
261. Waalkens HJ, Van Essen-Zandvliet EE, Hughes
MD, Gerritsen J, Duiverman EJ, Knol K, et al.
Cessation of long-term treatment with inhaled
corticosteroid (budesonide) in children with asthma
results in deterioration. The Dutch CNSLD Study
Group. Am Rev Respir Dis 1993;148:1252-7.
262. Foresi A, Morelli MC, Catena E. Low-dose
budesonide with the addition of an increased dose
during exacerbations is effective in long-term
asthma control. On behalf of the Italian Study
Group. Chest 2000;117:440-6.
263. Edmonds ML, Camargo CA, Pollack CV, Rowe BH.
Early use of inhaled corticosteroids in the
emergency department treatment of acute asthma
(Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev
2001;1.
264. Bisgaard H, Munck SL, Nielsen JP, Petersen W,
Ohlsson SV. Inhaled budesonide for treatment of recurrent wheezing in early childhood. Lancet
1990;336:649-51.
265. Noble V, Ruggins NR, Everard ML, Milner AD.
Inhaled budesonide for chronic wheezing under 18
months of age. Arch Dis Child 1992;67:285-8.
266. Connett GJ, Warde C, Wooler E, Lenney W. Use of
budesonide in severe asthmatics aged 1-3 years.
168
269. Gleeson JG, Price JF. Controlled trial of budesonide
given by the nebuhaler in preschool children with
asthma. BMJ 1988;297:163-6.
270. Nielsen KG, Bisgaard H. The effect of inhaled
budesonide on symptoms, lung function, and cold
air and methacholine responsiveness in 2- to 5year-old asthmatic children. Am J Respir Crit Care
Med 2000;162:1500-6.
271. Roosevelt G, Sheehan K, Grupp-Phelan J, Tanz
RR, Listernick R. Dexamethasone in bronchiolitis: a
randomised controlled trial. Lancet 1996;348:292-5.
272. Klassen TP, Sutcliffe T, Watters LK, Wells GA, Allen
UD, Li MM. Dexamethasone in salbutamol-treated
inpatients with acute bronchiolitis: a randomized,
controlled trial. J Pediatr 1997;130:191-6.
273. De Boeck K, Van der Aa N, Van Lierde S, Corbeel
L, Eeckels R. Respiratory syncytial virus
bronchiolitis: a double-blind dexamethasone
efficacy study. J Pediatr 1997;131:919-21.
274. Bulow SM, Nir M, Levin E, Friis B, Thomsen LL,
Nielsen JE, et al. Prednisolone treatment of
respiratory syncytial virus infection: a randomized
controlled trial of 147 infants. Pediatrics
1999;104:e77.
275. Springer C, Bar-Yishay E, Uwayyed K, Avital A,
Vilozni D, Godfrey S. Corticosteroids do not affect
the clinical or physiological status of infants with
bronchiolitis. Pediatr Pulmonol 1990;9:181-5.
276. Richter H, Seddon P. Early nebulized budesonide in
the treatment of bronchiolitis and the prevention of
postbronchiolitic wheezing. J Pediatr
1998;132:849-53.
277. Wong JY, Moon S, Beardsmore C, O'Callaghan C,
Simpson H. No objective benefit from steroids
inhaled via a spacer in infants recovering from
bronchiolitis. Eur Respir J 2000;15:388-94.
287. Kinberg KA, Hopp RJ, Biven RE, Gallagher JC.
Bone mineral density in normal and asthmatic
children. J Allergy Clin Immunol 1994;94:490-7.
278. Fox GF, Everard ML, Marsh MJ, Milner AD.
Randomised controlled trial of budesonide for the
prevention of post-bronchiolitis wheezing. Arch Dis
Child 1999;80:343-7.
288. Boot AM, de Jongste JC, Verberne AA, Pols HA, de
Muinck Keizer-Schrama SM. Bone mineral density
and bone metabolism of prepubertal children with
asthma after long-term treatment with inhaled
corticosteroids. Pediatr Pulmonol 1997;24:379-84.
279. Cade A, Brownlee KG, Conway SP, Haigh D, Short
A, Brown J, et al. Randomised placebo controlled
trial of nebulised corticosteroids in acute respiratory
syncytial viral bronchiolitis. Arch Dis Child
2000;82:126-30.
289. Baraldi E, Bollini MC, De Marchi A, Zacchello F.
Effect of beclomethasone dipropionate on bone
mineral content assessed by X-ray densitometry in
asthmatic children: a longitudinal evaluation. Eur
Respir J 1994;7:710-4.
280. Daugbjerg P, Brenoe E, Forchhammer H,
Frederiksen B, Glazowski MJ, Ibsen KK, et al. A
comparison between nebulized terbutaline,
nebulized corticosteroid and systemic corticosteroid
for acute wheezing in children up to 18 months of
age. Acta Paediatr 1993;82:547-51.
290. Hopp RJ, Degan JA, Biven RE, Kinberg K,
Gallagher GC. Longitudinal assessment of bone
mineral density in children with chronic asthma.
281. van Woensel JB, Wolfs TF, van Aalderen WM,
Brand PL, Kimpen JL. Randomised double blind
placebo controlled trial of prednisolone in children
admitted to hospital with respiratory syncytial virus
bronchiolitis. Thorax 1997;52:634-7.
282. McKean M, Ducharme F. Inhaled steroids for
episodic viral wheeze of childhood. Cochrane
283. Konig P, Hillman L, Cervantes C, Levine C,
Maloney C, Douglass B, et al. Bone metabolism in
children with asthma treated with inhaled
beclomethasone dipropionate. J Pediatr
1993;122:219-26.
284. Agertoft L, Pedersen S. Bone mineral density in
children with asthma receiving long-term treatment
with inhaled budesonide. Am J Respir Crit Care
Med 1998;157:178-83.
285. Kraemer R, Sennhauser F, Reinhardt M. Effects of
regular inhalation of beclomethasone dipropionate
and sodium cromoglycate on bronchial
hyperreactivity in asthmatic children. Acta Paediatr
Scand 1987;76:119-23.
286. Hopp RJ, Degan JA, Phelan J, Lappe J, Gallagher
GC. Cross-sectional study of bone density in
asthmatic children. Pediatr Pulmonol 1995;20:189-92.
291. Martinati LC, Sette L, Chiocca E, Zaninotto M,
Plebani M, Boner AL. Effect of beclomethasone
dipropionate nasal aerosol on serum markers of
bone metabolism in children with seasonal allergic
rhinitis. Clin Exp Allergy 1993;23:986-91.
292. Wolthers OD, Juul A, Hansen M, Muller J, Pedersen
S. The insulin-like growth factor axis and collagen
turnover in asthmatic children treated with inhaled
budesonide. Acta Paediatr 1995;84:393-7.
293. Wolthers OD, Riis BJ, Pedersen S. Bone turnover in
asthmatic children treated with oral prednisolone or
inhaled budesonide. Pediatr Pulmonol
1993;16:341-6.
294. Sorva R, Turpeinen M, Juntunen-Backman K,
Karonen SL, Sorva A. Effects of inhaled budesonide
on serum markers of bone metabolism in children
295. Birkebaek NH, Esberg G, Andersen K, Wolthers O,
Hassager C. Bone and collagen turnover during
treatment with inhaled dry powder budesonide and
beclomethasone dipropionate. Arch Dis Child
1995;73:524-7.
296. Finkelstein JS, Klibanski A, Neer RM. A longitudinal
evaluation of bone mineral density in adult men with
histories of delayed puberty. J Clin Endocrinol
Metab 1996;81:1152-5.
169
297. Finkelstein JS, Neer RM, Biller BM, Crawford JD,
Klibanski A. Osteopenia in men with a history of
delayed puberty. N Engl J Med 1992;326:600-4.
307. Hansen OR, Nokkentved K. [Adverse effects in
children treated with ACTH in infantile spasm].
Ugeskr Laeger 1989;151:2194-5.
298. Prince RL, Smith M, Dick IM, Price RI, Webb PG,
Henderson NK, et al. Prevention of postmenopausal
osteoporosis. A comparative study of exercise,
calcium supplementation, and hormonereplacement
therapy. N Engl J Med
1991;325:1189-95.
308. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term
treatment with inhaled budesonide on adult height in
children with asthma. N Engl J Med
2000;343:1064-9.
299. Johnston CC Jr, Miller JZ, Slemenda CW, Reister
TK, Hui S, Christian JC, et al. Calcium
supplementation and increases in bone mineral
density in children. N Engl J Med 1992;327:82-7.
300. Kroger H, Kotaniemi A, Vainio P, Alhava E. Bone
densitometry of the spine and femur in children by
dual-energy X-ray absorptiometry. Bone Miner
1992;17:75-85.
301. Tylavsky FA, Anderson JJ, Talmage RV, Taft TN.
Are calcium intakes and physical activity patterns
during adolescence related to radial bone mass of
white college-age females? Osteoporos Int
1992;2:232-40.
302. Slemenda CW, Miller JZ, Hui SL, Reister TK,
Johnston CC Jr. Role of physical activity in the
development of skeletal mass in children. J Bone
Miner Res 1991;6:1227-33.
303. Michaelsson K, Holmberg L, Mallmin H, Wolk A,
Bergstrom R, Ljunghall S. Diet, bone mass, and
osteocalcin: a cross-sectional study. Calcif Tissue
Int 1995;57:86-93.
304. Glastre C, Braillon P, David L, Cochat P, Meunier
PJ, Delmas PD. Measurement of bone mineral
content of the lumbar spine by dual energy X-ray
absorptiometry in normal children: correlations with
growth parameters. J Clin Endocrinol Metab
1990;70:1330-3.
305. Gordon CL, Halton JM, Atkinson SA, Webber CE.
The contributions of growth and puberty to peak
bone mass. Growth Dev Aging 1991;55:257-62.
306. Valimaki MJ, Karkkainen M, Lamberg-Allardt C,
Laitinen K, Alhava E, Heikkinen J, et al. Exercise,
smoking, and calcium intake during adolescence
and early adulthood as determinants of peak bone
mass. Cardiovascular Risk in Young Finns Study
Group. BMJ 1994;309:230-5.
170
309. Silverstein MD, Yunginger JW, Reed CE, Petterson
T, Zimmerman D, Li JT, et al. Attained adult height
after childhood asthma: effect of glucocorticoid
therapy. J Allergy Clin Immunol 1997;99:466-74.
