Opioidy a renální selhání.

Atestační práce k atestaci z paliativní medicíny
na téma:
Opioidy a renální selhání.
V Praze dne 5.11.2013
MUDr.Mgr.Jiří Hodis,PhD.
1
Úvod a popis problému:
Renální selhání, tak jako selhání dalších orgánových soustav je u pacientů
v poslední fázi života běžným jevem. Jelikož jejich onemocnění současně
často vede k bolesti, pak zvláště u pacientů s nádorovým onemocněním je
také běžné v této době podávání opioidů k adekvátní analgézii. Přímo se
tak nabízí možnost ovlivnění jak distribuce, metabolismu a hlavně
eliminace opioidů u těch nemocných, kteří mají současně renální selhání.
V roce 2011 byla publikována velmi podrobná a přitom v rámci možnosti
objektivní studie literárních zdrojů, která se danou problematikou zabývá.
Abych se při sepsání atestační práce neuchýlil ke spekulacím a nesprávným
závěrům, rozhodl jsem se po dohodě se školitelem MUDr. Ondřejem Slámou,
PhD. přistoupit k sepsání práce tak, že přeložím z anglického jazyka tuto studii
a tím co nejobjektivněji přistoupím k dané problematice.
Následující text není pouhým mechanickým překladem, neboť mnohé
údaje vyžadují znalost problematiky a musí být přeloženy spíše s věcnou
přesností než být doslovným překladem. Například:
Cancer patient- nelze přeložit jako pacient s rakovinou (jedná se i o jiné typy
nádorů než ekto nebo endodermálního původu), proto přeloženo jako pacient s
nádorovým onemocněním
Renal impairment- nevhodný překlad doslovný- poškození ledvin umožňuje
spekulaci ve smyslu mechanického či úrazového poškození- přeloženo jako
renální insuficience s důrazem na funkčnost ledvin jako eliminačního orgánu
RPN: re pro nata... podání nemá u nás zvyklost, spíše užíváno jako SOS
medikace, medikace průlomové bolesti..
A takových příkladů je v textu celá řada.
Na konci textu je přiložena část, kterou jsem pro dokreslení problematiky
vytvořil z dostupné literatury a to schémata metabolismu vybraných
opioidů a známé interakce mezi induktory/inhibitory CAP4503A4 a 2D6.
Prohlašuji, že jsem práci vypracoval sám a dávám tímto svolení k jejímu
dalšímu citování kopírování a dalšímu užití.
Rád bych také ve své práci poděkoval za laskavé vedení školiteli
MUDr.O.Slámovi,PhD.
stejně jako v průběhu stáží prim.MUDr.L.Kabelkovi, PhD za možnost stáží
a vzdělávání v DLBSH sv.Josefa v Rajhradě.
2
Systematický přehled léčby střední a těžké nádorové bolesti opioidy při
současné renální insuficienci:
Projekt souborných doporučení Evropského výzkumu Paliativní péče.
Autoři:
S King Oddělení Paliativní Mediciny, Universita v Bristolu, Bristol centrum Onkologie a
Hematologie , VB
K Forbes Oddělení Paliativní Mediciny, Universita v Bristolu, Bristol centrum Onkologie a
Hematologie , VB
GW Hanks D Oddělení Paliativní Mediciny, Universita v Bristolu, Bristol centrum Onkologie a
Hematologie , VB
CJ Ferro Universitní nemocnice Birmingham NHS Trust, VB
EJ Chambers North Bristol NHS Foundation Trust, VB
Palliative Medicine 2011; 25(5); 525–552
Souhrn:
Předmluva: Využití opioidů u pacientů s renální insuficiencí může vést k zvýšení jejich
nežádoucích účinků. Opioidy se při renálním selhání od normálního stavu liší jak v účinnosti tak v
toleranci. Systematický literární přehled, který předkládáme je podkladem k doporučeným
postupům pro užívání opioidů u renální insuficience a nádorové bolesti a je součástí souborného
projektu doporučení pro léčbu opioidy Evropského výzkumu Paliativní péče.
Cíle studie: Cílem studie bylo získání a zhodnocení dosavadních literárních údajů o bezpečnosti a
účinnosti opioidů v léčbě nádorové bolesti u pacientů s renální insuficiencí a následně vytvoření
příslušných doporučených postupů.
Metodika studie: Ve studii byly použity zdroje jako Cochrane Database of Systematic Reviews,
Cochrane Central Register of Controlled Trials, MedLine, EMBASE a CINAHL stejně jako
relevantní časopisecké zdroje.
Kriteria výběru: Studie byly vybrány pokud popisovaly klinický výstup ve vztahu k použití
vybraných opioidů v léčbě nádorové bolesti a při současné renální insuficienci.
Z opioidů byly vybrány: morfin, daimorfin, kodein, dextropropoxyfen, dihydrokodein, oxycodon,
hydromorfon, buprenorfin, tramadol, alfentanil, fentanyl, sufentanil, remifentanil, pethidine,
methadone.
Pro zahrnutí studie do přehledu nebyla požadována jednotná účinná látka pro srovnání. Studie, které
hodnotily dlouhodobou efektivitu opioidů při dialýze byly z výběru vyjmuty.
Sběr dat a analýza: Tato publikace není meta-analýzou, ale systematickým literárním přehledem.
Studie byly, co do kvality hodnoceny pomocí přístupu- The Grading of Recommendations
Assessment, Development and Evaluation (GRADE), stejně bylo postupováno i při formulaci
doporučených postupů.
Hlavní výsledky: Bylo nalezeno 15 původních prací, z nichž 8 bylo prospektivních a 7
retrospektivních, ale žádné randomizované a kontrolované studie. Nebyly nalezeny publikace
týkající se diamorfonu, kodeinu, dihydrokodeinu, buprenorfinu, tramadolu, dextropropoxyfenu,
methadonu a remifentanilu.
Závěr: Všechny studie mají významné riziko ovlivnění výsledků (bias) spojené s metodikou práce
a stejně tak při tvorbě publikace. Celkový důkaz je velmi nízké kvality. Přímá evidence klinických
údajů je sice nedostatečná k formulaci doporučených postupů, ale může pomoci rozlišit rizika
použití u jednotlivých opioidů.
Doporučení: Doporučení pro použití jednotlivých opioidů u nádorové bolesti vycházejí z
3
farmakokinetických dat, odvození ze studií léčby nenádorové bolesti a z klinické praxe. Riziko užití
jednotlivých opioidů je rozděleno podle aktivity jejich metabolitů, které by se mohly kumulovat a
hlášení o jejich výhodách a nežádoucích účincích. Fentanyl, alfentanil a methadon jsou známy, s
některými výhradami, jako nejméně poškozující, pokud jsou správně užity, zatímco morfin může u
lidí s ledvinným selháním vést k poškození. Nežádoucí účinky morfinu však mohou být dostatečně
eliminovány prodloužením dávkovacího intervalu a nebo snížením celkové denní dávky nebo
výměnou za jiný opioid.
Klíčová slova
renální insuficience, selhání ledvin, neoplazma, opioidy, bolest
Úvod
Asi 60% pacientů s nádorovým onemocněním má clearance kreatininu 90ml/min a méně ale jen
10% z nich bude mít zvýšenou hladinu kreatininu.1 Studie ukazuje, že asi 20% pacientů s
nádorovým onemocněním (kromě pacientů s myelomem) mají clearance kreatininu méně jak
60ml/min, tedy 4x s vyšší prevalencí než v obecné populaci. 1,2
Renální funkce je hodnocena nyní obvykle podle kriterií chronické renální insuficience (CKD),
která rozdělují stupeň dysfunkce podle poklesu glomerulární filtrace (viz tabulka 1). 3,4 Tato
klasifikace není určena pro pacienty s nádorovým onemocněním, přesto je běžně užívána.
Glomerulární filtrace stejně jako clearance kreatininu jsou přesnější známky poškození ledvin než
hladina kreatininu samotná. Navíc výpočet clearance kreatininu a glomerulární filtrace se stává
méně přesný u pacientů s otoky, kachexií, nízkou proteinemií, u stavů akutního renálního selhání,
což jsou stavy u nádorových onemocnění běžné.
Nežádoucí účinky opioidů mohou mít významný vliv jak na pacienty, tak na jejich rodiny a navíc je
zde podezření, že toxicita opioidů může být zaměněna v hodnocení stavu za terminální stav nemoci.
V posledních desetiletích se znalost vlivu renální insuficience na opioidy výrazně zlepšila a to tím,
že bylo objeveno, jak metabolity nebo původní látky při kumulaci mohou toxicitu vyvolat.
Literatura málo kdy popisuje schopnost předepisujících lékařů odhadnout nutnost redukce dávky
léčiva u zhoršené renální funkce, přesto existují záznamy a podcenění renální insuficience a
nevyužití výběru opioidů stejně jako nesprávné předepsané celkové dávky. 5-7
Přehled podávání opioidů u nefrologů stejně jako lékařů paliativní péče ukázal značený rozptyl jak
v dávkování, výběru opioidu, tak odhadu renálních funkcí.5 Lékaři paliativní medicíny spíše
odhadovali renální funkce podle hladiny kreatininu než podle glomerulární filtrace. Znalost jaký
opioid použít a v jaké dávce by tak rozhodně prospěla k efektivní a bezpečné analgezii u nádorové
bolesti. Opioidy zařazené do studie byly: morfin, diamorfin, kodein, detropropoxyfen,
dihydrokodein, oxycodone, hydromorfone, buprenorphin, tramadol, alfentanil,, fentanyl, sufentanil,
remifentanil, pethidin a methadon.
Zařazení se řídilo tím, zda je opioid běžně užíván, jestli byl použit u pacientů s renální insuficiencí a
nebo pokud existoval předpoklad, že by mohl u renální insuficience vadit více než ostatní preparáty.
Cílem tohoto systematického přehledu je identifikace kritických údajů z literatury týkajících se
použití opioidů u renální insuficience při současném nádorovém onemocnění a pokusit se
formulovat doporučený postup k jejich užití.
4
Tabulka 1: Stupně poškození renálních funkcí dle hladiny glomerulární filtrace
Stadium
Glomerulární filtrace (GF)
Popis a poznámky
1
Nad 90ml/min
Normální ledvinné funkce
2
60-89ml/min
Mírný stupeň renální
insuficience (pokud je známé
chronické ren. onemocnění)
3
30-59ml/min
Střední stupeň renální
insuficience
4
15-29ml/min
Těžký stupeň ren. insuficience
5
Pod 15ml/ min
Konečné stadium selhání ledvin
Metodika:
Systematický přehled byl vytvořen na základě předdefinovaných neregistrovaných protokolů.
Vstupní kriteria byla liberalizována i proto, že dostupná literatura není velkého rozsahu a má velkou
různorodost interpretace, což vytvářelo určitá specifika hledání relevantních studií.
Výběr:
Zahrnuli jsem studie posuzující klinický výstup nasazení opioidů ve vztahu k renálnímu selhání u
nádorové bolesti. Podmínka výběrového souboru definovaného ve studii byla renální selhání se
zvýšením kreatininu nebo clearancí kreatininu neb glomerulární filtrací pod 90ml/min. Vyřadili
jsem studie hodnotící dlouhodobou efektivitu opioidů během dialýzy a studie, které nebyly v
anglickém jazyce.
Strategie výběru:
Až do data 31.7.2009 byly pohledány následující databáze: Cochrane Database of Systematic
Reviews, Cochrane Central Register of Controlled Trials, MedLine, EMBASE a CINAHL. Odkazy
ve studiích byly ještě ručně zpracovány stejně jako časopisy Paliative Medicine, Journal of Pain and
symptom Management, Journal of Palliative medicine, Supportive Care in Cancer, American
Journal of Hospice and Palliative Care (od roku 200 do roku 2009). Byla prohlédnuta i tzv „šedá
literatura“, stejně jako disertační práce dostupné na Pro Quest a Thesis database, ručně byly pak
probrány výsledky konferencí stejně jako některé časopisy. Metoda hledání v Medline je zobrazena
v tabulce 2 a tato medota byla použita i pro další databáze. Strategie používá kombinaci volného
textu a MESH termínů.
Tabulka 2: Strategie hledání v MedLine ( míšení MESH a volného textu)
1.Opioid*.mp
15. Heroin.mp
29. Sufentanil/
43. Cancer*
2. Opiate*.mp
16. Diamorphine.mp
30. Sufentanil.mp
44. Tumor* or tumour*
3. Opiate alkaloids/
17. Fentanyl/
31. Meperidine/
45. Malignancy.mp
4. Analgesics opioid/
18. Fentanyl.mp
32. Meperidine.mp
46. Neoplasms/
5. Narcotics/
19. Buprenorphine/
33. Pethidine.mp
47. Carcinoma/
6. Morphine/
20. Buprenorphine.mp
34. 1 or 2 or 3. ...33
48. Neoplasm*.mp
7. Morphine.mp
21. Tramadol/
35. Renal insufficiency/
49. 43 or 44 or. . ..48
8. Oxycodone/
22. Tramadol.mp
36. Renal impairment.mp
50. Pain/
5
9. Oxycodone.mp
23. Alfentanil/
37. Renal failure.mp
51. Pain.mp
10. Methadone/
24. Alfentanil.mp
38. Renal disease.mp
52. 50 or 51
11. Methadone.mp
25, Codeine/
39. Acute renal
impairment.mp
53. 34 and 42 (opioids and
renal disease)
12. Hydromorphone/
26. Codeine.mp
40. Chronic Kidney
disease.mp
54. 34 and 42 and 49
(opioids
and renal and cancer)
13. Hydromorphone.mp
27. Dihydrocodeine.mp
41. Kidney failure, Chronic/ 55. 34 and 42 and 49 and 53
(opioids and renal and
cancer pain)
14. Heroin/
27. Remifentanil.mp
42. 35 or 36 or. . .41
Získávání dat a analýza
Názvy a abstrakt zjištěných publikací byly prohlédnuty a pokud nebylo jasné, zda splňují vstupní
kriteria, byly získány plné texty. Překrývající se studie byly identifikovány podle detailů studie.
Každá studie byla zhodnocena co do kvality a data ze studie byla vyjmuta a doplněna do předem
připravených formulářů. Formuláře obsahovaly detaily publikace- intervence, délku studie, výstupní
měření a informace k posouzení kvality studie- jako randomizaci a zaslepení. Pokud vznikla
pochybnost, zda studii zařadit, pak bylo její zařazení podrobeno diskuzi mezi autory. Výsledky
systematického přehledu byly vyjádřeny slovním rozborem protože meta-analýzu nebylo možné ze
studií formulovat,
Hodnocení kvality:
Hodnocení kvality zařazených publikací bylo prováděno s použitím přístupu Grading of
Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE). 8,9 Tato metodika zvažuje
vnitřní sílu a slabost metodiky studie stejně jako jakéhokoliv omezení studie. Stejně hodnotí i
přímočarost, přesnost, souhrn a posilující faktory pro celý soubor, stejně jako pro každou studii
zvlášť. Tato kvalita důkazu je jasně vyjádřena v doporučeném postupu stejně jak je vyjádřeno, jak
bylo jejího hodnocení dosaženo.
Výsledky:
Prohledávání elektronických databází bylo získáno 1780 odkazů s dalšími 187 doplňkovými
odkazy, které byly nalezeny v citované literatuře, časopisech z ručního výběru a šedé literatury.
Z detailní analýzy bylo získáno 292 publikací v plném znění a z těch 15 splnilo vstupní kriteria. Z
těchto 15 studií bylo 8 prospektivních a 7 retrospektivních. Nebyly nalezeny žádné randomizované,
kontrolované studie. Detailně ukazuje skríningové metody tabulka č. 3 - Preferred Reporting Items
for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). 10
6
Tabulka 3: Schéma výběru dle PRISMA
1780 odkazů získáno z
elekronické databáze
Medline (801), Medline in
progress (29), Embase (899),
CINAHL (46), Cochrane Library
(5)
187 dalších odkazů z nichž 179
získáno z citací studií 8 ručním
výběrem z časopisů, 0 vybráno
z šedé literatury


1976 odkazů celkem není zatím možnost odstranit duplikáty díky problému v softwaru, všechny
odkazy prověřeny na důvěryhodnost

1967 odkazů prověřeno

1675 odkazů vyloučeno

261 článků vyloučeno
- nebylo nádorové onemocnění
( 52), nebylo renální selhání
(73), neobsahovaly informace o
vybraných opioidech (7),
nejednalo se o dospělé(2),
nejednalo se o studie na lidech (
7), nebyl určený klinický výstup
(79), dialýza (3), zneužití léčiv
nebo předávkování (9), podobné
přehledy (29)

292 plných textů prověřeno zda
splňují vstupní kriteria

31 článku zhodnoceno jako
vyhovující vstupním kriteriím
15 studií zahrnuto
16 studií vyloučeno ( nebyla
jasná spojitost mezi renální
insuficiencí a výsledkem studie)
16 studií bylo vyřazeno díky nejasnému spojení mezi výsledkem studie a renálním selháním. 11-26
Vyřazení těchto studií však neovlivňuje nijak výsledek, byly to povětšinou popis jednotlivých
událostí. Zahrnuté studie jsou popsány v tabulce 4
7
Tabulka 4. Zahrnuté studie
Studie a Intervence
její design
Pacienti
Výstupní měření
Výsledky
Poznámky
Wood a
kol. 27
( prospekt
ivní
studie)
Zhodnocení
farmakokinetiky a
neuropsych. efektu
morfinu na pacienty v
hospici. Průměrná dávka
morfinu byla 100mg/24 h
( od 15 do 600mg p.o.
nebo s.c.
