Léčebná doporučení KLS - Kooperativní lymfomová skupina

Transkript

Diagnostické a léčebné postupy u nemocných
s maligními lymfomy II
David Belada, Marek Trněný
a kolektiv autorů Kooperativní lymfomové skupiny
Praha, září 2007 – třetí, doplněné a přepracované vydání.
1
Editoři:
MUDr. David Belada, II. interní klinika, oddělení klinické hematologie FN a LF UK Hradec
Králové
Doc. MUDr. Marek Trněný CSc., I. interní klinika VFN Praha
Spoluautoři:
MUDr. Andrea Janíková, Interní hematoonkologická klinika FN Brno
Doc. MUDr. Tomáš Kozák, Ph.D., MBA, Oddělení klinické hematologie FN Královské
Vinohrady
MUDr.Zdeněk Král, CSc., Interní hematoonkologická klinika FN Brno
MUDr. Kateřina Kubáčková, Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol
MUDr. Jana Marková, Oddělení klinické hematologie FN Královské Vinohrady
Prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc, Interní hematoonkologická klinika FN Brno
MUDr. Tomáš Papajík, CSc.Hematoonkologická klinika FN Olomouc
MUDr.Vít Procházka, Hematoonkologická klinika FN Olomouc
MUDr. Robert Pytlík, I. interní klinika VFN Praha
MUDr.Lukáš Smolej, II. interní klinika, oddělení klinické hematologie FN a LF UK Hradec
Králové
Doc. MUDr. Miroslav Tomíška, CSc., Interní hematoonkologická klinika FN Brno
MUDr. Ingrid Vášová, Interní hematoonkologická klinika FN Brno
Doc. MUDr. Pavel Žák, PhD., II. interní klinika, oddělení klinické hematologie FN a LF UK
Hradec Králové
Spoluautoři pediatrických témat:
MUDr. Hana Bučková, Ph.D., Kožní odd. I. Dětské kliniky FNsP Brno
MUDr. Yahia Jabali, Dětská klinika, Nemocnice České Budějovice, a.s.
MUDr. Edita Kabíčková, Klinika dětské hematologie a onkologie, FN Motol
Prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D., Klinika dětské onkologie, FN Brno
Diagnostické a léčebné postupy uvedené v této publikaci jsou příkladem, jak lze u nemocných
postupovat. Autoři však nenesou odpovědnost za volbu konkrétního postupu u konkrétního
nemocného. Za ten je plně zodpovědný ošetřující lékař. Platí to plně i pro dávkování
jednotlivých léků.
Diagnostické a léčebné postupy jsou také umístěny na stránkách Kooperativní lymfomové
skupiny – www.lymphoma.cz, kde může probíhat i jejich aktualizace.
Tato publikace vznikla s podporou grantu IGA MZ ČR NR/9453-3 a byla vytištěna za
laskavého přispění společnosti Roche s.r.o.
Vydavatel: HK CREDIT s.r.o., Škroupova 441, 500 02, Hradec Králové, 2007
ISBN: 978-80-86780-35-1
2
OBSAH
I. ÚVOD.................................................................................................................................................. 7
I.1 STAGING LYMFOMŮ ........................................................................................................................ 8
I.1.1 Stanovení klinického stádia: Ann-Arbor klasifikace ............................................................... 9
I.1.2 Hodnocení celkového stavu – WHO klasifikace, Karnofsky ................................................ 10
I.1.3 Stanovení klinického stádia lymfomů GIT – revidovaná Blackledge klasifikace ................. 10
I.1.4 Klasifikace léčebné odpovědi ................................................................................................ 11
I.2 STANOVENÍ RIZIKA - PROGNOSTICKÉ FAKTORY ........................................................................... 16
I.2.1 Prognostické faktory pro agresivní lymfomy ........................................................................ 16
I.2.1.1 AA IPI (Age adjusted International Prognostic Index - „věkově upravený“ pro pacienty
< 60 let) ...................................................................................................................................... 16
I.2.1.2 IPI klasické (věkově neupravené, bez ohledu na věk) ................................................... 16
I.2.2 Prognostické faktory pro indolentní lymfomy....................................................................... 16
I.2.2.1 FLIPI – Follicular Lymphoma International Prognostic Index....................................... 16
I.2.2.2 GELF kriteria (kriteria „velké nádorové masy“ vyžadující zahájení léčby) ................... 17
I.2.2.3 Rizikové faktory pro lokalizovaná stádia (I, II) indolentních lymfomů.......................... 17
I.2.3 Prognostické faktory pro vysoce agresivní lymfomy ............................................................ 17
I.2.3.1 Lymfoblastová leukémie/lymfom: T nebo B-ALL/LBL................................................. 17
I.2.3.2 Burkittův a Burkitt-like lymfomy ................................................................................... 17
I.2.4 Prognostické faktory pro Hodgkinův lymfom ....................................................................... 18
I.2.4.1 Rizikové faktory Hodgkinova lymfomu, podle německé studijní skupiny Hodgkinova
lymfomu (German Hodgkin Study Group - GHSG) .................................................................. 18
I.2.4.2 IPS - International Prognostic System pro pokročilá stadia Hodgkinova lymfomu ....... 18
I.3 HISTOLOGICKÁ KLASIFIKACE LYMFOIDNÍCH MALIGNIT............................................................... 19
I.3.1 WHO klasifikace lymfoidních malignit................................................................................. 19
II. NODÁLNÍ FORMY INDOLENTNÍCH LYMFOMŮ..................................................................... 20
II.1 KLINICKÉ STÁDIUM I A II – LÉČBA 1. LINIE ................................................................................. 21
II.1.1 Klinické stádium I a II s nízkým rizikem ............................................................................. 21
II.1.2 Klinické stádium I a II s vyšším rizikem.............................................................................. 21
II.2 KLINICKÉ STÁDIUM II (VYSOKÉ RIZIKO*) – IV, LÉČBA 1. LINIE .................................................. 22
II.3 LÉČBA RELAPSŮ INDOLENTNÍCH LYMFOMŮ................................................................................ 23
II.4 AKTUÁLNĚ PROBÍHAJÍCÍ A PŘIPRAVOVANÉ STUDIE PRO NEMOCNÉ S INDOLENTNÍMI LYMFOMY 24
II.4.1 Klinické studie pro nemocné s FL v 1.linii léčby................................................................. 24
II.4.2 Klinické studie pro nemocné s relapsem FL ........................................................................ 24
III. AGRESIVNÍ LYMFOMY .............................................................................................................. 25
III.1 DIFÚZNÍ B-VELKOBUNĚČNÝ LYMFOM - LÉČBA 1.LINIE ............................................................. 26
III.1.1 Pacienti >18 let, stadium I, bez „bulky disease“ – nízké riziko (AA IPI u pacientů <60 let:
0, IPI u pacientů >60 let: 0-1) ........................................................................................................ 26
III.1.2 Pacienti >18 let, středně nízké riziko (AA IPI <60 let: 0-1, IPI >60 let: 2-3).................... 26
III.1.2.1 Pacienti 18-65 let, středně vysoké a vysoké riziko (AA IPI<60 let: 2-3).................... 26
III.1.2.2 Pacienti >65 let, středně vysoké a vysoké riziko (IPI>60 let: 4-5)............................... 26
III.2 LÉČBA RELAPSŮ NEMOCNÝCH S DLBCL .................................................................................. 27
III.2.1 Léčba relapsů nemocných s DLBCL u nemocných mladších 65 let................................... 27
III.2.2 Léčba relapsů nemocných s DLBCL ≥ 65 let věku............................................................ 27
III.3 AKTUÁLNĚ PROBÍHAJÍCÍ A PŘIPRAVOVANÉ STUDIE PRO NEMOCNÉ S DLBCL .......................... 27
III.3.1 Klinické studie pro 1.linii léčby nemocných s DLBCL ...................................................... 27
III.3.2 Klinické studie pro nemocné s relapsem DLBCL............................................................... 27
III.4 PERIFERNÍ T LYMFOMY – PERIFERNÍ T LYMFOM BLÍŽE NEURČENÝ (PTCL), ANAPLASTICKÝ
VELKOBUNĚČNÝ LYMFOM (ALCL) ................................................................................................... 28
III.4.1 Léčba 1.linie u nemocných s prognosticky nepříznivým histologickým podtypem (PTL,
ALCL ALK negativní a další) < 60-65 let ..................................................................................... 29
III.4.2 Léčba 1.linie u nemocných s prognosticky nepříznivým histologickým podtypem (PTL,
ALCL ALK negativní a další) > 60-65 let ..................................................................................... 29
III.4.3 Léčba 1.linie u nemocných s prognosticky příznivým histologickým podtypem (ALCL
ALK pozitivní) nezávisle na věku.................................................................................................. 29
3
III.4.4 Léčba relapsu u nemocných s prognosticky nepříznivým histologickým podtypem (PTL,
ALCL ALK negativní) < 60-65 let ................................................................................................ 30
III.4.5 Léčba relapsu u nemocných s prognosticky příznívým histologickým podtypem (ALCL
ALK pozitivní) < 60-65 let ............................................................................................................ 30
III.4.6 Léčba relapsu u nemocných > 60-65 let........................................................................... 30
III.4.7 Aktuálně probíhající a připravované studie pro nemocné s T-NHL ................................... 30
III.4.7.1 Studie pro nemocné v 1.linii (PTL, AILT, ALCL)....................................................... 30
IV. LYMFOM Z PLÁŠŤOVÝCH BUNĚK – MANTLE CELL LYMPHOMA (MCL)...................... 31
IV.1 MCL - LÉČBA 1. LINIE ............................................................................................................... 31
IV.1.1 MCL - léčba 1. linie - nemocní ≤65 let.............................................................................. 31
IV.1.2 MCL - léčba 1. linie – nemocní > 65 let ............................................................................. 31
IV.2 MCL - LÉČBA RELAPSU ONEMOCNĚNÍ ....................................................................................... 31
IV.2.1 MCL -léčba relapsu onemocnění u nemocných ≤65 let + záchranná léčba při nedosažení
remise po léčbě 1. linie................................................................................................................... 31
IV.2.2 MCL - léčba relapsu onemocnění u nemocných >65 let + záchranná léčba při nedosažení
remise po léčbě 1. linie................................................................................................................... 32
IV.3 PROBÍHAJÍCÍ STUDIE PRO NEMOCNÉ S LYMFOMY Z PLÁŠŤOVÝCH BUNĚK ................................. 32
V. VYSOCE AGRESIVNÍ LYMFOMY .............................................................................................. 33
V.1 PREKURZOROVÝ B A T-LYMFOBLASTICKÝ LYMFOM/LEUKÉMIE ................................................ 33
V.2 BURKITTŮV LYMFOM .................................................................................................................. 33
V.2.1 Burkittův lymfom - léčba nemocných <65 let s nízkým a vysokým rizikem....................... 34
V.2.2 Burkittův lymfom -léčba nemocných >65 let s vysokým rizikem ....................................... 35
V.3 LÉČBA NEMOCNÝCH S RELAPSEM BURKITTOVA A LYMFOBLASTOVÉHO LYMFOMU .................. 35
VI. PRIMÁRNÍ EXTRANODÁLNÍ LYMFOMY ............................................................................... 36
VI.1 PRIMÁRNÍ LYMFOMY GIT .......................................................................................................... 37
VI.1.1 Indolentní lymfomy GIT (MALT typu):............................................................................. 37
VI.1.2 Agresivní lymfomy GIT (DLBCL, MCL, PTCL): ............................................................. 38
VI.2 PRIMÁRNÍ LYMFOMY CNS......................................................................................................... 38
VI.3 PRIMÁRNÍ LYMFOMY WALDEYEROVA MÍZNÍHO OKRUHU ......................................................... 41
VI.4 PRIMÁRNÍ LYMFOMY VEDLEJŠÍCH NOSNÍCH DUTIN ................................................................... 41
VI.4.1 Periferní T/NK nazální lymfom .......................................................................................... 41
VI.5 PRIMÁRNÍ TESTIKULÁRNÍ LYMFOMY ......................................................................................... 41
VI.6 PRIMÁRNÍ LYMFOMY OKA ......................................................................................................... 41
VI.7 PRIMÁRNÍ LYMFOMY ORBITY A OČNÍCH ADNEX ........................................................................ 42
VI.8 PRIMÁRNÍ LYMFOMY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY .......................................................................................... 42
VI.9 PRIMÁRNÍ NAZÁLNÍ LYMFOMY .................................................................................................. 42
VI.10 MYCOSIS FUNGOIDES A SÉZARYHO SYNDROM ........................................................................ 43
VI.11 PRIMÁRNÍ KOŽNÍ LYMFOMY .................................................................................................... 47
VI.11.1 Primární kožní velkobuněčný B lymfom (PCLBCL) ....................................................... 47
VI.11.2 Primární kožní velkobuněčný B lymfom, leg type (PCLBCL – leg type)........................ 47
VI.11.3 Primární kožní B lymfom z buněk marginální zóny (PCMZL)........................................ 48
VI.11.4 Primární kožní lymfom folikulárního centra (PCFCL)..................................................... 49
VII. HODGKINŮV LYMFOM ............................................................................................................ 49
VII.1 HODGKINŮV LYMFOM – KLASIFIKACE ..................................................................................... 49
VII.1.1 Hodgkinův lymfom s lymfocytární predominancí (LPHD) .............................................. 49
VII.1.2 Klasický Hodgkinův lymfom: histologické subtypy ........................................................ 49
VII.2 HODGKINŮV LYMFOM - STAGING ............................................................................................. 50
VII.3 HODGKINŮV LYMFOM - RIZIKOVÉ FAKTORY (PODLE GERMAN HODGKIN STUDY GROUP) ..... 50
VII.4 HODGKINŮV LYMFOM – LÉČBA .............................................................................................. 51
VII.4.1 Hodgkinův lymfom – primární léčba ............................................................................... 51
VII.4.1.1 Počáteční stádia: stádium I, II bez rizikových faktorů............................................... 51
VII.4.1.2 Intermediární stádia: stádium IA, IB, IIA a stádium IIB jen s rizikovými faktory c,d
(vysoká FW, postižení ≥ 3 regionů uzlin) ............................................................................... 51
VII.4.1.3 Pokročilá stádia: stádia III, IV a stádium IIB s rizikovými faktory a,b (velkým
mediastinálním tumorem – MMT a/nebo s extranodálním postižením – E). .......................... 51
VII.4.2 Hodgkinův lymfom – léčba relapsů onemocnění .............................................................. 53
4
VII.5 SLEDOVÁNÍ DLOUHODOBÝCH NÁSLEDKŮ PO LÉČBĚ HODGKINOVA LYMFOMU ....................... 54
VIII. POSTAVENÍ TRANSPLANTACÍ V LÉČBĚ LYMFOMŮ ....................................................... 55
VIII.1 AUTOLOGNÍ TRANSPLANTACE V LÉČBĚ LYMFOMŮ ................................................................ 55
VIII.2 ALOGENNÍ TRANSPLANTACE V LÉČBĚ LYMFOMŮ ................................................................... 55
IX. DIAGNOSTICKÉ A LÉČEBNÉ POSTUPY U DĚTÍ A DOSPÍVAJÍCÍCH S MALIGNÍMI
LYMFOMY .......................................................................................................................................... 57
IX.1 NEHODGKINOVY LYMFOMY U DĚTÍ A DOSPÍVAJÍCÍCH ............................................................... 57
IX.1.1 Vyšetření před zahájením léčby.......................................................................................... 57
IX.1.2 Stanovení klinického stadia – viz tab.1.............................................................................. 57
IX.1.3 Prekurzorový T- a B- lymfoblastický lymfom.................................................................... 58
IX.1.4 Difuzní -velkobuněčný lymfom, lymfomy Burkittova typu a primární mediastinální
lymfom ........................................................................................................................................... 59
IX.1.5 Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL) .................................................................... 61
IX.2 VZÁCNÉ FORMY NHL U DĚTÍ..................................................................................................... 61
IX.2.1 Kožní NHL u dětí................................................................................................................ 61
IX.2.2 Folikulární lymfom u dětí ................................................................................................... 62
IX.2.3 Periferní T-buněčné lymfomy u dětí................................................................................... 62
IX.2.4 Primární lymfomy CNS (PCNSL) u dětí ............................................................................ 62
IX.3 HODGKINŮV LYMFOM U DĚTÍ .................................................................................................... 63
IX.3.1 Hodgkinův lymfom – léčba dětí s nízkým rizikem (klinické stadium IA, IIA, non-bulky) 64