310. Van Bever HP, Desager KN, Lijssens N, Weyler JJ,
Du Caju MV. Does treatment of asthmatic children
with inhaled corticosteroids affect their adult height?
311. Ribeiro LB. Budesonide: safety and efficacy aspects
of its long-term use in children. Pediatr Allergy
Immunol 1993;4:73-8.
312. Agertoft L, Pedersen S. Effects of long-term
treatment with an inhaled corticosteroid on growth
and pulmonary function in asthmatic children.
Respir Med 1994;88:373-81.
313. Balfour-Lynn L. Growth and childhood asthma.
Arch Dis Child 1986;61:1049-55.
314. Balfour-Lynn L. Effect of asthma on growth and
puberty. Pediatrician 1987;14:237-41.
315. Ninan TK, Russell G. Asthma, inhaled corticosteroid
treatment, and growth. Arch Dis Child
1992;67:703-5.
316. Kerrebijn KF. Beclomethasone dipropionate in longterm treatment of asthma in children. J Pediatr
1976;89:821-6.
317. Varsano I, Volovitz B, Malik H, Amir Y. Safety of 1
year of treatment with budesonide in young children
318. Ruiz RG, Price JF. Growth and adrenal
responsiveness with budesonide in young
asthmatics. Respir Med 1994;88:17-20.
319. Godfrey S, Balfour-Lynn L, Tooley M. A three- to
five-year follow-up of the use of the aerosol steroid,
beclomethasone dipropionate, in childhood asthma.
320. Godfrey S, Konig P. Treatment of childhood asthma
for 13 months and longer with beclomethasone
dipropionate aerosol. Arch Dis Child 1974;49:591-6.
321. Nassif E, Weinberger M, Sherman B, Brown K.
Extrapulmonary effects of maintenance
corticosteroid therapy with alternate-day prednisone
and inhaled beclomethasone in children with
chronic asthma. J Allergy Clin Immunol
1987;80:518-29.
322. Graff-Lonnevig V, Kraepelien S. Long-term
treatment with beclomethasone dipropionate
aerosol in asthmatic children with special reference
to growth. Allergy 1979;34:57-61.
323. Francis RS. Long-term beclomethasone
dipropionate aerosol therapy in juvenile asthma.
Thorax 1976;31:309-14.
324. Brown DC, Savacool AM, Letizia CM. A
retrospective review of the effects of one year of
triamcinolone acetonide aerosol treatment on the
growth patterns of asthmatic children. Ann Allergy
1989;63:47-51.
325. Volovitz B, Amir J, Malik H, Kauschansky A,
Varsano I. Growth and pituitary-adrenal function in
children with severe asthma treated with inhaled
budesonide. N Engl J Med 1993;329:1703-8.
326. Clay MM, Pavia D, Newman SP, Lennard-Jones T,
Clarke SW. Assessment of jet nebulisers for lung
aerosol therapy. Lancet 1983;2:592-4.
327. Brown HM, Bhowmik M, Jackson FA, Thantrey N.
Beclomethasone dipropionate aerosols in the
treatment of asthma in childhood. Practitioner
1980;224:847-51.
328. Verini M, Verrotti A, D’Arcangelo A, Misticoni G,
Chiarelli F, Morgese G. Long-term therapy in
childhood asthma: clinical and auxological effects.
Riv Eur Sci Med Farmacol 1990;12:169-73.
329. Phillip M, Aviram M, Leiberman E, Zadik Z, Giat Y,
Levy J, et al. Integrated plasma cortisol
concentration in children with asthma receiving
long-term inhaled corticosteroids. Pediatr Pulmonol
1992;12:84-9.
330. Merkus PJ, van Essen-Zandvliet EE, Duiverman EJ,
van Houwelingen HC, Kerrebijn KF, Quanjer PH.
Long-term effect of inhaled corticosteroids on
growth rate in adolescents with asthma. Pediatrics
1993;91:1121-6.
331. Doull IJ, Freezer NJ, Holgate ST. Growth of
prepubertal children with mild asthma treated with
inhaled beclomethasone dipropionate. Am J Respir
Crit Care Med 1995;151:1715-9.
332. Brown HM, Storey G. Beclomethasone dipropionate
steriod aerosol in treatment of perennial allergic
asthma in children. Br Med J 1973;3:161-4.
333. Allen DB, Mullen M, Mullen B. A meta-analysis of
the effect of oral and inhaled corticosteroids on
growth. J Allergy Clin Immunol 1994;93:967-76.
334. de Benedictis FM, Medley HV, Williams L. Longterm
study to compare safety and efficacy of
fluticasone propionate (FP) with beclomethasone
dipropionate (BDP) in asthmatic children. Eur
Respir J 1998;12:142S.
335. Ferguson AC, Spier S, Manjra A, Versteegh FG,
Mark S, Zhang P. Efficacy and safety of high-dose
inhaled steroids in children with asthma: a
comparison of fluticasone propionate with
budesonide. J Pediatr 1999;134:422-7.
336. Rao R, Gregson RK, Jones AC, Miles EA, Campbell
MJ, Warner JO. Systemic effects of inhaled
corticosteroids on growth and bone turnover in
childhood asthma: a comparison of fluticasone with
beclomethasone. Eur Respir J 1999;13:87-94.
337. Pedersen S. Do inhaled corticosteroids inhibit
growth in children? Am J Respir Crit Care Med
2001;164:521-35.
338. Verberne AA, Frost C, Roorda RJ, van der Laag H,
Kerrebijn KF. One year treatment with salmeterol
compared with beclomethasone in children with
asthma. The Dutch Paediatric Asthma Study Group.
339. Weiner P, Berar-Yanay N, Davidovich A, Magadle
R. Nocturnal cortisol secretion in asthmatic patients
after inhalation of fluticasone propionate. Chest
1999;116:931-4.
171
340. Lipworth BJ, Clark DJ. Effects of airway calibre on
lung delivery of nebulised salbutamol. Thorax
1997;52:1036-9.
341. Falcoz C, Horton J, Mackie AE, Harding SM, DaleyYates PT. Pharmacokinetics of fluticasone
propionate inhaled via the Diskhaler and Diskus
powder devices in patients with mild-to-moderate
asthma. Clin Pharmacokinet 2000;39:31-7.
342. Allen DB, Bronsky EA, LaForce CF, Nathan RA,
Tinkelman DG, Vandewalker ML, et al. Growth in
asthmatic children treated with fluticasone
propionate. Fluticasone Propionate Asthma Study
Group. J Pediatr 1998;132:472-7.
343. Price JF, Russell G, Hindmarsh PC, Weller P, Heaf
DP, Williams J. Growth during one year of treatment
with fluticasone propionate or sodium cromoglycate
in children with asthma. Pediatr Pulmonol
1997;24:178-86.
351. Ferguson AC, Murray AB, Tze WJ. Short stature
and delayed skeletal maturation in children with
allergic disease. J Allergy Clin Immunol
1982;69:461-6.
352. Sprock A. Growth pattern in 200 children with
asthma. Ann Allergy 1965;23:608-11.
353. Hauspie R, Susanne C, Alexander F. A mixed
longitudinal study of the growth in height and weight
in asthmatic children. Hum Biol 1976;48:271-83.
354. Hauspie R, Susanne C, Alexander F. Maturational
delay and temporal growth retardation in asthmatic
boys. J Allergy Clin Immunol 1977;59:200-6.
355. Martin AJ, Landau LI, Phelan PD. The effect on
growth of childhood asthma. Acta Paediatr Scand
1981;70:683-8.
344. Wolthers OD, Pedersen S. Growth of asthmatic
children during treatment with budesonide: a double
blind trial. BMJ 1991;303:163-5.
356. McCowan C, Neville RG, Thomas GE, Crombie IK,
Clark RA, Ricketts IW, et al. Effect of asthma and its
treatment on growth: four year follow up of cohort of
children from general practices in Tayside,
Scotland. BMJ 1998;316:668-72.
345. Wolthers OD, Pedersen S. Controlled study of linear
growth in asthmatic children during treatment with
inhaled glucocorticosteroids. Pediatrics
1992;89:839-42.
357. Karlberg J, Engstrom I, Karlberg P, Fryer JG.
Analysis of linear growth using a mathematical
model. I. From birth to three years. Acta Paediatr
Scand 1987;76:478-88.
346. Agertoft L, Pedersen S. Short-term knemometry and
urine cortisol excretion in children treated with
fluticasone propionate and budesonide: a dose
response study. Eur Respir J 1997;10:1507-12.
358. Goldstein DE, Konig P. Effect of inhaled
beclomethasone dipropionate on hypothalamicpituitary-adrenal axis function in children with
asthma. Pediatrics 1983;72:60-4.
347. Visser MJ, van Aalderen WM, Elliott BM, Odink RJ,
Brand PL. Short-term growth in asthmatic children
using fluticasone propionate. Chest 1998;113:584-6.
359. Prahl P, Jensen T, Bjerregaard-Andersen H.
Adrenocortical function in children on high-dose
steroid aerosol therapy. Results of serum cortisol,
ACTH stimulation test and 24 hour urinary free cortical excretion. Allergy 1987;42:541-4.
348. Bisgaard H. Systemic activity of inhaled topical
steroid in toddlers studied by knemometry. Acta
Paediatr 1993;82:1066-71.
349. Wolthers OD, Pedersen S. Short-term growth during
treatment with inhaled fluticasone propionate and
beclomethasone dipropionate. Arch Dis Child
1993;68:673-6.
350. Armenio L, Baldini G, Bardare M, Boner A, Burgio
R, Cavagni G, et al. Double blind, placebo
controlled study of nedocromil sodium in asthma.
172
360. Warner JO. The down-side of early intervention with
inhaled corticosteroids. Clin Exp Allergy
1997;27:999-1001.
361. Pedersen S. Early use of inhaled steroids in children
with asthma. Clin Exp Allergy 1997;27:995-9.
362. Abuekteish F, Kirkpatrick JN, Russell G. Posterior
subcapsular cataract and inhaled corticosteroid
therapy. Thorax 1995;50:674-6.
363. Phelan MC. Beclomethasone mania. Br J
Psychiatry 1989;155:871-2.
364. Meyboom RH, de Graaf-Breederveld N.
Budesonide and psychic side effects. Ann Intern
Med 1988;109:683.
365. Connett G, Lenny W. Inhaled budesonide and
behavioural disturbances. Lancet 1991;338:634-5.
366. Lewis LD, Cochrane GM. Psychosis in a child
inhaling budesonide. Lancet 1983;2:634.