18 pacientů, 9 s
p.o. formou a 9 s
s.c. podáním s
délkou podání 3 a
více dnů, všichni s
neléčitelným
nádor.
onemocněním, s
nasazenou další
léčbou
National Audit
Reading test,
Williams Delayed
Recall Test,
Immediate
memory for
Digits,
Training Making
Test,
Recall of the
Williams
Delayed Recall
Test
a Digit Symbol
Substitution Test,
dále standardní
hlášení
nežádoucích
účinků
7 pacientů s nauzeou
a zvracením nejspíše
po morfinu, skupina s
nauzeou měla
statisticky významně
vyšší kreatinémii (80
+30 umol/l oproti
100+20umol/l.
Skupina s nauzeou
měla také horší testy
neuropsychologické,
skupiny s odlišnou
formou podání se v
kreatinemii nelišily. 7
pacientů s nauzeu
mělo vyšší hladinu
M3G
Podporováno
nadací Mary
Potter a
Universitou v
Adelaide,
stejná skupina
jako je studie
Ashby a kol.,
nejasné
označení
rozsahu
poškození u
renální
insuficience
Ashby a
kol. 28
(prospekti
vní
studie)
Zhodnocení hladiny
morfinu a metabolitů u 17
hospicových pacientů,
kteří dostávali morfin p.o.
každé 4 hodiny (průměrná
dávka byla 110mg/den v
rozsahu 20-600mg) 19 z
nich dostávalo morfin
kontinuální podkožní
infuzí (průměrná denní
dávka 40mg v rozsahu 20830mg)
36 pacientů (7 z
nich mělo
biochemický
průkaz renální
insuficience).
Střední hladina
kreatininu byla
120umol/l ( v
rozsahu 40-620
umol/l), pacienti
hospice všichni s
nekurabilním
nádorovým
onemocněním, ti s
těžkým renálním
selháním a
multiorgánovým
selháním byli
vyloučeni
Žádné formální
výstupy studie jen
záznam
nežádoucích
účinků
Hladina kreatininu v
séru byla významně
vyšší u skupiny s
nežádoucími účinky
p=0,031 ( i v korekci
na dávku M3G a
M6G p=0,029 a
0,042. Všichni
pacienti s vysokým
kreatininem měly
symptomy nauzey a
zvracení nebo
organického
psychosyndromu.
Nebyl zaznamenán
rozdíl kreatininu v
závislosti na věku a
střední hladina
kreatininu byla
80+20umol/l u
skupiny
bezpříznakové
(N=17), střední
hladina kreatininu
byla u skupiny s
příznaky 160 +140
umol/l ( N=19)
Ani u jednoho
pacienta nešlo
o hepatorenální selhání,
nebyl popsán
stupeň
poškození
ledvin a to jak
u renální
insuficience tak
bez ní
8
Studie a její Intervence
design
Pacienti
Výstupní měření Výsledky
Poznámky
Tiseo a
kol.29
(prospektivn
í studie)
Zhodnocení vztahu
mezi koncentrací
morfin-6-glucuronidu
a nežádoucími účinky
opioidů u pacientů s
nádorovým
onemocněním, celková
dávka morfinu za 48
hodin byla 486 mg
(40–4800 mg)
ve skupině s p.o.
podáním a 931 mg
(10–9062 mg) u
parenterálního podání
Průměrný vzorek
109 pacientů
navštěvující
algeziologii v New
Yorku, pacienti
s závažnou renální
insuficiencí a
multi-organovým
selháním byly vyřazeni
Výskyt
myoklonu nebo
poruchy
kognitivních
funkcí
Renální dysfunkce
nebyla spojena se
závažnou
toxicitou (bylo
popsáno jen 9
případů závažných
nežádoucích účinků)
nebyla zjištěna
statisticky významná
vazba mezi
kreatininem a
nežádoucími účinky
i když
střední hladina
kreatininu byla mezi
114 a 164 mmol/l jak
v symptomatické tak
asymptomatické
větvi Významný
vztah byl zjištěn jen
mezi M6G:M a
hladinou kreatininu.
Šlo však o velká
rozptyl hladiny
M6G. Přesto čím
vyšší M6G tím vyšší
nežádoucí účinky.
National
institute of
Health
Grant
(USA)
Somogyi a
kol. 30
(prospektivní
studie)
Zhodnocení
jakékoliv spojitosti
mezi
plazmatickou
koncentrací
morfinu a jeho
metabolitů a score
bolesti
Dávky se
pohybovaly od 10
do 100mg á 4
hodiny
11 pacientů (CrCl 52–180
ml/
min) dostávalo morfin p.o.
každé 4 hodiny po 3 dny .
Všichni měli nádorové
onemocněné,
eticky schváleno
Royal Adelaide
Hospital, Australia
101 bodový
numerický
hodnotící
dotazník
Bez statisticky
významného vztahu
mezi morfinem a
jeho metabolity
(M3G
a M6G) a clearance
kreatininu. Bez
statisticky
významného vztahu
mezi koncentrací
látky a škálou bolesti
( jen podle
vizuálního
hodnocení) vedlejší
účinky nebyly
hodnoceny ani
hlášeny
Studie
vyloučila
pacienty s
závažnou
renální
insuficiencí
Dotováno
od Fondu
proti
rakovině
Universit
Jižní
Austrálie a
Královským
výzkumným
fondem
nemocnic v
Adelaide
Klepstad a
kol. 31
(Prospektivn
í studie)
Zhodnocení, zda
rutinní
monitorování
hladiny morfinu a
jeho metabolitů
dokáže pomoci
odhadnout klinický
nález u pacientů s
nádorovým
onemocněním
Průměrná doba
podáván morfinu
byla 1 měsíc.
300 pacientů, 12 nich
(3.7%) mělo kreatinin
více jak 15 mmol/l
Všichni byli přijati do
Trondheimské univ.
nemocnice pro maligní
onem. a dostávali
chronickou medikaci
morfinu (stabilní dávka
alespoň 3 dny před
přijetím), průměrná doba
od stanovení diagnozy
byla 19 měsíců, průměrná
kreatinin 77 (39-485)
Evropská
organizace pro
výzkum a léčbu
nádorů) dotazník
na Kvalitu života
(EORTC QLQC30)
Krátký inventář
bolesti
(BPI) Minimental State
examination
Karnofsky index
Nezjištěna korelace
mez hladinou
morfinu, jeho
metabolitů a sílou
bolesti. Není
korelace mezi
hladinou morfinu a
jeho metabolity
Nebyla hodnocena
korelace mezi
renální insuficiencí a
klinickým stavem
Dotováno
Norským
výzkumným
grantem
Studie a její Intervence
design
Pacienti
Výstupní
měření
Výsledky
Poznámky
Riley a kol.
2004
32
( Retrospek
tivní studie)
77 lidí převedených z
morfinu 100 kontrol
„non-respondeři“ na
morfin byli ti, co měli
bud nežádoucí účinky
neléčitelná
koterapeutiky ra nebo
s nedostatečnou
kontrolou bolesti :
jednalo se o
subjektivní hodnocení
klinikem. Kontroly
dostávaly morfin
minimálně 3 následné
měsíce
Nežádoucí účinky se
neobjevily, jeden
pacient měl terminální
renální selhání s
kreatininem
849 mmol/l a byl
vyloučen ze studie
Potřeba
převedení z
morfinu na
jiný preparát
při
nedostatečné
kontrole
bolesti nebo
nežádoucích
účincích
Sérový kreatinin se
nelišil mezi skupinou
„responderů“
a „non-responderů“
Převedení měli kreatinin
v průměru
79.5 (37–816) mmol/l
Kontroly kreatininu 81
(49–246) mmol/l
Výsledky
krve
převedenýc
h lidí 2
týdny po
převedení
by mohly
být matoucí,
protože lidé
s renální
insuficiencí
byly
vyloučeni
Riley a kol.. Hodnocení
33
biochemických a
(Prospektivn hematologických
í studie)
parametrů, které by
mohly vést k nutnosti
převedení z morfinu na
jinou látku
„Non-respondeři“ byli
převedeni na oxycodon
v první linii, v druhé
linii na
fentanyl nebo
methadon.
186 pacientů s
užíváním morfinu.
„Respondeři“
brali morfin alespoň 4
týdny s dobrým
efektem.
„Nonrespondeři“ na
morfin byli buď ti, co
měli nežádoucí účinek
po morfinu ať už
přímo nebo špatně
reagovali na
adjuvantní léčbu nebo
měli špatně
kontrolovanou bolest.
Šlo o subjektivní
klinické zhodnocení.
Pacienti s hladinou
kreatininu více jak 1.5
násobnou nad normu
byly vyloučeni
Průměrná hodnota
kreatininu u
„responderů“ byla
69 mmol/l (40–170) a
u „non-responderů“
71 mmol/l (44–152)
Krátký
inventář
bolesti a
nutnost
převést na
jiný preparátscore toxicity
Hladina kreatininu se u
skupiny
„responderů“ a „nonresponderů“ statisticky
významně nelišila. Je
třeba si všimnout
vyloučení těch, u nichž
hladina kreatininu
přesahovala 1,5 násobek
normy
Pacienti s
hladinou
kreatininu
více jak 1.5
násobnou
nad normu
byly
vyloučeni
Kirkham a
Retrospektivní
Pugh 34
hodnocení používání
(Retrospekti alfentanilu
vní studie)
4 pacienti netolerovali
diamorfin. Popsáno
jako poškození ledvin
ale stadium renálního
selhání nebylo
popsáno.
Žádné
formální
zhodnocení
výstupů
Rozrušení se zlepšilo po Publikováno
převedení na alfentanil jako dopis
redakci
Hodnocení
hematologických a
biochemických faktorů,
které mohou ovlivnit
převádění z morfinu pro
příznaky nežádoucích
účinků
Studie a její
design
Intervence
Pacienti
Výstupní
měření
Výsledky
Poznámky
Urch a kol. 35 Retrospektivní hodnocení
(retrospektivní užití alfentanilu
studie)
48 (51% s popsanou
renální insuficiencí)
hospitalizovaní v Royal
Marsden Hospital, VB
Žádné
formální
zhodnocení
efektivity a
nežádoucích
účinků
Většina pacientů převedena
na alfentanil pro opioidní
toxicitu.
6 z 16 patientů převedeno
zpět na perorální opioidy
s vývojem toxicity
Přehodnocení
doporučenýc
h postupů k
užívání
alfentanilu.
Nepřesné
označení,
kolik
pacientů bylo
s nádorovým
onemocnění
m (založeno
spíše na
předpokladu,
že se o takové
pacienty
mohlo jednat)
Kaiko a koll.36 Hodnocení kofaktorů
(Prospektivní pethidinové
studie)
toxicity u pacientů s
neurologickým postižením
67 pacientů, 19z nich s
nádorovým
onemocněním
docházející centra
nádorové bolesti v New
Yorku, všichni dostávali
s průměrnou denní
dávkou 170 (75–380)
mg u
asymptomatických
pacientů,
350 (59–1080) mg u
pacientů s pocitem třesu
370 (46–1100) mg u
pacientů se záškuby
a 420 (260–540) mg
in u pacinetů s
myoklonem
nebo tonickoklonickými křečemi.
Průměrná hladina Nurey byla12 mg/dl in
u12 z 19
asymptomatických
pacientů, průměrná
hladina N-urey u
symptomatických byla
27 mg/dl u 41 z 48
pacientů
(14 mělo více jak 20
mg/dl)
Žádné
formální
výstupy kromě
popisu
nežádoucích
účinků
Ti se symptomy v CNS
měli vyšší plazmatickou
hladinu norpethidinu a
vyšší poměr hladin
norpethidinu vůči pethidinu
(p<0.001).
14 z 48 symptomatických
pacientů mělo zvýšenou
hladinu N-urey
Částečně
hrazen z
fondů US
Public
Health
Service
Mazzacato a
kol. 37
(Retrospektiv
ní studie)
53 pacientů s GFR 60
ml/min a méně
Průměr GFR byl
25 ml/min. 62% mělo
nádorové onemocnění
Tertiary
Hospital Palliative
Care patients,
Switzerland
Žádné
formální
zhodnocení
výstupů
Plná kontrola bolesti byla u
59% a částečná u
26%. U těch s
neurotoxickými projevy
před výměnou fentanylu
31% se zcela zlepšilo
26% se zlepšilo částečně
Myoklonus
trval u 3
pacientů
Publikován
jako abstrakt
do sborníku
konference
Retrospektivní hodnocení
užívání fentanylu u
závažně nemocných u
renální insuficience
Studie a její
design
Intervence
Pacienti
Výstupní
měření
Výsledky
Poznámky
White a kol. 38 Retrospektivní hodnocení
(Retrospektiv užívání sufentanilu při
ní studie)
komplikacích s jinými
opioidy Střední výsledná
dávka 130 mg /24
hodin. Střední délka trvání
infuze se
sufentanilem byla
4 dny (1–14 denní rozptyl)
48 účastníků u většiny s
popsanou renální
insuficiencí
Všichni pacienti s
pokročilým nádorovým
onemocněním v
paliativním oddělení
nemocnice
Žádné
formální
zhodnocení
výstupů
Neformální popis obecně
přijatelných výsledků
Publikována
jako dopis
redakci
Narabayashi
a kol.39
(Prospektivní
studie)
Hodnocení efektu rotace
perorálního
morfinu na oxycodon
u pacientů s
nepřijatelnými
nežádoucími účinky.
Primárně určeno pro
zhodnocení
farmakokinetických
parametrů
9 s renální insuficiencí
(CrCl<60 ml/min)
18 s nádorovým
onemocněním bez
renální insuficience
Sérový kreatinin
6218 mmol/l ve srovnání
s 11462 mmol/l
Pacienti ze 14 léčebných
institucí po celém
Japonsku
Správné
hodnocení
bolestí stupni
škály a
neformální
měření
nežádoucích
účinků
Výstup v popisu ‘velmi
dobré kontroly bolesti’ v
obou skupinách
(‘normální’ a
abnormální renální funkce).
Prezentovaná data popisují
velmi dobrou kontrolu
bolesti u 84% pacientů ve
všech skupinách .
Neformální závěr popisuje
zlepšení nežádoucích
účinků u všech kromě
jednoho pacienta, ale
nepopisuje o jakou část
pacientů se jedná.
Hrazeno z
Shionogi &
Co, Japan
Pre-selekce
skupiny, která
je morfin
intolerantní
Lee a kol. 40
(Retrospektiv
ní studie)
Retrospektivní zhodnocení
užití hydromorfonu u
pacientů s normálním
nebo vyšším kreatininem
29 pacientů se zhoršenou
renální funkcí ve
srovnání s 26 s normální
renální funkcí průměrné
hodnoty kreatininu byly
127.5 mmol/l (90–756) a
81.5 mmol/l
(53–96) Důvodem rotace
na hydromorfon byl
kognitivní deficit,
ospalost, nauzea.
Předešlou léčbou byl
morfin (46),
coproxamol (3), fentanyl
(2) a diamorfin (1).
Žádné
formální
zhodnocení
výstupů
Bez statisticky
významného rozdílu u
pacientů s a bez renální
insuficience jak v ospalosti,
tak halucinacích. Zlepšení
nežádoucích účinků až z
>80%. Po výměně na
hydromorfon se zlepšila
zmatenost o 77%
(10/13) skupiny s renálním
postižením a 90% bez
renálního postižení,
halucinace se zlepšily o
100%
Předem
vybraná
skupina s
intolerancí
morfinu
Twomey a
kol. 41
(Retrospektiv
ní studie)
Retrospektivní hodnocení
výskytu toxicity
toxicity u pacientů z
hospice s renálním
selháním
40 zjištěných pacientů s
renální insuficiencí. 34
předepsány opioidy 11
mělo stadium 3, 22 had
mělo stadium 4 a 7 mělo
stadium 5, 53% dostávali
kodein, morfin nebo
diamorfin,
26% oxycodon a 21%
kombinaci opioidů.