IX.3.2 Hodgkinův lymfom – léčba dětí se středním rizikem (klinická stadia IB, IIB, IA bulky, IIA
bulky, IIAE, IIIA, IIIAE, IIIAS, IIIAE+S, u COG protokolů i stadium IVA, u německých studií je
IVA hodnoceno jako vysoké riziko) .............................................................................................. 65
IX.3.3 Hodgkinův lymfom – léčba dětí s vysokým rizikem .......................................................... 66
IX.3.4 Hodgkinův lymfom – léčba dětí s Hodgkinovým lymfomem s lymfocytární predominancí
........................................................................................................................................................ 67
IX.3.5 Hodgkinův lymfom – léčba relapsů onemocnění u dětí...................................................... 67
IX.3.6 Kardioprotekce u dětí s Hodgkinovým lymfomem............................................................. 67
IX.3.7 Perspektivy v oblasti léčby lymfomů dětí........................................................................... 67
X. LÉČEBNÉ REŽIMY........................................................................................................................ 68
X.1 STANDARDNÍ CHEMOTERAPIE ..................................................................................................... 68
X.2 ZÁCHRANNÉ (SALVAGE) REŽIMY A MOBILIZAČNÍ REŽIMY ......................................................... 70
X.3 REŽIMY PRO VYSOCE AGRESIVNÍ LYMFOMY ............................................................................... 72
X.4 PŘÍPRAVNÉ REŽIMY PRO TRANSPLANTACE ................................................................................. 75
X.5 REŽIMY PRO CNS LYMFOMY ...................................................................................................... 76
X.6 VYBRANÁ SCHÉMATA CHEMOTERAPIE PRO DĚTI A DOSPÍVAJÍCÍ ................................................ 77
XI. PROBÍHAJÍCÍ A PŘIPRAVOVANÉ STUDIE PRO NEMOCNÉ S LYMFOMY ....................... 78
XI.1 STUDIE PRO NEMOCNÉ S INDOLENTNÍMI LYMFOMY .................................................................. 78
XI.1.1 Rituximab vs. Watch & Wait studie ................................................................................... 78
XI.1.2 RiCHOP studie.................................................................................................................... 78
XI.1.3 MUNIN studie .................................................................................................................... 78
XI.1.4 Biogen IDEC 114 NH 301 studie ...................................................................................... 78
XI.1.5 6866138-LYM-3001 studie ................................................................................................ 78
XI.1.6 APO 3583g studie ............................................................................................................... 79
XI.1.7 Genmab Hx-CD20-405....................................................................................................... 79
XI.2 STUDIE PRO NEMOCNÉ S AGRESIVNÍMI LYMFOMY .................................................................... 79
XI.2.1 PET- RIMCEB studie ......................................................................................................... 79
XI.2.2 NHL-13 studie .................................................................................................................... 80
XI.2.3 MAIN studie ....................................................................................................................... 80
XI.2.4 PRELUDE studie ................................................................................................................ 80
XI.2.5 CORAL studie .................................................................................................................... 80
XI.2.6 SeaGen studie...................................................................................................................... 80
XI.2.7 ACT studie .......................................................................................................................... 81
XI.2.8 ACT – 2 studie .................................................................................................................... 81
XI.2.9 MCL elderly studie ............................................................................................................. 81
XII. KONTAKTNÍ ADRESY............................................................................................................... 82
5
XII.1 DATACENTRUM KOOPERATIVNÍ LYMFOMOVÉ SKUPINY:......................................................... 82
XII.2 CENTRA INTENZIVNÍ HEMATOLOGICKÉ PÉČE (CIHP) PRO DOSPĚLÉ: ....................................... 82
XII.3 KOMPLEXNÍ ONKOLOGICKÁ CENTRA (KOC), KTERÁ SPOLUPRACUJÍ S KLS: .......................... 84
XII.4 CENTRA POSKYTUJÍCÍ KOMPLEXNÍ PÉČI VČETNĚ TRANSPLANTAČNÍ DĚTEM A DOSPÍVAJÍCÍM: 85
XII.5 DALŠÍ CENTRA PÉČE O DĚTI A DOSPÍVAJÍCÍ V RÁMCI KRAJSKÝCH, EVENT. FAKULTNÍCH
NEMOCNIC .......................................................................................................................................... 85
XIII. REFERENČNÍ PRACOVIŠTĚ PATOLOGIE....................................................................... 86
6
I. Úvod
Vážení kolegové,
fakt, že během dvou let od vydání druhé verze diagnostických a léčebných postupů pro
nemocné s lymfomy bylo připraveno třetí, přepracované vydání, svědčí o rychlosti změn,
které se odehrávají na poli lymfomů. Tato skupina nádorů je charakterizována neustále
vzrůstající incidencí. V České republice je každých šest hodin diagnostikován nový případ
lymfomu. Vzhledem k narůstajícím možnostem léčby se daří stále více nemocných zachránit
a v posledních dvou letech jsme byli například poprvé svědky toho, že úvodní léčba
folikulárního lymfomu (rituximab + chemoterapie) zlepšila nejen dobu do progrese, ale také
celkové přežití nemocných. Rozšiřující se poznatky o biologii lymfomů, nové možnosti
diagnostické i terapeutické kladou na každého z nás nemalý úkol nabídnout nemocným
optimální léčbu odpovídající jejich konkrétní situaci. Předkládaná doporučení nemohou než
být jen stručným výsekem těch nejčastěji používaných postupů pro jednotlivé typy lymfomů,
ale kladou důraz i na možnost nabídnout nemocným, kteří se na nás obracejí, účast
v klinických studiích. Základem úspěšné léčby je vždy úzká spolupráce s řadou dalších
kolegů, ať to jsou patologové, pracovníci diagnostických oddělení nebo kolegové z dalších
klinických pracovišť, zejména z center intenzivní hematologické péče. Je naším přáním, aby
toto vydání sloužilo jako základ k úspěšné léčbě a vyléčení řady nemocných.
Marek Trněný
7
I.1 Staging lymfomů
Vstupní vyšetření:
Stanovení diagnózy:
•
•
•
•
na podkladě imuno-histologického vyšetření uzliny či tkáně. K upřesnění diagnózy je
kromě rutinního morfologického vyšetření nutná imunohistochemická a v některých
případech i molekulárně genetická diagnostika
preferujeme excizi uzliny nebo její části před tenkojehlovou biopsií, která je pro
definitivní stanovení diagnózy ve většině případů nedostatečná (lze ji připustit jen
v případě nemožnosti odebrat histologický vzorek excizí – např.z důvodů rizika
časového prodlení nebo při celkově špatném stavu nemocného, který neumožňuje
histologický odběr)
zařazení do aktuálně používaného klasifikačního systému (WHO 2001)
odečtení histologie dvěma nezávislými patology
CAVE – v případě agresivních lymfomů možno zahájit léčbu i bez aktuální znalosti druhého
čtení (které v některých případech může trvat i několik týdnů), a eventuálně poté léčbu upravit
dle výsledku druhého čtení od 2. cyklu – hrozí nebezpečí z prodlení.
Soubor základních vyšetření:
• anamnéza se zaměřením na “B” symptomy – stačí 1 z těchto symptomů
−
noční poty,
−
teploty neinfekčního původu >38°C,
−
váhový úbytek >10 % tělesné hmotnosti za posledních 6 měsíců
• základní fyzikální vyšetření
−
celkový stav (performance status dle stupnice WHO)
−
podrobné vyšetření periferních lymfatických uzlin se zaznamenáním jejich rozměrů
−
velikost jater a sleziny
• laboratorní vyšetření:
−
sedimentace erytrocytů
−
krevní obraz s manuálním diferenciálním rozpočtem leukocytů
−
základní biochemické vyšetření: urea, kreatinin, kyselina močová, minerály včetně
kalcia a fosforu, glykémie, bilirubin, ALT, AST, GMT, LDH, ALP, celková
bílkovina, albumin, CRP
−
imunoelektorforéza bílkovin séra, kvantitativní stanovení hladiny imunoglobulinů
−
beta-2-mikroglobulin
−
sérologické vyšetření: anti-HAV, anti-HCV, HBsAg, anti-HIV 1, 2 (se souhlasem
nemocného)
• vyšetření kostní dřeně: trepanobiopsie s odběrem materiálu na cytologické i
histologické vyšetření (vzorek o minimální délce 20 mm)
• zobrazovací metody obligatorní: RTG hrudníku (zejm.u nemocných s Hodgkinovým
lymfomem), CT mediastina, břicha a pánve, UZ krku a nadklíčků, není-li provedeno
CT této oblasti
Fakultativní vyšetření prováděná v indikovaných případech u části nemocných
•
•
pozitronová emisní tomografie (PET nebo PET/CT) – vhodná zejména u DLBCL a
Hodgkinova lymfomu
imunofenotypizace kostní dřeně, eventuálně i periferní krve
8
•
•
•
•
•
•
•
ORL vyšetření
scintigrafie skeletu: u podezření na postižení skeletu
vyšetření trávicího traktu (gastrofibroskopie, enteroklýza, kolonoskopie): při postižení
Waldeyerova okruhu, vhodné u mantle cell lymfomu. U lymfomů žaludku vyšetření
na průkaz infekce Helicobacter pylori a endoskopický ultrazvuk
diagnostická laparotomie nebo laparoskopie, thorakotomie či thorakoskopie - pouze
není-li jiná možnost získání diagnostického materiálu z periferní uzliny
vyšetření mozkomíšního moku: u lymfoblastického a Burkittova lymfomu jakéhokoli
rozsahu, u difúzního velkobuněčného lymfomu s AA IPI 2,3 a při extranodálním
postižení kostní dřeně, vedlejších nosních dutin, očnic, varlat. U lymfomů CNS a vždy
při klinickém podezření na postižení CNS (neurologické příznaky). Při podezření na
infiltraci CNS neurologické vyšetření a CT nebo MRI
UZ varlat
Histologické ověření postižení při nejasném nálezu na zobrazovacích vyšetřeních,
pokud výsledek ovlivní léčebnou strategii
Vyšetření k posouzení toxicity léčby
• Echokardiografie (před léčbou antracykliny)
• Vyšetření plicních funkcí (spirometrie s difúzní kapacitou plic) – před
vysokodávkovanou chemoterapií
• Vyšetření funkcí štítné žlázy (TSH, fT4) – zejména po radioterapii na tuto oblast
Opatření k zachování fertility:
• ženy: dokumentace menstruačního cyklu, farmakologická ochrana gonád, případně
kryokonzervace ovariální tkáně
• muži: spermiogram, FSH, LH, testosteron a kryokonzervace spermatu
Vhodné konzultovat příslušné gynekologické pracoviště zabývající se touto problematikou
I.1.1 Stanovení klinického stádia: Ann-Arbor klasifikace
Stádium I
postižení 1 oblasti lymfatických uzlin nebo 1 extralymfatického orgánu (IE)
Stádium II
postižení 2 nebo více skupin lymfatických uzlin na téže straně bránice nebo
lokalizované postižení 1 extralymfatického orgánu (IIE) včetně postižení 1
nebo více skupin lymfatických uzlin na téže straně bránice
postižení lymfatických uzlin nebo orgánů na obou stranách bránice, které může
být provázeno lokalizovaným postižením 1 extralymfatického orgánu nebo
tkáně (IIIE) nebo sleziny (IIIS) nebo obojího (IIISE)
difúzní nebo diseminované postižení 1 nebo více extralymfatických orgánů či
tkání s nebo bez současného postižení lymfatických uzlin
Stádium III
Stádium IV
Lymfatické orgány dle definice z Ann Arbor:
•
•
•
•
•
•
lymfatické uzliny
slezina
thymus
Waldeyerův mízní okruh
apendix
Peyerovy plaky
9
Systémové příznaky:
A - nepřítomny
B - přítomnost alespoň 1 z příznaků – horečka neinfekčního původu >38°C, intenzivní noční
poty, váhový úbytek >10 % tělesné hmotnosti za posledních 6 měsíců
Pozn.:“bulky choroba“ je definována dle různých schémat jako konglomerát uzlin o průměru 5-10 cm
(dle typu studie)
I.1.2 Hodnocení celkového stavu – WHO klasifikace, Karnofsky
WHO
stupnice
Karnofsky
normální aktivita
0
100
normální, bez obtíží
s příznaky choroby, ale téměř
plně ambulantně
1
90
schopen normální činnosti, mírné
známky nebo příznaky choroby
80
normální činnost s námahou
70
postará se o sebe, neschopen normální
činnosti ani aktivní práce
tráví na lůžku méně než 50%
denní doby
2
60
tráví na lůžku více než 50% denní
doby
3
50
40
neschopen opustit lůžko
Mrtev
4
5
30
potřebuje občasnou pomoc, věci osobní
potřeby si obstará sám
potřebuje občasnou pomoc a častou
léčebnou péči
nemohoucí, potřebuje speciální péči a
pomoc
těžce nemohoucí, nutná hospitalizace,
ale není nebezpečí úmrtí
20
hospitalizace nezbytná, těžký stav,
aktivní podpůrná léčba
10
umírající
0
Mrtev
I.1.3 Stanovení klinického stádia lymfomů GIT – revidovaná Blackledge klasifikace
Stádia:
I - tumor bez penetrace do serózy. 1 primární lokalizace nebo mnohočetné nesouvisející léze
II - tumor šířící se z primárního místa do břišní dutiny – uzlinové postižení:
II/1 - lokální (gastrické, mezenterické)
II/2 - vzdálené (paraaortální, parakavální)
IIE – penetrace serózou a šíření do sousedních oblastí (pankreas, tlusté střevo, břišní stěna),
perforace, peritonitis
IV – diseminované extranodální postižení nebo léze GIT s postižením supradiafragmatických
uzlin
10
I.1.4 Klasifikace léčebné odpovědi
Hodnocení léčebné odpovědi dle revidovaných Chesonových kriterií (JCO 2007)
•
•
•
•
léčebná odpověď je hodnocena jak v průběhu léčby (zpravidla v polovině), tak i
na konci léčby
pacienti by měli být hodnoceni při hodnocení léčebné odpovědi stejnými
diagnostickými metodami jako v úvodu onemocnění
musí být hodnocena všechna místa původního postižení
PET scan není povinné vyšetření, ale v určitých indikacích je jeho použití velmi
doporučováno. Především v hodnocení léčebné odpovědi u DLBCL a
Hodgkinova lymfomu. Pokud není provedeno PET vyšetření, kritéria léčebné
odpovědi jsou postavena na CT, případně MRI vyšetření
Doporučení pro použití PET nebo PET/CT
1. před léčbou u pravidelně FDG avidních a potenciálně kurabilních lymfomů
(Hodgkinův lymfom a DLBCL)
2. časný PET restaging po 1-4 cyklech chemoterapie pouze v rámci klinických studií
hodnotících přínos PET v tomto kontextu
3. pravidelně by měla být indikováno k hodnocení léčebné odpovědi po ukončení léčby
u Hodgkinova lymfomu a DLBCL. Vhodná i u ostatních lymfomů se vstupně
pozitivním PET scanem
4. jiné indikace (jako např.dlouhodobé sledování po ukončení léčby) nejsou v rámci
běžné praxe doporučeny
Starší kritéria (Cheson JCO 1999) používala definici CR, uCR a PR jen na základě CT
vyšetření (ze zobrazovacích metod), zavedení PET vyšetřtení význam těchto definic
výrazně mění. Vzhledem k tomu, že dosud byla v běžné praxi používána definice dle
roku 1999 a někde stále není PET vyšetření k dispozici, pak je doporučováno použít
kritéria CT (defince 1999). Tam, kde je PET k dispozici, možno použít definice z roku
2007. Cílem tohoto opatření je zajistit reprodukovatelnost výsledků hodnocení léčebné
odpovědi mezi oběma systémy (alespoň do doby, než bude PET vyšetření všeobecně
dostupné).
Poznámka k použití PET:
- jakákoliv PET pozitivita, která vede ke změně terapeutického přístupu a není zcela
jednaznačně interpretovatelná jako reziduum v místě původního positižení, je důvodem
k histologické verifikaci. Velmi doporučujeme zvážit rebiopsii každého nového nebo
nejasného PET pozitivního ložiska – zásadní léčebná rozhodnutí nelze dělat pouze na základě
PET vyšetření, vždy nutno provést histologické vyšetření (riziko falešně pozitivního nálezu
při PET).
KLS proto doporučuje následující postup při formulaci závěrů:
Zhodnotit léčebný výsledek dle CT (definice 1999) a současně formulovat, zda:
•
•
•
PET nepoužit
PET negativní
PET pozitivní
11
Z toho lze potom snadno odvodit závěr dle definice 2007 – viz tab.:
hodnocení dle CT (Cheson, 1999)
CR
CR
PR
PR
PR
uCR
uCR
uCR
výsledek PET
neproveden
negativní
pozitivní
negativní
neproveden
neproveden
negativní
pozitivní
hodnocení dle PET (Cheson, 2007)
CR
CR
PR
CR
PR
chybí definice
CR
PR
Kompletní remise (CR) – definice 2007:
•
•
•
•
•
úplné vymizení všech detekovatelných klinických známek nemoci a
přidružených symptomů pokud byly přítomny před léčbou
typicky FDG avidní lymfomy: nemocní bez vstupního PET vyšetření nebo s
pozitivním PET vyšetřením před léčbou mohou mít PET negativní reziduální
masy jakékoli velikosti
variabilně FDG avidní lymfomy: bez PET nebo s negativním PET před léčbou
musí všechny uzliny a uzlinové infiltráty regredovat na CT do normální velikosti
to je < 1,5 cm největšího příčného rozměru u uzlin původně zvětšených > 1,5
cm. Uzliny zvětšené původně na 1,1-1,5 cm v dlouhé ose a více než 1 cm v
krátké ose se musí zmenšit pod 1 cm v krátké ose
játra a slezina zvětšené před léčbou dle fyzikálního nebo CT vyšetření nesmí být
hmatné a musí mít normální velikost při zobrazovacích vyšetřeních se současným
vymizením ložiskových změn souvisejících s lymfomem
při postižení kostní dřeně před léčbou musí být po léčbě opakována biopsie dřeně.
Vzorek musí být dostatečně velký (nad 20 mm při unilaterálním odběru). Vzorek
nedeterminovatelný morfologicky, musí být imunohistochemicky negativní.
Negativní imunohistochemie s malou klonální populací detekovanou průtokovou
cytometrií je považována za CR
Nepotvrzená kompletní remise (uCR):
•
•
tato katergorie je zrušena při použití nových kriterií pro CR a PR
u nemocných hodnocených jen podle CT se reziduální nemoc hodnotí jako PR
Parciální remise (PR) – definice 2007:
•
•
•
•
nejméně 50% zmenšení v SPD („sum of products diameters“ - součet druhých
mocnin dvou největších rozměrů) u 6 největších uzlin nebo uzlinových infiltrátů
(výběr lokalizací k hodnocení: dvojrozměrně měřitelné, pokud možno z různých
oblastí, do hodnocení vždy zahrnout mediastinum a retroperitoneum, jsou-li
postiženy)
nesmí se zvětšit jakákoliv nová uzlina, játra nebo slezina