367. Selroos O, Backman R, Forsen KO, Lofroos AB,
Niemisto M, Pietinalho A, et al. Local side-effects
during 4-year treatment with inhaled corticosteroids–
a comparison between pressurized metered-dose
inhalers and Turbuhaler. Allergy 1994;49:888-90.
375. Brunette MG, Lands L, Thibodeau LP. Childhood
asthma: prevention of attacks with short-term
corticosteroid treatment of upper respiratory tract
infection. Pediatrics 1988;81:624-9.
376. Tal A, Bavilski C, Yohai D, Bearman JE,
Gorodischer R, Moses SW. Dexamethasone and
salbutamol in the treatment of acute wheezing in
infants. Pediatrics 1983;71:13-8.
377. Tal A, Levy N, Bearman JE. Methylprednisolone
therapy for acute asthma in infants and toddlers: a
controlled clinical trial. Pediatrics 1990;86:350-6.
378. Webb MS, Henry RL, Milner AD. Oral
corticosteroids for wheezing attacks under 18
months. Arch Dis Child 1986;61:15-9.
368. Muns G, Bergmann KC. [Local and systemic side
effects of inhaled corticosteroids–what is reliable?].
Pneumologie 1993;47:201-8.
379. Fox GF, Marsh MJ, Milner AD. Treatment of
recurrent acute wheezing episodes in infancy with
oral salbutamol and prednisolone. Eur J Pediatr
1996;155:512-6.
369. Williams J, Cooper S, Wahedna I, Wong CS,
Macfarlane J. Inhaled steroids and their effects on
voice and throat–a questionnaire survey. Am Rev
380. Bahceciler NN, Nuhoglu Y, Nursoy MA, Kodalli N,
Barlan IB, Basaran MM. Inhaled corticosteroid
therapy is safe in tuberculin-positive asthmatic
children. Pediatr Infect Dis J 2000;19:215-8.
370. Matusiewicz S, Williamson IJ, Brown PJ, Greening
AP, Crompton GK. A survey of voice problems and
cough in patients taking inhaled aerosol
cortiocosteroids. Eur Respir J 1991;4:484S.
381. Pearlman DS, Lampl KL, Dowling PJ Jr, Miller CJ,
Bonuccelli CM. Effectiveness and tolerability of
zafirlukast for the treatment of asthma in children.
Clin Ther 2000;22:732-47.
371. Shaw L, al-Dlaigan YH, Smith A. Childhood asthma
and dental erosion. ASDC J Dent Child
2000;67:102-6, 82.
382. Kemp JP, Dockhorn RJ, Shapiro GG, Nguyen HH,
Reiss TF, Seidenberg BC, et al. Montelukast once
daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction
in 6- to 14-year-old children with asthma. J Pediatr
1998;133:424-8.
372. McDerra EJ, Pollard MA, Curzon ME. The dental
status of asthmatic British school children. Pediatr
Dent 1998;20:281-7.
373. Kankaala TM, Virtanen JI, Larmas MA. Timing of
first fillings in the primary dentition and permanent
first molars of asthmatic children. Acta Odontol
Scand 1998;56:20-4.
374. Kargul B, Tanboga I, Ergeneli S, Karakoc F, Dagli
E. Inhaler medicament effects on saliva and plaque
pH in asthmatic children. J Clin Pediatr Dent
1998;22:137-40.
383. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, Nguyen H,
Seidenberg BC, Reiss TF, et al. Montelukast for
chronic asthma in 6- to 14-year-old children: a
randomized, double-blind trial. Pediatric
Montelukast Study Group. JAMA 1998;279:1181-6.
384. Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H, Vermeulen JH,
LeSouef P, Santanello N, et al. Montelukast, a
leukotriene receptor antagonist, for the treatment of
persistent asthma in children aged 2 to 5 years.
Pediatrics 2001;108:E48.
173
385. Jones TR, Labelle M, Belley M, Champion E,
Charette L, Evans J, et al. Pharmacology of
montelukast sodium (Singulair), a potent and
selective leukotriene D4 receptor antagonist. Can J
Physiol Pharmacol 1995;73:191-201.
386. Knorr B, Larson P, Nguyen HH, Holland S, Reiss
TF, Chervinsky P, et al. Montelukast dose selection
in 6- to 14-year-olds: comparison of single-dose
pharmacokinetics in children and adults. J Clin
Pharmacol 1999;39:786-93.
387. Adkins JC, Brogden RN. Zafirlukast. A review of its
pharmacology and therapeutic potential in the
management of asthma. Drugs 1998;55:121-44.
388. Reinus JF, Persky S, Burkiewicz JS, Quan D, Bass
NM, Davern TJ. Severe liver injury after treatment
with the leukotriene receptor antagonist zafirlukast.
Ann Intern Med 2000;133:964-8.
389. Spector SL, Smith LJ, Glass M. Effects of 6 weeks
of therapy with oral doses of ICI 204,219, a
leukotriene D4 receptor antagonist, in subjects with
bronchial asthma. ACCOLATE Asthma Trialists
Group. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:618-23.
390. Fish JE, Kemp JP, Lockey RF, Glass M, Hanby LA,
Bonuccelli CM. Zafirlukast for symptomatic mild-tomoderate asthma: a 13-week multicenter study. The
Zafirlukast Trialists Group. Clin Ther 1997;19:675-90.
391. Nathan RA, Bernstein JA, Bielory L, Bonuccelli CM,
Calhoun WJ, Galant SP, et al. Zafirlukast improves
asthma symptoms and quality of life in patients with
moderate reversible airflow obstruction. J Allergy
Clin Immunol 1998;102:935-42.
392. Pearlman DS, Ostrom NK, Bronsky EA, Bonuccelli
CM, Hanby LA. The leukotriene D4-receptor
antagonist zafirlukast attenuates exercise-induced
bronchoconstriction in children. J Pediatr
1999;134:273-9.
393. Vidal C, Fernandez-Ovide E, Pineiro J, Nunez R,
Gonzalez-Quintela A. Comparison of montelukast
versus budesonide in the treatment of exerciseinduced bronchoconstriction. Ann Allergy Asthma
Immunol 2001;86:655-8.
394. Bisgaard H, Nielsen KG. Bronchoprotection with a
leukotriene receptor antagonist in asthmatic
preschool children. Am J Respir Crit Care Med
2000;162:187-90.
174
395. Ostergaard P, Pedersen S. The effect of inhaled
disodium cromoglycate and budesonide on
bronchial responsiveness to histamine and exercise
in asthmatic children: a clinical comparison. In:
Godfrey S, ed. Glucocortiocosteroids in childhood
asthma. 1987. p. 55-65.
396. Kuzemko JA, Bedford S, Wilson L, Walker SR. A
comparison of betamethasone valerate aerosol and
sodium cromoglycate in children with reversible
airways obstruction. Postgrad Med J 1974;50
Suppl 4:53-9S.
397. Ng SH, Dash CH, Savage SJ. Betamethasone
valerate compared with sodium cromoglycate in
asthmatic children. Postgrad Med J 1977;53:315-20.
398. Francis RS, McEnery G. Disodium cromoglycate
compared with beclomethasone dipropionate in
juvenile asthma. Clin Allergy 1984;14:537-40.
399. Sarsfield JK, Sugden E. A comparative study of
betamethasone valerate aerosol and sodium
cromoglycate in children with severe asthma.
Practitioner 1977;218:128-32.
400. Hiller EJ, Milner AD. Betamethasone 17 valerate
aerosol and disodium chromoglycate in severe
childhood asthma. Br J Dis Chest 1975;69:103-6.
401. Shapiro GG, Furukawa CT, Pierson WE, Sharpe
MJ, Menendez R, Bierman CW. Double-blind
evaluation of nebulized cromolyn, terbutaline, and
the combination for childhood asthma. J Allergy
Clin Immunol 1988;81:449-54.
402. Selcow JE, Mendelson LM, Rosen JP. Clinical
benefits of cromolyn sodium aerosol (MDI) in the
treatment of asthma in children. Ann Allergy
1989;62:195-9.
403. Eigen H, Reid JJ, Dahl R, Del Bufalo C, Fasano L,
Gunella G, et al. Evaluation of the addition of
cromolyn sodium to bronchodilator maintenance
therapy in the long-term management of asthma.
404. Tasche MJ, Uijen JH, Bernsen RM, de Jongste JC,
van Der Wouden JC. Inhaled disodium
cromoglycate (DSCG) as maintenance therapy in
children with asthma: a systematic review. Thorax
2000;55:913-20.
405. Spooner CH, Saunders LD, Rowe BH. Nedocromil
sodium for preventing exercise-induced
bronchoconstriction. Cochrane Database Syst Rev
2000;2.
406. Henry RL, Hiller EJ, Milner AD, Hodges IG, Stokes
GM. Nebulised ipratropium bromide and sodium
cromoglycate in the first two years of life. Arch Dis
Child 1984;59:54-7.
407. Bertelsen A, Andersen JB, Busch P, Daugbjerg P,
Friis B, Hansen L, et al. Nebulised sodium
cromoglycate in the treatment of wheezy bronchitis.
A multicentre double-blind placebo controlled study.
Allergy 1986;41:266-70.
416. Pedersen S. Effects of food on the absorption of
theophylline in children. J Allergy Clin Immunol
1986;78:704-9.
417. Pedersen S, Steffensen G. Absorption
characteristics of once-a-day slow-release
theophylline preparation in children with asthma.
J Pediatr 1987;110:953-9.
418. Levy G, Koysooko R. Pharmacokinetic analysis of
the effect of theophylline on pulmonary function in
asthmatic children. J Pediatr 1975;86:789-93.
419. Mitenko PA, Ogilvie RI. Rational intravenous doses
of theophylline. N Engl J Med 1973;289:600-3.
408. Tasche MJ, van der Wouden JC, Uijen JH,
Ponsioen BP, Bernsen RM, van Suijlekom-Smit LW,
et al. Randomised placebo-controlled trial of inhaled
sodium cromoglycate in 1-4-year-old children with
moderate asthma. Lancet 1997;350:1060-4.
420. Magnussen H, Reuss G, Jorres R. Methylxanthines
inhibit exercise-induced bronchoconstriction at low
serum theophylline concentration and in a dosedependent fashion. J Allergy Clin Immunol
1988;81:531-7.
409. Furfaro S, Spier S, Drblik SP, Turgeon JP, Robert
M. Efficacy of cromoglycate in persistently wheezing
infants. Arch Dis Child 1994;71:331-4.