Všichni pacienti měli
nádorové onemocnění
z toho 82.5% ve stadiu
metastáz
Bez
formálních
závěrů, jen
zhodnocení
toxicity z
poznámek k
jednotlivým
případům
U 13 z 40 pacientů (33%)
detekována toxicita
Abstrakt z
konference
M3G: morfin-3-glucuronid, M6G: morfin-6-glucuronid, CSCI: kontinuální podkožní infuze, CrCl: clearance kreatininu, BPI:
stručný inventář bolesti, CNS: centrální nervový systém, GFR: glomerulární filtrace, CKD: chornické renální selhání
Pozn: jednotky sérové koncentrace kreatininu byly přepočteny na mmol/l zatímco ve studii byly vyjádřeny v mg/dl (mg/dl
vynásoben 88.4). Jednotky byly změněny ve studii Narabayashi a kol. 39 a Tiseo a kol..29
Slovní vyjádření výsledků srovnáno podle jednotlivých opioidů:
( vyjádření jednotek mg/dl lze převést na umol/l vynásobením číslem 88,4)
Morfin:
5 prospektivních studií a 4 retrospektivní studie byly nalezeny ve spojitosti s popisem terapie
morfinem.8 náhodných pacientů s nádorovým onemocněním dostávalo morfin v hospici a bylo
popsáno v studii Wooda a kol. 27 7 pacientů popisovalo zvracení, nauzeu, která byla spojována s
užíváním morfinu. Tito symptomatiční pacienti měli vyšší hladinu kreatininu než asymptomatiční
( 100 +/= 20umol/l ve srovnání s 80 +/- 20 umol/l, p < 0.05) a měli zvýšenou hladinu metabolitu
morfinu- morfin-3-glukuronidu (M3G) ale nikoliv morfin-6-glukuronidu (M6G). Byla také popsána
odlišnost v neuropsychologickém chování pacientů a hodnocena formálními měřítky, jako
Williams Delayed Recall Test a DigitSymbol Substitution Test
Stejní autoři (jako Ashby a kol. 28) předtím již publikovali podobnou studii, kde ze 36 pacientů
přijatých do hospice byli právě ti s vysokou hladinou kreatininu nejvíce ohroženi nauzeou,
zvracením a delirantními stavy ( hladina kreatininu 160 umol/l ve srovnání s 80 umol/l). Další
prospektivní studie Tiseo a kol.29 neukázala statisticky významnou spojitost mezi renální
insuficiencí a užitím morfinu. Přesto i zde byl zaznamenán trend zvýšení nežádoucích účinků (9
závažnějších případů) morfinu u pacientů s vyšším kreatininem (164 umol/l )oproti těm s hladinou
kreatininu nižší (114umol/l). Rozdíl v hladině morfinových metabolitů M6G a M3G nebyl v této
studii zkoumán. Navíc pacienti ve studii Tiseo et al. byli hospitalizováni v onkologickém centru,
kdežto pacienti ze studie Ashby a kol. byly nejspíše v závažnějším stavu neboť pocházeli z hospice.
Somogy a kol.30 ve své studii vztah zvýšení kreatininu ke zvýšené hladině metabolitů M6G a M3G
nenachází a ani nenachází vztah mezi hladinou metabolitů s závažností bolestivých vjemů. Hladiny
clearance kreatininu se u pacientu v této studii lišily od 52 do 180ml/min. Nebyla bohužel počítána
statistická závislost stupně bolesti na renální insuficienci i když autoři popisují , že vztah
nezaznamenali. Klepstad a kolektiv 31 popisuje ve své prospektivní observační studii 300 pacientů s
nádorovou bolestí, kde hledal korelaci mezi hladinou metabolitů morfinu a klinickým stavem. Jen
3,7% z jeho pacientů mělo hladinu kreatininu přes 150 umol/l, ale jejich další analýza ve studii
chybí. Nebyla nalezena ani korelace mezi hladinou morfinu, M6G a M3G metabolitů ve vztahu k
stupni bolesti nebo selhání analgetické léčby.
Dvě studie Rileyho a kol., 32,33 které hledaly faktory schopné předpovědět nutnost změny opioidů,
nenacházejí riziko v renální insuficienci. Studie však vyloučila ve vstupních kriteriích pacienty s
hladinou kreatininu přes 1,5 násobně zvýšenou a jeden pacient, který by mohl vztah mezí renální
insuficiencí a nutností změny opioidů ukázat, byl z retrospektivní studie ve stadiu terminálního
renálního selhání vyloučen.
Přesto, že ze studie byly vyloučeny osoby s 1,5 násobkem a více hladiny kreatininu, dovolili jsme si
tuto studii v našem přehledu zmínit, protože mezi zahrnutými pacienty se může skrývat ještě mnoho
se sníženou glomerulární filtraci. Jakákoliv informace, která ukazuje, že snížení glomerulární
filtrace ovlivňuje riziko toxicity nebo nežádoucích účinků je velmi cenná. Přesto i potenciálně
cenná je informace, že mírně nebo středně snížena glomerulární filtrace nemá na snášenlivost a
efekt morfinu efekt.
Alfentanil
ve své studii Kirkham a Pugh 34 popisují retrospektivně čtyři pacienty, kteří při renální insuficienci
a kontinuální podkožní infuzi (CSCI) diamorfinu prokazovali známky neklidu. Všichni byli
převedeni na alfentanil. Urch a kol. 35 v retrospektivním přehledu užívání alfentanilu v nemocniční
paliativní péči, popisuje 41 pacientů s renálním poškozením z celkového počtu 81 uživatelů
alfentanilu. Alfentanil byl zde užíván rutinně u těch nemocných, u kterých přesáhla hladina
kreatininu 150umol/l. Přibližně polovina z těchto nemocných, kteří byli následně převedeni na
orální opioidy vyvinula opioidní toxickou reakci do 48 hodin od nasazení.
Pethidine
Kaiko a kolektiv 36 popisuje 67 pacientů v prospektivní studii , kteří byli přijati na neurologické
pracoviště pro pocit vrávorání, tremor, myoklonus při užívání pethidinu. 19 z nich mělo nádorové
onemocnění a všichni měli výše uvedené problémy. 14 z 48 symptomatických nemocných mělo
zvýšenou hladinu močoviny. 10 z pacientů s myoklonem a křečemi se zlepšilo po vysazení
pethidinu. Není však ze studie jasné, kolik ze zahrnutých osob mělo renální insuficienci. U
symptomatických osob byla prokázána vyšší hladina norpethidinu, která byla zvýšena statisticky
významně.
Fentanyl
Retrospektivní studie Mazzacato a kol. 37 popisuje 53 pacientů na oddělení paliativní péče, kteří
všichni měli clearance kreatininu pod 60ml/min (v průměru 25ml/min). Všichni byli léčeni
podkožně podávaným fentanylem. Podařilo se kontrolovat bolest částečně nebo zcela u 85% osob,
zlepšení bylo popsáno u 57% Neurotoxicita spojena s užíváním fentanylu se ukázala u 26 osob. U 3
osob se objevil myoklonus.
Sufentanil
White a kol.38 navrhl retrospektivní studii se 48 pacienty z hospicu, kteří byly pro bolest léčeni
sufentanilem. Většina měla nějaký stupeň ledvinné insuficience, i když toto nebylo předem
zahrnuto ve vstupních kriteriích. Celkový výsledek léčby bylo hodnocen jako dobrý, i když byl
vyjádřen jen neformálně.
Oxycodon
Byla publikována prospektivní observační studie Narabayashiho a kol. 39, která ukázala, že u 9
pacientů s renální insuficiencí (clearance kreatininu pod 60ml/min), kteří měly problém s užíváním
morfinu, bylo převedení na oxycodone následováno „velmi dobrou kontrolou bolesti“ tento termín
dále autoři nevysvětlují.
Hydromorfon
Lee a kol.40 hodnotili retrospektivně dvě skupiny osob 26 s a 29 bez renální insuficience. Lidé s
renální insuficiencí byly před nasazením hydromorfonu na terapii morfinem a změna byla
indikována pro zhoršení kognitivních funkcí - ospalost nebo nauzeu. Mezi skupinami s ospalostí a
a halucinacemi nebyla významná statistická odchylka. Střední hladina Kreatininu byla u skupiny s
renální insuficienci kolem 127,6 umol/l (v rozmezí 90-756umol/l)
Abstrakta z konference autora Twomey a kol.41 popisovali 13 ze 40 pacientů s renálním selháním 3,
4 nebo 5 stupně CKD, kterým byly předepsány opioidy pro nádorovou bolest a u kterých se
projevily nežádoucí účinky. Těmto nemocným byly podávány různé opioidy a pro každé podávání
nebyly výsledky publikovány zvlášť. Proto z této studie nelze udělat žádný jiný závěr, než že
nasazení opioidů může být u renálního selhání rizikové.
Nebyly nalezeny žádné studie s diamorfonem, kodeinem, dihydrokodeinem, buprenorfinem,
tramadolem, detropropoxyfenem, methadonem a remifentanilem, které by splňovaly vstupní
kriteria pro naše zhodnocení.
Posouzení kvality:
Ve studiích zahrnutých do přehledu je významné riziko ovlivnění výsledků (bias) a to díky metodice
studií (nekontrolované, prospektivní nebo retrospektivní). Je zde i riziko konfounderů (ovlivňujících
faktorů), jako že renální selhání může samo vytvářet některé symptomy a zhoršovat samotné
onemocnění. Dle kriterií GRADE nebyly nalezeny faktory zvyšující kvalitu důkazu. Vybraná
populace odpovídala paliativní péči o nádorová onemocnění i když její heterogenita mohla vést k
problémům ve srovnávání. Mnoho studií bylo také s velmi malým souborem. Pokud hodnotíme
pomocí GRADE kriterií, pak u morfinu, alfentanilu, pethidinu, fentanylu, sufentanilu, oxycodonu a
hydromorfonu jsou kvality studií velmi nízké. To vychází z uspořádání studií, rozštěpení dat a
vysoké pravděpodobnosti ovlivnění výsledků (bias). I když kvalita důkazu je přibližně stejná pro
každý opioid, poněkud více dat je u morfinu než ostatních. To je nejspíše díky vyšší
pravděpodobnosti toxicity při používání morfinu u renálního selhání.
Diskuze a formulace doporučených postupů:
Celková kvalita přímých klinických důkazů u renálního selhání je velmi nedostatečná nebo není
pro některé námi vybrané opioidy nejsou důkazy žádné. Studie, která přímo porovnávala relativní
riziko toxicity opioidů u pacientů s renálním selháním ve srovnání s kontrolní skupinou neexistuje.
Navíc existuje reálné riziko ovlivnění výsledků v rámci přehledných článků a to ve výběru studií.
Byl proto uplatněn přístup inkluzivní a ne všechny studie mohly být vybrány. Také omezení
jazykové a nezahrnutí názorů známých výzkumných pracovníků a farmaceutických firem může hrát
svou roli. Mnohé studie byly vyloučeny v diskuzi na konci hledání a to pro obtíže při identifikaci
renálního selhání u zařazených osob nebo pro nepopsaný klinický výstup z léčby. Jednalo se
převážně o popisy jednotlivých případů, kde bylo nalezeno hodně druhotných ovlivňujících faktorů
(konfounderů) které by mohly vysvětlit klinický výstup. I když vyřazení takových studií bylo jistě
subjektivní celkové závěry by neovlivnily. Ani zahrnutí nenádorové bolesti by nejspíš nezměnilo
závěry literárního přehledu, jak jsme dle výsledků během hledání zjistili.
Převod závěrů do doporučených postupů vyžaduje určitě posouzení záznamů a dalších faktorů,
které by mohly ovlivnit výsledné doporučení. Toto je jasně popsáno v návodu na tvorbu
doporučených postupů GRADE. Během tvorby doporučených postup jsme taková posouzení dělali
opakovaně. Pro tvorbu doporučených postupů musí být jasně určena stupeň důkazu prokázat
dodržení stabilního postupu u všech jednotlivých opioidů. Na základě takového posouzení bylo
doporučeno vytvořit lehké doporučení proto užívání morfinu u renálního selhání. Přesto
připouštíme, že je zde možná ovlivnění výsledků bias a že důkazy jsou velmi nejasné jak do kvality
tak do kvantity a tedy, že by jsme spíše neměli dělat doporučení žádné. Díky velmi nízké kvalitě
důkazu cítíme, že není možné vytvořit žádná doporučení pro jeden každý opioid, ale to by
znamenalo neformulovat žádná doporučení ve výsledku našeho přehledného článku. Aby toho
nebylo málo tak s trochou nadsázky lze říci, že není jednotný ani systém hodnocení renální
insuficience a tolerance stejně jako hodnocení bolesti ve jmenovaných studiích.
Jestliže tedy předkládáme doporučení k užívání opioidů u renálního selhání, je to spíše díky
klinické zkušenosti a farmakologickým údajům, které se odrážení v nálezech medicíny založen na
důkazech. Víme však, že je nezbytné toto doložit nejlepšími vědeckými důkazy a vyžaduje to další
klinické studie.42
Systematický literární přehled farmakologických dat u opioidů při renálním selhání je velmi
prospěšný, protože dosud existují v tomto tématu jak nejasnosti, tak nepřesnosti. I když jsem se
snažili zahrnout a prodiskutovat rozdílné výsledky, nelze náš literární přehled považovat za
systematický farmakologický přehledný článek i pro určité nebezpečí zkreslení.
Dosud známé doporučené postupy:
Během práce na této přehledné publikaci jsme nalezly množství doporučených postupů ohledně
podávání opioidů u pacientů s renální insuficiencí. Tyto postupy se lišily od zcela formálních a to
jak od místních organizací po mezinárodní společnosti 43-45 až po po přehledy expertů a
zainteresovaných profesionálů. 5,46-49
Formální doporučené postupy v užití opioidy vyčleňují případy souběžné renální insuficience jako
zvláštní téma. Doporučené postupy u nádorové bolesti WHO 1996 se o podávání opioidů při
renálním selhání vůbec nezmiňují.70 Evropská asociace paliativní péče vytvořila v roce 2001
doporučené postupy kde je jen poznámka o tom, že metabolity morfinu se mohou hromadit.
Zatímco skotské mezi-školská síť doporučených postupů ( SIGN) se již v roce 2008 touto tématikou
zabývá podrobněji. 43,44
Doporučené postupy založené na odsouhlasené shodě v použití opioidů u nemocných umírajících
na terminální renální selhání stejně jako doporučené postupy Laboratory of Cancer prevention jsou
zaměřeny čistě na tuto skupiny nemocných. 55,71
Takové doporučené postupy odrážejí větší zájem o danou problematiku a zmiňují řadu preparátů,
které je možné v takových případech použít. Bylo také vytvořeno mnoho farmakologických
přehledných článků, které buď s nebo bez doporučených postupů jsou určeny pro klinickou
veřejnost. 53, 72-78
Bohužel je mezi těmito publikacemi výrazný rozdíl jak v posuzování renální insuficience, míry
pozornosti, které je třeba tématu věnovat, doporučení pro jednotlivé látky i časový interval
dávkování. Liší se i vybraná populace-někteří se soustředí na dialyzované, další na umírající a další
specificky na pacienty s nádorovým onemocněním. Mnohdy není ani jasné, jak k závěrům
doporučení autoři z citované literatury došly. To se týká hlavně dávkování a důvodů výměny
jednoho opioidu za druhý. Ani v jednou odkazu literatury nebylo použito doporučení dávkování
založené na důkazech. 6
Přístup k dosažení doporučeného postupu:
Analgetický žebříček byl mnohými výzkumnými skupinami upraven pro pacienty s renální
insuficiencí.50,61,79 Dvě studie zkoumaly využitelnost těchto doporučení i pro dialyzované pacienty v
období 4-6 týdnů, obě ukázaly zlepšení v hodnocení bolesti a to jedna ve srovnání s počáteční
hodnotou v jedné kohortě a druhá ve dvou oddělených kohortách to srovnáním jak před, tak po
zavedení doporučení do léčby. 50,79 Ani v jedné studii nebyla zmíněna opiátová toxicita a byly jen
popsány 3 nežádoucí účinky. Není však zcela možné tyto výsledky extrapolovat na nedialyzované
pacienty, navíc se studie lišily ve výsledném doporučení vhodných opioidů.
Farmakokinetika opioidů:
I kdy jsou některé opioidy příliš nevýrazně rozdílné ve své struktuře, tak jejich farmakokinetické
parametry mohou být výrazně jiné a mohou mít při renální insuficienci vliv i na farmakodynamiku.
U pacientů s renální insuficiencí může být změna v odpovědi ovlivněna zhoršením eliminace a
akumulace, změnou v acidobazické rovnováze, změnou proteinemie, změnou distribučního objemu
i změnou v absorpci.
Metabolismus opioidů zahrnuje glucuronidaci, N-demethylaci a O-demethylaci. To probíhá hlavně
prostřednictvím aktivity uridin-difosfát-glukuronyltransferázy ( UGT), enzymů CYP3A4 a
CYP2D6. Jsou zde v menší míře i další enzymy biotransformace. Uplatňují se i nespecifické
tkáňové esterázy.