slezinné nebo jaterní noduly regredovaly na méně než 50 % jejich SPD nebo pro
jednotlivou lézi jejího největšího rozměru
s výjimkou jaterních a slezinných nodulů, postižení ostatních orgánů je obvykle
hodnotitelné, ne měřitelné
12
•
•
•
•
hodnocení kostní dřeně je pro PR irelevantní, byla-li dřeň pozitivní před léčbou.
Pokud je dřeň pozitivní, musí být specifikován typ buněk (např. velkobuněčný
lymfom nebo malé neoplastické B-lymfocyty). Nemocní, kteří splnili kriteria CR,
ale mají perzistující morfologické postižení dřeně nebo ti, kteří měli dřeň původně
postiženou a po léčbě nehodnocenou, musí být hodnoceni jako PR
žádné nové místo postižení
FDG avidní lymfomy: nemocní bez vstupního nebo se vstupně pozitivním PET
mohou mít PET po léčbě pozitivní v 1 nebo více původních lokalizacích
variabilně FDG avidní: pro nemocné bez vstupního PET nebo se vstupně
negativním PET musí být použita CT kriteria
U nemocných s MCL nebo FL je PET indikován v případě jedné nebo nejvíce 2
reziduálních mas, které regredovaly nejméně o 50 % dle CT. Při více než 2
reziduálních ložiscích je negativita PET nepravděpodobná a efekt léčby hodnocen
jako PR.
Stabilní choroba (SD) – definice 2007:
•
•
•
nesplňuje kriteria CR, PR ani PD
FDG avidní lymfomy: vstupně pozitivní PET zůstává pozitivní v původních
lokalizacích a nikde jinde, žádné nové léze na CT.
variabilně FDG avidní: pro nemocné bez vstupního PET nebo se vstupně
negativním PET je nezměnněna velikost lézí po léčbě
Relaps (po CR) / progrese choroby (po PR, SD) – definice 2007:
•
definice abnormální uzliny: je >1,5 cm v dlouhé ose bez ohledu na krátkou osu.
Při dlouhé ose 1,1 – 1,5 cm je abnormální pouze uzlina s krátkou osou >1cm.
Uzliny velikosti 1x1cm a menší nejsou považovány za relaps/progresi
• objevení jakékoli nové léze >1,5 cm v jakékoli ose i přes zmenšení původních lézí
• zvýšení kumulace FDG v dosud nepostižených oblastech může být považováno za
R/P po potvrzení dalšími vyšetřeními
• nejméně 50% zvětšení od nadiru (nejmenší rozměr uzliny v kterékoliv fázi léčby)
SPD jakékoli předchozí léze.Uzlina o velikosti krátké osy pod 1 cm se musí zvětšit
na 1,5 x 1,5 cm nebo >1,5 cm v dlouhé ose
•
léze musí být PET pozitivní u FDG avidních lymfomů
13
Přehledně jsou zobrazena kriteria hodnocení léčebné odpovědi v tab.1
Tab.č.1 – Hodnocení léčebné odpovědi dle Chesona (JCO 2007)
Léčebná
odpověď
CR
Definice
Vymizení všech
projevů nemoci
Pakety uzlin
a) FDG avidní nebo PET pozitivní
před léčbou: reziduální masy
Slezina, játra
Kostní dřeň
Palpačně
nehmatné +
vymizení
ložiskových změn
Vymizení
infiltrace, při
neurčité morfologii
musí být negativní
imunohistochemie
> 50 % redukce
SPD všech ložisek,
pro jedno ložisko
v největším
příčném rozměru
Pozitivní před
léčbou
irelevantní
jakékoliv velikosti jsou PET
negativní
b) variabilně FDG avidní nebo PET
negativní: regrese na normální
velikost na CT
PR
Regrese měřitelné
nemoci a žádné
nové postižení
> 50% redukce SPD 6 největších
paketů, současně není zvětení v jiné
oblasti
a) FDG avidní nebo před léčebou
PET+: jedna nebo více původně PET
+ lokalit
SD
Relaps
/progrese
b) variabilně PET avidní nebo PET
negat. : regrese na CT
Nedosažení CR/PR a) FDG avidní nebo PET pozitivní
a není PD
před léčbou: PET + v původních
lokalizacích a žádné nové léze na
CT nebo PET
b) variabilně FDG avidní nebo PET
negativní: beze změny velikosti
původních lézí na CT
Jakákoliv nová
léze. Nebo > 50%
zvětšení původně
postižených
lokalizací proti
nadiru
Nová léze > 1,5 cm v jakékoliv ose,
> 50% zvětšení SDP více než jedné
uzliny nebo > 50% zvětšení
nejdelšího rozměru dříve
identifikované uzliny o velikosti >
1cm v krátké ose. Léze jsou PET+ u
FDG avidních nebo PET+ před
léčbou.
14
> 50% zvětšení
SPD jakékoliv
původní léze proti
nadiru
Nové nebo
rekurentní
postižení
Pro úplnost uvádíme definici CR, uCR a PR dle kritérií z roku 1999
Kompletní remise (CR):
• vymizení všech detekovatelných klinických a radiologických známek choroby, jakož i
doprovodných symptomů (B-příznaky) a normalizace biochemických odchylek (LDH, β2mikroglobulin)
• všechny uzliny musí být maximálně velikosti 1,5 cm v příčném průměru (pokud byly před
léčbou nad 1,5 cm), dále maximálně do 1,0 cm pokud byly před léčbou 1,1-1,5 cm, nebo
zmenšeny o více než 75 % původní velikosti
• slezina (stejně jako další orgány) musí regredovat do fyziologické velikosti, pokud byly
zvětšeny
• pokud byla postižena kostní dřeň, nutno provést trepanobiopsii ze stejného místa jako při
úvodním stagingu
Nepotvrzená kompletní remise (uCR):
Pacienti, kteří splňují kriteria CR, avšak:
• reziduální zvětšení uzlin je >1,5 cm v příčném průměru, ale došlo k regresi o více než 75
% jejich původní velikosti - měřeno jako poměr součtů mocnin 2 největších rozměrů
ložiska po léčbě a před léčbou (např. pokud velikost Tu před léčbou 8x7 cm, po léčbě 3x4
cm, pak výpočet vypadá takto: (32+42) : (82+72)= 0.22 – nález splňuje kriteria uCR)
• nejednoznačný nález v kostní dřeni (zvýšený počet lymfocytů nebo agregáty bez
cytologických nebo architektonických atypií)
Parciální remise (PR):
• regrese objemu lymfadenopatie o alespoň 50 %
• nejsou známky progrese jiných uzlin, jater či sleziny
• nodulární postižení sleziny i jater musí regredovat o minimálně 50 %
• kromě nodulárního postižení jater a sleziny je postižení ostatních orgánů detekovatelné,
nikoli ale měřitelné
• postižení kostní dřeně není bráno jako měřitelná ložisková léze, je hodnoceno jen ve
smyslu pozitivity nebo negativity
• žádné nové místo postižení
15
I.2 Stanovení rizika - prognostické faktory
I.2.1 Prognostické faktory pro agresivní lymfomy
I.2.1.1 AA IPI (Age adjusted International Prognostic Index - „věkově upravený“ pro
pacienty < 60 let)
Rizikové faktory:
• klinické stádium III nebo IV = 1 bod
• LDH > norma = 1 bod
• performance status >1 dle WHO = 1 bod
Počet rizikových faktorů:
0 - nízké riziko
1 - středně nízké riziko
2 - středně vysoké riziko
3 - vysoké riziko
I.2.1.2 IPI klasické (věkově neupravené, bez ohledu na věk)
Rizikové faktory:
• věk > 60 let = 1 bod
• extranodální postižení 2 a více oblastí = 1 bod
• klinické stádium III nebo IV = 1 bod
• LDH > norma = 1 bod
• performance status > 1 dle WHO = 1 bod
0-1 - nízké riziko
2
- středně nízké riziko
3
- středně vysoké riziko
4-5 - vysoké riziko
I.2.2 Prognostické faktory pro indolentní lymfomy
I.2.2.1 FLIPI – Follicular Lymphoma International Prognostic Index
Rizikové faktory:
• věk ≥ 60 let
• stádium III-IV
• LDH > norma
• počet postižených oblastí uzlin ≥ 5
• Hb < 120 g/l
0-1 - dobrá prognóza
2
- intermediární prognóza
3-5 - špatná prognóza
16
I.2.2.2 GELF kriteria (kriteria „velké nádorové masy“ vyžadující zahájení léčby)
•
•
•
•
•
•
•
B-symptomy
postižení 3 a více oblastí uzlin > 3 cm
splenomegalie
známky orgánové komprese
výpotky
cytopenie z útlaku kostní dřeně lymfomem
bulky masa
I.2.2.3 Rizikové faktory pro lokalizovaná stádia (I, II) indolentních lymfomů
•
•
stádium I – velikost uzlin >2,5 cm
stádium II - velikost uzlin >2,5 cm, postižení 2 nesousedících lokalizací
Přítomnost jediného faktoru znamená vyšší riziko
I.2.3 Prognostické faktory pro vysoce agresivní lymfomy
I.2.3.1 Lymfoblastová leukémie/lymfom: T nebo B-ALL/LBL
V současné době nejsou žádné rizikové faktory, které by bylo možno uplatnit u dosud
neléčeného lymfoblastového lymfomu u dospělých. Jediným prognostickým faktorem je
nedosažení kompletní remise po 1-2 indukčních cyklech.
I.2.3.2 Burkittův a Burkitt-like lymfomy
Nízké riziko:
jediná lokalizace extraabdominální nebo kompletně resekovaná abdominální
masa, normální LDH
Vysoké riziko: všichni ostatní včetně postižení kostní dřeně a CNS
17
I.2.4 Prognostické faktory pro Hodgkinův lymfom
I.2.4.1 Rizikové faktory Hodgkinova lymfomu, podle německé studijní skupiny
Hodgkinova lymfomu (German Hodgkin Study Group - GHSG)
a) Masivní mediastinální tumor (MMT), ≥ 1/3 maximálního průměru hrudníku
(měřen vnitřní kostěný průměr na předozadním RTG snímku plic ve výši bránice ne na CT)
b) Extranodální postižení (E) - ohraničené postižení extralymfatické tkáně,
způsobené přímým prorůstáním nádoru z postižené uzliny (těsný anatomický
vztah)
c) Vysoká FW (≥ 50 mm/h při A symptomech, ≥ 30 mm/h při B-symptomech)
d) Postižení ≥ 3 regionů uzlin (viz obr.VII.2)
Pomocí klinického stádia (viz Ann – Arbor klasifikace, I.2.1.) a prognostických faktorů
definuje GHSG tři terapeutické skupiny: časná, intermediární a pokročilá stádia (viz
kap.č.VII.3.)
Poznámka: jako „bulky disease“ je podle GHSG označovaná zvětšená uzlina a/nebo paket
uzlin ≥ 5 cm.
I.2.4.2 IPS - International Prognostic System pro pokročilá stadia Hodgkinova lymfomu
(Hasenclever) – definuje 7 rizikových faktorů. Každý z nich zhoršuje prognózu o 7
– 8 % při pětiletém sledování
•
•
•
•
•
•
•
věk > 45 let
mužské pohlaví
stádium IV
albumin < 40 g/l
hemoglobin < 105 g/l
leukocytóza > 15 x 109/l
lymfopenie < 0,6 x 109/l nebo < 8 %
18
I.3 Histologická klasifikace lymfoidních malignit
I.3.1 WHO klasifikace lymfoidních malignit
V současné době je jedinou platnou klasifikací. Rozděluje dle původu na T a B
lymfoproliferace, dle zralosti na „prekurzorové“ a „periferní“.
Pozn.: přestože WHO klasifikace nezohledňuje agresivitu lymfomu, je v textu z praktických důvodů užíváno
v léčebných schématech klasické dělení na indolentní a agresivní lymfomy
B-lymfoidní malignity:
1. Prekurzorové:
• Akutní B-lymfoblastická leukémie/lymfoblastový lymfom
2. Periferní:
• Chronická lymfocytární leukémie / B-lymfom z malých lymfocytů
• Prolymfocytární leukémie
• Vlasatobuněčná leukémie
• Lymfom z plášťových buněk
• Folikulární lymfom, grade 1-3
• Difúzní B-velkobuněčný lymfom
mediastinální velkobuněčný (varianta)
primárně exsudativní (varianta)
intravazální lymfom (varianta)
• Burkittův lymfom + Burkitt-like lymfom
• Extranodální lymfom z marginální zóny B – MALT
• Nodální lymfom z marginální zóny B-buněk
• Splenický lymfom z buněk marginální zóny (+/- vilózní lymfocyty)
• Lymfoplazmocytární lymfom
• Mnohočetný myelom/plazmocytom
T-lymfoproliferativní onemocnění:
1. Prekurzorové:
• Akutní T-lymfoblastová leukémie/lymfoblastový lymfom
2. Periferní:
• T-buněčná prolymfocytární leukémie
• T-buněčná leukémie z granulárních buněk (LGL)
• Lymfom z NK buněk
• T-buněčný lymfom/leukémie dospělých (ATLL - HTLV1+)
• T/NK nasální lymfom
• T-lymfom spojený s enteropatií
• Hepatosplenický γδ T-buněčný lymfom
• T- lymfom podkožní podobný pannikulitidě
• Mycosis fungoides / Sézaryho syndrom
• Anaplastický velkobuněčný lymfom, T/null, kožní
• Anaplastický velkobuněčný lymfom, T/null, systémový
• Periferní T- lymfom (jinak necharakterizovaný)
• Angioimunoblastický T-lymfom
19
II. Nodální formy indolentních lymfomů
Charakteristika skupiny:
• do skupiny indolentních lymfomů patří: folikulární lymfom (FL) grade 1 a 2, lymfom
z malých lymfocytů (SLL), lymfoplazmocytární lymfom a nodální lymfomy
z marginální zóny
• folikulární lymfomy grade 3 bývají léčeny dle protokolů pro agresivní lymfomy, jsou
ještě děleny na grade 3a a 3b
• pacienty < 65 let (dle biologického stavu) je třeba v případě relapsu vždy konzultovat
s klinickým centrem (CIHP) s perspektivou možné autologní nebo alogenní
transplantace
• u nemocných s lymfomem z malých lymfocytů typu B-SLL/CLL je v některých
případech obtížné rozhodnout, zda se jedná primárně o leukemizovaný lymfom nebo
B-CLL
• na konci kapitoly jsou uvedeny v současné době probíhající studie týkající se FL –
nutno konzultovat CIHP k domluvě o účasti nemocných v klinických studiích
Grading FL
Grade je definován podle zastoupení centroblastů, rozlišují se 3 prognosticky významné
podskupiny:
• Grade 1: 0-5 centroblastů/zorné pole
• Grade 2: 6-15 centroblastů/zorné pole
• Grade 3: nad 15/zorné pole
Dalším prognosticky cenným znakem je podíl difúzních oblastí:
•
•
•
Predominantně folikulární typ: nad 75 % folikularity
Smíšený typ: 25 -75 % folikularity
Predominantně difúzní typ: pod 25 % folikularity
Určení prognózy a rizika FL – FLIPI, GELF kriteria – viz výše
Principy léčby:
•
•
•
•
•
•
•
•
u nemocných jak v léčbě 1.linie, tak v léčbě relapsů existuje řada klinických studií;
před rozhodnutím o léčbě doporučujeme kontaktovat některé ze spolupracujících
center (CIHP či KOC), event.navštívit stránky www.lymphoma.cz pro získání
informací o právě probíhajících klinických studiích pro daný typ lymfomu
u nemocných s lokalizovaným onemocněním a nízkým rizikem je indikováno
provedení samotné radioterapie (RT)
základem systémové léčby je chemoterapie, u CD20 pozitivních v kombinaci
s monoklonální protilátkou anti - CD20 - rituximabem
při podání rituximabu nemocným >75 let je vždy třeba zvážit ekonomickou efektivitu
jeho podání vzhledem k biologickému stavu nemocného
u asymptomatických nemocných s pokročilým stadiem onemocnění v některých
případech není třeba ihned zahajovat léčbu (strategie sledování - „watch & wait“)
v případě „bulky disease“ je na zvážení provedení RT po ukončení chemoterapie
věkovou hranici (60-65 let) pro intenzivnější léčbu je vždy nutno posuzovat
individuálně s ohledem na celkový biologický stav nemocného
od ledna 2007 je nově indikována udržovací léčba rituximabem u nemocných
s relapsem folikulárního lymfomu, kde indukční léčbou dosaženo parciální nebo
kompletní remise, a to standardní dávkou (375 mg/m2) po 3 měsících po dobu 2 let
(nebo do progrese)
20
II.1 Klinické stádium I a II – léčba 1. linie
Pro klinické stádium I+II se riziko stanoví dle rozsahu onemocnění:
Rizikové faktory:
stádium I: velikost uzlin ≥ 2,5 cm
stádium II: velikost uzlin ≥ 2,5 cm při postižení dvou nesousedících lokalizací
Přítomnost jediného faktoru znamená vyšší riziko
II.1.1 Klinické stádium I a II s nízkým rizikem
radioterapie (30 – 40 Gy) IF
sledování
II.1.2 Klinické stádium I a II s vyšším rizikem
≤ 65 let*
8x rituximab+ 4-6x CHOP
> 65 let*
8x rituximab + 4-6x COP
± radioterapie 30 - 40 Gy IF
* - věková hranice závisí vždy na biologickém stavu nemocného
21
II.2 Klinické stádium II (vysoké riziko*) – IV, léčba 1. linie
Léčbu nemocných v pokročilém stadiu není třeba zahajovat u asymptomatických starších
nemocných. Indikací k zahájení léčby je alespoň jeden z následujících bodů:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
B symptomy
postižení 3 a více oblastí uzlin > 3 cm
klinicky významná splenomegalie
cytopenie z útlaku kostní dřeně
zjevná progrese choroby
bulky choroba
přítomnost výpotku
poškození orgánu nebo systému lymfomem
přání pacienta zahájit léčbu
* - jako „vysoké riziko“ jsou označováni v případě stádia II pacienti s „bulky“ postižením nebo jiným znakem
velké nádorové masy (viz GELF kriteria)
Příklad terapeutického rozhodování u nemocných s indolentními lymfomy v 1.linii
věk ≤ 65 let*
STUDIE?
věk > 65 let*
6-8 cyklů chemoterapie (CHOP, COP, MCP)
v kombinaci s 8 dávkami rituximabu*
věk ≤ 65 let**
CR
INF alfa (při
dobré
toleranci),
event.
sledování***
věk > 65 let**
PR
zvážení další léčby:
monoterapie
rituximabem
autologní či alogenní
transplantace
FCR
ibritumomab
tiuxetan
PR
při dobrém biolog.stavu
FR, FCR nebo RT,
event. ibritumomab
tiuxetan
jinak paliativní léčba
(chlorambucil, CF, low
dose RT atd.)
CR
INF alfa (při
dobré
toleranci),
event.sledování
* při podání rituximabu u nemocných >75 let vždy nutno zohlednit biologický věk, celkový stav nemocného a
„cost-efektivitu“ podání rituximabu
** věková hranice závisí vždy na biologickém stavu nemocného
*** testuje se možnost udržovací léčby rituxambem (účinnost již potvrzena v léčbě relapsů)
22
II.3 Léčba relapsů indolentních lymfomů
Principy léčby:
• základem pro terapeutické rozhodování je histologická verifikace relapsu (pokud to
celkový stav nemocného umožňuje), rizikové faktory a biologický stav nemocného
• z léčebných možností se nabízí použití chemoterapie, nejčastěji v kombinaci
s rituximabem, event.ibritumomab tiuxetan, zevní radioterapie, autologní nebo
alogenní transplantace (u mladších nemocných)
• od ledna 2007 je nově indikována udržovací léčba rituximabem u nemocných
s relapsem folikulárního lymfomu, kde indukční léčbou dosaženo parciální nebo
kompletní remise, a to standardní dávkou (375 mg/m2) po 3 měsících po dobu 2 let
(nebo do progrese)
• vždy zvážit zařazení nemocného do klinické studie – účast ve studii představuje pro
nemocné možnost léčby nejnovějšími léky a postupy
Příklad terapeutického rozhodování u nemocných ≤ 65 let
histologická verifikace relapsu
transformace do
DLBCL nebo
FL grade 3
původní indolentní lymfom
studie?
viz protokol pro agresivní
NHL
salvage chemoterapie*
(FCR**, R-FCM**, R-ESAP, R-DHAP, R-CHOP,
ibritumomab tiuxetan)
CR, PR
udržovací léčba rituximabem
vhodná konzultace s CIHP - zvážení
autologní či alogenní transplantace;
jinak udržovací léčba rituximabem,
event.ibritumomab tiuxetan (při reziduu),
nebo RT na reziduum
* opakovaná léčba rituximabem má smysl v případě, pokud trvala 1. odpověď na léčbu
minimálně 6 měsíců
** režimy s fludarabinem jsou preferovány v případě, kdy pacient nebyl primárně indikován
k provedení autologní transplantaci (po fludarabinu je obtížná separace kmenových buněk)
23
Příklad terapeutického rozhodování u nemocných > 65 let
histologická verifikace relapsu
(pokud je možná vzhledem k lokalizaci nádoru a stavu pacienta)
transformace do DLBCL
dle protokolu pro
agresivní NHL
původní indolentní lymfom
symptomatický pacient
asymptomatický pacient
studie?
salvage chemoterapie – dle biologického
stavu, věku, rozsahu onemocnění a doby do relapsu
zvolit režim: monoterapie rituximabem*, eventuálně
ibritumomab tiuxetan*, R-COP*, R-CHOP*, FCR*,
eventuálně paliace (low dose RT, chlorambucil…)
CR, PR
sledování do další
progrese vyžadující
léčbu
udržovací léčba rituximabem
* při podání monoklonálních protilátek (rituximab, ibritumomab tiuxetan) u nemocných >75 let vždy nutno
zohlednit biologický věk, celkový stav nemocného a „cost-efektivitu“ podání
II.4 Aktuálně probíhající a připravované studie pro nemocné s