421. Pollock J, Kiechel F, Cooper D, Weinberger M.
Relationship of serum theophylline concentration to
inhibition of exercise-induced bronchospasm and
comparison with cromolyn. Pediatrics
1977;60:840-4.
410. Hiller EJ, Milner AD, Lenney W. Nebulized sodium
cromoglycate in young asthmatic children. Doubleblind trial. Arch Dis Child 1977;52:875-6.
411. Geller-Bernstein C, Levin S. Nebulised sodium
cromoglycate in the treatment of wheezy bronchitis
in infants and young children. Respiration
1982;43:294-8.
412. Cogswell JJ, Simpkiss MJ. Nebulised sodium
cromoglycate in recurrently wheezy preschool
children. Arch Dis Child 1985;60:736-8.
413. Glass J, Archer LN, Adams W, Simpson H.
Nebulised cromoglycate, theophylline, and placebo
in preschool asthmatic children. Arch Dis Child
1981;56:648-51.
414. Furukawa CT, Shapiro GG, Bierman CW, Kraemer
MJ, Ward DJ, Pierson WE. A double-blind study
comparing the effectiveness of cromolyn sodium
and sustained-release theophylline in childhood
asthma. Pediatrics 1984;74:453-9.
415. Rachelefsky GS, Shapiro G, Eigen H, Taussig L.
Detrimental effects of hypotonic cromolyn sodium.
J Pediatr 1992;121:992-3.
422. Hendeles L, Iafrate RP, Weinberger M. A clinical
and pharmacokinetic basis for the selection and use
of slow release theophylline products. Clin
Pharmacokinet 1984;9:95-135.
423. Katz RM, Rachelefsky GS, Siegel S. The
effectiveness of the short- and long-term use of
crystallized theophylline in asthmatic children.
J Pediatr 1978;92:663-7.
424. Bierman CW, Pierson WE, Shapiro GG, Furukawa
CT. Is a uniform round-the-clock theophylline blood
level necessary for optimal asthma therapy in the
adolescent patient? Am J Med 1988;85:17-20.
425. Pedersen S. Treatment of nocturnal asthma in
children with a single dose of sustained-release
theophylline taken after supper. Clin Allergy
1985;15:79-85.
426. Bierman CW, Shapiro GG, Pierson WE, Dorsett CS.
Acute and chronic theophylline therapy in exerciseinduced bronchospasm. Pediatrics 1977;60:845-9.
175
427. Chow OK, Fung KP. Slow-release terbutaline and
theophylline for the long-term therapy of children
with asthma: a Latin square and factorial study of
drug effects and interactions. Pediatrics
1989;84:119-25.
438. von Berg A, Berdel D. Formoterol and salbutamol
metered aerosols: comparison of a new and an
established beta-2-agonist for their bronchodilating
efficacy in the treatment of childhood bronchial
428. Roddick LG, South RT, Mellis CM. Value of
combining an oral sympathomimetic agent with oral
theophylline in asthmatic children. Med J Aust
1979;118:153-4.
439. Graff-Lonnevig V, Browaldh L. Twelve hours’
bronchodilating effect of inhaled formoterol in children
with asthma: a double-blind cross-over study versus
salbutamol. Clin Exp Allergy 1990;20:429-32.
429. Stratton D, Carswell F, Hughes AO, Fysh WJ,
Robinson P. Double-blind comparisons of slowrelease theophylline, ketotifen and placebo for
prophylaxis of asthma in young children. Br J Dis
Chest 1984;78:163-7.
440. Barbato A, Cracco A, Tormena F, Novello A Jr. The
first 20 minutes after a single dose of inhaled salmeterol in asthmatic children. Allergy 1995;50:506-10.
430. Groggins RC, Lenney W, Milner AD, Stokes GM.
Efficacy of orally administered salbutamol and
theophylline in pre-schoolchildren with asthma.
431. Hendeles L, Weinberger M, Szefler S, Ellis E.
Safety and efficacy of theophylline in children with
asthma. J Pediatr 1992;120:177-83.
432. Baker MD. Theophylline toxicity in children.
J Pediatr 1986;109:538-42.
433. Tsiu SJ, Self TH, Burns R. Theophylline toxicity:
update. Ann Allergy 1990;64:241-57.
434. Ellis EF. Theophylline toxicity. J Allergy Clin
Immunol 1985;76:297-301.
435. Furukawa CT, Shapiro GG, DuHamel T, Weimer L,
Pierson WE, Bierman CW. Learning and behaviour
problems associated with theophylline therapy.
Lancet 1984;1:621.
436. Furukawa CT, DuHamel TR, Weimer L, Shapiro
GG, Pierson WE, Bierman CW. Cognitive and
behavioral findings in children taking theophylline.
437. Lindgren S, Lokshin B, Stromquist A, Weinberger
M, Nassif E, McCubbin M, et al. Does asthma or
treatment with theophylline limit children's academic
performance? N Engl J Med 1992;327:926-30.
176
441. Simons FE, Soni NR, Watson WT, Becker AB.
Bronchodilator and bronchoprotective effects of
salmeterol in young patients with asthma. J Allergy
442. Langton Hewer S, Hobbs J, French D, Lenney W.
Pilgrim's progress: the effect of salmeterol in older
children with chronic severe asthma. Respir Med
1995;89:435-40.
443. Russell G, Williams DA, Weller P, Price JF. Salmeterol
xinafoate in children on high dose inhaled steroids.
444. Meijer GG, Postma DS, Mulder PG, van Aalderen
WM. Long-term circadian effects of salmeterol in
asthmatic children treated with inhaled corticosteroids.
445. Bisgaard H. Long-acting beta(2)-agonists in
management of childhood asthma: A critical review
of the literature. Pediatr Pulmonol 2000;29:221-34.
446. Kuusela AL, Marenk M, Sandahl G, Sanderud J,
Nikolajev K, Persson B. Comparative study using
oral solutions of bambuterol once daily or
terbutaline three times daily in 2-5-year-old children
with asthma. Bambuterol Multicentre Study Group.
447. Zarkovic JP, Marenk M, Valovirta E, Kuusela AL,
Sandahl G, Persson B, et al. One-year safety study
with bambuterol once daily and terbutaline three
times daily in 2-12-year-old children with asthma.
The Bambuterol Multicentre Study Group. Pediatr
Pulmonol 2000;29:424-9.
448. Williams SJ, Winner SJ, Clark TJ. Comparison of
inhaled and intravenous terbutaline in acute severe
459. Formgren H. Clinical comparison of inhaled
terbutaline and orciprenaline in asthmatic patients.
Scand J Respir Dis 1970;51:203-11.
449. Henriksen JM, Agertoft L, Pedersen S. Protective
effect and duration of action of inhaled formoterol
and salbutamol on exercise-induced asthma in
children. J Allergy Clin Immunol 1992;89:1176-82.
460. Yuksel B, Greenough A. Effect of nebulized
salbutamol in preterm infants during the first year of
life. Eur Respir J 1991;4:1088-92.
450. Fuglsang G, Hertz B, Holm EB. No protection by
oral terbutaline against exercise-induced asthma in
children: a dose-response study. Eur Respir J
1993;6:527-30.
451. Nyberg L, Kennedy BM. Pharmacokinetics of
terbutaline given in slow-release tablets. Eur J
Respir Dis 1984;134 Suppl:119-39.
452. Hultquist C, Lindberg C, Nyberg L, Kjellman B,
Wettrell G. Pharmacokinetics of intravenous
terbutaline in asthmatic children. Dev Pharmacol
Ther 1989;13:11-20.
453. Morgan DJ. Clinical pharmacokinetics of betaagonists. Clin Pharmacokinet 1990;18:270-94.
454. Fuglsang G, Pedersen S, Borgstrom L. Doseresponse relationships of intravenously
administered terbutaline in children with asthma.
J Pediatr 1989;114:315-20.
455. Lonnerholm G, Foucard T, Lindstrom B. Oral
terbutaline in chronic childhood asthma; effects
related to plasma concentrations. Eur J Respir Dis
1984;134 Suppl: 205-10.
456. Pedersen S. Aerosol treatment of
bronchoconstriction in children, with or without a
tube spacer. N Engl J Med 1983;308:1328-30.
457. Pedersen S. Treatment of acute
bronchoconstriction in children with use of a tube
spacer aerosol and a dry powder inhaler. Allergy
1985;40:300-4.
458. Dinh Xuan AT, Lebeau C, Roche R, Ferriere A,
Chaussain M. Inhaled terbutaline administered via a
spacer fully prevents exercise-induced asthma in
young asthmatic subjects: a double-blind,
randomized, placebo-controlled study. J Int Med
Res 1989;17:506-13.
461. Wilkie RA, Bryan MH. Effect of bronchodilators on
airway resistance in ventilator-dependent neonates
with chronic lung disease. J Pediatr 1987;111:278-82.
462. Sosulski R, Abbasi S, Bhutani VK, Fox WW.
Physiologic effects of terbutaline on pulmonary
function of infants with bronchopulmonary
dysplasia. Pediatr Pulmonol 1986;2:269-73.
463. Kao LC, Durand DJ, Nickerson BG. Effects of
inhaled metaproterenol and atropine on the
pulmonary mechanics of infants with
bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol
1989;6:74-80.
464. Cabal LA, Larrazabal C, Ramanathan R, Durand M,
Lewis D, Siassi B, et al. Effects of metaproterenol
on pulmonary mechanics, oxygenation, and
ventilation in infants with chronic lung disease.
J Pediatr 1987;110:116-9.
465. Kraemer R, Frey U, Sommer CW, Russi E. Shortterm
effect of albuterol, delivered via a new auxiliary
device, in wheezy infants. Am Rev Respir Dis
1991;144:347-51.
466. Nussbaum E, Eyzaguirre M, Galant SP. Doseresponse relationship of inhaled metaproterenol
sulfate in preschool children with mild asthma.
Pediatrics 1990;85:1072-5.
467. Ahlstrom H, Svenonius E, Svensson M. Treatment
of asthma in pre-school children with inhalation of
terbutaline in Turbuhaler compared with Nebuhaler.
Allergy 1989;44:515-8.
468. Pool JB, Greenough A, Gleeson JG, Price JF.
Inhaled bronchodilator treatment via the nebuhaler
in young asthmatic patients. Arch Dis Child
1988;63:288-91.
469. Yuksel B, Greenough A, Maconochie I. Effective
bronchodilator treatment by a simple spacer device
for wheezy premature infants. Arch Dis Child
1990;65:782-5.