Morfin
Morfin je téměř zcela absorbován v horní části tenkého střeva, stejně tak je dobře absorbován z
oblasti rektální sliznice.80,81 Podléhá extenzivní presystémové eliminaci a to jak v oblasti tenkého
střeva tak jater.80 90% morfinu je přeměněno na metabolity a to hlavně M3G a M6G a v menší míře
na další metabolity- jako je normorfin a morfin-ethyl-sulfát.73,82 Hlavním místem metabolismu jsou
játra i když je znám i metabolismus extrahepatální.83-85 V posledních letech probíhá diskuze ohledně
role M6G ve farmakodynamice stejně jako terapeutickém efektu a i toxicitě u renálního selhání po
orální aplikaci morfinu.28,73,86,87 Až do poloviny 80 let probíhal výzkum farmakokinetiky morfinu
pomocí zkříženě reagujících protilátek v radioimunoesejích (RIA). V jedné z takových studií 15
zahrnutých osob s terminálním renálním selháním dostalo po transplantaci ledvin jednotlivou dávku
morfin sulfátu a ukázalo se, že funkce ledvin má na eliminaci morfinu významný vliv.88 V té době
se však ukazuje mnoho odlišných výsledků v jiných studiích.89-91 Až po získání protilátek v esejích
RIA, kde bylo možné odlišit mezi morfinem a jeho metabolity a bylo tak možné ověřit ve studii, že
v ledvinách samotných neprobíhá metabolismus morfinu, se objevují studie, které dokazují vliv
renální insuficience na hromadění metabolitů.27-29, 86,90, 92-107
Tyto studie zahrnují pacienty s velmi odlišným stadiem renální insuficience ( hodnoceno podle
hladiny kreatininu) a tedy nejen terminální stadium renálního selhání. Somogyi a kol.30 sice
nenachází ve své studii výrazný rozdíl v akumulaci metabolitů morfinu a to v rozsahu renální
insuficience s clearance 52-180ml/min, ale přiznává možné ovlivnění výsledků souběžnou jinou
medikací. I když se zdá, že metabolit M6G prostupuje hematoencephalickou barierou pomalu, byly
zaznamenány případy jeho hromadění v mozkomíšním moku při renální insuficienci a jeho
persistenci v mozkomíšním moku v po delší dobu než v plazmě nebo než morfinu samotného.86,87,94
Některé metabolity morfinu mají analgetickou aktivitu a to hlavně M6G a normorfin.108,109 Někteří
autoři uvádějí, že metabolit M3G může analgetický efekt blokovat.110, 111 Jiné studie uvádějí, že
metabolit M3G je vůči receptorům morfinu inertní.112,115 Poslední výsledky spíše předpokládají, že
M3G nemá na farmakodynamiku morfinu žádný vliv.115,117 Byl popsán i neurostimulační efekt při
subarachnoidálním nebo itratékálním podání M3G u hlodavců, 111,118,119 ale u člověka žádná
významná toxicita M3G nebyla prokázána. 116,117 M6G metabolit má prokázanou afinitu k opioidním
receptorům.112,113,115 Má analgetickou aktivitu u dospělých dobrovolníků a perioperačně a to v
randomizované, kontrolované studii, která prokazuje stejnou účinnost jako u morfinu.116, 120-125
Normorfine vzniká ve velmi malém množství u osob normální renální funkcí. Byl prokázán jeho
analgetický efekt u člověka při parenterálním podání, ale dostatečná data chybí.108 Byl popsán jeden
případ zvýšení hladiny normorfinu u renální insuficience s následným myoklonem.15
Údaje o hladinách morfinových metabolitů a jejich klinických korelací u renální insuficience jsou
rozporuplné. Je množství malých studí nebo hlášení jednotlivých případů zvýšené hladiny
metabolitů morfinu, kteří po podání morfinu měly nějaké nežádoucí účinky specifické pro morfnin.
Sjogren a kol.126 stejně jako Osborne a kol. 101 popisují případy, kde vysoká hladina metabolitů a
nízká hladina vlastního morfinu byla spojena s nežádoucími účinky léčby. Jiná studie prokázaly
zvýšenou hladinu M3G a M6G a normorfinu při renální insuficienci spojené myoklonem, útlumem
a poklesem dechové frekvence.15,18,93,94,127 Je hlášený i možný vliv zpoždění nástupu a odeznění
příznaků, které mohou souviset s hladinou metabolitů bez změn hladiny parentní látky. 93 Větší
prospektivní studie však nenacházejí spojení mezi hladinou morfinu, jeho metabolitů a klinickým
efektem. 27-31,128-131
I když se zdá, že samotné renální selhání popsané ve studiích by samo o sobě nemělo vést k
příznakům jako je nauzea a další, nelze toto zcela vyloučit. I když se údaje často odporují, lze z
výsledků studií vytvořit závěry a doporučení pro klinickou praxi. Terapie morfinem je spojena s
významně vyšším rizikem nežádoucích účinků u pacientů s renální insuficiencí. Některé aktivní
metabolity jako je M6G mohou u těchto pacientů způsobit problémy. M6G u hlodavců prokázal po
podání přímo do CNS o 20-45% silnější analgetický efekt než morfin a je zaznamenán jeho
analgetický efekt u člověka. M6G se hromadí u osob s renální insuficiencí a prodloužení
dávkovacího intervalu se zdá dobrým řešením, jak snížit nežádoucí účinky u významné skupiny
osob.
Kodein
Kodein ( methyl-morfin) má analgetický efekt částečně díky biotransformaci na morfin a to pomocí
CPY2D6. Kodein-fosfát se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu a jako hlavní metabolity
jsou kodein-6-glucuronid, norcodein, morfin a M3G.123,133 O-demetylace kodeinu na morfin je
katalyzována CYP2D6 a podléhá genetickému polymorfismu. Asi 8% Evropské populace jsou
špatní metabolizátoři, kteří metabolizují kodein na morfin minimálně s následným sníženým
analgetickým efektem.134 I v tomto snížení metabolismu však je velká škála různých stupňů
metabolizace, která není vždy pro jednotlivé polymorfismy detailně popsána. Nežádoucí účinky
kodeinu byly popsány i u zcela snížené aktivity CYP2D6, což znamená, že morfin není jediný, co
se na toxicitě kodeinu podílí.135-137 Že jsou morfin a jeho metabolity aktivní látky bylo uvedeno
výše. Navíc kodein je obvykle podáván v kombinační terapii s peracetamolem a jinými látkami.
Dihydrocodein
Metabolismu dihydrocodeinu je podobný tomu u morfinu (glukuronidace, O-demethylace, Ndemethylace) s výslednou produkcí nor-dihydrocodeinu, dihydrocodein-6-glukuronidu,
dihydromorfinu, dihydromorfin-3-glukuronidu a dihydromorfin-6-glukuronidu.73,138 Mnohé z těchto
metabolitů jsou aktivátory morfinového receptoru a jsou vylučovány renální exkrecí.138
Dihydromorfin má afinitu k mí receptoru mí asi 100x vyšší než dihydrocodein a relativní příspěvek
jednotlivých metabolitů na analgezii a na potenciálních nežádoucích účincích není znám. Výzkum
ukazuje, že hladina dihydrocodeinu zůstává stabilní i při dialýze až 24 hodin, déle než u kontrolních
zdravých osob.139,140 Jsou popsány i stavy poklesu dechové frekvence stejně jak zhoršení vědomí u
podání dihydrocodeinu u renální insuficience.142,143
Diamorfin
Po podání i.v. injekce se 70% dávky diamorfninu dostává do moči a to jako metabolity- morfin,
M3G, M6G, normofin-glucuronid, kodein, morfin-3-6-diglukuronid a morfin-3-ethyl sulfát.
Diamorfin je rychle metabolizován na 6-monoacetylmorfin ihned po i.v. podání a ten následně na
morfin a další metabolity. Tento proces je katalyzován nespecifickými tkáňovými esterázami a
probíhá poměrně rychle po podání.144 Jestliže přeměna na morfin probíhá rychle není to rozhodující
krok v eliminační rychlosti diamorfinu. I když jsou údaje o toxickém efektu metabolitů a jejich
hromadění velmi omezené, lze předpokládat, že odpovídají údajům o morfinu samotném.
Dextropropoxyfen
Detropropoxyfen je eliminován transformací na norpropoxyfen- jeho hlavní metabolit a to pomocí
reakce katalyzované CYP3A4. Norpropoxyfen je aktivní látkou, je vylučován ledvinami a jho
zvýšené hladiny jsou pevně svázány s toxickým efektem na CNS a srdeční sval.145-148 V jedné ze
studií bylo srovnáváno 7 zdravých dobrovolníků a 7 dialyzovaných osob a byla měřena jejich
plazmatická hladina dextropropoxyfenu.149 U osob dialyzovaných byla naměřena statisticky
významně zvýšená hladina dextropropoxyfenu a prodloužený eleminační poločas ve srovnání se
zdravými kontrolami.150 Dextropopoxyfen byl stažen agenturou European Medicines Evaluation
Agency EMEA z distribuce ve spojitostí s popisovanou toxicitou a to zvláště při předávkování.
Pethidin
Pethidin se metabolizuje na kyselinu pethidinovou, norpethidinovou a norpethidin. Norpethidin má
dle studií jak analgetický tak antikonvulzivní efekt.151,154 Eliminace pethidinu není sice ovivněna
renální funkcí, ale norpethidine podléhá renální exkreci a při renální insuficienci se hromadí. 154-157
Mnohé studie byly publikovány jako důkaz toxicity na CNS s průkazem souběžné zvýšené hladiny
norpethidinu a to u osob s renální insuficiencí. 154,158-160 Nežádoucí účinky zahrnovaly myoklonické
křeče, zmatenost, záškuby a smrt. V jedné studii bylo velké části pacientů s nežádoucími účinky po
pethidinu na CNS současně prokázána renální insuficience a také vysoká hladina norpethidinu.36
Některé studie popisující toxicitu při renálním selhání nezkoumaly hladiny metabolitů jako ty
Hochmana152, Stocka a kol.161 Toxicita norpethidinu se objevila i u osob bez renální insuficience.162
Některé případy spojené s toxicitou norpethidinu byly úspěšně léčeny dialýzou s výsledně sníženou
hladinou norpethidinu a vedly ke klinickému zlepšení.155 Toxicita pethidinu/norpethidinu na CNS je
totiž relativně resistentní na léčbu Naloxonem.36
Tramadol
Tramadol inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu a serotoninu stejně jako disponuje nízkou
mírou opioidní aktivitou. To částečně vysvětluje nežádoucí účinky serotoninového typu spolu s
nežádoucími účinky opiátového typu ať už u pacientů s renální insuficiencí nebo bez ní. Některé
kazuistiky popisují křeče, zmatenost a serotoninový syndrom u osob užívajících tramadol nebo při
jeho předávkování. 163
Nezměněný tramadol a jeho metabolity jsou hlavně vylučovány do moči.164 U poškození ledvin byly
popsány případy dvojnásobného prodloužení eliminačního poločasu jak u tramadolu, tak jeho
hlavního metabolitu O-desmethyl-tramadolu.165 Přesto jediný pacient, který podstoupil dialýzu
nakonec neměl poločas eliminace odlišný od zdravých jedinců, ale snížení clearance tramadolu bylo
spíše způsobeno sníženým distribučním objemem.166 U jmenovaného pacienta nebyly zaznamenány
žádné nežádoucí účinky. Jestliže O-demethylace probíhá za účasti CP2D6, pak samozřejmě může
být ovlivněna genetickým polymorfismem, stejně jako u kodeinu.167 O-demethyltramadol je aktivní
látkou a má vyšší afinitu k mí- receptorům než parentní látka.168 Přeměna probíhá pomalu a i mírná
akumulace metabolitů nevytváří klinické příznaky.164,168 Existují hlášení jednotlivých případů, kdy
tramadol vykazoval toxicitu u renální insuficience.167,170 Přesto někteří autoři brání uváženou terapii
tramadolem jako veelmi dobrou jen s menšími dávkami u těchto nemocných.57,64,171
Oxycodon
Oxycodon je vylučován jak v konjugované (8%), tak nekonjugované (14%) formě. Hlavními
metabolity jsou noroxycodon a oxymorfon, které následně můžeme detekovat i v moči.172 Vznik
noroxycodonu je vázán na systém CYP3A4 zatímco oxymorfon je produktem CYP2D6. Eliminace
oxycodonu samotného je u renální insuficience prodloužena,173 to se týká i jeho metabolitů.173,174
Oxymornon je aktivním agonistou opiátových receptorů a má u člověka analgetický efekt.175-177
Noroxycodon má sice některé analgetické vlastnosti na zvířecím modelu, ale u člověka se
předpokládá v běžných podmínkách minimální klinický efekt.178 Role aktivních metabolitů v
ovlivnění jak terapeutického a tak toxického působení oxycodonu není známa. Existují jen hlášení
jednotlivých případů, kde oxycodon působil při renálním selhání zvýšenou sedaci a předpokládá se
nahromadění jak parentní látky, tak jeho metabolitů.174,179,180
Hydromorfon
Metabolity hydromorfonu zahrnují jak hydromorfon-3-glukuronid (H3G), dihydromorfone,
dihydroisomorfon, norhydroisomorfon, hydromorfon-3 sulfát a norhydromorfon.181-183 H3G je
převládajícím metabolitem a na rozdíl od morfinu produkce hydromorfon-6-glukuronidu H6G je
zanedbatelná.181-183 Dihydromorfnon a dihydroisomorfon jsou aktivní metabolity, ale produkované
ve velmi malém množství a není dokázáno, že by se při renální insuficienci hromadily. 184 H3G se
při renální insuficienci hromadí a je prokazatelně, alespoň na potkanech, aktivní látkou.11,185,186
Toxicita hydromorfonu u renálního selhání byla popsána mnoha případech.11,13 Přesto bývá
hydromorfon používán v mnoha odděleních, kde jsou hospitalizovaní lidé s renální insuficiencí a
ukazuje se, že opatrná titrace dávky může vést k jeho účinnému použití.40,57,187 U 29 lidí s nádorovou
bolesti byla v retrospektivní studii prokázána bezpečnost podání i přes jejich mírný stupeň renální
insuficience (střední hladina kreatininu 127,5 umol/l).40 V další studii se 140 pacienty s renální
insuficiencí (střední hladina kreatininu 424,3umol/l) , kde většině byl podáván morfin byla pak
léčba změněna na hydromorfon s lepší analgetickou odpovědí a snížením nežádoucích účinků.187
Buprenorfin
Studie, které používaly izotopem označený buprenorfin ukazují, že 70% látky je vyloučeno stolicí a
to jako nezměněná látka. Metabolismus probíhá cestou N-dealkylace (katalyzované CYP3A4) na
norbuprenorfin a dále v menším rozsahu glukuronidací na B3G.188 Renální exkrece částečně probíhá
jak u norbuprenorfinu, tak B3G.189,190 Norbuprenorfin má slabý analgetický efekt.191,192 Sice prokázal
efekt na snížení dechové frekvence u laboratorního potkana, ale má menší efekt než parentní látka a
špatně proniká hematoencephalickou barierou ( je třeba však zvážit fakt, že hematoencephalická
bariera je při uremii narušená).193
Předpokládá se, že buprenorfin může blokovat útlum dechového centra způsobený
norbuprenorfinem, což u laboratorního potkana bylo prokázáno.194 B3G se zdá být neaktivním
metabolitem.191
Hand a kol.191 prokázali u pacientů na chirurgii, že buprenorfin se při renální insuficienci ve
srovnání se zdravými kontrolami nehromadí. Podobné výsledky bez statisticky významného
hromadění buprenorfinu ukázaly studie Summerfielda a kol.195 Problematický fakt na studii je, že
trvala pouze 3 hodiny a nebyly detekovány metabolity buprenorfinu. Nebyly také zaznamenány
žádné nežádoucí účinky. Ve studii Filitze a kol.196 byli pacienti léčeni titrovanou dávkou
buprenorfinu v transdermálních náplastech a před dialýzou nebyly zaznamenány zvýšené hladiny
ani buprenorfinu ani norbuprenorfinu. 3 pacienti nahlásili nauzeu nebo pocení. Byly ale vyřazeni
všichni pacienti, kteří buprenorfin netolerovali. Naopak Hand a kol.191 prokazuje zvýšené hladiny
norbuprenorfinu stejně jako buprenorfin-3glukuronidu u pacientů s renální insuficiencí a toto
zvýšení vyžadovalo redukci dávky. Zvýšení hladiny bylo statisticky významné a to 4x u
norbuprenorfinu a 15x u buprenorfin-3glukuronidu. Zvýšení hladiny nekorelovalo s klinickými
příznaky toxicity. Rozdíly mezi studiemi Filitze a kol a Handa a kol. mohou pramenit z toho, že ve
studii Handa a kol.191 byla použita asi dvojnásobná dávka a intravenózně podaná oproti poloviční
dávce podané transdermálně u studie Filitze a kol.196 Mnohé literární přehledy doporučují
buprenorfin jako bezpečné analgetikum u renální insuficience. Přesto publikované zkušenosti u
nádorové bolesti nejsou velké a proto je možnost jasné indikace u těchto případů omezená.188,197
Fentanyl
Eliminace fentanylu probíhá jako počáteční rychlá redistribuce, následná biotransformace a poté
renální exkrece. Metabolity fentanylu jsou norfentanyl ( hlavní metabolit vytvářený CY3A4),
despropionylfentynal, hydroxyfentanyl a a hydroxynorfentanyl. 198 Po intravenózním podání
fentanylu můžeme v moči osob prokázat jak norfentanyl (26-55% původní dávky), tak fentanyl
(0,3-4% původní dávky) jako parentní látku.199 Žádný metabolit fentanylu nemá významnou
farmakologickou aktivitu.
Jsou popsány jednotlivé případy úspěšného použití fentanylu u pacientů s renální insuficiencí a je
používán jako opioid první volby u takových pacientů v mnoha institucích.21,37,57 Podkožně podaný
fentanyl je užíván jako alternativa morfinu při jeho intoleranci u nádorových bolestivých stavů. Je
však popsána velká variabilita u jednotlivců, co se týká farmakokinetických parametrů a to ať již se
jedná o zdravé dobrovolníky, tak pacienty v paliativní péči.200 Přepočet fentanylu na morfin je
obvykle udáván v poměru, kdy 25ug fentanylu opovídá 2mg morfinu - obojí v s.c. podání.71
Výhodou je i nová forma podání jalo bukální, itranasální nebo sublinguální zvláště pro tzv pro re
nata (PRN) u nás spíše SOS medikaci( poznámka překladu). Efektivita takové formy podání u
renálního selhání, ale příliš dokumentována není. Trvání účinku předurčuje fentanyl zvláště k
SOS(PRN) medikaci, neboť se podává jako doplněk například transdermálních náplastí. Zatímco
nízké dávky vedoucí k rychlé distribuci mají krátkou dobu podání, vyšší dávka a chronické
podávání může díky saturaci tkání účinnou látkou, vést k prodloužení účinku.