indolentními lymfomy
II.4.1 Klinické studie pro nemocné s FL v 1.linii léčby
1. Rituximab vs. Watch & Wait studie (rituximab vs. Rituximab + R maintenance
vs.watch and wait) – viz kap.XI.1.1.
2. RiCHOP (R-CHOP +- autologní transplantace s následnou maintenance terapií
rituximabem u obou větví) - viz kap. XI.1.2.
3. MUNIN studie (ofatumumab ve 2 různých dávkách + CHOP) – viz kap.XI.1.3.
II.4.2 Klinické studie pro nemocné s relapsem FL
1. Biogen IDEC 114 NH 301 studie (rituximab vs.rituximab + galiximab) – viz
kap.XI.1.4.
2. Studie 26866138-LYM-3001 (rituximab vs.rituximab + bortezomib) – viz kap.XI.1.5.
3. APO 3583g studie (rituximab vs. rituximab + APO-2L TRAIL vs.APO-2L-TRAIL) –
viz kap.XI.1.6.
4. Genmab Hx-CD20-405 (ofatumomab u nemocných s rituximab refrakterním FL) –viz
kap.XI.1.7.
24
III. Agresivní lymfomy
Zahrnují tyto formy:
• difúzní B-velkobuněčný lymfom (DLBCL)
• primární mediastinální velkobuněčný lymfom B řady (PMBCL), intravaskulární B
lymfom, primární exsudativní B-lymfom
• periferní T-lymfom blíže neurčený (PTL)
• anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL)
Difúzní velkobuněčný lymfom + primární mediastinální velkobuněčný lymfom B řady
• potenciálně vyléčitelní nemocní
• medián celkového přežití: 6-7 let
• rozdělení dle věku pro jednotlivé léčebné postupy je nutné brát orientačně – vždy
záleží na biologickém stavu nemocného
Principy léčby 1.linie:
• u nemocných v léčbě 1.linie existuje řada klinických studií; před rozhodnutím o léčbě
doporučujeme kontaktovat některé ze spolupracujících center (CIHP či KOC),
event.navštívit stránky www.lymphoma.cz pro získání informací o právě probíhajících
klinických studiích
• stratifikace dle IPI
• rituximab 8 infúzí v kombinaci s antracyklinovými režimy (CHOP nebo
„CHOP–like“), v intervalu 21 nebo 14 dní, 6-8 cyklů
• intenzifikovaná terapie -například MegaCHOP/ESHAP- pro rizikové, mladé nemocné
• limitujícím faktorem pro použití antracyklinů není věk, ale vždy klinický stav
nemocného
• vysokodávkovaná terapie s autologní transplantací krvetvorných buněk v primární
léčbě (v rámci kontrolovaného podávání event. klinických studií u nemocných
s vyšším rizikem relapsu/progrese)
• radioterapie na původní „bulk“ postižení event.PET pozitivní reziduum
• hodnocení dosažené odpovědi pomocí CT a PET event. PET/CT vyšetření
• vždy zvažovat zařazení nemocného do klinické studie, pokud aktuálně probíhá pro
danou skupinu nemocných – nutno kontaktovat CIHP
Principy léčby relapsů:
• u nemocných v léčbě relapsů existuje řada klinických studií; před rozhodnutím o
léčbě doporučujeme kontaktovat některé ze spolupracujících center (CIHP či KOC),
• záchranné režimy založené na platinových derivátech (ICE, DHAP, ESAP)
• rituximab u nemocných s CD20 pozitivním relapsem
• vysokodávkovaná terapie s autologní transplantací krvetvorných buněk u mladších
nemocných, kteří odpoví na záchrannou léčbu (minimálně PR) a dosud autologní
transplantaci neprodělali
• vždy zvažovat zařazení nemocného do klinické studie – nutno kontaktovat CIHP
Terapeutické rozhodování by vzhledem k možnostem kurativní léčby a existence klinických
studií mělo být konzultováno s klinickým centrem disponujícím všemi terapeutickými
možnostmi (CIHP).
25
III.1 Difúzní B-velkobuněčný lymfom - léčba 1.linie
III.1.1 Pacienti >18 let, stadium I, bez „bulky disease“ – nízké riziko (AA IPI u pacientů
<60 let: 0, IPI u pacientů >60 let: 0-1)
8x rituximab + 4xCHOP-21 ± RT IF
nebo
8x rituximab + 6-8x CHOP-21
III.1.2 Pacienti >18 let, středně nízké riziko (AA IPI <60 let: 0-1, IPI >60 let: 2-3)
8x rituximab + 6-8x CHOP-21 ± radioterapie IF (iniciální bulk) či RT na reziduum
III.1.2.1 Pacienti 18-65 let, středně vysoké a vysoké riziko (AA IPI<60 let: 2-3)
U mladších nemocných zvážit intenzifikovanou terapii R-MegaCHOP/ESHAP na základě
protokolu KLS
Pozn.: R-MegaCHOP-ESHAP-BEAM je sice léčba, která zejména pro pacienty mladší 45 let a s aaIPI 3 přináší
lepší výsledky než léčba standardní, ale je přesto zatížená relativně vysokým rizikem komplikací (včetně rizika
úmrtí na léčbu, které je v recentně uzavřené studii cca 7%). Proto tato léčba v současné době podávána v rámci
specifického léčebného programu, který bude probíhat až do zahájení studie RIMCEB. V rámci tohoto programu
též pacientům dávána upravená informace a požadován podpis informovaného souhlasu. Centrům, která se
rozhodnou v tomto způsobu léčby pokračovat nebo jej zahájit, jsou tyto dokumenty k dispozici v datacentru
KLS.
U nemocných, kteří pro tento přístup nejsou vhodní, pak:
nebo
+ zvážit vysokodávkovanou terapii (dle interim PET)
III.1.2.2 Pacienti >65 let, středně vysoké a vysoké riziko (IPI>60 let: 4-5)
8x rituximab + 6-8x CHOP 21± RT IF
- u nemocných s masivním postižením zvážit v úvodu podání „prefáze“ – vinkristin 1mg
1.den, prednison 50mg/m2 1.-5.den, vlastní kúru zahájit 7.den
26
III.2 Léčba relapsů nemocných s DLBCL
III.2.1 Léčba relapsů nemocných s DLBCL u nemocných mladších 65 let
Mělo by být konzultováno centrum disponující možností transplantace krvetvorných buněk
(CIHP).
pacienti ≤ 65 let
studie?
3x R-ICE (ESHAP, DHAP)*
CR,PR
SD, PD
BEAM +ASCT gemcitabinový režim
(R-GDP, R-GIFOX)
III.2.2 Léčba relapsů nemocných s DLBCL ≥ 65 let věku
•
•
při dobrém biologickém stavu - 4-6x (R)ICE (DHAP, ESHAP), event.studie
jinak paliativní léčba (např.VACOP-B, chlorambucil+etoposid+prednison, Vin-Bleo,
kortikoidy, etoposid v monoterapii)
III.3 Aktuálně probíhající a připravované studie pro nemocné s DLBCL
III.3.1 Klinické studie pro 1.linii léčby nemocných s DLBCL
1. PET-RIMCEB - randomizovaná studie KLS zaměřená na intenzivní indukční
terapii u nemocných s nově dg. DLBCL stř.vyššího a vysokého rizika +- autologní
transplantace – viz kap.XI.2.1.
2. NHL-13 – randomizovaná studie zaměřená na udržovací terapii rituximabem u
nově dg.nemocných s DLBCL - viz kap. XI.2.2.
3. MAIN – randomizovaná studie zaměřená na roli bevacizumomabu v indukci a
udržovací léčbě nemocných s nově dg.DLBCL – viz kap.XI.2.3.
4. PRELUDE – randomizovaná studie zaměřená udržovací terapii enzastaurinem u
nemocných s vyšším rizikem DLBCL - viz kap.XI.2.4.
III.3.2 Klinické studie pro nemocné s relapsem DLBCL
1. CORAL – randomizovaná studie fáze III, R-ICE vs.R-DHAP + ASCT +maintenance terapie rituximabem – viz kap.XI.2.5.
2. SEAGEN – randomizovaná studie fáze III porovnávající režim R-ICE +- antiCD-40
– viz kap.XI.2.6.
27
III.4 Periferní T lymfomy – Periferní T lymfom blíže neurčený (PTCL),
anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL)
• potenciálně kurabilní onemocnění, někteří nemocní jsou kurabilní ve vysokém
procentu (ALCL ALK pozitivní), u některých je prognóza stále nepříliš dobrá (PTL,
ALCL ALK negativní)
• vzácné podjednotky – angioimunoblastický lymfom, γδ hepatosplenický lymfom a
další – vždy konzultovat s centrem intenzivní hematologické péče
• důležitá, ale někdy nesnadná, je přesná histologická diagnostika. Vždy nutné druhé
čtení na hematopatologickém pracovišti disponujícím i molekulárně biologickými
technikami
• medián celkového přežití: od 3 do 10 let
• rozdělení dle věku pro jednotlivé léčebné postupy je nutné brát orientačně – vždy
záleží na biologickém stavu nemocného
Principy terapie:
• u nemocných jak v léčbě 1.linie, tak v léčbě relapsů existuje řada klinických studií;
před rozhodnutím o léčbě doporučujeme kontaktovat některé ze spolupracujících
center (CIHP či KOC), event.navštívit stránky www.lymphoma.cz pro získání
informací o právě probíhajících klinických studiích
• u mladších nemocných s histologicky nepříznivým typem (PTL, ALCL ALK
negativní) intenzivní chemoterapie (CHOP-14 nebo CHOEP-14), zvážit konsolidaci
vysokodávkovanou chemoterapií
• u starších nemocných při dobrém biologickém stavu snaha o dose-denzní chemoterapii
(CHOP-14)
• u prognosticky příznivějších (ALCL ALK pozitivní) standardní CHOP-21
Principy léčby relapsů:
• v relapsu zvážit podání alemtuzumabu (konzultovat CIHP), vysokodávkovanou terapii
s autologní transplantací, alogenní transplantaci krvetvorných buněk
28
III.4.1 Léčba 1.linie u nemocných s prognosticky nepříznivým histologickým podtypem
(PTL, ALCL ALK negativní a další) < 60-65 let
zvážit klinickou studii
mimo klinickou studii
6x CHOP-14 (event.CHOEP-14)
BEAM +ASCT
III.4.2 Léčba 1.linie u nemocných s prognosticky nepříznivým histologickým podtypem
(PTL, ALCL ALK negativní a další) > 60-65 let
zvážit klinickou studii
mimo klinickou studii
6-8x CHOP -14
III.4.3 Léčba 1.linie u nemocných s prognosticky příznivým histologickým podtypem
(ALCL ALK pozitivní) nezávisle na věku
6-8x CHOP-21
29
III.4.4 Léčba relapsu u nemocných s prognosticky nepříznivým histologickým
podtypem (PTL, ALCL ALK negativní) < 60-65 let
chemoterapie (např. ICE) +- alemtuzumab
u nemocných s dárcem
alogenní transplantace
u nemocných bez dárce
a bez prodělané autologní transplantace
vysokodávkovaná terapie s autologní transplantací
III.4.5 Léčba relapsu u nemocných s prognosticky příznívým histologickým podtypem
(ALCL ALK pozitivní) < 60-65 let
chemoterapie (např. ICE) +- alemtuzumab
vysokodávkovaná terapie s autologní transplantací
III.4.6 Léčba relapsu u nemocných > 60-65 let
nemocní v dobrém biologickém
nemocní s komorbiditami
stavu
bez možnosti intenzivnější chemoterapie
3-6x chemoterapie (např.ICE)
+- alemtuzumab
paliativní chemoterapie
Pozn.: léčba alemtuzumabem u nemocných s T-NHL je vázána jen na CIHP
III.4.7 Aktuálně probíhající a připravované studie pro nemocné s T-NHL
III.4.7.1 Studie pro nemocné v 1.linii (PTL, AILT, ALCL)
1. ACT (CHOP-14 +- alemtuzumab s následnou ASCT - pro mladší nemocné) –
viz kap.XI.2.7
2. ACT 2 (CHOP-14 +- alemtuzumab) - pro starší nemocné – viz kap.XI.2.8.
30
IV. Lymfom z plášťových buněk – mantle cell lymphoma (MCL)
•
•
•
morfologické varianty MCL: blastická varianta (klasická a z pleomorfních buněk),
MCL z malých lymfocytů podobných CLL/SLL, MCL z buněk připomínajících
lymfom marginální zóny
představuje 3-10 % všech NHL, postihuje nemocné okolo 60 let věku, má sklon
k extranodálnímu šíření včetně postižení gastrointestinálního traktu (lymfomatoidní
polypóza).
prognóza je horší než u většiny lymfomů z B-buněk s mediánem přežití konvenčně
léčených pacientů kolem 3 let. Histopatologický obraz může vést k mylné diagnóze
low-grade lymfomu. Diagnóza se opírá o typický fenotyp a genetickou změnu:
translokaci t(11;14)(q13;q32) vedoucí ke zvýšené expresi cyklinu D1.
IV.1 MCL - Léčba 1. linie
•
•
u nemocných jak v léčbě 1.linie existuje řada klinických studií; před rozhodnutím o
léčbě doporučujeme kontaktovat některé ze spolupracujících center (CIHP či KOC),
podávání rituximabu je vázáno jen na CIHP
IV.1.1 MCL - léčba 1. linie - nemocní ≤65 let
Principem léčby mladších nemocných je podání CHOP-like režimu v kombinaci s Ara-C,
MTX a rituximabem ± vysokodávkovaná léčba
Možné protokoly léčby:
•
•
•
R-hyper-CVAD/HD-MTX-Ara-C ± autologní transplantace
protokol sekvenční chemoterapie v kombinaci s rituximabem (PACEBO, IVAM,
HAM, BEAM) s autologní transplantací
R-maxiCHOP s alternací HD – Ara-C a následnou autologní transplantací (nordický
protokol)
IV.1.2 MCL - léčba 1. linie – nemocní > 65 let
a)
b)
6-8x R-CHOP ± RT IF
6x FCR
IV.2 MCL - léčba relapsu onemocnění
IV.2.1 MCL -léčba relapsu onemocnění u nemocných ≤65 let + záchranná léčba při
nedosažení remise po léčbě 1. linie
•
•
•
•
salvage chemoterapie v kombinaci s rituximabem (R-ICE, R-DHAP, R-ESAP)
s následnou autologní nebo alogenní transplantací při HLA shodném dárci
u nemocných, kde není možno provést vysokodávkovanou léčbu, je možno podat
kombinaci Ara-C s dexametazonem
u nemocných, kde bylo dosaženo velmi dobré parciální remise s reziduálním
postižením dřeně či reziduálním uzlinovým syndromem, nutno vzhledem k vysokému
riziku relapsu zvážit konsolidační terapii rituximabem po 2-3 měsících po dobu 2 let
nebo do progrese
podávání rituximabu je vázáno jen na CIHP
31
IV.2.2 MCL - léčba relapsu onemocnění u nemocných >65 let + záchranná léčba při
nedosažení remise po léčbě 1. linie
•
•
•
při dobrém biologickém stavu zvážit fludarabinový režim v kombinaci
s rituximabem (FCR, R-FCM)
alternativou je u nemocných s paliativním přístupem kombinace redukovaných
dávek ara-C + dexametazonu (viz.kap.IX.2)
u nemocných, kde bylo dosaženo velmi dobré parciální remise s reziduálním
postižením dřeně či reziduálním uzlinovým syndromem, nutno vzhledem
k vysokému riziku relapsu zvážit konsolidační terapii rituximabem po 2-3
měsících po dobu 2 let
IV.3 Probíhající studie pro nemocné s lymfomy z plášťových buněk
1. MCL elderly – R-CHOP vs. FCR +- rituximab maintenance vs. INF alfa - viz kap.
XI.2.9.
32
V. Vysoce agresivní lymfomy
V.1 Prekurzorový B a T-lymfoblastický lymfom/leukémie
•
•
•
•
80% pacientů má pre-T či T fenotyp
většinu pacientů tvoří muži
průměrný věk pacientů je 25 let
většina pacientů má mediastinální postižení.
Léčba probíhá podle protokolů pro akutní lymfoblastické leukémie: vždy s profylaxí
CNS vysokodávkovaným metotrexátem, intrathékální aplikací a/nebo profylaktickým
ozářením CNS, a vždy s udržovací terapií.
•
•
•
nemocní, kteří dosáhnou kompletní remise po 1-2 cyklech chemoterapie (tj. do 6-8
týdnů po zahájení) pokračují intenzifikovaným režimem a udržovací léčbou.
nemocní, kteří dosáhnou kompletní remise později, jsou léčeni intenzifikovanou
léčbou (autologní či alogenní transplantací) a v případě autologní transplantace
rovněž mohou dostávat udržovací terapii.
nemocní s mediastinálním postižením budou léčeni aktinoterapií po skončení
intenzívní části protokolu.
V.2 Burkittův lymfom
• jedná se o rychle proliferující agresivní zralé B lymfoproliferativní onemocnění
s chrakteristickou translokací c-myc onkogenu. Obvykle velká masa tumoru
(bulk). Časté extranodální postižení, zejména GIT nebo gynekologické oblasti.
Vyžaduje rychlé zahájení intenzivní léčby.
• Klinické varianty: endemická forma, sporadická forma, s imunodeficitem
asociovaný BL.
• Morfologické varianty: klasický Burkittův lymfom, BL s plasmocytoidní
diferenciací, atypický Burkitt/Buriktt-like lymfom (má translokaci a
imunofenotyp, ale netypickou morfologii)
• Současné léčebné protokoly jsou založeny na krátkodobé intenzivní indukční
léčbě s vícedenním podáním cytostatik k dlouhodobému udržení sérových
hladin. Vždy je součástí protokolů profylaxe CNS kombinací vysokodávkovaného
MTX, cytosinarabinosidu a intrathékálního podání cytostatik.
• CD20 je pravidelně pozitivní a kombinace chemoterapie s rituximabem zlepšuje
léčebné výsledky.
Jedná se o neregistrovanou indikaci, podání rituximabu je možné pouze na CIHP.
33
V.2.1 Burkittův lymfom - léčba nemocných <65 let s nízkým a vysokým rizikem
Rizikové faktory:
Nízké riziko: jediná lokalizace extraabdominální nebo kompletně resekovaná abdominální
masa, normální LDH
Vysoké riziko: všichni ostatní včetně postižení kostní dřeně a CNS
možné schéma léčby: protokol National Cancer Institute - Magrathův protokol:
(alternativou může být, zejména pro starší nemocné, protokol R-HyperCVAD/MTX-AraC, s
příslušnou redukcí dávek AraC).
Burkittův lymfom
vysoké riziko
nízké riziko
4 cykly střídavě CODOX-M a
IVAC +rituximab
3 cykly CODOX-M
+ rituximab
CR
relaps
ne
ano
nepostiženo CNS
sledování
záchranná chemoterapie
bez RT CNS
postiženo CNS
záchranná chemoterapie
s RT CNS
vysokodávkovaná chemoterapie s autologní nebo
alogenní transplantací kmenových buněk
34
V.2.2 Burkittův lymfom -léčba nemocných >65 let s vysokým rizikem
Možný způsob léčby:
Hoelzerův protokol GMALL B-ALL/NHL
Prefáze (cyklofosfamid, prednison)
Blok A (MTX, MTX i.th., leukovorin, vincristin, ifosfamid, mesna, teniposid, ara-C,
dexametazon, G-CSF)
Blok B (MTX, MTX i.th., leukovorin, vincristin, cyklofosfamid, doxorubicin, dexametazon,
G-CSF + RT CNS)
- celkem se opakuje 3x , vždy v kombinaci s rituximabem 375 mg/m2
V.3 Léčba nemocných s relapsem Burkittova a lymfoblastového lymfomu
Záchranný platinový režim (ESAP, DHAP, ICE) + rituximab s následným zvážením
provedení autologní, eventuálně alogenní transplantace u pacientů <65 let
35
VI. Primární extranodální lymfomy
Poznámky k úvodnímu vyšetření a stagingu:
•
•
•
•
v oblasti hlavy a krku, resp. při postižení měkkých tkání a páteře je vhodné místo CT
použít MRI
v případě primárních lokalizací s rizikem okultního postižení resp. relapsu v CNS
nutno provést diagnostickou lumbální punkci (např. při postižení oka, varlete,
paranasálních sinusů)
u lymfomů v oblasti Waldeyerova okruhu je součástí stagingu gastroskopie
s odběrem vzorků k histologickému vyšetření
lymfomy ve velmi vzácných lokalitách vyžadují co nepřehlednější orgánově
specifické vyšetření (např. MRI + ultrazvuk u primárního lymfomu endokardu)
Poznámky k léčbě:
•
•
•
•
•
•
základem léčebné strategie je ta, která odpovídá stejnému histologickému typu a
klinickému stadiu u lymfomu primárně nodálního
chirurgický zákrok má význam převážně diagnostický, u některých typů však může
vést k dobré lokální kontrole (např. lymfomy varlat, kožní B lymfomy). U většiny
případů již není nutno provádět radikální chirurgické výkony (např. amputace při
primárně extranodální lymfomu kosti nebo ablaci prsu při lymfomovém postižení
apod.)
základem léčby u indolentních B-lymfomů ve stadiu IE je snaha o co nejlepší lokální
kontrolu, tedy radioterapie v dostatečné dávce, prováděná na pracovišti zkušeném v
definování IF
role chemoterapie v těchto indikacích nebyla dosud jednoznačně určena, vzhledem
k existenci časných i pozdních relapsů u lokalizovaných forem indolentních NHL ji
přesto považujeme ve většině případů za důležitou
v léčbě lokalizovaných lymfomů agresivního histologického typu (nejčastěji DLBCL
a MCL) je základem léčby kombinace chemoterapie + radioterapie v kombinaci
s rituximabem při CD20-pozitivitě
v případě primárních lokalizací s rizikem okultního postižení resp. relapsu v CNS
nutno provést diagnostickou lumbální punkci, v případě negativního nálezu zahájit