177
470. Conner WT, Dolovich MB, Frame RA, Newhouse
MT. Reliable salbutamol administration in 6- to 36month-old children by means of a metered dose
inhaler and Aerochamber with mask. Pediatr
Pulmonol 1989;6:263-7.
481. Gross NJ, Petty TL, Friedman M, Skorodin MS,
Silvers GW, Donohue JF. Dose response to
ipratropium as a nebulized solution in patients with
chronic obstructive pulmonary disease. A three-center study. Am Rev Respir Dis 1989;139:1188-91.
471. Prendiville A, Green S, Silverman M. Airway
responsiveness in wheezy infants: evidence for
functional beta adrenergic receptors. Thorax
1987;42:100-4.
482. Davis A, Vickerson F, Worsley G, Mindorff C, Kazim
F, Levison H. Determination of dose-response
relationship for nebulized ipratropium in asthmatic
children. J Pediatr 1984;105:1002-5.
472. O'Callaghan C, Milner AD, Swarbrick A. Nebulised
salbutamol does have a protective effect on airways
in children under 1 year old. Arch Dis Child
1988;63:479-83.
483. Boner AL, Vallone G, De Stefano G. Effect of
inhaled ipratropium bromide on methacholine and
exercise provocation in asthmatic children. Pediatr
Pulmonol 1989;6:81-5.
473. Lenney W, Evans NA. Nebulized salbutamol and
ipratropium bromide in asthmatic children. Br J Dis
Chest 1986;80:59-65.
484. Svenonius E, Arborelius M Jr, Wiberg R, Ekberg P.
Prevention of exercise-induced asthma by drugs
inhaled from metered aerosols. Allergy
1988;43:252-7.
474. Lenney W, Milner AD. At what age do
bronchodilator drugs work? Arch Dis Child
1978;53:532-5.
475. O’Callaghan C, Milner AD, Swarbrick A. Paradoxical
deterioration in lung function after nebulised
salbutamol in wheezy infants. Lancet 1986;2:1424-5.
476. Ho L, Collis G, Landau LI, Le Souef PN. Effect of
salbutamol on oxygen saturation in bronchiolitis.
477. Seidenberg J, Mir Y, von der Hardt H. Hypoxaemia
after nebulised salbutamol in wheezy infants: the
importance of aerosol acidity. Arch Dis Child
1991;66:672-5.
478. Holmgren D, Bjure J, Engstrom I, Sixt R, Sten G,
Wennergren G. Transcutaneous blood gas
monitoring during salbutamol inhalations in young
children with acute asthmatic symptoms. Pediatr
Pulmonol 1992;14:75-9.
479. Larsson S, Svedmyr N, Thiringer G. Lack of
bronchial beta adrenoceptor resistance in
asthmatics during long-term treatment with
terbutaline. J Allergy Clin Immunol 1977;59:
93-100.
480. Bengtsson B, Fagerstrom PO. Extrapulmonary
effects of terbutaline during prolonged
administration. Clin Pharmacol Ther 1982;31:
726-32.
178
485. Bratteby LE, Foucard T, Lonnerholm G. Combined
treatment with ipratropium bromide and beta-2adrenoceptor agonists in childhood asthma. Eur J
Respir Dis 1986;68:239-47.
486. Greenough A, Yuksel B, Everett L, Price JF. Inhaled
ipratropium bromide and terbutaline in asthmatic
children. Respir Med 1993;87:111-4.
487. Groggins RC, Milner AD, Stokes GM.
Bronchodilator effects of clemastine, ipratropium
bromide, and salbutamol in preschool children with
asthma. Arch Dis Child 1981;56:342-4.
488. Duchame FM, Davis GM. Randomized controlled
trial of ipratropium bromide and frequent low doses
of salbutamol in the management of mild and
moderate acute pediatric asthma. J Pediatr
1998;133:479-85.
489. Everard ML, Bara A, Kurian M. Anti-cholinergic
drugs for wheeze in children under the age of two
years. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
490. Beasley CR, Rafferty P, Holgate ST.
Bronchoconstrictor properties of preservatives in
ipratropium bromide (Atrovent) nebuliser solution.
Br Med J (Clin Res Ed) 1987;294:1197-8.
491. Mann JS, Howarth PH, Holgate ST.
Bronchoconstriction induced by ipratropium bromide
in asthma: relation to hypotonicity. Br Med J (Clin
Res Ed) 1984;289:469.
492. FitzGerald JM, Grunfeld A. Status asthmaticus. In:
Lichtenstein LM, Fauci AS, eds. Current therapy in
allergy, immunology, and rheumatology. 5th edition.
St. Louis, MO: Mosby; 1996. p. 63-7.
493. Beasley R, Miles J, Fishwick D, Leslie H.
Management of asthma in the hospital emergency
department. Br J Hosp Med 1996;55:253-7.
494. FitzGerald JM. Development and implementation of
asthma guidelines. Can Respir J 1998;5 Suppl
A:85-8A.
495. Turner MO, Noertjojo K, Vedal S, Bai T, Crump S,
FitzGerald JM. Risk factors for near-fatal asthma. A
case-control study in hospitalized patients with
asthma. Am J Respir Crit Care Med
1998;157:1804-9.
496. Ernst P, Spitzer WO, Suissa S, Cockcroft D,
Habbick B, Horwitz RI, et al. Risk of fatal and nearfatal asthma in relation to inhaled corticosteroid use.
JAMA 1992;268:3462-4.
497. Suissa S, Blais L, Ernst P. Patterns of increasing
beta-agonist use and the risk of fatal or near-fatal
asthma. Eur Respir J 1994;7:1602-9.
498. Joseph KS, Blais L, Ernst P, Suissa S. Increased
morbidity and mortality related to asthma among
asthmatic patients who use major tranquillisers.
BMJ 1996;312:79-82.
499. Geelhoed GC, Landau LI, Le Souef PN. Evaluation
of SaO2 as a predictor of outcome in 280 children
presenting with acute asthma. Ann Emerg Med
1994;23:1236-41.
500. Reddel H, Ware S, Marks G, Salome C, Jenkins C,
Woolcock A. Differences between asthma
exacerbations and poor asthma control. Lancet
1999;353:364-9.
501. Turner MO, Taylor D, Bennett R, FitzGerald JM. A
randomized trial comparing peak expiratory flow
and symptom self-management plans for patients
with asthma attending a primary care clinic. Am J
502. Turner MO, Gafni A, Swan D, FitzGerald JM. A
review and economic evaluation of bronchodilator
delivery methods in hospitalized patients. Arch
Intern Med 1996;156:2113-8.
503. Foresi A, Morelli MC, Catena E. Low-dose
budesonide with the addition of an increased dose
during exacerbations is effective in long-term
asthma control. On behalf of the Italian Study
Group. Chest 2000;117:440-6.
504. Findley LJ, Sahn SA. The value of chest
roentgenograms in acute asthma in adults. Chest
1981;80:535-6.
505. Gershel JC, Goldman HS, Stein RE, Shelov SP,
Ziprkowski M. The usefulness of chest radiographs
in first asthma attacks. N Engl J Med
1983;309:336-9.
506. Nowak RM, Tomlanovich MC, Sarkar DD, Kvale
PA, Anderson JA. Arterial blood gases and
pulmonary function testing in acute bronchial
asthma. Predicting patient outcomes. JAMA
1983;249:2043-6.
507. Cates C, FitzGerald JM, O’Byrne PM. Asthma. Clin
Evidence 2000;3:686-700.
508. Chien JW, Ciufo R, Novak R, Skowronski M, Nelson
J, Coreno A, et al. Uncontrolled oxygen
administration and respiratory failure in acute
asthma. Chest 2000;117:728-33.
509. Nannini LJ Jr, Pendino JC, Corna RA, Mannarino S,
Quispe R. Magnesium sulfate as a vehicle for
nebulized salbutamol in acute asthma. Am J Med
2000;108:193-7.
510. Rudnitsky GS, Eberlein RS, Schoffstall JM, Mazur
JE, Spivey WH. Comparison of intermittent and continuously nebulized albuterol for treatment of
asthma in an urban emergency department. Ann
Emerg Med 1993;22:1842-6.
511. Lin RY, Sauter D, Newman T, Sirleaf J, Walters J,
Tavakol M. Continuous versus intermittent albuterol
nebulization in the treatment of acute asthma. Ann
Emerg Med 1993;22:1847-53.
512. Reisner C, Kotch A, Dworkin G. Continuous versus
frequent intermittent nebulization of albuterol in
acute asthma: a randomized, prospective study.
513. Shrestha M, Bidadi K, Gourlay S, Hayes J.
Continuous vs intermittent albuterol, at high and low
doses, in the treatment of severe acute asthma in
adults. Chest 1996;110:42-7.
179
514. Bradding P, Rushby I, Scullion J, Morgan MD. Asrequired versus regular nebulized salbutamol for the
treatment of acute severe asthma. Eur Respir J
1999;13:290-4.
515. Cheong B, Reynolds SR, Rajan G, Ward MJ.
Intravenous beta agonist in severe acute asthma.
BMJ 1988;297:448-50.
516. Salmeron S, Brochard L, Mal H, Tenaillon A, HenryAmar M, Renon D, et al. Nebulized versus
intravenous albuterol in hypercapnic acute asthma.
A multicenter, double-blind, randomized study. Am
517. Lawford P, Jones BJM, Milledge JS. Comparison of
intravenous and nebulised salbutamol in initial
treatment of severe asthma. BMJ 1978;1:84.
518. Lanes SF, Garrett JE, Wentworth CE 3rd, Fitzgerald
JM, Karpel JP. The effect of adding ipratropium
bromide to salbutamol in the treatment of acute
asthma: a pooled analysis of three trials. Chest
1998;114:365-72.
519. Rodrigo GJ, Rodrigo C. First-line therapy for adult
patients with acute asthma receiving a multipledose
protocol of ipratropium bromide plus albuterol
in the emergency department. Am J Respir Crit
Care Med 2000;161:1862-8.
520. Plotnick LH, Ducharme FM. Should inhaled
anticholinergics be added to beta2 agonists for
treating acute childhood and adolescent asthma? A
systematic review. BMJ 1998;317:971-7.
521. Parameswaran K, Belda J, Rowe BH. Addition of
intravenous aminophylline to beta2-agonists in
adults with acute asthma. Cochrane Database Syst
Rev 2000;4.