Alfentanil
Alfentanil má rychlý nástup účinku a relativně krátkou životnost. Je přeměňován na velkou škálu
různých látek, kde nejvýznamnější jsou noralfentanil a N-(-4-hydroxyphenyl)propanamid.
Nezměněný alfentanil v moči tvoří v prvních 24 hodinách méně jak 0,5% celkové podané dávky.201
Metabolity alfentanilu jsou obvykle popisovány jako neaktivní, ale tak jako není moc informací o
těchto metabolitech nejsou ani informace o hromadění metabolitů při renální insuficienci. Existují
údaje o bezpečném užívání při renální insuficienci, ale jedná se pouze o retrospektivní studie
popisující adekvátní analgezii a zlepšení příznaků po převedení léčby z jiného opioidu z důvodu
intolerance na alfentanil.34,35 Používá se v některých zdravotnických zařízeních jako druhá volba u
opiátové analgezie při renální insuficienci.57 Existují dohady, zda po alfentanilu nenastává rychleji
tolerance než u ostatních preparátů, i když u skupiny paliativních pacientů se toto
neprokázalo.34,35,202,203
Protože má krátkodobý analgetický efekt, užívá se obvykle jako analgezie pro výkony a při
průnikové bolesti. Obvykle vyžaduje kombinaci s dalšími opioidy, aby nebylo nutné opakované
podívání nebo nedošlo k šptné kontrole analgezie. Alfentanil se také používá v kontinuální infuzi
tam, kde jsou vyžadovány vysoké dávky a fentanyl by představoval ve velkém podávaném objemu
technickou překážku. Alfentanil je totiž vyráběn v koncentrovanějších roztocích.
Methadon
Methadon je primárně vylučován stolicí a i když asi 20% nezměněné látky je vylučováno v moči,
tak jeho eliminace včetně eliminace metabolitů na funkci ledvin nejspíše nezáleží. Exkrece renální
u methadonu závisí na pH moči, ale není jasné jakou roli pH hraje u exkrece při renální
insuficienci.204,205 Hlavními metabolity methadonu jsou 1,5-dimethyl-2-ethyl-3,3-difenyl-1-pyrrolin
(EDDP), methadol a 2-ethyl-5-methyl-3,3-difenylpyrrolidine (EMDP). EDDP je primárním
metabolitem tvořeným N-dealkylací katalyzován CYP3A4 a je inaktivní látkou.204,206,207 Ostatní
metabolity mají taktéž minimální afinitu k mí receptorům.208 Některé metabolity sice určitou
aktivitu vykazují, ale protože jejich množství je velmi malé, nepředpokládá se jejich podíl na
celkovém účinku methadonu.73 Methadon se ukládá do tkání, váže se silně na proteiny a má dlouhý
poločas eliminace, to vede k komplexním účinkům, které vedly k doporučení podávat methadon jen
za dozoru zkušených specialistů, kteří ohlídají možnost toxicity nebo nahromadění. Naopak v
některých zemích Evropy je velmi oblíben. Výhodou methadonu je i jeho nízká cena a zdroj v
chemické výrobě.
Remifentanil
Remifentanil se užívá při indukci anestezie již řadu let a byl doporučen pro analgezii ventilovaných
pacientů na jednotkách intenzivní péče od roku 2002 agenturou EMA (European Medicines
Agency). Jeho krátký poločas eliminace a metabolismus vedl k diskuzi, zda by byl vhodným pro
užití při renální insuficienci. Má eliminační poločas kolem 10-20 minut a je metabolizován na
remifentanilovou kyselinu (RA) pomocí nespecifických esteráz jak v krvi, tak v tkáních. Metabolit
RA je pak vyloučen renální exkrecí.209 Při zvýšení hladiny remifentanilové kyseliny (RA) nebyl
zjištěn útlum dechu.210-212 Ramifentanilová kyselina se ukázala u psů být 4600x slabším analgetikem
než remifentanil.213 Podobně pokusy na motilitě ilea u morčat prokázaly u remifentanilové kyseliny
300x- 1000x slabší efekt než u remifentanilu.214 U podávání při nádorové bolesti je krátký poločas
možným problémem.
Sufentanil
Sufentanil je analogem fentanylu. I když údaje o metabolismu sufentanilu jsou kusé, tak ve
zvířecím modelu podléhá sufentanil N-delkylaci a O-demethylaci. Asi 1% látky podléhá v
nezměněné formě reální exkreci do moči. Desmethyl-sufentanil má asi 10% účinnost sufentanilu.215
Sufentanil je užíván často pro průnikovou bolest intranasálně stejně jako v paliativní péči v
kontinuální podkožní infuzi (CSCI).38,216 I když v některých studiích pacienti dostávající kontinuální
podkožní infuzi měli ve většině renální insuficienci, hladina léčiva nebyla bohužel stanovena.38
Naloxon
Naloxon je silným opioidním antagonistou s relativně krátkým poločasem. Opakované podání nebo
pokračující infuze mohou být nutné u poklesu dechové frekvence při předávkování opioidy a toto
může být zvláště znatelně prodloužené u renální insuficience. Titrace naloxonu by měla být dělána
podle frekvence dechu spíše než podle stavu vědomí. Musí být zhodnoceno nebezpečí rychlého
poklesu efektu opioidu a návratu bolesti. Některé nežádoucí účinky jsou u opioidů zprostředkovány
jinými než opioidními receptory a tudíž naloxon nemusí nutně všechny nežádoucí účinky ovlivnit.
Jednotlivé případy ukazují, že efekt naloxonu může být při renálním selhání prodloužen, ale protože
současně může být prodloužen v takovém případě i efekt opioidů, je vhodné naloxon podávat
opakovaně nebo v prodlouženě trvající infuzi.217
Souhrn údajů:
Můžeme konstatovat, že v farmakokinetikých údajích podávání opioidů jsou velké mezery a jsou i
znatelné neshody mezi údaji. Existuje jen velmi málo randomizovaných studií, žádné studie s
dlouhodobým sledováním a výsledky mohou být ovlivněny mnoha predisponujícími faktory
(confoundery), jakož i samotnou renální insuficiencí. Neexistuje žádná jasná prospektivní studie
prokazující bezpečnost některého opioidu u renální insuficience a tedy každý opioid by měl být
užíván s opatrností. Neexistují studie, které by srovnávaly relativní riziko u dvou látek. Neexistují
přímé důkazy o tom, v jakém stadiu renální insuficience je třeba zvýšit opatrnost. Jestliže neexistují
relevantní data, pak stratifikace rizika může být založena jen na stupni aktivity metabolitů a jejich
potenciálu se při renální insuficienci hromadit. Takový důkaz pro morfin jasně existuje. Přesto
klinické důkazy vazby hromadění metabolitů ke vzniků nežádoucích účinků u podávání morfinu u
renální insuficience je velmi nízké kvality. Vazba nežádoucích účinků na hromadící se metabolity je
tedy podpořena jen farmakologickými daty a klinickou zkušeností. Pro kodein a diamorfin je závěr
vytvořen na podobnosti s metabolismem morfinu. I když je jen malé množství dat publikováno o
dextropropoxyfenu a pethidinu, existují data o toxicitě jejich metabolitů a to nás vede k
obezřetnosti. Aktivní metabolity dihydrocodeinu a jejich závislost eliminace na renální exkreci, řadí
dihydrocodein do stejné skupiny jako kodein. Stejně tak oxycodon, tramadol a hydromorfone mají
aktivní metabolity i když neexistuje shoda na možnosti jejich akumulace. Existuje však klinická
zkušenost a publikované restrospektivní údaje,že hydromorfon a tramadol mohou být bezpečnější
než morfin při podávání u renální insuficience.
Opioidy, které předpokládáme, že nemají aktivní metabolity, jsou: fentanyl, alfentanil, a methadon.
Pro fentanyl a alfentanil je předpoklad neaktivních metabolitů založen na zvířecích experimentech,
kde metabolity neprokazovaly aktivitu a dále nepřítomnosti účinku vázaného na opioidní receptor. I
když nebyl prokázán efekt zprostředkovaný opioidním receptorem, nelze tvrdit, že metabolit je
inaktivní obecně. Přesto tím, že nenacházíme klinicky významné metabolity a tak v souladu s
klinickou zkušeností předpokládáme, že ani toxický efekt není pravděpodobný.
Co se týče buprenorfinu, remifentanilu a sufentanilu nejsou k dispozici ani konzistentní údaje ani
dostatečná zkušenost ani jasný závěr, který by nás opravňoval vytvořit pravidla pro bezpečné
užívání a bude potřeba dalšího výzkumu, aby ee osvětlila role těchto látek při podání u renální
insuficience.
Stratifikace (rozdělení) rizika:
Posuzované opioidy byly rozděleny do 3 skupin. Tyto skupiny jsou vyjmenovány v tabulce 5 a jsou
rozděleny na látky bez aktivních metabolitů ( tedy alespoň klinicky v neaktivním množství) pak na
skupiny s aktivními metabolity a na skupinu, o které nejsou dostatečné údaje a zkušenosti k
vytvoření doporučení.
Skupina s aktivními metabolity může být dále rozdělena podle potenciální rizikovosti. Tedy podle
stupně toxicity metabolitu a pravděpodobnosti jeho akumulace. Závěry jsou dělány hlavně na
základě klinických zkušeností nejsou podloženy ani farmakologickými ani přímými klinickými
důkazy. Toxicita je zde zmíněna obecně, protože toxicita u metabolitu pethidinu a
dextropropoxyfenu nepatří jen k opiátové, ale i jiné toxicitě.
Tabulka 5 Metabolická aktivita opioidu a stratifikace jeho rizika
Skupina 1 ( nemá aktivní metabolity)- Fentanyl, Alfentanil, Methadon
Skupina 2 ( Aktivní metabolity dále rozděleny podle rizika kumulace a toxicity)
a) Tramadol a hydromorfon ( možné snížené riziko toxicity)
b) Morfin, diamorfin, kodein, dihydrokodein a oxycodon
c) Pethidin a dextropropoxyfen ( vysoké riziko toxicity doporučení k výměně)
Skupina 3 ( nedostatečné důkazy a dokumentace k vytvoření doporučení pro chronickou
medikaci)- buprenorfin a sufentanil ( aktivní metabolity), remifentanil ( inaktivní
metabolit)
Tabulka 6 Mírný nebo střední stupeň renální insuficience
Doporučení k léčbě opioidy u nádorové bolesti
Předpoklad glomerulární filtrace mezi 30-89ml/min ( mírná až střední renální insuficience)
Nález renální insuficience by neměl, být důvodem oddálení užití opioidu u nádorové bolesti pokud
je této léčby třeba
Všechny opioidy, které se hodí na léčbu nádorové bolesti mohou být použity jen s rozvahou o
snížení dávky nebo prodloužení dávkovacího intervalu u snížené eGF
Kontrolujte změny renálních funkcí a posuďte preventivní změny opioidů u rychle progredující
renální dysfunkce
Zhodnoťte reversibilní faktory
Myslete na to, že GFR může být méně přesné u kachexie, snížené proteinemie, otoků a u akutního
renálního selhání. GFR na spodní hranici středního stupně renální insuficience by měla vést k
rychlému rozhodnutí změny opioidu na ten, který je v takovém případě bezpečnější.
Další skutečnosti ke zvážení:
Lépe než koncentrace kreatininu, odráží stupeň renální insuficience clearance kreatininu a
glomerulární filtrace. Mnohé doporučené postupy uvádějí glomerulární filtraci kolem 15ml/min
jako hraniční, od které je třeba se vážně zabývat bezpečným podáváním opioidů. Je to pragmatické
tvrzení a odráží skutečnost, že od této hodnoty GF ovlivňuje exkretorická dysfunkce vylučování
léčiv. Přesto existují minimální údaje ke kvantifikaci rizika užití opioidů od této nebo vyšší hladiny
glomerulární filtrace. Navíc není jednoduché posuzovat a odhadovat glomerulární filtraci u
pacientů s kachexií, edémy, nízkou proteinémií a u akutní renální insuficience. Tyto stavy jsou však
u nádorem postižených osob běžné. Proto u těchto případů doporučujeme k eliminaci rizika hranici
30ml/min, což by mohlo eliminovat jak chyby tak vzít v úvahu i progresi nádorového onemocnění.
Někteří kliničtí pracovnici doporučuji zvýšenou pozornost při podávání opioidů od hladiny
clearance kreatininu 59ml/min. Současně lze doporučit adjuvantní léky k dobré kontrole analgezie.
Opioidy zůstávají klíčovým analgetikem u nádorové bolesti a výskyt renální insuficience by neměl
vést k oddálení správné léčby opioidy.
Doporučení:
Tato doporučení jsou založena na klinické zkušenosti a opírají se o relevantní farmakologické studie
a tam, kde jsou dostupné, tak i o klinické údaje. Přesto pouze klinické údaje nejsou dostatečné k
formulaci souhrnných doporučených postupů. Doporučení jsou rozepsány v tabulce 6 a 7 podle
stupně renální insuficience. I když se literární přehled tímto přímo nezabývá, je zmíněno i užití
opioidů o dialyzovaných osob ( tabulka 8)
Tabulka 7
Doporučení k užívání opioidů u bolesti spojených s nádorovým onemocněním
Odhad glomerulární filtrace (GFR) <30ml/min ( terminální stadium renálního selhání, závážné
poškození ledvin) Výskyt renálního selhání by nemělo být důvodem k opožděnému nasazení
opioidů, pokud jsou u nádorové bolesti třeba)
Lék
Dávka a cesta podání
Poznámky
Fentanyl -I volba
U pacienta bez zkušenosti s opioidy
25 ug podkožně (s.c.) je
ekvivalentem 2mg morfinu (s.c.)
(v nižší dávce)
• 12,5- 25ug s.c. PRN
• 100-300 ug/24 hod jako s.c.
infuze
Při převodu z jiného opioidumůžete použít standardní tabulku
pro převod dávek, doporučujeme
snížit však dávku o 20%
Pokud užíváte více jak 2ml
PRN dávky může být injekce
bolestivá
Pokud je objem fentanylu příliš
velký pro infuzor, vyměňte
fentanyl za alfentanil
Lze použít formu pod jazyk
nebo na sliznici tváře, ale tyto
formy nejsou vhodné k titraci
dávek
Hlídejte toxicitu
Alfentanil
II. volba
Užití je podkožní ( má sílu ¼
Díky kratšímu poločasu účinku
dávky fenanylu ( tedy 100ug
je doporučen fentanyl, pokud
alfentanilu má přibližně sílu 25ug potřebné množství je přijatelné
fentanylu)
Krátký poločas účinku omezuje
jeho efektivitu jako PRN medikace
Tramadol
opatrností
užívat s
50mg každých 12 hodin
Hydromorfon užívat s
opatrností
•
•
•
•
•
U pacientů bez zkušenosti s
Dávka 0,5- 1,3mg je dána jako
opioidy 0,5-1,3mg á 6 hodin a PRN odraz variability a zvyklostí
Pokud je tolerován lze zvýšit na
dávkování v různých zemích
podání po 4 hodinách, pokud jsou
potřeba vyšší dávky vyměňte za
alfentanil v lineárním dávkovači k
lepší kontrola jak bolesti, tak
nežádoucích účinků.
Díky zpoždění nástupu a skončení aktivity by neměla být používána transdermální forma
podání pokud jsem nedosáhli dostatečné kontroly bolesti. I u stabilní kontroly bolesti je
třeba opatrnosti zvláště pro opožděnou toxicitu
Methadon by měl být používán jen těmi, kdo s ním mají zkušenost v léčbě bolesti, má
riziko akumulace a proto i u lidí bez renální insuficience by neměl být užíván
Buprenorfin, remifentanil a sufentanil potřebují ještě další hodnocení, zda jsou vhodné pro
užití u nádorové bolesti při renálním selhání a čeká se na další výzkum
Jestliže není dostupný alfentanil nebo fentanyl mohou být použity jiné opioidy a to buď v
redukované dávce nebo s prodlouženým intervalem. Jestliže není vhodné podávat PRN
terapii injekčně, na ústní sliznici nebo nasálně, pak by měly být s vědomím možné toxicity
použity jiné opioidy (v redukované dávce a prodlouženém dávkovacím intervalu)
PRN: pro re nata (u nás SOS medikace- rychlá medikace při průnikové bolesti- pozn.
překl.)
Základní body doporučení jsou následující:
- Víme, že všechny opioidy přinášejí riziko toxicity u renálního selhání, ale některé mohou
problémů způsobovat méně než druhé.