intrathékální profylaxi, při pozitivním nálezu nutno přehodnotit léčebnou strategii a
aplikovat režim se systémovou a lokální léčbou CNS
36
VI.1 Primární lymfomy GIT
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Indolentní lymfomy (50%): lymfom marginální zóny MALT typu (varianta
imunoproliferativní choroba tenkého střeva, IPSID), folikulární lymfom (raritně)
Agresivní lymfomy (50%): difúzní B-velkobuněčný lymfom (DLBCL) s low-grade
komponentou MALT lymfomu, DLBCL bez low-grade komponenty, mantle cell
lymfom (MCL), periferní T-lymfomy (PTCL)
nejčastěji postiženým místem je žaludek (MALT, DLBCL), PTCL častěji postihují
střevo (lymfomatoidní polypóza), případně může být postižena současně horní i dolní
část GIT
chirurgický výkon je vyhrazen pro případy s obstrukcí GIT, nebo nezvladateným
krvácením
zlatým diagnostickým standardem je endoskopie s biopsií doplněná event. o
endosonografii (EUS); přínos EUS pro sledování po léčbě je limitovaný
povinné je vyšetření na přítomnost infekce Helicobacter pylori (HP)
v případě dg. MALT lymfomu je vhodné doplnění ORL vyšetření
v případě agresivních lymfomů s vysokým rizikem postižení CNS (vysoké proliferační
aktivitě, invazivitě a vysoké hladině LDH) doporučujeme diagnostickou lumbální
punkci, případně intrathekální profylaxi
PET/CT vyšetření je doporučeno u dg. DLBCL, MCL, PTCL, přínos u MALT
lymfomu je sporný
stádium lymfomu klasifikováno pomocí Blackledge klasifikace, při použití EUS je
vhodné popsat hloubku invaze (stadium I1 - postižení sliznice a submukózy,
I2 - pronikání submukózou)
léčebné možnosti zahrnují použití ATB k eradikaci infekce H. pylori, chemoterapie,
monoklonálních protilátek a zevního ozáření
prognóza onemocnění je ve většině případů dobrá díky časté lokalizaci procesu jen na
GIT
VI.1.1 Indolentní lymfomy GIT (MALT typu):
I. HP-pozitivní MALT lymfom, časné stádium (I, II1)
•
•
•
•
•
eradikace HP: amoxicilin 2x1g + klaritromycin 2x500mg + omeprazol 2x20 mg (1014 dnů)
eradikační ATB léčba je účinnější u nižšího stádia a u nemocných bez t(11;18)
endoskopie s biopsií za 6 měsíců po skončení eradikační léčby, při dosažení remise
sledování po 6 měsících po 2 roky, poté 1x ročně
v případě perzistence choroby/parciální remise je metodou volby radioterapie involved
field (RT IF) s ozářením perigastrických uzlin
lze zvážit postup watch and wait (minimální zbytková choroba), chemoterapii
(cyklofosfamid, chlorambucil), rituximab v monoterapii nebo imunochemoterapii (RCOP, R-CHOP), případně fludarabinový režim
II. HP negativní MALT lymfom a pokročilá stádia HP pozitivního MALT
lymfomu (II2-IV)
•
•
v případě bioptické negativity HP potvrdit negativitu vyšetřením antigenu ve stolici,
příp. serologií anti-HP protilátek. Zvážit infekci jiným druhem Helicobactera (H.
heilmannii, H. felis)
eradikační ATB léčba není v případě ověřené negativity indikována
37
•
•
metodou volby u stadia I, II1 je RT s ozářením perigastrických uzlin, v případě II2 RT
EF s ozářením i paraaortálních a parakaválních uzlin
léčba stadia IIE-IV a nemocných, kteří relabují po RT je založena na různých
schématech imunochemoterapie (např. R-COP, FCR) – CAVE - nemocní s t(11;18)
pozit. MALT lymfomem mají menší citlivost k alkylačním cytostatikům
VI.1.2 Agresivní lymfomy GIT (DLBCL, MCL, PTCL):
•
•
•
•
•
•
terapie je stratifikována dle IPI a stádia se řídí dle postupů používaných u nodálních
protějšků agresivních lymfomů
u nemocných s DLBCL s low-grade komponentou MALT lymfomu a HP pozitivitou
dop. navíc ATB eradikaci HP
při prokázaném limitovaném stádiu (I, II1) lze zvážit 4 cykly CHOP + rituximabu (u
lymfomů B řady) s následnou RT IF
stadia II2-IV léčíme příslušnými protokoly intenzivní imunochemoterapie pro
agresivní lymfomy
léčebnou odpověď u pokročilých stádií (II2-IV) doporučujeme hodnotit pomocí
PET/CT
Endoskopie s biopsií v rámci sledování po 3-4 měsících po 2 roky, poté 2x ročně po 3
roky
Léčba rituximabem u pacientů s MCL a MALT lymfomy je hrazena jen CIHP.
Radioterapii je doporučeno zahájit za 2-3 týdny po operaci (při hojení per secundam až
po zhojení rány), eventuálně za 5 týdnů po poslední chemoterapii.
VI.2 Primární lymfomy CNS
•
•
•
•
•
NHL vznikající v CNS (mozku, míše) nebo v oku.
Zůstávají limitované na CNS, bez systémového šíření
přibližně 5 % všech intrakraniálních tumorů a 1-2 % všech NHL.
histologie: nejčastěji se jedná o difúzní B-velkobuněčný lymfom
prognóza: medián celkového přežití (OS) 2-6 let v závislosti za vstupním riziku.
Onemocnění přes celkově nepříznivou prognózu je u části nemocných, obzvláště
mladších 60 let potenciálně kurabilní.
Prognostické skóre pro PCNSL: negativní rizikové faktory:
•
•
•
•
•
věk > 60
performance status dle WHO ≥ 2
LDH > norma
Protein v likvoru > norma
postižení hlubokých mozkových struktur (= periventrikulární oblasti, bazální ganglia,
kmen, mozeček)
0-1 bod (2-letý OS 80-85%)
2-3 body (2-letý OS 48-57%)
4-5 bodů (2-letý OS 15-24%)
38
Terapie:
•
•
•
•
•
•
základem terapie je vysokodávkovaný metotrexát, otázka radioterapie je zejména u
nemocných nad 60 let diskutovaná pro významnou neurotoxicitu při kombinaci
s chemoterapií.
při podávání metotrexátu je nutné respektovat redukci dávky u starších nemocných
(>60 let). Význam intrethékálního resp. intraventrikulárního podávání cytostatik u
nemocných bez postižení mening je sporný. Intraventrikulární aplikace cestou Omaya
rezervoáru vede s významnému procentu infekčních komplikací CNS.
podání rituximabu v kombinaci s chemoterapií nebo intrathekálně zatím pouze v rámci
klinických studií
je nutné počítat s relativně častými pozdními účinky radioterapie na mozkové funkce.
neurochirurgický zákrok by měl být omezen na odběr biopsie, resekce ložiskového
postižení není přínosem.
je vhodné sledovat kognitivní funkce a objektivizovat jejich hodnocení
39
Osvědčené schéma kombinující chemoterapii a radioterapii dle DeAngelisové
diagnóza
metotrexát 2,5g/m2 á 14 dní 5x
vinkristin 1.4 mg/m2 á 14 dní 5x
prokarbazin 100mg/m2 po 7 dní (1.,3., 5. cyklus MTX)
dexametazon ve snižující se dávce
metotrexát intraventrikulárně á 14 dní (alternující s HD MTX)
radioterapie 45 Gy (36 Gy frakcionovaně pro pac. v CR)
vysokodávkované Ara-C (2x3g/m2) 2 cykly s odstupem 3 týdnů
Schéma založené pouze na chemoterapii (Pels a kol.)
diagnóza
Blok A (metotrexát, vinkristin, ifosfamid, dexametazon a dále
intraventrikulárně: MTX, prednisolon, ara-C)
Blok B (metotrexat, vinkristin, cyklofosfamid, dexametazon a dále
intraventrikulárně: MTX, prednisolon, ara-C)
Blok C (ara-C, Vindesin, dexametazon a dále intraventrikulárně:
MTX, prednisolon, ara-C)
40
VI.3 Primární lymfomy Waldeyerova mízního okruhu
•
•
•
DLBCL tvoří převážnou většinu lymfomů této skupiny
po stanovení diagnózy vždy provést i gastroskopické vyšetření, při vysoké
proliferační aktivitě, invazivitě a vysoké hladině LDH doporučujeme
diagnostickou lumbální punkci, případně intrathékální profylaxi
léčba se shoduje s léčbou příslušných nodálních lymfomů (CHOP-like režim
s rituximabem ± RT)
VI.4 Primární lymfomy vedlejších nosních dutin
•
•
•
DLBCL tvoří 95 % lymfomů této skupiny
léčba je shodná s terapií nodálních lymfomů (CHOP-like režim s rituximabem ±
RT)
nezbytná je systémová CNS profylaxe
VI.4.1 Periferní T/NK nazální lymfom
•
•
•
•
•
lymfom je v naší populaci vzácný, prognóza je nepříznivá
u nemocných < 65 let je indikována intenzivní chemoterapie CHOP-like režimem
nebo režimem s obsahem ifosfamidu, methotrexatu a etoposidu (IMEP),
eventuálně s vysokodávkovanou léčbou s podporou periferních kmenových buněk
u mladších nemocných zvážit vyhledání dárce a provedení alogenní transplantace
u nemocných >65 let je indikováno podání antracyklinového režimu
radioterapie je indikována u stadia I/II a u nemocných s reziduem lymfomu po
chemoterapii
VI.5 Primární testikulární lymfomy
•
•
terapie pro všechna stádia i histologické typy (>90 % tvoří DLBCL) je shodná
s léčbou nodálních lymfomů
vždy CNS profylaxe (intrathékální aplikace, nebo systémová chemoterapie
vysocedávkovaným metotrexátem)
VI.6 Primární lymfomy oka
•
terapie je shodná jako u CNS lymfomů
41
VI.7 Primární lymfomy orbity a očních adnex
•
u ohraničených lymfomů marginální zóny spojivky vždy vyšetřit přítomnost
chlamydiové infekce, eventuálně pak ATB léčba k eradikaci lymfomu
indolentní lymfom (MZL)
•
•
•
stádium I – IF RT při selhání ATB léčby
stádium II-IV imunochemoterapie s rituximabem stratifikovaná dle FLIPI
léčba s rituximabem je hrazena jen při podání ve vybraných centrech
agresivní lymfom
•
•
stadium I - 4 cykly chemoterapie s obsahem antracyklinu, při CD 20 pozitivitě s
rituximabem
stadium II-IV – léčba odpovídá léčbě nodálních agresivních lymfomů, v případě
invazivity lymfomu, vysoké proliferační aktivity a vysoké hladiny LDH je nezbytná
profylaxe CNS
VI.8 Primární lymfomy štítné žlázy
•
•
•
•
1/3 tvoří lymfom marginální zóny, 1/3 DLBCL a v 1/3 případů je přítomna složka
indolentního (MZL) i agresivního (DLBCL) lymfomu
častý vznik v terénu chronické autoimunní thyreoiditidy
90 % případů tvoří stadia IE a IIE, prognóza je příznivá
stanovení diagnózy se musí opírat o kvalitní histologický vzorek, ne pouze o
tenkojehlovou biopsii (FNAB)
indolentní lymfomy (MZL)
•
•
•
stadium I – RT IF
stadium II-IV – léčba odpovídá léčbě nodálních indolentních lymfomů (chemoterapie
s rituximabem), intenzita léčby je stratifikována dle FLIPI
léčba s rituximabem je hrazena jen při podání CIHP
agresivní lymfomy (DLBCL), včetně případů s okrsky difúzního růstu
•
•
stadium I – imunochemoterapie s rituximabem – 4xR-CHOP
stadium II-IV – léčba odpovídá léčbě nodálních agresivních lymfomů, intenzita léčby
je stratifikována dle IPI/aaIPI
VI.9 Primární nazální lymfomy
•
•
terapie pro všechna stádia i histologické typy je shodná s léčbou nodálních lymfomů
při známkách invaze do skeletu, vysoké proliferační aktivitě nebo vysoké hladině
LDH je doporučována CNS profylaxe
42
VI.10 Mycosis fungoides a Sézaryho syndrom
•
•
•
WHO klasifikace kožních T-lymfomů rozeznává kromě klasické MF její varianty:
folikulotropní MF, pagetoidní retikulocytózu a granulomatózní syndrom volné kůže
MF a SS tvoří 65 % všech primárně kožních T-lymfomů
v roce 2007 byl publikován nový stážovací a klasifikační systém MF a SS
Klasifikace TNMB pro MF dle ISCL/EORTC (2007)
T1
T2
T3
T4
N0
N1
N2
N3
Nx
M0
M1
B0
B1
B2
Plaky tvoří < 10% povrchu těla
Generalizované skvrny a plaky (≥ 10 % povrchu těla)
Tumorózní útvar >1 cm v průměru
Generalizovaná erytrodermie ≥ 80 % povrchu těla
Lymfatické uzliny nejsou klinicky postiženy
Lymfatické zvětšeny, ale nejsou postiženy MF
Lymfatické uzliny nezvětšeny, histologicky pozitivní
Lymfatické uzliny zvětšeny a histologicky pozitivní
Klinicky abnormální lymfatické uzliny, histologicky nevyšetřeny
Bez orgánového postižení
Postižení mimokožních orgánů, nutná histologická verifikace (kromě postižení sleziny a jater)
Atypické Sézaryho buňky ≤ 5% cirkulujících lymfocytů
Atypické Sézaryho buňky ≥ 5% cirkulujících lymfocytů a méně než B2; malá masa nádoru
Atypické Sézaryho buňky > 1000/ul; velká masa nádoru
Pozn.: stadium N1, N2, B0 a B1 se dále dělí na podstadia: a – prokázána klonalita Tlymfocytů, b- neprokázána klonalita T-lymfocytů za pomocí PCR nebo Southern blot analýzy
T (tumor=kůže), skvrna je léze bez elevace či indurace, plak je léze, která je elevována nebo
indurována, tumor je nejméně 1 ložisko solidní nebo nodulární léze velikosti >1 cm v
průměru
N (node, uzlina) abnormální lymfatická uzlina je tuhá, nepravidelná, fixováná uzlina nebo
uzlina větší něž 1,5 cm. Pro klasifikaci se berou v potaz jen periferní lymfatické uzliny.
M (postižení viscerálních orgánů) musí být biopticky verifikováno, postižení sleziny a jater
může být dokumentováno pouze zobrazovacími metodami
B (blood, periferní krev) Sézaryho buňky jsou definovány jako lymfocyty se zprohýbaným,
cerebriformním jádrem. V případě, že není možno ke stanovení masy nádoru (B2 stadium)
použít Sézaryho buňky, lze v případě prokázané klonality TCR použít měření počtu CD4+
nebo CD3+ lymfocytů (v případě, že poměr CD4/CD8 ≥ 10) nebo počtu CD4+ buněk s
aberantním fenotypem (ztráta CD7 nebo CD26)
Sézaryho syndrom: generalizovaná erytrodermie + lymfadenopatie + postižení krve
(Sézaryho buňky > 20% lymfocytů nebo > 1,0 x 109/l).
43
Zásady terapie:
1. topická a regionální terapie v časných stádiích choroby
•
•
•
•
•
•
•
topické podání kortikosteroidů – v případě počátečních fází choroby - skvrn
topická chemoterapie – mechloretamin nebo karmustin (BCNU) ve formě roztoku
nebo krému (10-20 mg léku ve 100 ml vody nebo 100 mg krému). Denní aplikace na
postižená místa. Délka terapie 6-12 měsíců, vhodná udržovací terapie 1-2 roky.
topická aplikace retinoidu (bexarotene)
fototerapie – PUVA – orální podání 8-methoxypsoralenu (0,4 – 0,6 mg/kg) a expozice
UVA záření za 1,5 – 2 hodiny po podání. Frekvence 2-3x týdně, doba trvání terapie 26 měsíců. Léčba může být spojena s vyšším rizikem vzniku ne-melanomových
kožních nádorů
fototerapie UVB zářením
povrchová radioterapie
celotělová „elektronová sprcha“ (TSEB)
2. systémová terapie
•
•
•
chemoterapie: methotrexát, gemcitabine, CHOP, liposomální doxorubicin, purinová
analoga (2-chlorodeoxyadenosine, fludarabine)
imunoterapie: interferon alfa, retinoidy (bexarotene), denileukin diftitox, alemtuzumab
extrakorporální fotoferéza (ECP)
Léčebná doporučení:
MF stádia IA, IB, IIA – 1.linie léčby:
•
•
•
•
•
•
•
watch and wait
PUVA
UVB fototerapie
topické kortikosteroidy
lokalizovaná radioterapie
TSEB
topické podání cytostatik (mechloretamin nebo karmustin)
MF stádia IA, IB, IIA – 2.linie léčby:
•
systémová terapie: interferon alfa, bexarotene, retinoidy a jejich kombinace s PUVA,
nízce dávkovaný metotrexát
MF stádium IIB – 1. line léčby:
•
PUVA plus interferon alfa, TSEB nebo povrchová radioterapie
MF stádia IIB– 2.linie léčby:
•
•
bexarotene, chemoterapie např. monoterapie gemcitabinem nebo liposomálním
doxorubicinem
denileukin diftitox
44
MF stádium III – 1.line léčby:
•
•
•
•
•
PUVA plus interferon alfa, PUVA plus retinoidy
interferon alfa
metotrexát
TSEB
ECP
MF stádium III – 2.line léčby:
•
•
bexarotene
chemoterapie např. monoterapie
polychemoterapie COP
gemcitabinem,
2-chlorodeoxyadenosinem,
MF stádium IVA-IVB
•
•
•
•
•
•
•
systémová chemoterapie
TSEB a/nebo radioterapie
bexarotene
interferon alfa
alemtuzumab
nízce dávkovaný metotrexát
v případě mladších nemocných zvážit vyhledání dárce a provedení alogenní
transplantace krvetvorných buněk
Sézaryho syndrom –1.line léčby:
•
•
ECP
interferon
alfa
Sézaryho syndrom –2.line léčby:
•
•
•
•
•
bexarotene
chemoterapie např. CHOP like režim s obsahem vepesidu (EPOCH)
alemtuzumab
methotrexát
v případě mladších nemocných zvážit vyhledání dárce a provedení alogenní
transplantace krvetvorných buněk
45
Klinický stážovací systém dle ISCL/EORTC 2007
TNM klasifikace
Klinické stadium
T
N
M
B
IA
T1
N0
M0
B0, B1
IB
T2
N0
M0
B0, B1
IIA
T1-2
N1
M0
B0, B1
IIB
T3
N0-2
M0
B0, B1
IIIA
T4
N0-2
M0
B0
IIIB
T4
N0-2
M0
B1
IVA
T1-4
N0-2
M0
B2
IVB
T1-4
N0-3
M1
B0-2
46
VI.11 Primární kožní lymfomy
VI.11.1 Primární kožní velkobuněčný B lymfom (PCLBCL)
•
•
•
jde o vzácné případy, které nelze zařadit mezi PCLBCL leg type nebo PCFCL. Často
zahrnují morfologické varianty anaplastický, plasmablastický DLBCL, TCRBCL
nebo primární kožní intravaskulární velkobuněčný B lymfom.
primární kožní intravaskulární velkobuněčný B lymfom: velmi vzácná varianta, která
postihuje predilekčně CNS, plíce a kůži, kde vytváří plaky a teleangiektatické léze
(většinou na nohou a trupu). Prognóza není dobrá, 3-leté přežití: 22 %. V případech,
kdy vychází lymfom z kapilár kožního hemangiomu, je prognóza o něco lepší: 3-leté
přežití 56 %.
léčba PCLBCL: systémová chemoterapie s antracykliny a u CD20+ lymfomů
s rituximabem, u čistě kožního postižení následně radioterapie IF dle lokality. U
pacientů mladších 65 je možné indikovat vysokodávkovanou léčbu s autologní
transplantací krvetvorných buněk, u velmi mladých pacientů i alogenní transplantaci.
VI.11.2 Primární kožní velkobuněčný B lymfom, leg type (PCLBCL – leg type)
•
•
•
•
•
jde o onemocnění pacientů vyšší věkové kategorie, častěji žen
typická je lokalizace na nohou a distální části bérců; v 10-15 % se vyskytuje v jiných
lokalizacích
makroskopicky jde o solitární nebo vícečetná červená nebo namodralá tumorózní
ložiska
histologicky jsou přítomny splývající plochy centroblastů a imunoblastů
častěji a dříve systémově diseminuje a má z kožních B lymfomů nejhorší prognózu: 5leté přežití je 50 %; prognóza je horší u pacientů s vícečetnými ložisky oproti
pacientům s ložiskem solitárním
Terapie
Vícečetná ložiska a pacient
schopen absolvovat léčbu s
antracykliny
Solitární ložisko u pacienta
s významnou komorbiditou
6-8x R-CHOP
+- radioterapie (IF)
Radioterapie
47
VI.11.3 Primární kožní B lymfom z buněk marginální zóny (PCMZL)
•
•
•
•
solitární nebo častěji mnohočetná kožní ložiska. Relapsy na kůži jsou časté,
mimokožní diseminace je vzácná. U určitého množství pacientů je spojitost s infekcí
Borrelia burgdorferi.
cyogenetika: nálezy t(3;14)(p14.1;q32) nebo t(14;18)(q32;q21) mohou podporovat
diagnózu PCMZL.
predilekční lokalizace: trup a končetiny
prognóza: obvykle dobrá, 5-leté přežití: 100%
Terapie:
a) u pacientů s prokázanou aktivní infekcí Borrelia burgdorferi je třeba léčit tuto infekci.
b) léčba dle počátečního rozsahu onemocnění:
Solitární ložisko nebo
několik málo ložisek
Mnohočetná kožní ložiska, event.
systémová diseminace
Radioterapie nebo
chirurgická léčba
nebo lokální léčba
steroidy
Interferon-α, chlorambucil,
Rituximab. U rozsáhlejších lézí RCOP. Kombinace s chirurgickou
léčbou a radioterapií možná.
Opakované relapsy: W&W,
při časných relapsech střídat nebo
kombinovat léčebné modality,
pozdní relapsy: možno i opakovat
původní přístup
48
VI.11.4 Primární kožní lymfom folikulárního centra (PCFCL)
-
