erdostein

❙ profily léčiv
erdostein
MUDr. Vladimír Koblížek ❙
Úvod
Onemocnění spojená s nadměrnou produkcí hlenu
v dýchacích cestách jsou jedním z nejčastějších problémů
pneumologických ambulancí. Setkáváme se s nimi při
akutních infekcích respiračního traktu u dětí i dospělých.
Mezi nejvýznamnější onemocnění spojená s chronickou
hypermukoprodukcí pak patří zejména chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) a bronchiektazie. Trvalé problémy s velkým množstvím vazkého hlenového materiálu
nacházíme také u nemocných s cystickou fibrózou či imunodeficitem. Expektorační fenotyp se někdy vyskytuje
i u pacientů s diagnózou bronchiálního astmatu.
Erdostein indikujeme především do terapie akutních
a chronických zánětlivých respiračních onemocnění dospělého i dětského (od hmotnosti 15 kg) věku provázených přítomností většího množství vazkého hlenu (tzv. hypermukoprodukcí). Jako nejpřínosnější se jeví u akutních exacerbací
CHOPN (v této indikaci je od podzimu 2006 doporučována
také v jinak velmi konzervativní Velké Británii, v poslední
revizi doporučení iniciativy GOLD se však o perorální mukoaktivní medikaci pro období exacerbací nehovoří), recidivujících infekcí dolních cest dýchacích (bronchitid a pneumonií) a jako jedna z možností chronické mukoativní
medikace u bronchiektazií. Své využití nachází také v pooperační péči na odděleních hrudní chirurgie (profylakticky
působí proti vzniku atelektáz po plicních resekčních výkonech), u pacientů s cystickou fibrózou či infekcemi horních
cest dýchacích. Vzhledem k tomu, že oxidativní stres je důležitým rysem mnoha chronických plicních chorob, zejména CHOPN, jsou v některých doporučeních (NICE 2004)
zmiňována i antioxidačně působící mukolytika (vč. erdosteinu) v rámci chronické léčby stabilizované fáze CHOPN.
Do chronické terapie stabilní CHOPN ji doporučují například někteří američtí autoři.4,7,36,42
Plicní klinika FN HK a LF UK, Hradec Králové
V poslední verzi GOLD však toto doporučení zmíněno
není – mukolytika s antioxidačním účinkem se zde doporučuje chronicky užívat pouze pro nemocné s rekurentními
exacerbacemi, u nichž nejsou podávány inhalační kortikosteroidy.34,46
Charakteristika
Erdostein (CAS 84611-23-4) je syntetický derivát aminokyseliny methioninu připravovaný dvoustupňovou syntézou z thiolaktonu racemického homocysteinu (obrázek 1).
Makroskopicky jde o bílý mikrokrystalický prášek bez zápachu. Chemicky se jedná o 2-oxo-2-(tetrahydro-2-oxo-3-thienyl)amino-ethyl-thioctovou kyselinu (neboli N-(karboxymethyl-thioacetyl)homocystein thiolakton) s molekulovou
hmotností 249,3.23,41 Z jeho strukturního vzorce –
C8H11NO4S2 – je zřejmá přítomnost dvou atomů síry (thiolových skupin). Jeden atom síry nacházíme navázán v alifa-
obrázek 2 Chemické strukturní vzorce erdosteinu a jeho
metabolitu I
S
O
O
S
COOH
N
H
COOH
O
S
HS
COOH
N
H
obrázek 1 Schéma syntézy erdosteinu
Cl
S
O
Cl
O
S
HS
O
COOH
S
O
NaOH
O
O
NH2
NH
NH
Cl
S
COOH
339
profily léčiv ❙
tickém postranním řetězci erdosteinové molekuly, druhý je
blokován v heterocyklickém thiolaktonovém kruhu. Erdostein sám o sobě není mukoaktivní (jde o tzv. proléčivo neboli prodrug). Silně mukoaktivní je totiž zejména jeho první metabolit (tzv. Met I), vznikající po vystavení perorálně
podaného erdosteinu alkalickému pH v tenkém střevě a po
vstřebání po následné úpravě v játrech, při které se thiolaktonový kruh rozštěpí a dojde tak k uvolnění blokovaného
atomu síry ve formě volné thiolové neboli sulfhydrylové
(SH) skupiny (obrázek 2). Dva další metabolity (tzv. Met II
a Met III) jsou po jaterní biotransformaci také jistým způsobem mukoktivní. Za mukoaktivní působení erdosteinových metabolitů je odpovědná právě přítomnost volné
–SH skupiny.