522. Rowe BH, Bota GW, Fabris L, Therrien SA, Milner
RA, Jacono J. Inhaled budesonide in addition to oral
corticosteroids to prevent asthma relapse following
discharge from the emergency department: a randomized controlled trial. JAMA 1999;281:2119-26.
523. Manser R, Reid D, Abramson M. Corticosteroids for
acute severe asthma in hospitalised patients.
524. Ratto D, Alfaro C, Sipsey J, Glovsky MM, Sharma
OP. Are intravenous corticosteroids required in
status asthmaticus? JAMA 1988;260:527-9.
180
525. Gries DM, Moffitt DR, Pulos E, Carter ER. A single
dose of intramuscularly administered
dexamethasone acetate is as effective as oral
prednisone to treat asthma exacerbations in young
children. J Pediatr 2000;136:298-303.
526. Rowe BH, Spooner C, Ducharme FM, Bretzlaff JA,
Bota GW. Early emergency department treatment of
acute asthma with systemic corticosteroids.
527. Lederle FA, Pluhar RE, Joseph AM, Niewoehner
DE. Tapering of corticosteroid therapy following
exacerbation of asthma. A randomized, doubleblind,
placebo-controlled trial. Arch Intern Med
1987;147:2201-3.
528. Rodrigo G, Rodrigo C. Inhaled flunisolide for acute
severe asthma. Am J Respir Crit Care Med
1998;157:698-703.
529. FitzGerald JM, Shragge D, Haddon J, Jennings B,
Lee J, Bai T, et al. A randomized, controlled trial of
high dose, inhaled budesonide versus oral
prednisone in patients discharged from the
emergency department following an acute asthma
exacerbation. Can Respir J 2000;7:61-7.
530. Edmonds ML, Camargo CA, Saunders LD, Brenner
BE, Rowe BH. Inhaled steroids in acute asthma
following emergency department discharge
(Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev
2000;3.
531. Rowe BH, Bretzlaff JA, Bourdon C, Bota GW,
Camargo CA Jr. Magnesium sulfate for treating
exacerbations of acute asthma in the emergency
department. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
532. FitzGerald JM. Magnesium sulfate is effective for
severe acute asthma treated in the emergency
department. West J Med 2000;172:96.
533. Manthous CA, Hall JB, Caputo MA, Walter J,
Klocksieben JM, Schmidt GA, et al. Heliox improves
pulsus paradoxus and peak expiratory flow in
nonintubated patients with severe asthma. Am J
534. Henderson SO, Acharya P, Kilaghbian T, Perez J,
Korn CS, Chan LS. Use of heliox-driven nebulizer
therapy in the treatment of acute asthma. Ann
Emerg Med 1999;33:141-6.
535. Kass JE, Terregino CA. The effect of heliox in acute
severe asthma: a randomized controlled trial. Chest
1999;116:296-300.
536. FitzGerald JM, Macklem P. Fatal asthma. Annu
Rev Med 1996;47:161-8.
537. Grunfeld A, Fitzgerald JM. Discharge considerations
in acute asthma. Can Respir J 1996;3:322-24.
538. FitzGerald JM, Grunfeld A. The management of
acute life threatening asthma. In: FitzGerald JM,
Ernst P, Boulet LP, O'Byrne PM, eds. Evidencebased
asthma management. Hamilton, Ont: BC
Decker; 2000. p. 233-44.
539. Darioli R, Perret C. Mechanical controlled
hypoventilation in status asthmaticus. Am Rev
Respir Dis 1984;129:385-7.
540. Menitove SM, Goldring RM. Combined ventilator
and bicarbonate strategy in the management of
status asthmaticus. Am J Med 1983;74:898-901.
541. Williams TJ, Tuxen DV, Scheinkestel CD, Czarny D,
Bowes G. Risk factors for morbidity in mechanically
ventilated patients with acute severe asthma. Am
Rev Respir Dis 1992;146:607-15.
542. Behbehani NA, Al-Mane F, D’Yachkova Y, Pare P,
FitzGerald JM. Myopathy following mechanical
ventilation for acute severe asthma: the role of
muscle relaxants and corticosteroids. Chest
1999;115:1627-31.
543. Nahum A, Tuxen DV. The management of the
asthma patient in the intensive care unit. In:
FitzGerald JM, Ernst P, Boulet LP, O’Byrne PM,
eds. Evidence-based asthma management.
Hamilton, Ont: BC Dekker; 2000. p. 245-61.
544. Cowie RL, Revitt SG, Underwood MF, Field SK.
The effect of a peak flow-based action plan in the
prevention of exacerbations of asthma. Chest
1997;112:1534-8.
545. Zeiger RS, Heller S, Mellon MH, Wald J, Falkoff R,
Schatz M. Facilitated referral to asthma specialist
reduces relapses in asthma emergency room visits.
546. Gibson PG, Coughlan J, Wilson AJ, Abramson M,
Bauman A, Hensley MJ, et al. Self-management education and regular practitioner review for adults
with asthma. Cochrane Database Syst Rev
2000;2:CD001117.
547. Schatz M, Harden K, Forsythe A, Chilingar L,
Hoffman C, Sperling W, et al. The course of asthma
during pregnancy, post partum, and with successive
pregnancies: a prospective analysis. J Allergy Clin
Immunol 1988;81:509-17.
548. Schatz M. Interrelationships between asthma and
pregnancy: a literature review. J Allergy Clin
Immunol 1999;103:S330-6.
549. Demissie K, Breckenridge MB, Rhoads GG. Infant
and maternal outcomes in the pregnancies of
asthmatic women. Am J Respir Crit Care Med
1998;158:1091-5.
550. Schatz M, Zeiger RS, Hoffman CP, Harden K,
Forsythe A, Chilingar L, et al. Perinatal outcomes in
the pregnancies of asthmatic women: a prospective
controlled analysis. Am J Respir Crit Care Med
1995;151:1170-4.
551. National Asthma Education Program. Report of the
working group on asthma and pregnancy:
management of asthma during preganacy.
Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood
Institute, National Institutes of Health; 1993. NIH
Pub. No. 93-3279A.
552. Wendel PJ, Ramin SM, Barnett-Hamm C, Rowe TF,
Cunningham FG. Asthma treatment in pregnancy: a
randomized controlled study. Am J Obstet Gynecol
1996;175:150-4.
553. Schatz M, Zeiger RS, Harden KM, Hoffman CP,
Forsythe AB, Chilingar LM, et al. The safety of
inhaled beta-agonist bronchodilators during
pregnancy. J Allergy Clin Immunol 1988;82:686-95.
554. Fung DL. Emergency anesthesia for asthma
patients. Clin Rev Allergy 1985;3:127-41.
555. Kingston HG, Hirshman CA. Perioperative
management of the patient with asthma. Anesth
Analg 1984;63:844-55.
556. Oh SH, Patterson R. Surgery in corticosteroiddependent asthmatics. J Allergy Clin Immunol
1974;53:345-51.
181
557. Randolph C. Exercise-induced asthma: update on
pathophysiology, clinical diagnosis, and treatment.
Curr Probl Pediatr 1997;27:53-77.
558. Tan WC, Tan CH, Teoh PC. The role of climatic
conditions and histamine release in exerciseinduced
bronchoconstriction. Ann Acad Med
Singapore 1985;14:465-9.
559. Reiff DB, Choudry NB, Pride NB, Ind PW. The effect
of prolonged submaximal warm-up exercise on
exercise-induced asthma. Am Rev Respir Dis
1989;139:479-84.
560. Ram FS, Robinson SM, Black PN. Physical training
for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
561. Leynaert B, Bousquet J, Neukirch C, Liard R,
Neukirch F. Perennial rhinitis: an independent risk
factor for asthma in nonatopic subjects: results from
the European Community Respiratory Health
Survey. J Allergy Clin Immunol 1999;104:301-4.
562. Sears MR, Herbison GP, Holdaway MD, Hewitt CJ,
563. Shibasaki M, Hori T, Shimizu T, Isoyama S, Takeda
K, Takita H. Relationship between asthma and
seasonal allergic rhinitis in schoolchildren. Ann
Allergy 1990;65:489-95.
564. Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced
asthma: advances in pathogenesis and management. J Allergy Clin Immunol 1999;104:5-13.
565. Settipane RJ, Hagy GW, Settipane GA. Long-term
risk factors for developing asthma and allergic
rhinitis: a 23-year follow-up study of college
students. Allergy Proc 1994;15:21-5.
566. Sibbald B, Rink E. Epidemiology of seasonal and
perennial rhinitis: clinical presentation and medical
history. Thorax 1991;46:895-901.
567. Bentley AM, Jacobson MR, Cumberworth V,
Barkans JR, Moqbel R, Schwartz LB, et al.
Immunohistology of the nasal mucosa in seasonal
allergic rhinitis: increases in activated eosinophils
and epithelial mast cells. J Allergy Clin Immunol
1992;89:877-83.
182
568. Jeffery PK. Bronchial biopsies and airway
inflammation. Eur Respir J 1996;9:1583-7.
569. Lim MC, Taylor RM, Naclerio RM. The histology of
allergic rhinitis and its comparison to cellular
changes in nasal lavage. Am J Respir Crit Care
Med 1995;151:136-44.
570. Pauwels R. Influence of treatment on the nose
and/or the lungs. Clin Exp Allergy 1998;28 Suppl
2:37-40S.
571. Dykewicz MS, Fineman S. Executive Summary of
Joint Task Force Practice Parameters on Diagnosis
and Management of Rhinitis. Ann Allergy Asthma
Immunol 1998;81:463-8.
572. Rossi OV, Pirila T, Laitinen J, Huhti E. Sinus
aspirates and radiographic abnormalities in severe
attacks of asthma. Int Arch Allergy Immunol
1994;103:209-13.
573. Morris P. Antibiotics for persistent nasal discharge
(rhinosinusitis) in children (Cochrane review).
574. Larsen K. The clinical relationship of nasal polyps to
asthma. Allergy Asthma Proc 1996;17:243-9.
575. Lamblin C, Tillie-Leblond I, Darras J, Dubrulle F,
Chevalier D, Cardot E, et al. Sequential evaluation
of pulmonary function and bronchial hyperresponsiveness in patients with nasal polyposis: a
prospective study. Am J Respir Crit Care Med
1997;155:99-103.
576. Blanc PD, Toren K. How much adult asthma can be
attributed to occupational factors? Am J Med
1999;107:580-7.
577. Venables KM, Chan-Yeung M. Occupational
asthma. Lancet 1997;349:1465-9.