solitární nebo vícečetné kožní tumory nebo plaky, predilekční lokalizace: kštice, čelo
nebo trup, velmi vzácně dolní končetiny
vícečetná ložiska se vyskytují u menšiny pacientů, neznamenají horší prognózu
systémová diseminace je velmi vzácná
prognóza: 5-leté přežití: 95 %
Terapie
Solitární nebo méně četná
ložiska: radioterapie
Extensivní postižení a hluboké
infiltráty
Opakované relapsy
s extensivním postižením
R-CHOP 6-8x
VII. Hodgkinův lymfom
VII.1 Hodgkinův lymfom – klasifikace
VII.1.1 Hodgkinův lymfom s lymfocytární predominancí (LPHD)
VII.1.2 Klasický Hodgkinův lymfom: histologické subtypy
a) bohatý na lymfocyty
b) nodulární skleróza
c) smíšená buněčnost
d) lymfocytární deplece
49
VII.2 Hodgkinův lymfom - staging
a
b
c
d
e
f
g
h
i
j
k
důležité je určení tzv. regionů postižených uzlin
krční + infra/supra/klavikulární + nuchální uzliny vpravo
krční + infra/supra/klavikulární + nuchální uzliny vlevo
mediasinální + hilové (vpravo/vlevo) uzliny
axilární uzliny vpravo
levé axilární uzliny
horní abdominální uzliny (coeliakální uzliny, hilus sleziny, jaterní hilus)
dolní amdominální uzliny (paraaortální a mesenteriální uzliny)
pravé iliakální uzliny
levé iliakální uzliny
inguinální + femorální uzliny vpravo
inguinální + femorální uzliny vpravo
a
d
b
e
c
f
h
j
g
i
k
VII.3 Hodgkinův lymfom - rizikové faktory (podle German Hodgkin Study
Group)
a) Masivní mediastinální tumor (MMT), ≥ 1/3 maximálního průměru hrudníku
(měřen vnitřní kostěný průměr na předozadním RTG snímku plic ve výši bránice ne na CT)
b) Extranodální postižení (E) - ohraničené postižení extralymfatické tkáně,
způsobené přímým prorůstáním nádoru z postižené uzliny (těsný anatomický
vztah)
c) Vysoká FW, (≥ 50 mm/h při A symptomech, ≥ 30 mm/h při B-symptomech)
d) postižení ≥ 3 regionů uzlin (Viz VII.2.: panáček)
50
Definice terapeutických skupin podle GHSG:
Stádium
Rizikové faktory
(RF)
žádný
IA, IB, IIA
IIB
IIIA
IIIB, IV
Počáteční stádia
≥ 3 oblasti uzlin
Intermediární stádia
Pokročilá stádia
vysoká FW
MMT
E - postižení
VII.4 Hodgkinův lymfom – léčba
VII.4.1 Hodgkinův lymfom – primární léčba
VII.4.1.1 Počáteční stádia: stádium I, II bez rizikových faktorů
2 x ABVD + radioterapie (RT) IF 30 Gy
VII.4.1.2 Intermediární stádia: stádium IA, IB, IIA a stádium IIB jen s rizikovými faktory
c,d (vysoká FW, postižení ≥ 3 regionů uzlin)
4 x ABVD + RT IF 30 Gy
(v rámci studií se první dva cykly nahrazují intenzifikovanou chemoterapií BEACOPP
eskalovaný)
VII.4.1.3 Pokročilá stádia: stádia III, IV a stádium IIB s rizikovými faktory a,b (velkým
mediastinálním tumorem – MMT a/nebo s extranodálním postižením – E).
a) mladší pacienti (≤ 60 let věku):
Standardem GHSG je intenzifikovaná terapie 8 x BEACOPP eskalovaný event.
4 x BEACOPP eskalovaný + 4 x BEACOPP bazální
+ RT 30 Gy na reziduální tumor >2,5 cm (GHSG studie: jen PET pozitivní).
Intenzifikovaná léčba (BEACOPP) ± RT reziduálního tumoru významně snižuje riziko
progresí a časných relapsů. Signifikantně zlepšuje i celkové přežití oproti předchozímu
standardu 8 x ABVD ± RT IF 30 Gy reziduálního tumoru, a to i přes vyšší procento
sekundárních malignit (akutních leukémií).
51
b) starší pacienti (> 60 let věku):
Pacienti s kurativním cílem:
6-8 x ABVD (možno alternativně i 4 x COPP/ABVD) + RT
modifikace u pacientů s komorbitami
reziduálního tumoru,
Event. v rámci studií (GHSG a EORTC studie 6–8x PVAG + RT 30 Gy jen na PET pozitivní
reziduální tumor >2,5 cm).
Pacienti s primárně paliativním cílem:
6-8 x COPP + RT reziduálního tumoru
Podle stavu pacienta event. jen RT (pokud možno EF)
52
VII.4.2 Hodgkinův lymfom – léčba relapsů onemocnění
-
nutná vždy histologická verifikace (vzhledem k možné dg. NHL)
relaps po terapii časných stadií
časný relaps (≤12M)
pozdní relaps (>12M) nebo relaps po samotné RT
vysokodávkovaná léčba
s autologní transplantací
8 x ABVD nebo 8 x BEACOPP
eskalovaný
relaps po terapii intermediárních a pokročilých stadií
časný relaps (≤12M) nebo pozdní relaps (>12M)
vysokodávkovaná léčba
s autologní transplantací*
relaps
při HLA shodném dárci nemyeloablativní
alogenní transplantace
* - u pacientů ≤ 60 let
Pozn.:
• po záchranné terapii je možno ozářit recidivou postižené lymfatické oblasti, které
nebyly iniciálně ozářené
• paliativní terapie po vícečetných recidivách (i po ASCT): např.kombinace
gemcitabin + dexametazon
• primárně progresivní onemocnění (progrese během léčby a do 3 měsíců po
skončení, po ≥ 4 cyklech polychemoterapie) – nutno zvážit nemyeloablativní
alogenní transplantace – v rámci studií
53
VII.5 Sledování dlouhodobých následků po léčbě Hodgkinova lymfomu
•
•
•
•
•
kardiotoxicita: EKG a echokardiografické vyšetření: po skončení terapie, 1 rok, 5
a 10 let po terapii (při patolog. nálezech dle ordinace kardiologa)
plicní toxicita: funkční vyšetření plic s difúzí: 1 rok, 5 a 10 let po terapii (event.
častěji při patolog. nálezu a klinických potížích).
vyšetření štítné žlázy: TSH, fT4 – kontroly 1x ročně (riziko postradiační
hypothyreózy)
sekundární malignity: např. riziko Ca prsu po RT (mammografie) – kontroly 1x
za 2 roky (zahájit vyšetřování za 6-8 let po skončení léčby)
gonadální toxicita: muži: spermiogram, hormonální hladiny, ženy: amenorhea:
hormonální hladiny a event. HRT
54
VIII. Postavení transplantací v léčbě lymfomů
VIII.1 Autologní transplantace v léčbě lymfomů
1. standardní indikace (neindikovat nemocného bez kontraindikací je chybou)
• chemosenzitivní relapsy u „agresivních“ lymfomů (DLBCL, anaplastický
velkobuněčný lymfom, periferní T-lymfom, Burkittův lymfom) – kurativní přístup (s
rozdílným procentem úspěšnosti)
2. individuální indikace (při indikaci nutno zvážit rizikové faktory i další možnosti
léčby)
• konsolidace indukční terapie u „agresivních“ nebo nepříznivě probíhajících lymfomů
s vysokým klinickým rizikem (DLBCL, anaplastický velkobuněčný lymfom, periferní
T-lymfom, Burkittův lymfom, lymfoblastický lymfom, mantle cell lymfom)
• chemosenzitivní relapsy u indolentních lymfomů (FL, SLL/B-CLL, MCL) – přístup
prodlužující dobu do další progrese, možnost vyléčení u menšího procenta nemocných
• konsolidace indukční terapie u nemocných s vysokým rizikem u FL, konsolidace
indukční terapie u MCL
• relaps u HL
Podmínky pro autologní transplantaci: dobrý klinický stav pacienta, věk < 70 let
VIII.2 Alogenní transplantace v léčbě lymfomů
Vzhledem k narůstajícím dokladům o existenci „graft versus lymphoma“ efektu u
indolentních lymfomů, je vhodné uvažovat o indikaci následujících nemocných k alogenní
transplantaci:
•
•
•
mladší nemocní s relapsem FL, SLL/CLL, MCL
mladší nemocní, kteří nedosáhli kompletní remise lege artis terapií, do níž byly
zahrnuty monoklonální protilátky (rituximab, ibritumomab tiuxetan, alemtuzumab)
zvláště u MCL
individuálně u mladších nemocných s periferním T - lymfomem
Podmínky pro alogenní transplantaci:
•
•
•
•
•
•
•
přítomnost HLA vhodného sourozeneckého, rodinného nebo nepříbuzného dárce
za dobrou shodu u nepříbuzeneckého dárce je považována vzájemná shoda při HLA
vyšetření při vysokém rozlišení 9/10 a 10/10
dobrý klinický stav pacienta, s HLA identickým dárcem do věku <65 let
předpoklad přítomnosti „graft versus leukemia/lymphoma“ efektu
vysoce senzitivní: např. CLL/SLL, FL
středně senzitivní: např. Hodgkinův lymfom, DLBCL
nízce senzitivní: ALL, vysoce agresivní lymfomy
55
Způsob provedení:
•
•
•
alogenní transplantace s ablativním režimem
alogenní transplantace s redukovaným přípravným režimem
autologní transplantace s následnou alogenní transplantací s redukovaným přípravným
režimem
Indikace k transplantaci krvetvorných buněk u dospělých (dle doporučení České
hematologické společnosti ČLS JEP a České onkologické společnosti ČLS JEP)
Dg
Stav choroby
ALL
nízké riziko CR1
vysoké riziko CR1
CR2
relabující/refrakterní
vysoké riziko
Allo/ dobře
shodný
sourozenec
N
S
S
I
S
Nepříbuzná
HLA dobrá
shoda
N
S
S
K
S
Nepříbuzná
HLA neshoda
auto
N
I
I
N
K
N
N
N
N
I
CLL
B-NHL
DLBCL CR1
N
N
N
I
chemosenzitivní relaps, CR K
K
N
S
2 a více
Refrakterní
K
K
N
K
MCL
CR1
I
I
K
S
chemosenzitivní relaps,
S
S
K
S
CR2
LB
CR1
I
K
N
I
S
S
K
S
CR2
Refrakterní
I
I
K
I
FL
CR1
N
N
N
I
I
I
N
S
CR2 a více
T-NHL CR1
I
I
N
I
I
I
K
I
CR2 a více
Refrakterní
K
K
N
K
HL
CR1
N
N
N
N
I
I
N
S
CR2 a více
Refrakterní
I
I
K
I
S – standardní indikace; I – individuální indikace; K – klinický protokol; N – není indikována
CR 1- první kompletní remise, CR 2- druhá kompletní remise
56
IX. Diagnostické a léčebné postupy u dětí a dospívajících s maligními
lymfomy
IX.1 Nehodgkinovy lymfomy u dětí a dospívajících
•
•
•
•
•
•
tvoří 8-10% nádorů dětí a dospívajících
patří ke skupině vysoce maligních lymfomů (50% lymfomy Burkittova typu, 30%
lymfoblastické lymfomy, 20% lymfomy velkobuněčné)
vrchol výskytu je kolem 10 let věku, častěji onemocní chlapci
časně leukemizují, infiltrují meningy, centrální nervový systém a jiné extralymfatické
tkáně
často se manifestují pod obrazem život ohrožující příhody (obstrukcí dýchacích cest,
syndromem horní duté žíly, akutním renálním selháním)
celkové přežití dětských pacientů s NHL bez ohledu na histologický typ a stadium
onemocnění kolísá mezi 70-90%
IX.1.1 Vyšetření před zahájením léčby
•
shodná jako u dospělých pacientů s NHL
IX.1.2 Stanovení klinického stadia – viz tab.1
Tab.1
Klinická stadia maligních lymfomů podle Murphyové
St Jude's Classification (Murphy 1980)
Stadium I
Postižení jedné uzliny či extranodální manifestace tumoru bez lokálního rozšíření,
s výjimkou mediastinální a abdominální nebo epidurální lokalizace.
Stadium II
Postižení více uzlin a/nebo extranodální manifestace na stejné straně bránice, s
lokálním šířením nebo bez něj.
Nepatří sem: mediastinální, epidurální nebo rozsáhlé neresekabilní abdominální
lokalizace.
Stadium III
Lokalizace na obou stranách bránice, všechny
manifestace v hrudníku
(mediastinum, thymus, pleura), všechny rozsáhlé neresekabilní abdominální
manifestace, postižení epidurálních oblastí, mnoholožiskové postižení skeletu.
Stadium IV
postižení KD (<25 %) a/nebo infiltrace CNS
Definice orgánového postižení:
Postižení kostní dřeně:
•
lymfoblastické lymfomy: min. 5% lymfoblastů v nátěru KD, nelymfoblastické
lymfomy: min. 5% lymfomových bb. v KD
57
Postižení CNS:
1. meningosis lymphomatosis: lymfoblastické lymfomy: počet buněk v likvoru >
5/mm3 a jednoznačné blasty, nelymfoblastické lymfomy: jednoznačný průkaz
lymfomových buněk v likvoru, bez ohledu na počtu buněk
2. nitrolební ložiska lymfomu při MRI vyšetření
3. paréza mozkových nervů, u níž je vyloučena extracerebrální příčina i tehdy, jestliže
v likvoru nebyly nalezeny žádné lymfomové buňky
4. infiltrace retiny
Postižení skeletu:
1. Při histologicky potvrzeném extraoseálním NHL: potvrdí-li rtg snímek, příp. CT, MRI
patolog. akumulaci patrnou na scinti skenu - jedná se o další ložisko lymfomu a není
nutná histologická verifikace.
2. Pokud se jedná o jedinou manifestace předpokládaného NHL v kosti je histologická
verifikace nezbytná.
Postižení varlat:
-
Je-li NHL potvrzen z jiných manifestací a/nebo se jedná o krátkodobě bezbolestné
zduření varlat bez zánětlivých příznaků, není nutné provádět biopsii. Je-li bezbolestné
zduření varlat jediným projevem onemocnění, je nutná bioptická verifikace.
Definice B-ALL:
-
min. 25 % buněk s morfologií FAB-L3 v KD
průkaz monoklonálních membránových imunoglobulinů na min. 20% maligních buněk
jednoznačný průkaz - přítomnost jedné z chromozomálních translokací t(8;14), t(8;22),
t(2;8).
Rozlišení lymfoblastického lymfomu stadium IV oproti (non-B) ALL
-
lymfoblastický lymfom stadium IV: více než 5 % a méně než 25 % lymfoblastů v KD
25 % a více lymfoblastů v KD (non-B) ALL - ad studie ALL-BFM
IX.1.3 Prekurzorový T- a B- lymfoblastický lymfom
Studie EURO-LB 02 (obrázek 1)
•
léčba je odvozena od léčebných protokolů pro akutní lymfoblastické leukémie
•
pacienti jsou stratifikováni do léčebných skupin podle klinického stadia a iniciální
odpovědi na léčbu
•
pacienti s iniciálním postižení mozku, popř. mozkových plen, se navíc podrobí ozařování
těchto oblastí
58
Obrázek 1: Schéma léčby pro lymfoblastické lymfomy (protokol Euro-LB 02)
rameno A
Stadium I+II
Udržovací léčba 6-MP/MTX
Random 2
I/1-PRED
Vorfáze
Random 1
I/2
Prot. M
I/1-DEXA
Protokol II
Rameno B
Stadium III+IV
Udržovací léčba
6-MP/MTX
Random 2
18 měsíců
24 měsíců
Vysvětlivky:
Vorfáze: prednizon/dexametazon, intratékální aplikace metotrexátu
I/1 (1.část protokolu I): prednizon/dexametazon, vinkristin, daunorubicin, asparagináza, intratékální
aplikace metotrexátu
I/2 (2.část protokolu I): prednizon/dexametazon, cyklofosfamid, cytarabin, 6-merkaptopurin,
intratékální aplikace metotrexátu
Protokol M: metotrexát 5g/m2, leukovorin, 6-merkaptopurin, intratékální aplikace metotrexátu
Protokol II: dexametazon, vinkristin, doxorubicin, asparagináza, cyklofosfamid, cytarabin, 6thioguanin, intratékální aplikace metotrexátu
IX.1.4 Difuzní -velkobuněčný lymfom, lymfomy Burkittova typu a primární
mediastinální lymfom
Studie B-NHL BFM 2004 (obrázek 2)
•
pacienti jsou rozděleni do 4 léčebných skupin v závislosti na rozsahu onemocnění a
hladině laktátdehydrogenázy (LDH) (tabulka 2).
Tabulka 2: Definice rizikových skupin v protokolu B-NHL BFM 04
Terapeutická skupina
Resekce
R-1
kompletní
R-2
nekompletní
Rozsah onemocnění
Stadium I+II
Stadium III a LDH < 8,3 ukat/l
R-3
nekompletní
St. III a LDH 8,3 - 16,5 ukat/l
St. IV+ B-ALL, LDH pod 16,5 ukat/l, CNS negativní
R-4
nekompletní
St. III a LDH ≥ 16,5 ukat/l
St. IV+B-ALL, LDH ≥ 16,5 ukat/l a/nebo CNS
pozitivní
59
•
•
•
děti s onemocněním nižšího stupně rizika (skupina R1, R2) mají zkrácenou dobu podání
metotrexátu z 24 na 4 hodiny
intenzivnější je léčba pacientů s rozsáhlými primárními mediastinálními B-NHL a dětí
s iniciální infiltrací CNS
pacienti s onemocněním vysokého stupně rizika (skupina R3, R4) s dokumentovaným
vitálním reziduem nádoru jsou indikováni k závěrečné megaterapii s autologní
transplantací krvetvorných buněk
Obrázek 2. Schéma léčby pro zralé B-NHL (protokol BFM 04)
Protokol B-NHL BFM 2004
R1:
MTX 1g/m2/4hod
A4
B4
R2:
V
A4
B4
A4
B4
R3:
V
AA24
BB24
CC
AA24
BB24
V
AA24
BB24
CC
AA24
BB24
MTX 1g/m2/4hod
MTX 5g/m2/24hod
R4:
CC
2
MTX 5g/m /24hod
Léčebný plán pro pacienty s primárním mediastinálním B-NHL
LDH < 8,3µkat/l
MTX 1g/m2/24hod
LDH > 8,3µkat/l
MTX 5g/m2/24hod
V
A24
B24
A24
B24
V
AA24
BB24
CC
AA24
BB24
CC
AA
BB
CC
A24
B24
Léčebný plán pro pacienty s iniciální CNS infiltrací
V
AA
BB
CC
i.th. aplikace cytostatik
Vysvětlivky:
V (vorfáze): dexametazon, cyklofosfamid
A4 (blok A): dexametazon, vinkristin, cytarabin, etoposid, metotrexát, ifosfamid, intratékální aplikace
metotrexátu, cytosinarabinosidu a prednizolonu
AA24 (blok AA): dexametazon, vinkristin, cytarabin, etoposid, metotrexát, ifosfamid, intratékální
aplikace metotrexátu, cytosinarabinosidu a prednizolonu
B4 (blok B): dexametazon, vinkristin, doxorubicin, metotrexát, cyklofosfamid, intratékální aplikace
metotrexátu, cytosinarabinosidu a prednizolonu
BB24 (blok BB): dexametazon, vinkristin, doxorubicin, metotrexát, cyklofosfamid, intratékální
aplikace metotrexátu, cytosinarabinosidu a prednizolonu
CC (blok CC): dexametazon, vindesin, cytarabin, etoposid, intratékální aplikace metotrexátu,
cytosinarabinosidu a prednizolonu
60
BB24
IX.1.5 Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL)
Protokol ALCL 99
- pacienti jsou rozděleni do 3 léčebných skupin podle klinického stadia a infiltrace
rizikových orgánů (postižení kůže, mediastina, jater, sleziny a plic)
- chemoterapeutické bloky jsou podobné blokům používaným pro léčbu zralých B-NHL,
liší se pouze dávkou metotrexátu a zařazením vinblastinu
•
-
po cytoreduktivní vorfázi s dexametazonem a cyklofosfamidem následují 3 bloky
intenzivní chemoterapie (V-A-B-A)
metotrexát je podáván v dávce 1g/m2/24 hod
•
-
-
standard risk group: nemocní 2. až 4. stadia, bez postižení rizikových orgánů
po vorfázi následuje celkem 6 bloků chemoterapie (V-A-B-A-B-A-B)
metotrexát je podáván v dávce 3g/m2/3 hodiny
•
-
low risk group: pacienti 1.klinického stadia po kompletním odstranění lymfomu
high risk group: pacienti s infiltrací výše uvedených rizikových orgánů
léčba je shodná s léčbou pacientů průměrného rizika
průběžná analýza výsledků studie ALCL 99 neprokázala výhodu prolongovaného podání
metotrexátu (1g/m2/24hodin), proto od března 2007 byla randomizace dávky MTX
zrušena, i u této skupiny pacientů je metotrexát je podáván v dávce 3g/m2/3 hodiny
po 6.bloku chemoterapie léčba končí, udržovací léčba vinblastinem se již nedoporučuje
IX.2 Vzácné formy NHL u dětí
•
•
•
•
•
3-7% z celkového počtu dětí s NHL - vzácné podtypy onemocnění, obvyklejší u
dospělých pacientů
biologická podstata, průběh onemocnění, optimální způsoby léčby těchto NHL u dětí:
málo známy
neexistuje žádná prospektivní terapeutické studie pro děti
severoamerická COG v březnu 2005 zahájila observační studii vzácných NHL u dětí
v Evropě je potřeba studie je diskutována
IX.2.1 Kožní NHL u dětí
•
•
•
•
v dětském věku jsou kožní projevy u primárních a sekundárních maligních lymfomů
vzácné
onemocnění často probíhá indolentně, jsou popisovány i případy s agresivním průběhem
a následnou generalizací
klinicky i laboratorně náročná diagnostika
nutnost dlouhodobého sledování pacientů s podezřením na projevy kožního lymfomu,
s opakovanými histologickými verifikacemi kožních infiltrátů
61
•
•
primární kožní lymfomy: maligní lymfomy, které mají solitární nebo multiplicitní kožní
projevy a zůstávají nejméně 6 měsíců bez postižení uzlin a dalších orgánů (EORTCCutaneous Lymphoma Project Group)
sekundární kožní lymfomy: projev generalizace onemocnění, event. posttransplantační
lymfoproliferace, často ve spojení s EB virózou, HIV infekcí
IX.2.2 Folikulární lymfom u dětí
•
•
•
•
u dětí v porovnání s folikulárními lymfomy u dospělých spíše lokalizované a indolentní
onemocnění, transformace do high grade onemocnění je méně častá
molekulární patofyziologie folikulárního lymfomu u dětí je odlišná od dospělých