- Hodnocení renálních funkcí by mělo zahrnovat glomerulární filtraci a clearance kreatininu a ne jen
hladinu kreatinu v seru
- renální insuficience by neměla vést k zpoždění v nasazení opioidů u nádorové bolestivých
- Měly by být prováděny pravidelné kontroly hladiny bolesti a příznaků toxicity
. titrace dávky by se u některých opioidů měla provádět od nízké dávky a prodlouženého
dávkovacího intervalu
- je třeba vybírat adekvátní opioid, cestu podání ( a to na základě farmakologických a klinických
údajů)
- ostatní opioidy by měly být užívány jen pokud opioidy bez aktivních metabolitů nejsou dostupné a
nebo vhodné
- Léčba by měla být v přesném časovém sledu a ne jen podle potřeby
- Rodiny a pacient by měli být informováni o příznacích toxicity a požádáni o jejich sledování
Komu je doporučení určeno
Doporučeno je zacíleno na všechny lékaře a zdravotníky jak v nemocnicích, hospicech a
společnostech ať jsou zkušení v léčbě paliativní medicíny nebo léčbě nádorových onemocnění nebo
zkušenosti pozbývají. Doporučení by měla být vhodná pro jakoukoliv zemi pokud má danou
opioidní látku k dispozici. Samozřejmě mají doporučení omezení nákladovostí a nedostupností
některých látek.
Tabulka 8 Užití opioidů u dialyzovaných pacientů
Založeno na klinické zkušenosti a neformálním přehledu dostupných důkazů
Léčebná látka
Je dialyzovatelná?
Bezpečnost a údaje o účinku u
dialyzovaných pacientů
Fentanyl
Ne
Ano ( s opatrností)
Alfentanil
Ne
Omezené údaje
Methadon
Ne
Ano (s opatrností a jen lékaři,
majícími zkušenosti s
methadonem s v léčbě bolesti)
Tramadol
Ano
Ano (s opatrností, max
200mg/24 hodin)
Hydromorfon
Ano ( metabolit ale ne parentní Ano (s opatrností)
látka)
Morfin
Ano
Pokud možno neužívat
Kodein
Ano
Pokud možno neužívat
Oxycodon
Rozporuplné výsledky
Omezené údaje
Buprenorfin
Ne
Ano (s opatrností)
Remifentanil
Omezené údaje
Omezené údaje
Sufentanil
Omezené údaje
Omezené údaje
Jestli je opioid dialyzovatelný, či nikoliv je komplexnější problém a je třeba přitom uvažovat, zda
také metabolity jsou dialyzovatelné (mimo další faktory). Termín dialyzovatelný zde vyjadřuje, že
většina látky a jejích metabolitů může být dialýzou odstraněna. Skutečnost, že látka je
dialyzovatelná může být ovlivněna konkrétním pacientem a faktory vlastní dialýzy.
U renálního selhání by měla být terapie se všemi opioidy prováděna s opatrností a se zvážením o
potřebě prodloužení dávkovacího intervalu nebo snížení dávky
Důkazy zde uváděné jsou založeny na popisu jednotlivých případů a nejsou v této práci
systematicky zhodnoceny. Mezi klinickými nefrology se jednotlivé praxe liší.
Některé dialyzační membrány jsou schopny částečně eliminovat fentanyl.
Obecné poznámky
•
Kolem času dialýzy je může být třeba přidat další analgetikum. Dávkovací intervaly
nemusí být nutně měněny, ale vložená dávka navíc je někdy kolem doby dialýzy potřebná
•
Jakékoliv změny dávky vyžadují přísné kontroly účinnosti a bezpečnosti
•
Pethidin a dextropropoxyfen není možné pro léčbu nádorové bolest u renální insuficience
doporučit
Nezodpovězená otázka- budoucnost:
Existuje mnoho překážek ve výzkumu podávání opioidů u renální insuficience- rozeznání příznaků
související čistě s renální insuficiencí, komorbiditami a opioidy jedním každým a širokou
variabilitou ve farmakologických parametrech. Rozsáhlé randomizované a kontrolované studie jsou
sice možné, ale potenciálně komplikované. Je zde nebezpečí problému jak v praktickém designu
uspořádání studie, etickém posuzování jaký preparát a při jakém stupni renální insuficience by měl
být zkoušen. Pacienti s hladinou GFR mezi 15 a 59ml/min mohou být vhodnější k vstupu do studie.
Další možností je přesvědčovat výzkumné týmy, aby nevyřazovaly ze svých výzkumů opioidů
osoby s renální insuficiencí. Když si uvědomíme všechna tato úskalí, pak alternativou získání údajů
je využit sdílených multicentrických databází k shromáždění informací o užití opioidů a klinických
parametrech. Vhodné by bylo zapojit o kvalitativní data z názorů pacientů, schopnost vnímat
toxicitu opioidů u pacientů apod..
Finanční podpora:
SK byla hrazena z European Palliative Care Research Collaboration (EPCRC) podle programu EC
6. a díky oddělení paliativní medicíny University Bristol ve Velké Británii.
Střet zájmů:
Nebyl zjištěn.
Použitá literatura:
1. Launay-Vacher V, Oudard S, Janus N, Gligorov J, Pourrat X, Rixe O, et al. Prevalence of Renal
Insufficiency in cancer patients and implications for anticancer drug management: the renal
insufficiency and anticancer medications (IRMA) study. Cancer 2007; 110: 1376–1384.
2. de Lusignan S, Chan T, Stevens P, O’Donoghue D, Hague N, Dzregah B, et al. Identifying
patientswith chronic kidney disease from general practice computer records. Fam Pract 2005; 22:
234–241.
3. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney
disease:evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39(supplement
2): S1–S246.
4. Joint Specialty Committee on Renal Medicine of the Royal College of Physicians and the Renal
Association, and the Royal College of General Practitioners. Chronic Kidney Disease in adults: UK
guidelines for identification, management and referral. London: Royal College of Physicians,
2006.
5. Droney J, Levy J, Quigley C, Droney J, Levy J and Quigley C. Prescribing opioids in renal
failure. J Opioid Manage 2007; 3: 309–316. 6. Vidal L, Shavit M, Fraser A, Paul M and Leibovici l.
Systematic comparison of four sources of drug information regarding adjustment of dose for renal
function. Br Med J 2005; 331: 263–266.
7. Wong N and Jones H. An analysis of discharge drug prescribing amongst elderly patients with
renal impairment. Postgrad Med J 1998; 74: 422.
8. Atkins D, Best D, Briss P, Eccles M, Falck-Ytter Y, Flottorp S, et al. Grading quality of evidence
and strength of recommendations. Br Med J 2004; 328: 1490.
9. Atkins D, Eccles M, Flottorp S, Guyatt GH, Henry D, Hill S, et al. Systems for grading the
quality of evidence and the strength of recommendations I: critical appraisal of existing approaches
the GRADE Working Group. BMC Health Serv Res 2004; 4: 38.
10. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG and Group P. Preferred reporting items for
systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Br Med J 2009;
339: b2535.
11. Babul N, Darke AC and Hagen N. Hydromorphone metabolite accumulation in renal failure. J
Pain Symptom Manage 1995; 10: 184–186.
12. de Stoutz N, Bruera E and Suarez-Almazor M. Opioid rotation for toxicity reduction in terminal
cancer patients. J Pain Symptom Manage 1995; 10: 378–384.
13. Fainsinger R, Schoeller T, Boiskin M and Bruera E. Palliative care round: cognitive failure and
coma after renal failure in a patient receiving captopril and hydromorphone. J Palliat Care 1993; 9:
53–55.
14. Fainsinger R, MillerMand Bruera E. Morphine intoxication during acute reversible renal
insufficiency. J Palliat Care 1992; 8: 52–53.
15. Glare P, Walsh T and Pippenger C. Normorphine, a neurotoxic metabolite? Lancet 1990; 335:
725–726. 16. Goncalves F. Morphine toxicity in renal failure. J Opioid Manag 2006; 2: 174–176.
17. Hagen N and Swanson R. Strychnine-like multifocal myoclonus and seizures in extrememly
high-dose opioid administration: treatment strategies. J Pain Symptom Manage 1997; 14: 51–58.
18. Hagen N, Foley K, Cerbone D, Portenoy R and Inturrisi C. Chronic nausea and morphine-6glucuronide. J Pain Symptom Manage 1991; 6: 125–128.
19. Heiskanen T, Ruismaki P, Seppala T and Kalso E. Morphine or oxycodone in cancer pain? Acta
Oncol 2000; 39: 941–947.
20. Lotsch J, Zimmermann M, Darimont J, Marx C, Dudziak R, Skarke C, et al. Does the A118G
polymorphism at the mu-opioid receptor gene protect against morphine-6-glucuronide toxicity?
Anesthesiology 2002; 97: 814–819.
21. Mercadante S, Caligara M, Sapio M, Serretta R and Lodi F. Subcutaneous fentanyl infusion in a
patient with bowel obstruction and renal failure. J Pain Symptom Manage 1997; 13: 241–244.
22. Mercadante S, Ferrera P, Villari P, Casuccio A, Intravaia G, Mangione S, et al. Frequency,
indications, outcomes, and predictive factors of opioid switching in an acute palliative care unit. J
Pain Symptom Manage 2009; 37: 632–641.
23. Razaq M, Balicas M and Mankan N. Use of hydromorphone (Dilaudid) and morphine for
patients with hepatic and renal impairment. Am J Ther 2007; 14: 414–416.
24. Regnard C and Pelham A. Severe respiratory depression and sedation with transdermal fentanyl:
four case studies. Palliat Med 2003; 17: 714–716.
25. Regnard C and Twycross R. Metabolism of narcotics. Br Med J (Clin Res Ed) 1984; 288: 860.
26. Stiefel F and Morant R. Morphine intoxication during acute reversible renal insufficiency. J
Palliat Care 1991; 7: 45–47.
27. Wood M, Ashby M, Somogyi A and Fleming B. Neuropsychological and pharmacokinetic
assessment of hospice inpatients receiving morphine. J Pain Symptom Manage 1998; 16: 112–120.
28. Ashby M, Fleming B, Wood M and Somogyi A. Plasma morphine and glucuronide (M3G and
M6G) concentrations in hospice inpatients. J Pain Symptom Manage 1997; 14: 157–167.
29. Tiseo P, Thaler H, Lapin J, Inturrisi C, Portenoy R and Foley K. Morphine-6-glucuronide
concentrations and opioid-related side effects: a survey in cancer patients. Pain 1995; 61: 47–54.
30. Somogyi A, Nation R, Olweny C, Tsirgiotis P, Van Crugten J, Milne R, et al. Plasma
concentrations and renal clearance of morphine, Morphine-3-Glucuronide and Morphine-6Glucuronide in cancer patients receiving morphine. Clin Pharmacokinet 1993; 24: 413–420.
31. Klepstad P, Borchgrevink P, Dale O, Zahlsen K, Aamo T, Fayers P, et al. Routine drug
monitoring of serum concentrations of morphine, morphine-3-glucuronide and morphine-6glucuronide do not predict clinical observations in cancer patients. Palliat Med 2003; 17: 679–687.
32. Riley J, Ross J, Rutter D, Shah S, Gwilliam B, Wells A, et al. A retrospective study of the
association between haematological and biochemical parameters and morphine intolerance in
patients with cancer pain. Palliat Med 2004; 18: 19–24.
33. Riley J, Ross J, Rutter D, Wells A, Goller K, du Bois R, et al. No pain relief from morphine?
Individual variation in sensitivity to morphine and the need to switch to an alternative opioid in
cancer patients. Support Care Canc 2006; 14: 56–64.
34. Kirkham S and Pugh R. Opioid analgesia in uraemic patients. Lancet 1995; 345: 1185.
35. Urch C, Carr S and Minton O. A retrospective review of the use of alfentanil in a hospital
palliative care setting. Palliat Med 2004; 18: 516–519.
36. Kaiko R, Foley K, Grabinski P, Heidrich G, Rogers A, Inturrisi C, et al. Central nervous system
excitatory effects of meperidine in cancer patients. Ann Neurol 1983; 13: 180–185.
37. Mazzocato C, Beauverd M and Anwar D. Subcutaneous fentanyl in severly ill patients with
renal failure (abstract from the 4th Research Forum of the EAPC). Palliat Med 2006; 20: 301.
38. White C, Hardy J, Boyd A and Hall A. Subcutaneous sufentanil for palliative care patients in a
hospital setting. Palliat Med 2008; 22: 89–90.
39. Narabayashi M, Saijo Y, Takenoshita S, Chida M, Shimoyama N, Miura T, et al. Opioid rotation
from oral morphine to oral oxycodone in cancer patients with intolerable adverse effects: an openlabel trial. Jpn J Clin Oncol 2008; 38: 296–304.
40. Lee M, Leng M and Tiernan E. Retrospective study of the use of hydromorphone in palliative
care patients with normal and abnormal urea and creatinine. Palliat Med 2001; 15: 26–34.
41. Twomey F, Douglas C and Anthony A. A retrospective study of prescribing in palliative care
patients with renal failure (abstract from the 4th Research Forum of the EAPC). Palliat Med 2006;
20: 274.
42. Sackett D, Rosenberg W, Gray J, Haynes R and Richardson W. Evidence based medicine: what
it is and what it isn’t. Br Med J 1996; 312: 71–72.
43. Hanks G, Conno F, Cherny N, Hanna M, Kalso E, McQuay H, et al. Morphine and alternative
opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001; 84: 587–593.
44. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Control of pain in adults with cancer.
(Guideline No 106) Edinburgh: SIGN, 2008.
45. National Council for Hospice and Specialist Palliative Care Services. Guidance for managing
cancer pain in adults. London: National Council for Hospice and Specialist Palliative Care Services,
2003.
46. Twycross R and Wilcock A (eds) Palliative care formulary 2007; 3rd ed. Nottingham.
www.Palliativedrugs.com.
47. Fallon F, Cherny N and Hanks G. Opioid analgesic therapy. Oxford textbook of palliative
medicine, 4th ed. Oxford: Oxford University Press, 2010, pp.661–698.
48. Arnold RM, Verrico P, Davison SN, Arnold RM, Verrico P and Davison SN. Opioid use in renal
failure #161. J Palliat Med 2007; 10: 1403–1404.
49. Ashley C and Currie A. The renal drug handbook, 2nd ed. Oxford: Radcliffe Medical, 2004.
50. Barakzoy A and Moss A. Efficacy of the World Health Organisation analgesic ladder to treat
pain in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 3198–3203.
51. Bennett W, Aronoff G, Morrison G, Golper T, Pulliam J, Wolfson M, et al. Drug prescribing in
renal failure: dosing guidelines for adults. Am J Kidney Dis 1983; 3: 155–193.
52. Broadbent A, KhorKand Heaney A. Palliation and chronic renal failure: opioid and other
palliative medications - dosage guidelines. Progr Palliat Care 2003; 11: 183–190.
53. Davies G, Kingswood C and Street M. Pharmacokinetics of opioids in renal dysfunction. Clin
Pharmacokinet 1996; 31: 410–422.
54. Dean M. Opioids in renal failure and dialysis patients. J Pain Symptom Manage 2004; 28: 497–
504.
55. Douglas C, Murtagh F, Chambers E, Howse M, Ellershaw J, Douglas C, et al. Symptom
management for the adult patient dying with advanced chronic kidney disease: a review of the
literature and development of evidence-based guidelines by a United Kingdom Expert
Consensus Group. Palliat Med 2009; 23: 103–110.
56. Farrell R and Rich A. Analgesic use in patients with renal failure. Eur J Palliat Care 2000; 7:
201–205.
57. Ferro CJ, Chambers EJ and Davison SN. Management of pain in renal failure. In: Chambers EJ,
GermainMand Brown E (eds) Supportive care for the renal patient, 3rd ed. Oxford: Oxford
University Press, 2004, pp. 105–142.
58. Harris D. Pain management in patients with renal impairment. Eur J Palliat Care 2008; 15: 214–
216.
59. Kurella M, Bennett W and Chertow G. Analgesia in patients with ESRD: a review of available
evidence. Am J Kidney Dis 2003; 42: 217–228.
60. Laegreid I and Hallon S. Renal failure in palliative care patients. Eur J Palliat Care 2008; 15:
58–62.
61. Launay-Vacher V, Karie S, Fau J-B, Izzedine H and Deray G. Treatment of pain in patients with
renal insufficiency: the World Health Organization three-step ladder adapted. J Pain 2005; 6: 137–
148.
62. Murphy E. Acute pain management pharmacology for the patient with concurrent renal or
hepatic disease. Anaesth Intensive Care 2005; 33: 311–322.
63. Murtagh F, Addington-Hall J, Donohoe P and Higginson I. Symptom management in patients
with established renal failure managed without dialysis. Edtna Erca J 2006; 32: 93–98.
64. Murtagh F, Chai M, Donohoe P, Edmonds P and Higginson I. The use of opioid analgesia in
end-stage renal disease patientsmanagedwithout dialysis: recommendations for practice. J Pain Pall
Care Pharmacother 2007; 21: 5–16.
65. Robson P. The use of opioids in palliative care patients with renal failure. CME Canc Med
2004; 2: 40–48.
66. Schug SA and Morgan J. Treatment of cancer pain: special considerations in patients with renal
disease. Am J Canc 2004; 3: 247–256.
67. Smith M. Neuroexcitatory effects of morphine and hydromorphone: evidence implicating the 3glucuronide metabolites. Clin Exp Pharmacol Physiol 2000; 27: 524–528.