578. Chan-Yeung M, Malo JL. Table of the major
inducers of occupational asthma. In: Bernstein IL,
Chan-Yeung M, Malo JL, Bernstein DI, eds. Asthma
in the workplace. New York: Marcel Dekker; 1999.
p. 683-720.
579. Newman LS. Occupational asthma. Diagnosis,
management, and prevention. Clin Chest Med
1995;16:621-36.
580. Fabbri LM, Caramori G, Maestrelli P. Etiology of
occupational asthma. In: Roth RA, ed.
Comprehensive toxicology: toxicology of the
respiratory system. Vol. 8. Cambridge: Pergamon
Press; 1997. p. 425-35.
590. Mapp CE, Corona PC, De Marzo N, Fabbri L.
Persistent asthma due to isocyanates. A follow-up
study of subjects with occupational asthma due to
toluene diisocyanate (TDI). Am Rev Respir Dis
1988;137:1326-9.
581. Bernstein IL, Chan-Yeung M, Malo JL, Bernstein DI.
Definition and classification of asthma. In: Bernstein
IL, Chan-Yeung M, Malo JL, Bernstein DI, eds.
Asthma in the workplace. New York: Marcel Dekker;
1999. p. 1-4.
591. Lin FJ, Dimich-Ward H, Chan-Yeung M.
Longitudinal decline in lung function in patients with
occupational asthma due to western red cedar.
Occup Environ Med 1996;53:753-6.
582. Chan-Yeung M, Desjardins A. Bronchial
hyperresponsiveness and level of exposure in
occupational asthma due to western red cedar
(Thuja plicata). Serial observations before and after
development of symptoms. Am Rev Respir Dis
1992;146:1606-9.
583. Stenton C, Spickett G, Hendrick D. Mechanisms of
occupational asthma. In: Banks DE, Parker JE, eds.
Occupational lung disease. An international
perspective. London: Chapman & Hall Medical;
1998. p. 327-44.
584. Maestrelli P, Fabbri LM, Malo JL. Occupational
allergy. In: Holgate ST, Church MK, Lichtenstein
LM, eds. Allergy, 2nd edition. London: Mosby Wolfe;
1999.p.141-53.
585. Frew A, Chang JH, Chan H, Quirce S, Noertjojo K,
Keown P, et al. T-lymphocyte responses to plicatic
acid-human serum albumin conjugate in
occupational asthma caused by western red cedar.
586. Brooks SM, Weiss MA, Bernstein IL. Reactive
airways dysfunction syndrome (RADS). Persistent
asthma syndrome after high level irritant exposures.
Chest 1985;88:376-84.
587. Cote J, Kennedy S, Chan-Yeung M. Sensitivity and
specificity of PC20 and peak expiratory flow rate in
cedar asthma. J Allergy Clin Immunol
1990;85:592-8.
588. Vandenplas O, Malo JL. Inhalation challenges with
agents causing occupational asthma. Eur Respir J
1997;10:2612-29.
589. Bernstein DI, Cohn JR. Guidelines for the diagnosis
and evaluation of occupational immunologic lung
disease: preface. J Allergy Clin Immunol
1989;84:791-3.
592. Fabbri LM, Danieli D, Crescioli S, Bevilacqua P,
Meli S, Saetta M, et al. Fatal asthma in a subject
sensitized to toluene diisocyanate. Am Rev Respir
Dis 1988;137:1494-8.
593. Malo JL. Compensation for occupational asthma in
Quebec. Chest 1990;98:236-9S.
594. Busse WW. The role of respiratory viruses in
asthma. In: Holgate S, ed. Asthma: physiology,
immunopharmcology and treatment. London:
595. Kraft M. The role of bacterial infections in asthma.
Clin Chest Med 2000;21:301-13.
596. Grunberg K, Sterk PJ. Rhinovirus infections:
induction and modulation of airways inflammation in
asthma. Clin Exp Allergy 1999;29 Suppl 2:65-73S.
1998;53:922-32.
598. Weiss ST, Tager IB, Munoz A, Speizer FE. The
relationship of respiratory infections in early
childhood to the occurrence of increased levels of
bronchial responsiveness and atopy. Am Rev
Respir Dis 1985;131:573-8.
599. Busse WW. Respiratory infections: their role in
airway responsiveness and the pathogenesis of
600. Field SK. Gastroesophageal reflux and asthma: are
they related? J Asthma 1999;36:631-44.
601. Sontag SJ. Why do the published data fail to clarify
the relationship between gastroesophageal reflux
and asthma? Am J Med 2000;108 Suppl 4A:15969S.
183
602. Barish CF, Wu WC, Castell DO. Respiratory
complications of gastroesophageal reflux. Arch
Intern Med 1985;145:1882-8.
603. Nelson HS. Is gastroesophageal reflux worsening
your patients with asthma. J Resp Dis
1990;11:827-44.
604. Gibson PG, Henry RL, Coughlan JL. Gastrooesophageal reflux treatment for asthma in adults
and children. Cochrane Database Syst Rev
2000;2.
605. Slepian IK, Mathews KP, McLean JA. Aspirinsensitive
asthma. Chest 1985;87:386-91.
606. Stevenson DD. Diagnosis, prevention, and
treatment of adverse reactions to aspirin and
nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Allergy Clin
Immunol 1984;74:617-22.
607. Szczeklik A, Virchow C, Schmitz-Schumann M.
Pathophysiology and pharmacology of aspirininduced asthma. In: Page CP, Barnes PJ, eds.
Pharmacology of asthma: handbook of
experimental pharmacology. Vol. 98. Berlin:
Springer-Verlag; 1991.p.291-314.
608. Nasser SM, Pfister R, Christie PE, Sousa AR,
Barker J, Schmitz-Schumann M, et al. Inflammatory
cell populations in bronchial biopsies from aspirinsensitive asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care
Med 1996;153:90-6.
609. Sampson AP, Cowburn AS, Sladek K, Adamek L,
Nizankowska E, Szczeklik A, et al. Profound
overexpression of leukotriene C4 synthase in
bronchial biopsies from aspirin-intolerant asthmatic
patients. Int Arch Allergy Immunol 1997;113:355-7.
610. Szczeklik A, Sanak M. Genetic mechanisms in
aspirin-induced asthma. Am J Respir Crit Care Med
2000;161:S142-6.
611. Dahlen B, Zetterstrom O. Comparison of bronchial
and per oral provocation with aspirin in aspirinsensitive asthmatics. Eur Respir J 1990;3:527-34.
184
612. Milewski M, Mastalerz L, Nizankowska E, Szczeklik
A. Nasal provocation test with lysine-aspirin for
diagnosis of aspirin-sensitive asthma. J Allergy Clin
Immunol 1998;101:581-6.
613. Szczeklik A, Nizankowska E, Czerniawska-Mysik G,
Sek S. Hydrocortisone and airflow impairment in
aspirin-induced asthma. J Allergy Clin Immunol
1985;76:530-6.
614. Drazen JM. Asthma therapy with agents preventing
leukotriene synthesis or action. Proc Assoc Am
Physicians 1999;111:547-59.
615. Pleskow WW, Stevenson DD, Mathison DA,
Simon RA, Schatz M, Zeiger RS. Aspirin
desensitization in aspirin-sensitive asthmatic
patients: clinical manifestations and characterization
of the refractory period. J Allergy Clin Immunol
1982;69:11-9.
616. The diagnosis and management of anaphylaxis.
Joint Task Force on Practice Parameters, American
Academy of Allergy, Asthma and Immunology,
American College of Allergy, Asthma and
Immunology, and the Joint Council of Allergy,
Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol
1998;101:S465-528.
617. Sheffer AL, Austen KF. Exercise-induced
anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 1980;66:106-11.
618. Emery NL, Vollmer WM, Buist AS, Osborne ML.
Self-reported food reactions and their associations
with asthma. West J Nurs Res 1996;18:643-54.
619. Baker JC, Duncanson RC, Tunnicliffe WS, Ayres
JG. Development of a standardized methodology for
double-blind, placebo-controlled food challenge in
patients with brittle asthma and perceived food
intolerance. J Am Diet Assoc 2000;100:1361-7.
KAPITOLA
8
DOPORUČENÍ
PRO
DALŠÍ VÝZKUM
185
receptorů v dýchacích cestách, nebo výsledky
naznačují, že defekt β-adrenergních receptorů může
přispět k vývoji astmatu a může vést k závažnějšímu
klinickému průběhu nemoci.
Astma, chronické onemocnění plic postihující osoby
jakéhokoliv věku, rasy a etnického původu, je celosvětově
vzrůstajícím problémem. V důsledku toho byl značný
výzkumný zájem soustředěn do celé řady oblastí: (1)
porozumění základním patofyziologickým mechanismům
vedoucím k astmatu; (2) rozpoznání rizikových faktorů a
vyhodnocení vhodných metod, jak se jich vyvarovat; (3)
vyhodnocení existujících léčebných strategií a vývoj
nových léčebných postupů; (4) vývoj a vyhodnocení
strategií zlepšujících kontrolu astmatu a kvalitu života
nemocných. K významnému pokroku v kontrole astmatu,
dosaženému během poslední dekády, přispěly také vývoj
a vyhodnocení metod začlenění nových výzkumných
poznatků do léčebné péče a stanovení měřítek
socioekonomických důsledků léčby astmatu. Přesto
zůstává mnoho práce nedodělané a mnoho výzkumných
směrů neprozkoumaných. Tato kapitola poskytuje stručný
náčrt některých důležitých výzkumných otázek, které
nutno zodpovědět. Zvláštní pozornost musí být věnována
překonání překážek zavedení programů péče o astma
v rozvojových zemích s omezenými zdroji.
3. Prevence. Intervenční strategie primární prevence
astmatu zůstávají v oblasti spekulací a hypotéz,
ačkoliv primární prevence může být dobře
dosažitelná, mohou-li být určeny cíle intervence.
Opatření sekundární prevence, jako jsou postupy
spojené s omezením expozice známým alergenům
a dráždění zevními vlivy, vyžadují další ověřování
v pečlivě připravených klinických výzkumech
v různých populacích a socioekonomických
podmínkách k určení jejich vlivu na redukci příznaků
astmatu a akutních exacerbací.