pacientů: méně častá overexprese Bcl-2 a translokace mezi chromosomy 14 a 18, častěji
overexprese bcl-6
nízká klinická stadia dobře odpovídají na standardní typy chemoterapie
děti s lokalizovaným, kompletně resekovaným onemocněním - „wait and watch“strategie,
chemoterapie až při relapsu onemocnění
IX.2.3 Periferní T-buněčné lymfomy u dětí
•
•
•
v dětském věku relativně vzácné onemocnění, často s agresivním chováním a
nepříznivou prognózou
léčebná strategie pro lymfoblastické lymfomy je neefektivní
v současnosti používaný léčebný protokol je podobný schématu pro anaplastické
velkobuněčné lymfomy, po 6 cyklech chemoterapie následuje 1 rok trvající udržovací
léčba vinblastinem
IX.2.4 Primární lymfomy CNS (PCNSL) u dětí
•
3-5% ze všech extranodálních lymfomů
•
typicky onemocnění starších osob, u mladších pacientů často ve spojení s
s imunodeficitem
•
incidence pro rozvinuté země cca 5.1/1 milion lidí/rok, 1% z nich je diagnostikováno u
dětí a mladistvých.
•
85% PCNSL zůstává omezeno na centrální nervový systém
•
histologicky: 90% primární CNS difúzní velkobuněčné B lymfomy, 4-5% NHL
Burkittova typu, 5% lymfoblastické NHL, 6% - T buněčný imunofenotyp
Léčba PCNSL u dětí je definována histologií. U tří hlavních terapeutických skupin (ALCL,
lymfoblastické lymfomy a zralé B-cell lymfomy) koresponduje s léčbou systémových NHL
s postižením CNS. U ostatních histologických podtypů je základem neoadjuvantní podávání
vysokodávkovaného systémového a intratékálně podaného MTX, ještě před RT. Problémem
jsou nežádoucí účinky léčby, především neurologické.
62
IX.3 Hodgkinův lymfom u dětí
•
•
•
•
•
•
•
systémy léčby HD u dětí v Evropě i Severní Americe se snaží o dosažení efektivní
rovnováhy mezi rizikem suboptimální léčby základního onemocnění, s riziky pozdních,
nežádoucích účinků léčby. Velké pediatrické kooperativní skupiny (např. německá škola
zahrnující cca 200 center z Německa, Rakouska, Švýcarska, Nizozemí, Dánska, Švédska
a Norska event. převážně severoamerická COG, (www.childrensoncologygroup.org),
nabízejí velmi dobře propracované a logicky na sebe navazující systémy léčby pacientů
s Hodgkinovou chorobou (obr. 3, graf 3).
severoamerická škola jde spíše cestou řady na sebe navazujících randomizovaných studií,
současná generace německých studií pro léčbu HD pro časná stadia jsou v podstatě tzv.
therapy titration studies (TTS).
nově diagnostikovaní pacienti: léčeni podle individuálně stanovené míry rizika jako děti
s nízkým, středním či vysokým rizikem nepříznivého průběhu onemocnění (v
německém systému označované jako TG 1, TG 2 a TG 3).
samostatně jsou léčeny děti s HD lymfocytární predominancí (s velmi dobrou
prognózou a potřebou nejméně intenzivní léčby).
po společné indukční léčbě je další postup individualizován podle časnosti a stupně
dosažené léčebné odpovědi (koncepce tzv. „response based“ terapie).
snaha je pacienty s časnou odpovědí na indukci léčit méně, zatímco pacienti s méně
dobrou léčebnou odpovědí mají formou randomizace časně zařazenu intenzifikaci
stávající terapie.
adolescentní dívky s HD, na rozdíl od dospělých žen, mají po ozáření mediastina
významně vyšší riziko výskytu karcinomu prsu, u dětí je tedy snaha dávku RT více
redukovat a kompensovat ji intenzivnější chemoterapií.
Obr.3.:
Soucasný COG systém lécby Hodgkinova
lymfomu
LP
Primární dg
HD:
registrace
biologie
IV
ifosfamid
vinorelbin
nízké
strední
vysoké
riziko
HDT +
PBSCT
+/- Auto
GVHD
random.
Relaps
Relaps
Gem
VLB
ICE+
SGN
30
IV±
PS341
Relaps
nízkého
rizika-
Konvencní
CHT+ RT
Cílem je:
•
•
zlepšit léčebné výsledky pro pacienty s pozdní odpovědí na léčbu pomocí časného
zařazení intenzifikace léčby, event. boostem RT
snižovat rizika pozdních následků.
63
IX.3.1 Hodgkinův lymfom – léčba dětí s nízkým rizikem (klinické stadium IA, IIA, nonbulky)
•
•
iniciální indukce – dle COG 3 bloky málo intenzivní chemoterapie AVPC, dle německé
školy 2 bloky OPPA (pro děvčata), event. OEPA (pro chlapce) - viz tab. 3. Pacienti, kteří
dosáhnou kompletní remise (většina pacientů), dále jen sledováni, bez radioterapie (IF
RT).
pacienti, kteří nedosáhnou kompletní remise po iniciální chemoterapii - léčba
radioterapií v nízkých dávkách na postižené oblasti (IF low dose RT) – viz obr.4.
Obr.4.:
Schéma lécby detí s Hodgkinovou nemocí nízkého rizika dle
COG
Zhodnocení
lécebné
odpovedi
1 AV-PC*
PET
relaps nízkého rizika:
2 AV-PC*
CR
bez RT
PR
LD IF RT
IV-DECA/RT
relaps
relaps
2. relaps, ev.
relaps vysokého
rizika:
SCT
• Chemoterapie – 3 bloky AV-PC.
• RT vyhrazena pouze pro pacienty, kterí nedosáhnou CR chemoterapií
• pacienti s relapsy nízkého rizika:záchranná lécba IV/DECA, bez vysokodávkované
CHT
64
Graf č.3: Schéma primární léčby HD u dětí dle GPOH - HD 2003
GPOH-HD 2003
TG1 - F
OPPA
1
2
LRTx*
TG1 - M
OEPA
1
2
COPP
TG2 - F
OPPA
1
3
TG3 - F
OEPA
OPPA
1
1
LRTx*
OEPA
1
3
3
4
4
LRTx*
2 R
COPP
3
4
COPP
3
4
5
6
LRTx*
2 R
COPDIC
COPDIC
TG3 - M
4
2 R
COPDIC
COPDIC
TG2 - M
A/B
3
3
4
4
5
5
6
6
LRTx*
2 R
COPP
3
4
5
6
LRTx = local (involved site) radiotherapy
GPOH-HD 2003:
1. Inkorporuje FDG-PET do stagingu a restagingu HD.
2. Intenzifikuje Etopozid v indukci pro chlapce o 20%.
3. Randomizuje DTIC vs. Prokarbazin pro chlapce i dívky v postindukční
fázi CTx.
4. Stanovuje 20 Gy jako standardní dávku RTx pro všechny TG.
5. Rozhoduje definitivně o RTx již po prvních 2 cyklech CTx.
6. Rozděluje TG1 dle konstelace CT/MRI a PET do 4 kategorií (A, B, C,
D).
7. Kategorie A a B se neozařují (v podstatě jde o CT/MRI neg. anebo o
PET neg.).
8. Kategorie C a D se ozařují.
9. Definuje kriteria pro 10 Gy boost na R.T. dle stupně regrese po indukci.
10. Používá 3-D (konformní) techniku pro LRTx.
IX.3.2 Hodgkinův lymfom – léčba dětí se středním rizikem (klinická stadia IB, IIB, IA
bulky, IIA bulky, IIAE, IIIA, IIIAE, IIIAS, IIIAE+S, u COG protokolů i stadium IVA,
u německých studií je IVA hodnoceno jako vysoké riziko)
postup COG určuje randomizovaná studie (graf 4):
•
•
standardní rameno - 4 bloky chemoterapie ABVE-PC (tabulka 4) s následnou IF RT,
21Gy.
pacienti s pomalou odpovědí na indukční léčbu – randomizace buď k léčbě dle
standardního ramene, nebo k intenzifikaci léčby dalšími 2 bloky odlišné chemoterapie
(DECA, graf 4).
65
•
•
•
pacienti s časnou dobrou odpovědí na iniciální léčbu (kompletní remise již po 4 blocích
ABVE-PC) randomizováni k léčbě dle standardního ramene, event. k redukci léčby, tzn.
bez konsolidační radioterapie.
německá škola (pro ne zcela identickou skupinu pacientů) – viz tab. 3 - děvčata iniciálně
2x OPPA, chlapci 2x OEPA
následně randomizace pokračování 2x COPP vs. 2x COPDIC (graf 4), s následnou
radioterapií pro všechny pacienty
•
Graf c.4 - Schéma lécby
Hodgkinovy nemoci stredního
rizika dle COG
Progrese:
experimentální
postupy
CR
2 bloky
ABVE – PC
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
E
IFRT
(standardní rameno)
Bez RT
(experimentální rameno
s redukcí lécby)
RER
IFRT
< CR
iniciální dg
HD
strední riziko
2 bloky
ABVE-PC
experimentální
postupy
PD
2 bloky DECA + 2 bloky ABVE-PC + IFRT
SER
(intenzifikovaná terapie)
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
E
2 bloky ABVE-PC + IFRT
(standardní rameno)
IX.3.3 Hodgkinův lymfom – léčba dětí s vysokým rizikem
•
Základem léčby dětí s HD vysokého rizika v systému COG (klinická stadia IIIB a IVB)
jsou 4 bloky chemoterapie ABVE-PC, kde pacientům s pomalou odpovědí na léčbu jsou
přidány 2 bloky Ifosfamid Vinorelbin, následně je přidávána radioterapie na oblasti
s iniciální „bulky“ nemocí (>6 cm), event. na místa persistujícího onemocnění při
skončení CHT.
Německá škola (klinická stadia IIEB, IIIB, IIIEA/B, IVA/B, tzv. TG3)
•
•
•
iniciálně jsou podávány 2 bloky (děvčata 2x OPPA; chlapci 2x OEPA )
následně randomizace 4x COPP vs. 4x COPDIC
všichni pacienti jsou ozářeni dávkou 20Gy, pacientům s méně dobrou iniciální odpovědí
je podán boost 10 – 15 Gy, výjimečně až do 20 Gy. (graf 3)
66
IX.3.4 Hodgkinův lymfom – léčba dětí s Hodgkinovým lymfomem s lymfocytární
predominancí
•
•
•
děti s LP HD po kompletní resekci (verifikace pomocí PET) jsou pouze observovány.
Pacienti s progresí pouze po chirurgické léčbě, event. pacienti nízkých klinických stadií
po nekompletní resekci - léčba nízce intenzivní chemoterapií.
radioterapie - vyhrazena pouze pro pacienty s reziduem onemocnění i po skončení
chemoterapie.
podmínkou úspěchu pečlivé hodnocení histologií.
IX.3.5 Hodgkinův lymfom – léčba relapsů onemocnění u dětí
Jak německou, tak americkou školou je vedena v závislosti na individuálním hodnocení
stupně rizika nepříznivého průběhu relapsu onemocnění. (časový faktor vzniku recidivy či
progrese, podaná iniciální léčba, event. pořadí relapsu).
•
•
•
transplantační léčba - vyhrazena pouze pacientům s relapsy vyššího rizika.
Experimentálně zařazuje německá skupina pro přísně vybrané vysoce rizikové pacienty
alogenní transplantaci, COG na základě velmi povzbudivých výsledků imunomudulace
po autologní transplantaci dnes randomizuje děti po vysokodávkované chemoterapii
k event. indukci autologní GVHD.
děti s relapsem HD nízkého rizika - léčba další chemoterapií a radioterapií o intenzitě
srovnatelné s intenzitou primární léčby. Cíl: snížit počet pacientů vystavených rizikům
vysoko dávkované chemoterapii.
následné relapsy - německá škola zařazuje vysokodávkovanou chemoterapii s autologní
transplantací pro ty, kteří ještě HDT neměli, event. alogenní transplantaci pro pacienty
s relapsy po předchozí autologní transplantaci. COG jde spíše cestou využití klinických
studií fáze II, s testováním nových kombinací před jejich případným zařazením do
časnějších fází léčby, event. s použitím novějších preparátů jako je bortezomib, či anti
CD 30.
IX.3.6 Kardioprotekce u dětí s Hodgkinovým lymfomem
•
•
ve studiích COG 9425 a 9426 pro děti s HD, byla ve skupině pacientů randomizovaných
ke kardioprotektivní léčbě Zinecardem - zaznamenána vyšší hematologická toxicita a
vyšší výskyt sekundárních malignit. Současná generace protokolů dávku antracyklinů
redukuje.
v současné době není k disposici dostatek informací podporujících rutinní použití
kardioprotekce dexrazoxanem u dětí s maligním lymfogranulomem.
IX.3.7 Perspektivy v oblasti léčby lymfomů dětí
• důraz je kladen jak biologii vlastního nádoru, tak i na faktory hostitele. V oblasti studia
biologie nádoru se jeví perspektivní především NFkB, dále oblast CLIP na RS buňkách
jako cílová struktura pro výše uváděnou imunomudulaci, pracuje se dále na korelaci
proteomických nálezů s klinickým stádiem, prognosou apod.
•
z farmakogenomiky hostitele se jeví jako perspektivní především GSTM1, GSTT1, a
XCRCC1.
67
X. Léčebné režimy
X.1 Standardní chemoterapie
Obecné poznámky:
- podání chemoterapie a imunoterapie vychází ze standardních doporučení výrobců léků
k jejich přípravě, ředění a způsobu aplikace
- v přehledu léčebných schémat je uvedena pouze dávka léku a způsob aplikace
- při podání dose-denzních nebo dose-intenzivních režimů je podání G-CSF povinné
- u ostatních režimů se řídí podání G-CSF v rámci primární profylaxe EORTC
doporučeními (doporučováno u režimů s rizikem febrilní neutropenie > 20 %)
- pegylovaný G-CSF (pegfilgrastim) lze použít k urychlení regenerace u intenzivních
nestimulačních režimů – pro stimulaci kmenových buněk nutno podávat filgrastim
Léčivo
Dávka (mg/m2)
Způsob podání
Den podání
Opakování cyklu
R-COP (R-CVP) při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny
cyklofosfamid
vinkristin
prednison
rituximab
750
1,4 (max. 2 mg)
40
375
i.v.
i.v.
p.o.
i.v.
1. den
1.den
1.- 5. den
1.den
à 3 týdny
650
1,4 (max. 2 mg)
100
40
i.v.
i.v.
p.o.
p.o.
1. a 8. den
1. a 8. den
1. – 14. den
1. – 14. den
à 4 týdny
COPP
cyklofosfamid
vinkristin
prokarbazin
prednison
Pozn: prokarbazin (Natulan) je dostupný pouze na mimořádný dovoz
R-CHOP 21 při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny
cyklofosfamid
doxorubicin
vinkristin
prednison
rituximab
750
50
1,4 (max. 2 mg)
100 mg/den
375
i.v.
i.v.
i.v.
p.o.
i.v.
1. den
1.den
1.den
1.- 5. den
1.den
R-CHOP 14 při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny
Stejně jako R-CHOP 21, pouze interval podávání je 14 dní +
à 3 týdny
à 2 týdny
G-CSF obligatorně - filgrastim 5μg/kg od 6. dne chemoterapie do vzestupu leukocytů nad 4x109/l
nebo pegfilgrastim 6 mg 1 ampule 2. den cyklu jednorázově s.c.
R-CHOEP 14 při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny
Stejně jako R-CHOP 14 (včetně G-CSF) +
etoposid
100
i.v.
1.-3.den
à 2 týdny
R-megaCHOP při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny
cyklofosfamid
1.cyklus 2000,
2.a 3.cyklus 3000
75
1,4 (max. 2 mg)
60
375
i.v.
1. den
1.den
1.den
1.- 5. den
1.den (první dva
cykly i 14. den)
Pozn.: u pacientů ve špatném klinickém stavu (ECOG 2-4) či s velkou nádorovou náloží zvážit prefázi
Vincristin – Prednison (VCR 2 mg,Prednison 60 mg/m2 po 5 dní), za 7 dní možno zahájit CHT.
Uromitexan 1,5g/m2 i.v. : 0,5 hodiny před a 2 hodiny po zahájení cyklofosafamidu
G-CSF obligatorně - filgrastim 5μg/kg od 6. dne chemoterapie do vzestupu leukocytů nad 4x109/l
nebo pegfilgrastim 6 mg 1 ampule 2. den cyklu jednorázově s.c.
doxorubicin
vinkristin
prednison
rituximab
i.v.
i.v.
p.o.
i.v.
à 3 týdny
68
FCR i.v. při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny
fludarabin
cyklofosfamid
rituximab
25
250
375
i.v.
i.v.
i.v.
1.-3. den
1.-3. den
1. den
à 4 týdny
1.-3. den
1.-3. den
1. den
à 4 týdny
1.-3. den
1.-3. den
1. den
1. den
à 4 týdny
FCR p.o. při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny
fludarabin
cyklofosfamid
rituximab
40
250
375
p.o.
p.o.
i.v.
R-FCM při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny
fludarabin
cyklofosfamid
mitoxantron
rituximab
25
200
8
375
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
R-FND při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny
fludarabin
mitoxantron
dexamethason
rituximab
25 (40)
10
20 mg/den
375
i.v. (p.o.)
i.v.
i.v.
i.v.
1.-3. den
1. den
1.-5. den
1. den
à 4 týdny
25
10
6
375
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
1. a 15. den
1. a 15. den
1. a 15. den
1. a 15. den
à 4 týdny
650
25
100
100
1,4 (max.2 mg)
10
40
i.v.
i.v.
i.v.
p.o.
i.v.
i.v.
p.o.
1. den
1. den
1.-3. den
1.-7. den
8. den
8. den
1. - 14. den
à 3 týdny
i.v.
i.v.
i.v.
p.o.
i.v.
i.v.
p.o.
1. den
1. den
1.-3. den
1.-7. den
8. den
8. den
1. - 14. den
à 3 týdny
ABVD
doxorubicin
bleomycin
vinblastin
dacarbazin
BEACOPP bazální
cyklofosfamid
doxorubicin
etoposid
prokarbazin
vinristin
bleomycin
prednison
BEACOPP eskalovaný
cyklofosfamid
doxorubicin
etoposid
prokarbazin
vinristin
bleomycin
prednison
1250
35
200
100
1,4 (max.2 mg)
10
40
G-CSF obligatorně
Filgrastim
Pacient do 75 kg: filgrastim 30ug s.c. od 9. dne chemoterapie do vzestupu leukocytů nad 2x109/l
Pacienti nad 75 kg: filgrastim 48 ug s.c. od 9. dne chemoterapie do vzestupu leukocytů nad 2x109/l
nebo
Pegfilgrastim 6 mg s. c. jednorázově 4. den cyklu. (další cyklus podat až klesne počet leukocytů pod 15x109/l)
69
X.2 Záchranné (salvage) režimy a mobilizační režimy
Léčivo
Dávka (mg/m2)
Způsob podání
Den podání
Opakování cyklu
R-ICE při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny
à 3 týdny
100
i.v.
1.-3. den
5000
i.v. 24 hod
2. den
AUC=5
(max i.v.
2. den
800)
375
i.v.
1. den
rituximab
uroprotekce: mesna (100 % dávky ifosfamidu) – zahájit 30 minut před podáním ifosfamidu, podávat
po celou dobu infúze ifosfamidu
etoposid
ifosamid
karboplatina
G-CSF obligatorně
filgrastim 5μg/kg od 6. dne chemoterapie do vzestupu leukocytů nad 4x109/l
nebo
pegfilgrastim 6 mg 1 amp. 4. den jednorázově s.c.
R-DHAP při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny
cisplatina
cytosin-arabinosid
dexametazon
rituximab
100
2000
40
375
i.v. 24 hod
i.v.
i.v.
i.v.
1. den
2. den
1.- 4.den
1. den
à 3 týdny
G-CSF obligatorně
nebo
R-ESHAP při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny
etoposid
cisplatina
cytosin-arabinosid
methylprednisolon
rituximab
60
25
2000
500 mg/den
375
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
1. – 4. den
1. – 4. den
5. den
1. – 4. den
1. den
à 3 týdny
G-CSF obligatorně
nebo
R-FND při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny
fludarabin
mitoxantron
dexametazon
rituximab
25 (40)
10
20 mg fixní dávka
375
i.v. (p.o.)
i.v.
p.o.
i.v.
70
1. – 3. den
1. den
1. – 5. den
1. den
à 4 týdny
R-HAM při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny
2000 2x denně
i.v.
2.-3.den
cytosinarabinosid
10
i.v.
3.- 4.den
mitoxantron
375
i.v.
1. den
rituximab
+ obligatorně G-CSF
filgrastim 10 μg/kg od 9.dne chemoterapie (5.den od skončení kúry) v rámci mobilizace PKB
s následnou separací PKB
(pokud se nejedná o separační kúru, stačí 5μg/kg) nebo
Pegfilgrastim 6mg s.c.jednorázově 5.den s.c.
R-GDP při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny
gemcitabin
dexametason
cisplatina
rituximab
1000
40 mg fixní dávka
75
375
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
1. a 8. den
1.- 4. den
1. den
1. den
à 3 týdny
R-GIFOX při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny
1000
i.v.
gemcitabin
5000
i.v.
ifosfamid
5000
i.v.
mesna
130
i.v.
oxaliplatina
375
i.v.
rituximab
+ obligatorně G-CSF
filgrastim 5 μg/kg od 6.dne chemoterapie nebo
pegfilgrastim 6mg s.c.jednorázově 4. den s.c.
*) u nemocných nad 65 let frakcionovaně 3. – 5. den
**) podání zahájit 30 min před ifosfamidem
2. den
3. den*
3. den**
1. den
1. den
à 3 týdny
PVAG
p.o.
i.v.
i.v.
i.v.
1. – 5. den
1. den
1. den
1. den
i..v
1. a 2. den
20 mg fixní
p.o.
dávka*
*) redukce dávek u nemocných nad 65 let:
ara-C 1000mg/m2
dexametazon 10 mg/den
1. – 4. den
prednison
vinblastin
doxorubicin
gemcitabin
40
6
50
1000
Ara-C + dexametason
cytosinarabinosid
dexametason
2000*
à 4 týdny
etoposid + dexametazon
etoposid
dexametazon
100
20 mg fixní dávka
p.o.
p.o.
1. – 5. den
1. – 5. den
VACOP-B
71
à 4 týdny
1. týden
2. týden
3. týden
doxorubicin 50 mg/m2 i.v.
vinkristin 1,2 mg/m2 i.v. (max. 2 mg)