68. Wolfert A and Sica D. Narcotic usage in renal failure. Int J Artif Organs 1988; 11: 411–415.
69. Davison S and Ferro C. Management of pain in chronic kidney disease. Progr Palliat Care 2009;
17: 186–195.
70. World Health Organization. Cancer pain relief. Geneva: World Health Organisation, 1996.
71. National LCP renal steering group. Guidelines for LCP drug prescribing in advanced chronic
kidney disease. 2008. http:// www.dh.gov.uk/en/Publicationsandstatistics/Publications/
PublicationsPolicyAndGuidance/DH_085320.
72. Chan G, Matzke G, Chan G and Matzke G. Effects of renal insufficiency on the
pharmacokinetics and pharmacodynamics of opioid analgesics. Drug Intell Clin Pharm
1987; 21: 773–783.
73. Coller J, Christrup L and Somogyi A. Role of active metabolites in the use of opioids. Eur J Clin
Pharmacol 2009; 65: 121–139.
74. Mercadante S and Arcuri E. Opioids and renal function. J Pain 2004; 5: 2–19.
75. Mercadante S. The role of morphine glucuronides in cancer pain. Palliat Med 1999; 13: 95–104.
76. Skarke C, Geisslinger G and Lotsch J. Is morphine-3- glucuronide of therapeutic relevance?
Pain 2005; 116: 177–180.
77. Verbeeck R, Branch R and Wilkinson G. Drug metabolites in renal failure: pharmacokinetic and
clinical implications. Clin Pharmacokinet 1981; 6: 329–345.
78. Zaw-Tun N and Bruera E. Active metabolites of morphine. J Palliat Care 1992; 8: 48–50.
79. Salisbury E, Game D, Al-Shakarchi I, Chan M, Fishman L, Tookman L, et al. Changing practice
to improve pain control for renal patients. Postgrad Med J 2009; 85: 30–33.
80. Sawe J. High-dose morphine and methadone in cancer patients. Clinical pharmacokinetic
considerations of oral treatment. Clin Pharmacokinet 1986; 11: 87–106.
81. Sawe J, Kager L, Svensson Eng JO and Rane A. Oral morphine in cancer patients: in vivo
kinetics and in vitro hepatic glucuronidation. Br J Clin Pharmacol 1985; 19: 495–501.
82. Yeh S, Gorodetzky C and Krebs H. Isolation and identification of morphine 3- and 6glucuronides, morphine 3,6-diglucuronide, morphine 3-ethereal sulfate, normorphine,
and normorphine 6-glucuronide as morphine metabolites in humans. J Pharm Sci 1977; 66: 1288–
1293.
83. Bodenham A, Quinn K and Park G. Extrahepatic morphine metabolism in man during the
anhepatic phase of orthotopic liver transplantation. Br J Anaesth 1989; 63: 380–384.
84. Mazoit J, Sandouk P, Scherrmann J and Roche A. Extrahepatic metabolism of morphine occurs
in humans. Clin Pharmacol Ther 1990; 48: 613–618.
85. Tukey R and Strassburg C. Human UDP-glucuronosyltransferases: metabolism, expression, and
disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2000; 40: 581–616.
86. D’Honneur G, Gilton A, Sandouk P, Scherrmann JM and Duvaldestin P. Plasma and
cerebrospinal fluid concentrations of morphine and morphine glucuronides after oral morphine. The
influence of renal failure. Anesthesiology 1994; 81: 87–93.
87. Portenoy R, Khan E, Layman M, Lapin J, Malkin MG, Foley K, et al. Chronic morphine
therapy for cancer pain: plasma and cerebrospinal fluid morphine and morphine- 6-glucuronide
concentrations. Neurology 199; 41: 1457–1461.
88. Sear J, Moore A, Hunniset A, Baldwin D, Allen M, Hand C, et al. Morphine kinetics and kidney
transplantation: morphine removal is influenced by renal ischemia. Anesth Analg 1985; 64: 1065–
1070.
89. Ball M, McQuay H, Moore R, Allen M, Fisher A, Sear J, et al. Renal failure and the use of
morphine in intensive care. Lancet 1985; 1: 784–786.
90. Milne R, Nation R, Somogyi A, Bochner F and Griggs W. The influence of renal function on the
renal clearance of morphine and its glucuronide metabolites in intensivecare patients. Br J Clin
Pharmacol 1992; 34: 53–59.
91. ShellyMand Park G. Renal failure and use of morphine in intensive care. Lancet 1985; 1: 1100.
92. Aitkenhead A, Vater M, Achola K, Cooper C and Smith G. Pharmacokinetics of single-dose i.v.
morphine in normal volunteers and patients with end-stage renal failure. Br J Anaesth 1984; 56:
813–819.
93. Angst M, BuhrerMand Lotsch J. Insidious intoxication after morphine treatment in renal failure:
delayed onset of morphine-6-glucuronide action. Anesthesiology 2000; 92: 1473–1476.
94. Bodd E, Jacobsen D, Lund E, Ripel A, Morland J, Wiik-Larsen E, et al. Morphine-6glucuronide might mediate the prolonged opioid effect of morphine in acute renal failure. Hum Exp
Toxicol 1990; 9: 317–321.
95. Chauvin M, Sandouk P, Scherrmann JM, Farinotti R, Strumza P, Duvaldestin P, et al. Morphine
pharmacokinetics in renal failure. Anesthesiology 1987; 66: 327–331.
96. Hanna M, D’Costa F, Peat S, Fung C, Venkat N, Zilkha T, et al. Morphine-6-glucuronide
disposition in renal impairment. Br J Anaesth 1993; 70: 511–514.
97. Hasselstrom J, Berg U, Lofgren A and Sawe J. Long lasting respiratory depression induced by
morphine-6- glucuronide? Br J Clin Pharmacol 1989; 27: 515–518.
98. Klepstad P, Dale O, Kaasa S, Zahlsen K, Aamo T, Fayers P, et al. Influences on serum
concentrations of morphine, M6G and M3G during routine clinical drug monitoring: a prospective
survey in 300 adult cancer patients. Acta Anaesthesiol Scand 2003; 47: 725–731.
99. Lotsch J, Skarke C, Grosch S, Darimont J, Schmidt H, Geisslinger G, et al. The polymorphism
A118G of the human mu-opioid receptor gene decreases the pupil constrictory effect of morphine6-glucuronide but not that of morphine. Pharmacogenetics 2002; 12: 3–9.
100. McQuay H, Carroll D, Faura C, Gavaghan D, Hand C and Moore R. Oral morphine in cancer
pain: Influences on morphine and metabolite concentration. Clin Pharmacol Ther 1990; 48: 236–
244.
101. Osborne R, Joel S and Slevin M. Morphine intoxication in renal failure; the role of morphine6-glucuronide. Br Med J (Clin Res Ed) 1986; 292: 1548–1549.
102. Owen PJ H, Ilsley A, Hawkins R, Arfeen Z and Tordoff K. Variable dose patient controlled
analgesia. A preliminary report. Anaesthesia 1995; 50: 855–857.
103. Pauli-Magnus C, Hofmann U, Mikus G, Kuhlmann U and Mettang T. Pharmacokinetics of
morphine and its glucuronides following intravenous administration of morphine in patients
undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant 1999;
14: 903–909.
104. Portenoy R, Foley K, Stulman J, Khan E, Adelhardt J, Layman M, et al. Plasma morphine and
morphine-6-glucuronide during chronic morphine therapy for cancer pain: plasma profiles, steadystate concentrations and the consequences of renal failure. Pain 1991; 47: 13–19.
105. Sawe J and Odar-Cederlof I. Kinetics of morphine in patients with renal failure. Eur J Clin
Pharmacol 1987; 32: 377–382.
106. Sawe J, Svensson J and Odar-Cederlof I. Kinetics of morphine in patients with renal failure.
Lancet 1985; 2: 211.
107. Wolff J, Bigler D, Christensen C, Rasmussen S, Andersen H, Tonnesen K, et al. Influence of
renal function on the elimination of morphine and morphine glucuronides. Eur J Clin Pharmacol
1988; 34: 353–357.
108. Lasagna L and De Kornfeld TJ. Analgesic potency of normorphine in patients with
postoperative pain. J Pharmacol Exp Ther 1958; 124: 260–263.
109. Suzuki N, Kalso E and Rosenberg PH. Intrathecal morphine-3-glucuronide does not
antagonize spinal antinociception by morphine or morphine-6-glucuronide in rats. Eur J Pharmacol
1993; 249: 247–250.
110. Gong L, Hedner J and Bjorkman R. Morphine-3-glucuronide may functionally antagonize
morphine-6-glucuronide induced antinociception and ventilatory depression in the rat. Pain 1992;
48: 249–255.
111. Smith M, Watt J and Cramond T. Morphine-3-glucuronide– a potent antagonist of morphine
analgesia. Life Sci 1990; 47: 579–585.
112. Loser S, Meyer J, Freudenthaler S, Sattler M, Desel C, Meineke I, et al. Morphine-6-O-beta-Dglucuronide but not morphine-3-O-beta-D-glucuronide binds to mu-, delta- and kappa- specific
opioid binding sites in cerebral membranes. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1996; 354:
192–197.
113. Mignat C, Wille U and Ziegler A. Affinity profiles of morphine, codeine, dihydrocodeine and
their glucuronides at opioid receptor subtypes. Life Sci 1995; 56: 793–799.
114. Shimomura K, Kamata O, Ueki S, Ida S and Oguri K. Analgesic effect of morphine
glucuronides. Tohoku J Exp Med 1971; 105: 45–52.
115. Ulens C, Baker L, Ratka A, Waumans D and Tytgat J. Morphine-6beta-glucuronide and
morphine-3-glucuronide, opioid receptor agonists with different potencies. Biochem Pharmacol
2001; 62: 1273–1282.
116. Penson R, Joel S, Bakhshi K, Clark S, Langford R, Slevin M, et al. Randomized placebocontrolled trial of the activity of the morphine glucuronides. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 667–
676.
117. Penson R, Joel S, Clark S, Gloyne A and Slevin M. Limited phase I study of morphine-3glucuronide. J Pharm Sci 2001; 90: 1810–1816.
118. Bartlett S, Cramond T and Smith MT. The excitatory effects of morphine-3-glucuronide are
attenuated by LY274614, a competitive NMDA receptor antagonist, and by midazolam, an agonist
at the benzodiazepine site on the GABAA receptor complex. Life Sci 1994; 54: 687–694.
119. Labella F, Pinsky C and Havlicek V. Morphine derivatives with diminished opiate receptor
potency show enhanced central excitatory activity. Brain Res 1979; 174: 263–271.
120. Buetler T, Wilder-Smith O, Wilder-Smith C, Aebi S, Cerny T and Brenneisen R. Analgesic
action of i.v. morphine- 6-glucuronide in healthy volunteers. Br J Anaesth 2000; 84: 97–99.
121. Cann C, Curran J, Milner T and Ho B. Unwanted effects of morphine-6-glucoronide and
morphine. Anaesthesia 2002; 57: 1200–1203.
122. Hanna M, Elliott K and Fung M. Randomized, doubleblind study of the analgesic efficacy of
morphine-6-glucuronide versus morphine sulfate for postoperative pain in major surgery.
Anesthesiology 2005; 102: 815–821.
123. Osborne R, Joel S, Trew D and Slevin M. Analgesic activity of morphine-6-glucuronide.
Lancet 1988; 1: 828.
124. Osborne R, Thompson P, Joel S, Trew D, Patel N, Slevin M, et al. The analgesic activity of
morphine-6- glucuronide. Br J Clin Pharmacol 1992; 34: 130–138.
125. Romberg R, van Dorp E, Hollander J, Kruit M, Binning A, Smith T, et al. A randomized,
doubleblind, placebo-controlled pilot study of IV morphine- 6-glucuronide for postoperative pain
relief after knee replacement surgery. Clin J Pain 2007; 23: 197–203.
126. Sjogren P, Dragsted L and Christensen CB. Myoclonic spasms during treatment with high
doses of intravenous morphine in renal failure. Acta Anaesthesiol Scand 1993; 37: 780–782.
127. Sjogren P, Thunedborg LP, Christrup L, Hansen SH and Franks J. Is development of
hyperalgesia, allodynia and myoclonus related to morphine metabolism during
long-term administration? Six case histories. Acta Anaesthesiol Scand 1998; 42: 1070–1075.
128. Faura C, Moore R, Horga J, Hand C and McQuay H. Morphine and morphine-6-glucuronide
plasma concentrations and effect in cancer pain. J Pain Symptom Manage 1996; 11: 95–102.
129. Gretton S, Ross J and Riley J. Morphine and metabolite levels predict response to morphine
(abstract from the 4th Research Forum of the EAPC). Palliat Med 2006; 20: 257.
130. Morita T, Tei Y, Tsunoda J, Inoue S and Chihara S. Increased plasma morphine metabolites in
terminally ill cancer patients with delirium: an intra-individual comparison. J Pain Symptom
Manage 2002; 23: 107–113.
131. Quigley C, Joel S, Patel N, Baksh A and Slevin M. Plasma concentrations of morphine,
morphine-6-glucuronide and morphine-3-glucuronide and their relationship with analgesia and side
effects in patients with cancer-related pain. Palliat Med 2003; 17: 185–190.
132. Chen Z, Somogyi A, Reynolds G and Bochner F. Disposition and metabolism of codeine after
single and chronic doses in one poor and seven extensive metabolisers. Br J Clin Pharmacol 1991;
31: 381–390.
133. Guay D, Awni W, Halstenson C, Findlay J, Opsahl J, Abraham P, et al. Pharmacokinetics of
codeine after single- and multiple-oral-dose administration to normal volunteers. J Clin Pharmacol
1987; 27: 983–987.
134. Alvan G, Bechtel P, Iselius L and Gundert-Remy U. Hydroxylation polymorphisms of
debrisoquine and mephenytoin in European populations. Eur J Clin Pharmacol 1990; 39: 533–537.
135. Bachs L, Skurtveit S and Morland J. Codeine and clinical impairment in samples in which
morphine is not detected. Eur J Clin Pharmacol 2003; 58: 785–789.
136. Eckhardt K, Li S, Ammon S, Schanzle G, Mikus G and Eichelbaum M. Same incidence of
adverse drug events after codeine administration irrespective of the genetically determined
differences in morphine formation. Pain 1998; 76: 27–33.
137. Lotsch J, Skarke C, Schmidt H, Rohrbacher M, Hofmann U, Schwab M, et al. Evidence for
morphineindependent central nervous opioid effects after administration of codeine: contribution of
other codeine metabolites. Clin Pharmacol Ther 2006; 79: 35–48.
138. Schmidt H, Vormfelde Sv, Klinder K, Gundert-Remy U, Gleiter CH, Skopp G, et al. Affinities
of dihydrocodeine and its metabolites to opioid receptors. Pharmacol Toxicol 2002; 91: 57–63.
139. Barnes J, Goodwin F, Barnes J and Goodwin F. Dihydrocodeine narcosis in renal failure. Br
Med J (Clin Res Ed) 1983; 286: 438–439.
140. Barnes J, Williams A, Tomson M, Toseland P, Goodwin F, Barnes J, et al. Dihydrocodeine in
renal failure: further evidence for an important role of the kidney in the handling of opioid drugs. Br
Med J (Clin Res Ed) 1985; 290: 740–742.
141. Barnes J, Williams A, Toseland P, Goodwin F, Barnes J, Williams A, et al. Opioid drugs and
renal failure. Lancet 1984; 2: 748.
142. Park G, Shelly M, Quinn K and Roberts P. Dihydrocodeine–a reversible cause of renal failure?
Eur J Anaesthesiol 1989; 6: 303–314.
143. Redfern N. Dihydrocodeine overdose treated with naloxone infusion. Br Med J (Clin Res Ed)
1983; 287: 751–752.
144. Rook E, Huitema A, van den Brink W, van Ree J and Beijnen J. Pharmacokinetics and
pharmacokinetic variability of heroin and its metabolites: review of the literature.
Curr Clin Pharmacol 2006; 1: 109–118.
145. Holland D and Steinberg M. Electrophysiologic properties of propoxyphene and
norpropoxyphene in canine cardiac conducting tissues in vitro and in vivo. Toxicol
Appl Pharmacol 1979; 47: 123–133.
146. Lund-Jacobsen H. Cardio-respiratory toxicity of propoxyphene and norpropoxyphene in
conscious rabbits. Acta Pharmacologica et Toxicologica 1978; 42: 171–178.
147. Nickander R, Smits S and Steinberg M. Propoxyphene and norpropoxyphene: pharmacologic
and toxic effects in animals. J Pharmacol Exp Ther 1977; 200: 245–253.
148. Verebely K and Inturrisi C. Disposition of propoxyphene and norpropoxyphene in man after a
single oral dose. Clin Pharmacol Ther 1974; 15: 302–309.
149. Gibson T, Giacomini K, Briggs W, Whitman W and Levy G. Propoxyphene and
norpropoxyphene plasma concentrations in the anephric patient. Clin Pharmacol Ther 1980; 27:
665–670.
150. Giacomini K, Gibson T and Levy G. Effect of hemodialysis on propoxyphene and
norpropoxyphene concentrations in blood of anephric patients. Clin Pharmacol Ther 1980; 27: 508–
514.