1. Genetika astmatu. Rodinný výskyt astmatu a alergie
naznačuje genetický základ nemoci. Ovšem
progresivní vzrůst prevalence astmatu, ke kterému
došlo během posledních dvou dekád, je
nejpravděpodobněji spojen s interakcí zevních faktorů
s genetickou dispozicí, nebo genetický základ
populace se během tohoto období významně
nezměnil. Další práce je potřebná k objasnění
vzájemného působení mezi genetickou dispozicí
a dobou expozice jednak zevním vlivům, jednak
vlivům stimulujícím imunitní systém (tj. nitroděložně
nebo během prvních dnů života), kdy tato interakce
vede u jedince k predispozici k astmatu nebo k jeho
vzniku. Definování těchto interakcí je klíčové pro vývoj
účinných preventivních strategií. Genetický základ
variability individuálních odpovědí na léčbu astmatu
(farmakogenetika) je novou důležitou oblastí výzkumu.
5. Diagnóza a monitorování. Jsou potřebné vývoj
a ověření metod časné diagnostiky, monitorování
a vyhodnocování léčby astmatu, se zvláštní pozorností
věnovanou metodám vhodným pro použití u kojenců
a malých dětí.
2. Patogeneze a mechanismy astmatu. Další výzkum je
potřebný k prohloubení porozumění molekulárním,
buněčným a imunologickým mechanismům vedoucím
k astmatu a ovlivňujícím jeho závažnost a chronicitu.
Lepší porozumění dějům, které zahajují, usměrňují
a udržují vývoj zánětu dýchacích cest jako odpovědi
na imunologické i neimunologické podněty, může vést
k identifikaci nových cílů léčby. Dále jsou potřebné
spolehlivé neinvazivní doplňkové testy zjišující
zánětlivou odpově u astmatu. Důležitými prioritami
jsou zkoumání vztahu patologických změn
k ukazatelům plicní funkce a zlepšení poznání faktorů
vedoucích k remodelaci dýchacích cest. Slibná oblast
výzkumu zahrnuje mechanismy regulace funkce
186
DOPORUČENÍ PRO DALŠÍ VÝZKUM
4. Zátěž astmatem. Epidemiologické
a socioekonomické studie mohou zdravotnickým
plánovačům pomoci definovat rizika a prokázat
náklady a zisky ze zlepšených směrnic léčby. Ovšem
k tomu, aby bylo těchto výsledků dosaženo, jsou
nutné údaje o astmatu týkající se incidence,
závažnosti, hospitalizací a mortality. Epidemiologické
výzkumy mohou také přispět k identifikaci vlivů
zevního prostředí, které ovlivňují míru poklesu plicní
funkce a zvýšení hypersenzitivity dýchacích cest.
6. Doporučené postupy léčby astmatu. Je potřebný
výzkum vedoucí k určení vlivu národních programů
astmatu a doporučených postupů léčby astmatu na
národní, oblastní a místní úrovni v rozvinutých
i rozvojových zemích. Mělo by být zjištěno, zda jsou
směrnice užitečné jako podklad pro vyhodnocení,
stanovení standardů a výchovu. Měřítka stanovení
výsledků péče o astma potřebují být průběžně
vyhodnocována.
7. Výchova nemocných a poskytování péče. I když
byla u nemocných s astmatem prokázána účinnost
řízené svépomocné péče, je potřeba vyjasnit četné
otázky včetně potřebného množství podrobností,
použití této strategie u lidí různého věku, etnického
a socioekonomického původu, použití a efektivity
nákladů v různých podmínkách včetně zdravotnických
zařízení, škol a domovů nemocných. Měly by být
provedeny studie zaměřené na zjištění nejefektivnější
a nejúčinnější role pacientů, lékařů a dalších
zdravotnických pracovníků v řízené svépomocné péči
a na určení nejlepšího způsobu zapojení této strategie
do primární medicínské péče. Zvláštní pozornost
vyžaduje účinné použití lékařem řízené svépomocné
péče v rozvojových zemích vzhledem k problémům
s gramotností, kulturním zvyklostem a překážkám
lékařské péči včetně nedostupnosti a ceny léků.
Je také důležité vyjasnit relativní účinnost zásahů
prováděných různými zdravotnickými pracovníky
a vliv podpůrných skupin astmatiků, telefonních
linek pomoci a nových metod komunikace
a výchovy jako jsou e-mail a interaktivní multimédia.
Do měřítek účinnosti programu by měla být zahrnuta
měřítka vlivu těchto intervencí na kvalitu života
nemocných.
8. Těžké astma. Závažnou chorobou nereagující na
běžnou léčbu trpí podle odhadu 5–10 %
nemocných s astmatem. Neznámé jsou genetické,
molekulární, buněčné a imunologické vlivy vedoucí
k závažnému astmatu. Je potřeba určit přirozený
průběh a příčiny závažného astmatu.
9. Alternativní medicína. Z mnoha částí světa pocházejí
zprávy o použití „alternativních“ nebo „tradičních“
způsobů v léčbě astmatu. Mezi nejrozšířenější
způsoby léčby patří akupunktura, homeopatie,
herbální medicína a Ajurvédská medicína
(obsahující transcendentální meditace, byliny a jógu).
Použití těchto způsobů léčby u astmatu ale nebylo
ověřeno kontrolovanými klinickými studiemi
a jejich mechanismus účinku není jasně
srozumitelný. Tyto způsoby léčby si nicméně
zasluhují vědecký výzkum ke zjištění jejich účinnosti
a vztahu k léčebných postupům doporučovaným
v současné době.
10. Léčba astmatu. Zavedení účinné léčby astmatu
během posledních dvou dekád umožnilo astmatikům
žít plně aktivní život. Ovšem výzkum zaměřený na
nové léčebné postupy a pokračující práce na léčbě
dostupné v současnosti zůstávají nadále nezbytné.
Klíčem k budoucímu pokroku v léčbě astmatu jsou
vyhodnocení kombinované léčby, účinných léčebných
dávek u dětí a dospělých, interakcí antiastmatik
s dalšími léky (především u starších nemocných)
a průběžné srovnávání různých skupin léků v dobře
kontrolovaných randomizovaných klinických studiích.
Existují i mnohé další oblasti spojené s léčbou
astmatu, které by měly být zkoumány:
l
výzkum vyžaduje dlouhodobý účinek léčby astmatu
na přirozený vývoj astmatu a na funkci plic,
l
účinnost stupňovitého přístupu k péči o astma, tak,
jak je doporučena v tomto dokumentu, je potřeba
prověřit na velkých skupinách astmatiků za použití
různých měřítek výsledků včetně kvality života,
l
je potřeba nadále monitorovat potenciální vedlejší
účinky dlouhodobého užívání kortikosteroidů u dětí
i dospělých,
l
je nezbytné prozkoumat riziko vedlejších účinků
inhalačních kortikosteroidů u podvyživených dětí,
l
řada studií svědčí pro prospěšnost léčebných plánů
zahrnujících zvýšení dávky kortikosteroidů
v počátcích exacerbace astmatu. Ačkoli tento
koncept získal širokou klinickou podporu, jsou
nutné randomizované kontrolované studie,
l
měly by být zorganizovány dlouhodobé studie
zaměřené na léčbu modifikátory leukotrienů,
l
je potřeba studovat účinost a použitelnost
doporučení léčby akutních exacerbací astmatu
v různých systémech zdravotní péče,
l
nové inhalační systémy, které jsou zaváděny
v pravidelných intervalech, vyžadují pečlivé
zhodnocení a studie zaměřené na poměr nákladů
a účinku.
11. Nové přístupy k léčbě astmatu. Bylo vyvinuto několik
nových léčebných přípravků zaměřených na
specifické složky zánětlivého procesu u astmatu, jejich
přesvědčivá účinnost ale dosud nebyla prokázána.
Mezi cíle těchto preparátů patří IgE protilátky, cytokiny,
chemokiny a cévní adhezní molekuly. Budoucí vývoj
může zahrnovat lepší způsoby imunoterapie a léčebné
ovlivnění remodelace strukturálních elementů
dýchacích cest.
IgE protilátky. Koncept, že IgE hraje klíčovou roli
v patogenezi astmatu, podnítil vývoj blokátorů IgE,
které jsou v současnosti uváděny do klinického
použití. Musíme ovšem ještě mnoho zjistit o roli IgE
u astmatu a genetických vlivech a vlivech zevního
prostředí, které vedou k jeho produkci. Zkušenosti
získané s anti-IgE u nemocných poskytnou během
příštích několika málo let úplnější porozumění
mechanismům, kterými IgE ovlivňuje chorobu,
a terapeutickým možnostem jeho inhibice.
Cytokiny. Rozšiřující se vědomosti o roli různých
cytokinů v patofyziologii atopických chorob poskytly
základ pro vývoj nových způsobů léčby. Postupy
187
vedoucí k inhibici cytokinů zahrnují blokování
transkripčních faktorů vedoucích k expresi cytokinů,
inhibici cytokinů po jejich uvolnění, antagonismus
cytokinových receptorů a inhibici signálních drah,
které jsou aktivovány po navázání na cytokinové
receptory. Prozánětlivé cytokiny interleukin (IL)-5, IL-4,
IL-13 a tumor nekrotizující faktor α (TNF-α) jsou mezi
cíli těchto nových léčebných postupů.
Chemokiny a cévní adhezní molekuly. Je nyní obecně
uznáváno, že T lymfocyty hrají zásadní úlohu
v koordinaci procesů zánětu dýchacích cest svou
188
schopností produkovat řadu cytokinů zakódovaných
v genech na genovém klusteru IL-4 na dlouhém
raménku chromosomu 5. Další cytokiny získané
z mastocytů a eozinofilů také mají důležité úlohy,
zejména TNF-α, který je odpovědný za zvýšení aktivity
cévních adhezních molekul zapojených do
vycestování eozinofilů a dalších buněk zánětu
z cirkulace. Je také zjištěna důležitost CXC a CC
chemokinů jako lokálních chemoatraktantů a
aktivujících stimulů. Jakmile bude známo o těchto
faktorech více, bude zajímavé zjistit, zda tato znalost
povede ke specifické klinické aplikaci u astmatu.

Zde si můžete stáhnout českou verzi Globální strategie

Transkript

Podobné dokumenty

prof.Špičák - Lékárnické dny

19. ročník celostátní soutěže o nejlepší studentskou vědeckou práci

Untitled

atopie a alergie - Ústav imunologie

příbalové informace

Doporučený postup diagnostiky a léčby bronchiálního astmatu

Atopický ekzém - Ústav imunologie a alergologie

bronchiální astma otázky pacientů příběhy

impetigo - Chladnou hlavu