4. týden
5. týden
6. týden
7. týden
8. týden
9. týden
10. týden
11. týden
12. týden
prednison 45 mg/m2 denně 1 týden, 2. – 12. týden ob den
cotrimoxazol 2x 480 mg denně
X.3 Režimy pro vysoce agresivní lymfomy
72
cyklofosfamid 350 mg/m2 i.v.
bleomycin 10 mg/m2 i.v.
etoposid 50 mg/m2 i.v 1. den
etoposid 100 mg/m2 p.o. 2. a 3. den
Léčivo
Dávka (mg/m2)
Způsob podání
Den podání
R-CODOX-M/IVAC při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny
a) R-CODOX-M
rituximab
cyklofosfamid
cyklofosfamid
doxorubicin
vinkristin
cytosin-arabinosid
dexametazon
metotrexát
leukovorin
metotrexát
metotrexát
leukovorin
375
800
200
40
2 mg fixní dávka
70 mg fixní dávka
4 mg fixní dávka
12 mg fixní dávka
15 mg fixní dávka
1200
5280
192
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
intrathékálně (i.t.)
24 hod po i.t. MTX
i.v. během 1 hodiny
i.v. během 23 hodin
i.v.
leukovorin
12
i.v. každých 6 hodin do poklesu
hladiny MTX pod 0,05 μmol/l
1. den
1. den
2.- 5. den
1. den
1. a 8. den
1. den
1. den
1. den
10. den
10. den
36 hod po
zahájení MTX
G-CSF obligatorně:
filgrastim 5μg/kg od 13.dne do vzestupu leukocytů > 4 tis., nebo
pegfilgrastim 6 mg s.c.jednorázově 6.den
- kúra se podává se cestou centrálního žilního katetru, nutná alkalizace moči (pH>7,5) po celou dobu
podávání MTX až do ukončení rescue fáze, kontroly pH po 2 hod.
- kontroly hladiny MTX ve 24. a 48. hod. po skončení MTX – pokud je hladina MTX>3 μmol/l ve
24. hod. nebo >0,3 μmol/l ve 48. hod., nutno podat Leucovorin 50 mg i.v.po 6 hod., dokud hladina
MTX neklesne <0.05 μmol/l
b) R-IVAC
rituximab
etoposid
ifosfamid
uromitexan
375
60
1500
360
i.v.
i.v.
i.v.
i.v. společně s ifosfamidem a poté
každé 3 hodiny, celkem 7 dávek
i.v. 2x denně
1. den
1. – 5. den
1. – 5. den
1. – 5. den
2000
1. a 2. den
cytosin-arabinosid
G-CSF obligatorně:
filgrastim 5μg/kg od 7.dne do vzestupu leukocytů > 4 tis., nebo
Další cyklus v rámci protokolu CODOX-M/IVAC bude zahájen po vzestupu granulocytů >3 x 109/l a
trombocytů >100 x 109/l. Redukce dávek nejsou přípustné!
73
Léčivo
Dávka (mg/m2)
Způsob podání
Den podání
HyperCVAD-HD MTX/Ara-C (+ rituximab u CD20 pozitivních lymfomů)
při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny
a) 1. část
rituximab
cyklofosfamid
doxorubicin
vinkristin
dexametazon
375
300
25
2 mg fixní dávka
40 mg fixní dávka
i.v.
i.v. 2x denně po 12 hodinách
i.v. kontinuálně 24 hod
i.v. 12 hodin po cyklofosfamidu
i.v.
G-CSF obligatorně:
filgrastim 5μg/kg od 7. dne do vzestupu leukocytů > 4 tis., nebo
b) 2. část
375
i.v.
rituximab
200
i.v. „loading dose“ během 2 hodin
metotrexát
800
i.v. během dalších 22 hodin
metotrexát
3000
i.v. 2x denně po 12 hodinách
cytosin-arabinosid
G-CSF obligatorně:
filgrastim 5μg/kg od 4. dne do vzestupu leukocytů > 4 tis., nebo pegfilgrastim 6 mg
4.den
1. den
1. – 3. den
4. – 5. den
5. a 12. den
1. – 4. den +
11. – 14. den
1. den
1. den
1. den
s.c.jednorázově
poznámky k protokolu:
Pro Burkittův lymfom:
• celkem 8 cyklů léčby s Rituximabem.
• CNS profylaxe – MTX i.th. 12 mg den 2 a AraC 100 mg i.th. den 7 každého cyklu (16 dávek)
- při úvodním CNS postižení tato léčba bude podávána 2x týdně až do vyčištění likvoru
• další cyklus zahájit při leuko nad 3000 a trombo nad 50 tis.
• redukce AraC na 1 g/m2 u pacientů nad 60 let, při kreatininu nad 132 umol/l či hladině
Methotrexátu >20 umol/l na konci 24-hodinové infúze
• profylaxe: Biseptol 2x1 tbl 3x týdně od začátku terapie, acyklovir, zvážit ciprofloxacin
v průběhu prvních dvou cyklů
Pro lymfoblastový lymfom:
• celkem 8 cyklů léčby
• CNS profylaxe: při CNS postižení jako u Burkittova lymfomu, jinak 8 dávek (střídavě MTX a
AraC)
• aktinoterapie mediastina: 30 Gy (15 frakcí a 2 Gy) bez ohledu na to, zda je v mediastinu
reziduum
Udržovací terapie POMP:
• Prednison 200 mg denně den 1-5, Vincristin 2 mg den 1, Methotrexát 20 mg/m2 po v jediné
dávce 1x týdně, 6-Merkaptopurin 50 mg 3x denně pořád, cykly á 21 dní. S 6-MP se nesmí
podávat Milurit.
• úprava dávek udržovací medikace: granulocyty kolem 1x109/l, trombocyty nad 40x109/l,
bilirubin < 30 umol/l, ALT, AST <4 násobek normy.
• profylaxe: Biseptol 2x1 tbl 3x týdně od začátku terapie do skončení udržovací léčby,
acyklovir, zvážit ciprofloxacin v průběhu prvních dvou cyklů.
74
X.4 Přípravné režimy pro transplantace
Dávka (mg/m2)
Léčivo
Den podání
Slavinův režim
fludarabin
busulfan
ATG
Imunosuprese: CyA/MTX
30
4 mg/kg
5 – 10 mg/kg
-10 až -5
-9 až -8
-4 až -1
25
400
-5 až -3
-5 až -3
25 (v kontinuální infuzi)
30
500-1000
-6 až -3
-4 až -3
-4 až -3
300
200
200 (2x denně, tedy 8 dávek)
140
-6
-5 až -2
-5 až -2
-1
Flu/Cy
fludarabin
cyklofosfamid
Imunosuprese: CyA/ (MTX)
Cisplatina-AraC-fludarabin
cisplatina
fludarabin
cytosin-arabinosid
BEAM
BCNU
etoposid
cytosin-arabinosid
busulfan
75
X.5 Režimy pro CNS lymfomy
Protokol dle De Angelisové
Léčivo
metotrexát
vinkristin
prokarbazin
dexametazon
metotrexát
cytosin-arabinosid
Dávka (mg/m2)
Podání
Týden podání
2500
i.v. à 14 dní
1,4
i.v. à 14 dní
100
i.v. 7 dní
p.o. denně
16 mg fixní dávka
12 mg fixní dávka
8 mg fixní dávka
6 mg fixní dávka
4 mg fixní dávka
2 mg fixní dávka
12 mg fixní dávka
intrathékálně à 14 dní
Radioterapie CNS 45 Gy
(36 Gy frakcionovaně pro pacienty v CR)
2 x 3000
i.v. 1. a 2. den
1., 3., 5., 7. a 9. týden
1., 3., 5., 7. a 9. týden
1., 5. a 9. týden
1. týden
2. týden
3. týden
4. týden
5. týden
6. týden
2., 4., 6., 8. a 10. týden
2x po sobě
týdnech
Schéma založené pouze na chemoterapii
Léčivo
Blok A
Blok B
Blok C
metotrexát
vinkristin
ifosfamid
dexametazon
metotrexát
prednisolon
cytosin-arabinosid
metotrexát
vinkristin
cyklofosfamid
dexametazon
metotrexát
prednisolon
cytosin-arabinosid
cytosin-arabinosid
vindesin
dexametazon
metotrexát
prednisolon
cytosin-arabinosid
76
Podání
i.v.
intraventrikulárně
i.v.
po
3
X.6 Vybraná schémata chemoterapie pro děti a dospívající
Léčivo
Dávka (mg/m2)
Způsob podání
Den podání
AVPC = DBVE z původního protokolu POG pro nízké riziko 9426
doxorubicin
bleomycin
vinkristin
etoposid
25
10 IU/m2
1,5
100
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
den 1 a 15
den 1 a 15
den 1 a 15
dny 1 - 5
25
5 IU/m2
10 IU/m2
1,4 (max. 2,8 mg)
125
40
800
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
p.o.
i.v.
den 1 a 2
den 1
den 8
den 1 a 8
dny 1-3
dny 1-7
den 1
10
100
3000
90
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
den 1 a 2
den 1 a 2
den 1 a 2
den 1
ABVE-PC
doxorubicin
bleomycin
vinkristin
etoposid
prednison
cyklofosfamid
DECA
dexametazon
etoposid
cytosin-arabinosid
cisplatina
77
XI. Probíhající a připravované studie pro nemocné s lymfomy
XI.1 Studie pro nemocné s indolentními lymfomy
XI.1.1 Rituximab vs. Watch & Wait studie
Charakteristika – studie fáze III pro asymptomatické nemocné s nově diagnostikovaným
folikulárním B-NHL, grade 1, 2 a 3a. Cílem je zjistit, zda časná léčba rituximabem u
asymptomatických pacientů s folikulárním lymfomem (grade 1, 2 a 3a) významně prodlouží
dobu do podání chemoterapie/radioterapie a dopad na kvalitu života nemocných.
Schéma studie – nemocní jsou randomizováni mezi:
a) watch & wait přístup
b) standardní 4 dávky rituximabu po 375 mg/m2
c) standardní 4 dávky rituximabu po 375 mg/m2 + udržovací léčba rituximabem a 2
měsíce po dobu 1 roku
Aktuální stav studie: studie bude zahájena v roce 2008
Kontakt: Prof.Mayer, FN Brno, datacentrum KLS
XI.1.2 RiCHOP studie
Charakteristika: studie pro mladší nemocné s high risk FL, po indukční terapii R-CHOP
polovina nemocných podstoupí autologní transplantaci kmenových buněk, druhá polovina
nikoliv. V obou větvích následuje udržovací terapie rituximabem.
Aktuální stav studie: bude zahájena v roce 2008
Kontakt: datacentrum KLS
XI.1.3 MUNIN studie
Charakteristika: studie fáze II pro nemocné s nově dg.FL, randomizace mezi 2 dávkami
ofatumomabu + CHOP-21
Aktuální stav studie: bude zahájena v roce 2008, firemní studie (Genmab)
XI.1.4 Biogen IDEC 114 NH 301 studie
Charakteristika: studie fáze III pro nemocné s relapsem FL, rituximab senzitivním,
randomizace mezi rituximab vs.rituximab + galiximab (anti CD 80)
Aktuální stav studie: bude zahájena koncem roku 2007, firemní studie (Biogen IDEC)
XI.1.5 6866138-LYM-3001 studie
Charakteristika: studie fáze III pro nemocné s relapsem FL, rituximab senzitivním;
randomizace mezi rituximab a rituximab + bortezomib (Velcade)
Aktuální stav studie: probíhá nábor, předpokládané ukončení během roku 2008; firemní studie
(Johnson and Johnson - Janssen Cilag)
78
XI.1.6 APO 3583g studie
Charakteristika: studie fáze II pro nemocné s relapsem FL, rituximab senzitivním;
randomizace mezi rituximab vs.rituximab + APO-2L TRAIL vs. APO-2L TRAIL
Aktuální stav studie: nábor bude zahájen koncem roku 2007, firemní studie (Genentech)
XI.1.7 Genmab Hx-CD20-405
Charakteristika: studie fáze II pro nemocné s rituximab refrakterním FL; ofatumomab
v monoterapii
Aktuální stav studie: probíhá nábor, bude ukončen v roce 2008; firemní studie (Genmab)
XI.2 Studie pro nemocné s agresivními lymfomy
XI.2.1 PET- RIMCEB studie
Charakteristika studie: studie KLS fáze III pro nemocné < 60 let s DLBCL vyššího rizika (AA
IPI 2-3)
Prefáze (nepovinná)
REGISTRACE
2x R-MegaCHOP (+ 4x rituximab)
PET vyšetření
PET negativní (cca 75%)
PET pozitivní (cca 25%)
RANDOMIZACE
3.R-MegaCHOP 3.R-MegaCHOP
+ separace PKB
3x R-CHOP
+- RT
3.R-MegaCHOP + sběr PKB
3x R-CHOP
BEAM + ASCT
3x R-ESHAP
(Z) – BEAM + ASCT
+- RT
+- RT
79
Aktuální stav studie – bude zahájen nábor v roce 2008, studie KLS
koordinátor: doc.Trněný, dr.Pytlík, datacentrum KLS
XI.2.2 NHL-13 studie
Charakteristika studie: randomizovaná studie fáze III pro nemocné s nově dg.DLBCL; po
indukční terapii 4-8 cykly CHOP + 8 dávek rituximabu u nemocných v uCR a CR následná
randomizace mezi observaci a udržovací léčbu rituximabem po 2 měsících po dobu 2 let
Aktuální stav studie: probíhá nábor, předpokládané ukončení v první polovině roku 2008,
studie AGMT
Kontakt: dr.Vášová, datacentrum KLS
XI.2.3 MAIN studie
Charakteristika studie: randomizovaná studie fáze III pro nemocné s nově dg.DLBCL;
randomizace mezi CHOP-like režim +- bevacizumomab s následnou udržovací léčbou
bevacizumomabem po dobu 1 roku
Aktuální stav studie: nábor bude zahájen koncem roku 2007, firemní studie (Roche)
XI.2.4 PRELUDE studie
Charakteristika: studie fáze pro nemocné s nově dg.DLBCL vyššího rizika (IPI 3-5), po
indukční terapii R-CHOP-like chemoterapií probíhá randomizace mezi observaci a udržovací
terapii enzastaurinem
Aktuální stav studie: bude zahájena v roce 2008, firemní studie (Eli Lilly)
XI.2.5 CORAL studie
Charakteristika: studie fáze III pro nemocné s histologicky verifikovaným, CD20 pozitivním
difúzním B-velkobuněčným lymfomem. Cílem je porovnat efektivitu 2 salvage režimů (RICE vs. R-DHAP a určit význam udržovací léčby rituximabem po 2 měsících během 1 roku u
½ nemocných v rámci 2. randomizace)
Aktuální stav studie – nábor bude probíhat do roku 2008, studie GELARC
Koordinátor: Doc.Trněný, I.interní klinika, VFN Praha, datacentrum KLS
XI.2.6 SeaGen studie
Charakteristika: studie fáze III pro nemocné s relapsem DLBCL; randomizace mezi 3xR-ICE
+- anti CD 40 protilátku s následnou možností provedení ASCT u mladších nemocných.
Aktuální stav studie: nábor bude zahájen koncem roku 2007, firemní studie (Seattle Genetics)
80
XI.2.7 ACT studie
Charakteristika studie: studie fáze III pro nemocné s T-NHL do 60 let; randomizace mezi
CHOP-14 +- alemtuzumab s následnou autologní transplantací
Aktuální stav studie: nábor bude zahájen v roce 2008
Kontakt: dr.Procházka, datacentrum KLS
XI.2.8 ACT – 2 studie
Charakteristika studie: studie fáze III pro nemocné s T-NHL nad 60 let; randomizace mezi
CHOP-14 +- alemtuzumab
Aktuální stav studie: nábor bude zahájen v roce 2008
Kontakt: dr.Procházka, datacentrum KLS
XI.2.9 MCL elderly studie
Charakteristika: Studie fáze III pro starší nemocné >65 let (nebo >60 let, kteří nejsou
indikováni k vysokodávkované léčbě) s nově diagnostikovaným mantle cell lymfomem.
Cílem je zjistit účinnost udržovací terapie rituximabem po indukční léčbě (R-CHOP vs. RFC)
Aktuální stav studie – probíhá nábor do studie
kontakt: MUDr.Papajík, CSc., MUDr.Procházka – FN Olomouc, datacentrum KLS
81
XII. Kontaktní adresy
XII.1 Datacentrum Kooperativní lymfomové skupiny:
Ing. Markéta Petrová:
Tel.: 224 962 676, fax: 224 963 117, e-mail: [email protected]
Michaela Hamouzová:
Tel./fax: 224 963 117, e-mail: [email protected]
MUDr. Martina Kuklíková:
Tel./fax: 224 963 117, e-mail: [email protected]
Klára Hrubá:
Tel:/fax: 224 963 117, e-mail: [email protected]
Adresa: I. interní klinika, VFN Praha, U Nemocnice 2, Praha 2, 128 00
XII.2 Centra intenzivní hematologické péče (CIHP) pro dospělé:
Interní hematoonkologická klinika
Fakultní nemocnice Brno
Jihlavská 20
625 00 Brno
Kontaktní osoba
Prof. MUDr. J. Vorlíček, DrSc
Prof. MUDr. J. Mayer, CSc.
MUDr. I. Vášová
MUDr. A. Janíková
Telefon
532 233 642
532 233 642
532 233 515
547 133 642
E-mail
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Oddělení klinické hematologie, II. Interní klinika
Fakultní nemocnice a LF UK Hradec Králové
Sokolská 581
500 05 Hradec Králové
Fax: 495 832 011
Kontaktní osoba
Telefon
495
832
686
Prof. MUDr. J. Malý, CSc.
495 832 886
MUDr. D. Belada
495 832 886
Doc. MUDr. P. Žák, PhD
495 834 594
MUDr. L. Smolej
495 834 613
MUDr. P. Štěpánková
495 834 613
MUDr. M. Hrudková
E-mail
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
I. Interní klinika
Všeobecná fakultní nemocnice v Praze
U nemocnice 2
128 00 Praha 2
Kontaktní osoba
Telefon
224 962 061
Doc. MUDr. M. Trněný, CSc.
224 962 675
MUDr. R. Pytlík
E-mail
[email protected]
[email protected]
82
Oddělení klinické hematologie
Fakultní nemocnice Královské Vinohrady
Šrobárova 50
100 34 Praha 10
Fax: 267 163 058
Kontaktní osoba
Telefon
Doc. MUDr. T. Kozák,PhD, MBA 267 162 292
267 163 556
MUDr. M. Jankovská
267 162 886
MUDr. J. Marková
Hematoonkologická klinika
Fakultní nemocnice Olomouc
I.P. Pavlova 6
775 20 Olomouc
Fax: 585 428 102
Kontaktní osoba
MUDr. T. Papajík, CSc.
MUDr.L.Raida, PhD.
MUDr. V. Procházka
Mgr.V.Kajaba
Datacentrum HOK FN Olomouc
Hemato-onkologické oddělení
Fakultní nemocnice Plzeň
Alej Svobody 80
304 60 Plzeň
Fax: 377 103 719, 377 104 623
Kontaktní osoba
Prim.MUDr. V.Koza
MUDr.Jindra
E-mail
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Telefon
588 442 878
588 442 880
588 444 330
588 442 532
E-mail
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Telefon
377 103 722
377 104 628
E-mail
[email protected]
[email protected]
Ústav hematologie a krevní transfuze
U nemocnice 1
128 20 Praha 2
Kontaktní osoba
Telefon
221 977 315
MUDr.K.Benešová
83
E-mail
[email protected]
XII.3 Komplexní onkologická centra (KOC), která spolupracují s KLS:
Onkologické oddělení
B. Němcové 54
Krajská nemocnice a.s.
370 87 České Budějovice
Fax: 387 875 160
Kontaktní osoba
MUDr. H. Šiffnerová
MUDr. J. Pirnos
Telefon
387 875 112, 003,
387 875 112
E-mail
[email protected]
[email protected]
Radioterapeuticko - onkologické oddělení
Fakultní nemocnice v Motole
V Úvalu 84
150 06 Praha 5
Fax: 224 434 720
Kontaktní osoba
Telefon
224 434 750
MUDr. K. Kubáčková
E-mail
[email protected]
Radioterapeutická klinika,
Fakultní nemocnice s poliklinikou
17. listopadu 1790,
708 52 Ostrava- Poruba
Fax: 596 919 010
Kontaktní osoba
Telefon
597 374 566
MUDr. M. Matuška
E-mail
[email protected]
Radioterapeutické oddělení
Masarykova nemocnice
V podhájí 21
401 13 Ústí n/Labem
Fax: 475 683 263
Kontaktní osoba
MUDr. M. Lysý
E-mail
[email protected]
Telefon
477 113 260
84
XII.4 Centra poskytující komplexní péči včetně transplantační dětem a
dospívajícím:
Klinika dětské hematologie a onkologie
Fakultní nemocnice v Motole
V Úvalu 84
150 06 Praha 5
Fax: 224 436 420
Kontaktní osoba
Telefon
224 436 401
as. MUDr. Edita Kabíčková
Klinika dětské onkologie
Dětská fakultní nemocnice s poliklinikou
Černopolní 9
662 63 Brno
Kontaktní osoba
Telefon
532 234 600
Prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D.
532 234 614
E-mail
[email protected]
E-mail
[email protected]
XII.5 Další centra péče o děti a dospívající v rámci krajských, event.
fakultních nemocnic
Dětská klinika
Fakultní nemocnice Olomouc
I.P. Pavlova 6
775 20 Olomouc
Kontaktní osoba
Prof. MUDr. Vladimír Mihál, CSc.
Dětská klinika
B. Němcové 54
Krajská nemocnice a.s.
370 87 České Budějovice
Kontaktní osoba
MUDr. Yahia Jabali
Telefon
588 441 111
E-mail
[email protected]
Telefon
387 875 112, 003,
E-mail
[email protected]
85
XIII. Referenční pracoviště patologie
Pracoviště
FN Motole
FN Plzeň
VFN Praha
FN Hradec Králové
FN Brno
Kontaktní osoba
Prof. J.Kodet
MUDr. V.Campr
Prof. Z.Fakan
MUDr. L.Boudová
MUDr. J.Stříteský
Dr. P.Kašparová
Prof. J.Mačák
MUDr. L.Křen
Telefon
224 435 601
224 435 619
377 402 217
377 402 251
224 968 653
495 832 287
532 232 366
532 232 799
E-mail
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Vydavatel: HK CREDIT s.r.o, Škroupova 441, Hradec Králové, 2007
Třetí vydání
Náklad: 700 ks
ISBN: 978-80-86780-35-1
86

Léčebná doporučení KLS - Kooperativní lymfomová skupina

Transkript

Podobné dokumenty

Diagnostické a léčebné postupy u nemocných s

Victories of the Fighter Pilots During Falklands War

23. zhoubný novotvar mozku (c71)

Viry

Postavení radioterapie v léčbě maligních lymfomů

Zpráva - Sokolov

CHORUS Rubella IgG Avidity

diagnostické a léčebné postupy u nemocných s maligními lymfomy v

Diagnostické a léčebné postupy u nemocných s maligními lymfomy V

Diagnostické a léčebné postupy u nemocných s maligními lymfomy

Prezentace aplikace PowerPoint

Primární makroglobulinémie

CSOB - Financovani projektu municipalit - KV kraj

informace pro pacienty

Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronické lymfocytární leukémie

Léčebné postupy v hematologii - Česká hematologická společnost

Několik důvodů, proč je evoluční počátek života nemožný

laboratorní příručka - Nemocnice Boskovice

Leták_Toxoplasma gondii