151. Gilbert P and Martin W. Antagonism of the convulsant effects of heroin, d-propoxyphene,
meperidine, normeperidine and thebaine by naloxone in mice. J Pharmacol Exp Ther 1975; 192:
538–541.
152. Hochman M. Meperidine-associated myoclonus and seizures in long-term hemodialysis
patients. Ann Neurol 1983; 14: 593.
153. Miller J and Anderson H. The effect of N-demethylation on certain pharmacologic actions of
morphine, codeine, and meperidine in the mouse. J Pharmacol Exp Ther 1954; 112: 191–196.
154. Szeto H, Inturrisi C, Houde R, Saal S, Cheigh J, Reidenberg M, et al. Accumulation of
normeperidine, an active metabolite of meperidine, in patients with renal failure of cancer. Ann
Intern Med 1977; 86: 738–741.
155. Hassan H, Bastani B and Gellens M. Successful treatment of normeperidine neurotoxicity by
hemodialysis. Am J Kidney Dis 2000; 35: 146–149.
156. Odar-Cederlof I, Boreus L, Bondesson U, Holmberg L and Heyner L. Comparison of renal
excretion of pethidine (meperidine) and its metabolites in old and young patients. Eur J Clin
Pharmacol 1985; 28: 171–175.
157. Tang R, Shinomura S and Rotblatt M. Meperidine induced seizure in sickle cell patients. Hosp
Formulary 1980; 15: 764–772.
158. Jiraki K. Lethal effects of normeperidine. Am J Forensic Med Pathol 1992; 13: 42–43.
159. Pryle B, Grech H, Stoddart P, Carson R, O’Mahoney T and Reynolds F. Toxicity of
norpethidine in sickle cell crisis. Br Med J 1992; 304: 1478–1479.
160. Reutens D, Stewart-Wynne E, Reutens D and Stewart- Wynne E. Norpethidine induced
myoclonus in a patient with renal failure. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1989; 52: 1450–1451.
161. Stock S, Catalano G and Catalano M. Meperidine associated mental status changes in a patient
with chronic renal failure. J Fla Med Assoc 1996; 83: 315–319.
162. Armstrong P and Bersten A. Normeperidine toxicity. Anesth Analg 1986; 65: 536–538.
163. Afshari R and Ghooshkhanehee H. Tramadol overdose induced seizure, dramatic rise of CPK
and acute renal failure. J Pak Med Assoc 2009; 59: 178.
164. Lintz W, Erlacin S, Frankus E and Uragg H. [Biotransformation of tramadol in man and animal
(author’s transl)]. ArzneimittelForschung (English Abstract) 1981; 31: 1932–1943.
165. Bamigbade T and Langford R. The clinical use of tramadol hydrochloride. Pain Rev 1998; 5:
155–182.
166. Izzedine H, Launay-Vacher V, Abbara C, Aymard G, Bassilios N, Deray G, et al.
Pharmacokinetics of tramadol in a hemodialysis patient. Nephron 2002; 92: 755–756.
167. Stamer U, Stuber F, Muders T and Musshoff F. Respiratory depression with tramadol in a
patient with renal impairment and CYP2D6 gene duplication. Anesth Analg 2008; 107: 926–929.
168. Lee C, McTavish D and Sorkin E. Tramadol. A preliminary review of its pharmacodynamic
and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in acute and chronic pain states. Drugs
1993; 46: 313–340.
169. Sevcik J, Nieber K, Driessen B and Illes P. Effects of the central analgesic tramadol and its
main metabolite, O- desmethyltramadol, on rat locus coeruleus neurones. Br J Pharmacol 1993;
110: 169–176.
170. Barnung S, Treschow M and Borgbjerg F. Respiratory depression following oral tramadol in a
patient with impaired renal function. Pain 1997; 71: 111–112.
171. Dayer P, Collart L and Desmeules J. The pharmacology of tramadol. Drugs 1994; 47(Suppl 1):
3–7.
172. Poyhia R, Seppala T, Olkkola K and Kalso E. The pharmacokinetics and metabolism of
oxycodone after intramuscular and oral administration to healthy subjects. Br J Clin Pharmacol
1992; 33: 617–621.
173. Kirvela M, Lindgren L, Seppala T and Olkkola K. The pharmacokinetics of oxycodone in
uremic patients undergoing renal transplantation. J Clin Anesth 1996; 8: 13–18.
174. Kaiko R, Benziger D, Cheng C, Hou Y and Grandy R. Clinical pharmacokinetics of controlledrelease oxycodone in renal impairment. Clin Pharmacol Ther 1996; 59: 130.
175. Aqua K, Gimbel J, Singla N, Ma T, Ahdieh H and Kerwin R. Efficacy and tolerability of
oxymorphone immediate release for acute postoperative pain after abdominal surgery: a
randomized, double-blind, active- and placebo-controlled, parallel-group trial. Clin Ther 2007; 29:
1000–1012.
176. Cheng C, Hsin L, Lin Y, Tao P and Jong T. N-cubylmethyl substituted morphinoids as novel
narcotic antagonists. Bioorg Med Chem 1996; 4: 73–80.
177. Gabrail N, Dvergsten C and Ahdieh H. Establishing the dosage equivalency of oxymorphone
extended release and oxycodone controlled release in patients with cancer pain: a randomized
controlled study. Curr Med Res Opin 2004; 20: 911–918.
178. Leow K and Smith M. The antinociceptive potencies of oxycodone, noroxycodone and
morphine after intracerebroventricular administration to rats. Life Sci 1994; 54:
1229–1236.
179. Fitzgerald J. Narcotic analgesics in renal failure. Conn Med 1991; 55: 701–704.
180. Foral P, Ineck J and Nystrom K. Oxycodone accumulation in a hemodialysis patient. South
Med J 2007; 100: 212–214.
181. Cone E, Phelps B and Gorodetzky C. Urinary excretion of hydromorphone and metabolites in
humans, rats, dogs, guinea pigs and rabbits. J Pharm Sci 1977; 12: 1709–1713.
182. Cone E and Darwin W. Simultaneous determination of hydromorphone, hydrocodone and
their 6alpha- and 6beta-hydroxy metabolites in urine using selected ion recording with methane
chemical ionization. Biomed Mass Spectrom 1978; 5: 291.
183. Zheng M, McErlane K and Ong M. Hydromorphone metabolites: isolation and identification
from pooled urine samples of a cancer patient. Xenobiotica 2002; 32: 427–439.
184. Babul N and Darke A. Putative role of hydromorphone metabolites in myoclonus. Pain 1992;
51: 260–261.
185. Davison S and Mayo P. Pain management in chronic kidney disease: the pharmacokinetics and
pharmacodynamics of hydromorphone and hydromorphone-3-glucuronide in hemodialysis patients.
J Opioid Manage 2008; 4: 335–336.
186. Hagen N, Thirlwell M, Dhaliwal H, Babul N, Harsanyi Z, Darke A, et al. Steady-state
pharmacokinetics of hydromorphone and hydromorphone-3-glucuronide in cancer patients after
immediate and controlled-release hydromorphone. J Clin Pharmacol 1995; 35: 37–44.
187. Clemens K and Klaschik E. Morphine and hydromorphone in palliative care patients with renal
impairment.´Anasthesiol Intensivmedizin 2009; 50: 70–76. ((abstract).
188. Kress H. Clinical update on the pharmacology, efficacy and safety of transdermal
buprenorphine. Eur J Pain 2009; 13: 219–230.
189. Cone E, Gorodetzky C, Yousefnejad D, Buchwald W and Johnson R. The metabolism and
excretion of buprenorphine in humans. Drug Metab Dispos 1984; 12: 577–581.
190. Ohtani M, Kotaki H, Uchino K, Sawada Y and Iga T. Pharmacokinetic analysis of
enterohepatic circulation of buprenorphine and its active metabolite, norbuprenorphine,
in rats. Drug Metab Dispos 1994; 22: 2–7.
191. Hand C, Sear J, Uppington J, Ball M, McQuay H, Moore R, et al. Buprenorphine disposition in
patients with renal impairment: single and continuous dosing, with special reference to metabolites.
Br J Anaesth 1990; 64: 276–282.
192. Ohtani M, Kotaki H, Sawada Y and Iga T. Comparative analysis of buprenorphine- and
norbuprenorphine- induced analgesic effects based on pharmacokinetic- pharmacodynamic
modeling. J Pharmacol Exp Ther 1995; 272: 505–510.
193. Ohtani M, Kotaki H, Nishitateno K, Sawada Y and Iga T. Kinetics of respiratory depression in
rats induced by buprenorphine and its metabolite, norbuprenorphine. J Pharmacol Exp Ther 1997;
281: 428–433.
194. Megarbane B, Marie N, Pirnay S, Borron SW, Gueye P, Risede P, et al. Buprenorphine is
protective against the depressive effects of norbuprenorphine on ventilation. Toxicol Appl
Pharmacol 2006; 212: 256–267.
195. Summerfield R, Allen M, Moore R, Sear J and McQuay H. Buprenorphine in end stage renal
failure. Anaesthesia 985; 40: 914.
196. Filitz J, Griessinger N, Sittl R, Likar R, Schuttler J, Koppert W, et al. Effects of intermittent
hemodialysis on buprenorphine and norbuprenorphine plasma concentrations in chronic pain
patients treated with transdermal buprenorphine. Eur J Pain 2006; 10: 743–748.
197. Boger R. Renal impairment: a challenge for opioid treatment? The role of buprenorphine.
Palliat Med 2006; 20(Suppl 1): s17–s23.
198. Labroo R, Paine M, Thummel K and Kharasch E. Fentanyl metabolism by human hepatic and
intestinal cytochrome P450 3A4: implications for interindividual variability in disposition, efficacy,
and drug interactions. Drug Metab Dispos 1997; 25: 1072–1080.
199. Goromaru T, Matsuura H, Yoshimura N, Miyawaki T, Sameshima T, Miyao J, et al.
Identification and quantitative determination of fentanyl metabolites in patients by gas
chromatography–mass spectrometry. Anesthesiology 1984; 61: 73–77.
200. Miller R, Peterson G, Abbott F, Maddocks I, Parker D and McLean S. Plasma concentrations
of fentanyl with subcutaneous infusion in palliative care patients. Br J Clin Pharmacol 1995; 40:
553–556.
201. Meuldermans RVPA, Hendricks J, Woestenborghs R, Lauwers W and Heykants J. Alfentanil
pharmacokinetics and metabolism in humans. Anaesthesiology 1988;
69: 527–534.
202. Hill H, Coda B, Mackie A and Iverson K. Patient-controlled analgesic infusions: alfentanil
versus morphine. Pain 1992; 49: 301–310.
203. Kissin I, Bright C and Bradley Jr E. Acute tolerance to continuously infused alfentanil: the role
of cholecystokinin and N-methyl-D-aspartate-nitric oxide systems. Anesth Analg 2000; 91: 110–
116.
204. Inturrisi C, Colburn W, Kaiko R, Houde R and Foley K. Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of methadone in patients with chronic pain. Clin Pharmacol Ther
1987; 41: 392–401.
205. Inturrisi C and Verebely K. The levels of methadone in the plasma in methadone maintenance.
Clin Pharmacol Ther 1972; 13: 633–637.
206. Inturrisi C and Verebely K. Disposition of methadone in man after a single oral dose. Clin
Pharmacol Ther 1972; 13: 923–930.
207. Pohland A, Boaz H and Sullivan H. Synthesis and identification of metabolites resulting from
the biotransformation of DL-methadone in man and in the rat. J Med Chem 1971; 14: 194–197.
208. Lotsch J, Skarke C, Wieting J, Oertel B, Schmidt H, Brockmoller J, et al. Modulation of the
central nervous effects of levomethadone by genetic polymorphisms potentially affecting its
metabolism, distribution, and drug action. Clin Pharmacol Ther 2006; 79: 72–89.
209. Wilhelm W and Kreuer S. The place for short-acting opioids: special emphasis on remifentanil.
Crit Care 2008; 12(Suppl 3): S5.
210. Hoke J, Shlugman D, Dershwitz M, Michalowski P, Malthouse-Dufore S, Connors P, et al.
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil in persons with renal failure compared
with healthy volunteers. Anesthesiology 1997; 87: 533–541.
211. Pitsiu M, Wilmer A, Bodenham A, Breen D, Bach V, Bonde J, et al. Pharmacokinetics of
remifentanil and its major metabolite, remifentanil acid, in ICU patients with renal impairment. Br J
Anaesth 2004; 92: 493–503.
212. Shlugman DDS, Dershwitz M, Michalowski P, Hoke J, Muir K, Roscow C, et al. Respiratory
effects of remifentanil in subjects with severe renal impairment compared to matched controls.
Anesthesiology 1994; 81: A1417.
213. Hoke J, Cunningham F, James M, Muir K and Hoffman W. Comparative pharmacokinetics and
pharmacodynamics of remifentanil, its principle metabolite (GR90291) and alfentanil in dogs. J
Pharmacol Exp Ther 1997; 281: 226–232.
214. James M. Remifentanil and anesthesia for the future. Exp Opin Invest Drugs 1994; 3: 331–
340.
215. Wiggum D, Cork R, Weldon S, Gandolfi A and Perry D. Postoperative respiratory depression
and elevated sufentanil levels in a patient with chronic renal failure. Anesthesiology 1985; 63: 708–
710.
216. Good P, Jackson K, Brumley D and Ashby M. Intranasal sufentanil for cancer-associated
breakthrough pain. Palliat Med 2009; 23: 54–58.
217. Hanes S, Franklin M, Kuhl D and Headley A. Prolonged opioid antagonism with naloxone in
chronic renal failure. Pharmacotherapy 1999; 19: 897–901. 552 Palliative Medicine 25(5)
Copyright of Palliative Medicine is the property of Sage Publications, Ltd. and its content may not
be copied or´emailed to multiple sites or posted to a listserv without the copyright holder's express
written permission. However, users may print, download, or email articles for individual us
Schémata metabolismu vybraných opioidních analgetik s poznačením aktivity jejich metabolitů:
Alfentanil:
AMX= N-phenyl-propionamid,
Oba metabolity mají minimální nebo žádnou analgetickou aktivitu stejně jako toxickou potenciální
aktivitu
Morfin:
I když morfin-6-glukuronid tvoří méně jak 10% metabolitů morfinu, jeho afinita k receptoru mí
dosahuje až 500 násobku parentní látky- morfinu, je považován ze velmi aktivní metabolit a renální
41
poškození několikrát zvyšuje jeho plazmatické hladiny. Normorfin má sice ještě nižší zastoupení v
metabolismu morfinu, je však na mí receptorech s asi 50x silnější afinitou než morfin a může se
také při renální insuficienci hromadit. Analgetická aktivita Morfin-3-glukuronidu nebyla prokázána.
Tramadol:
Metabolity tramadolu mají sice analgetickou aktivitu a O-desmethyltramadol má dokonce 400x
vyšší afinitu k mí receptoru, než parentní látk,a přesto ani při renálním sleháí nebyl popsán případ
toxicity tramadolu.
Fentanyl
Hlavním metabolitem fentanylu je hydroxy-nor fentanyl ( až 55%)- nemá však jakož i ostatní
metabolity žádnou biologickou aktivitu a při renální insuficienci nedochází k toxicitě.
42
Buprenorfin:
N-nor-buprenorfin jako hlavní metabolit buprenorfinu je sice analgeticky aktivní, ale vzhledem k
tomu, že přes 70% parentní látky se beze změny vylučuje stolicí, není renální insuficience výraznou
překážkou v podávání burprenorfinu.
Pethidin:
43
Pethidin je obecně jednou z nejrizikovějších opioidních látek a to nejen pro extenzivní
metabolismus na neutotoxický norpethidin, ale i pro závislost na renální exkreci a v neposlední řadě
pro krátkou dobu působení kolem 1-3 hodin. U renální insuficience jej nelze doporučit k užívání.
Protože mnohé opioidy využívají v metabolismu hlavně dvou podrodin cytochromu P450 a to
CYP4503A4 a CYP4502D6 neuškodí si v rámci potenciálních lékových inetrakcí zopakovat možné
induktory CYP3A4 a CYP2D6 vedoucí k nižší hladině látky (substrátu) která je příslušným
cytochromem metabolizována:
Induktory CYP3A4 a CYP2D6
CYP3A4
CYP2D6
Barbituráty
Nejsou známy induktory
Carbamazepin
Dexametazon
Efavirenz
Griseofulvin
Fenytoin
Primidon
Rifampicin
Třezalka tečkovaná
inhibitory CYP3A4 a CYP2D6 vedoucí k vyšší hladině látky (substrátu) která je příslušným
cytochromem metabolizována:
CYP3A4
CYP2D6
Diazepam
Amiodaron
Etyromycin
Bupropion
Fluoxetin
Celecoxib
Fluconazol
Cimetidin
Itrakonazol
Citalopram
Ketokonazol
Doxepin
Nafazodon
Duloxetine
Inhibitory proteáz
Escitalopram
Venlafaxin
Fluoxetin
Verapamil
Haloperidol
Hydroxizin
Methadon
Paroxetin
Sertralin
Venlafaxin
Tučně jsou vyznačeny ty látky, se kterými se v paliativní medicíně setkáváme častěji.
44