obrázek 4 Schéma shluku fimbrií s adhezivní strukturou
na špičce
OH
HO
OH
O
OH
HO
O
OH
OH
O
OCH3
Adhezin
Špička
Gal α (1–4)gal
Fimbrie
Ukotvení
Protein
ze špičky
Vnější
memrána
Mechanismus účinku
Erdostein obecně považujeme za potentní mukoaktivní
léčivo. Jeho působení na respirační hlen obsažený v horních
a dolních dýchacích cestách (zejména prostřednictvím aktivního metabolitu Met 1 – viz dále) má velmi komplexní
povahu. Hlavním mukoaktivním mechanismem (společným
pro erdostein, N-acetylcystein neboli NAC, 2-merkaptoetan
sulfonát sodný neboli MESNU, N-acetylcystein lysinát neboli Nacystelyn) je rozrušování disulfidických můstků. Tímto způsobem dochází ke klasickému mukolytickému účinku, tj. k rozpadu S-S vazeb v trojrozměrné síti hlenových
glykoproteinů tvořících matrici respiračního sekretu, což
vede k výraznému snížení viskozity hlenu.
Následné zlepšení reologických vlastností sputa má pak
za následek zlepšení mukociliární clearance (obrázek 3).
Právě působení na mukociliární clearance jej z patofyziologického hlediska řadí i do skupiny tzv. mukoregulačních
(či mukomodulačních) léků.
Volná –SH skupina erdosteinových metabolitů (jak je
výše uvedeno, zejména prvního z nich – tzv. Met I) vykazuje i značný antioxidační účinek, projevující se „vychytává-
obrázek 3 Cilie respiračních epitelií zabezpečující posun
hlenu
340
Periplazma
Transportní
protein
Cytoplazmatická
membrána
obrázek 5 Schematický model bakteriální fimbrie
s normálním a alterovaným pilinem
Změněná podjednotka
Normální
podjednotka
Rovná fimbrie
Ohnutá fimbrie
ním = inaktivací“ volných kyslíkových radikálů (ROS – reactive oxygen species) a také snížením jejich tvorby.
Vzhledem ke skutečnosti, že při klidové ventilaci 6 litrů
za minutu každodenně inhalujeme přibližně 10 000 mikroorganismů, se nelze divit časté přítomnosti bakteriální
infekce jako primárního či sekundárního etiopatogenetického činitele mnoha plicních chorob. Řada těchto onemocnění je provázena hypermukoprodukcí hlenu (tj. zvýšenou
tvorbou hlenového materiálu v dýchacích cestách). V souvislosti s výše zmíněnými fakty se jako velmi užitečný ukazuje také nepřímý antibakteriální účinek erdosteinu. Tento účinek má podobu nepřímého vlivu na bakterie
prostřednictvím snižování bakteriální adheze (antiadhezivní
účinek) a také podpory působení antibiotik (obrázek 4, 5).
Nakonec je třeba zmínit se i o lokálním protizánětlivém působení erdosteinu, zprostředkovaném například inhibičním vlivem erdosteinových metabolitů na uvolňování
elastázy z polymorfonukleárů.1,8,29
❙ profily léčiv
Farmakologické vlastnosti
Farmakodynamika
Mukolytický účinek erdosteinu je umožněn přítomností dvou molekul síry. Ty jsou sice v erdosteinu vázané,
avšak aktivní metabolity erdosteinu (Met I, Met II a Met III)
po jaterní biotransformaci již obsahují jednu volnou thiolovou skupinu rozrušující disulfidické můstky mezi trojrozměrnými vlákny hlenových glykoproteinů. Dochází tak
k poklesu viskozity a snadnější expektoraci nyní již tekutějšího hlenu z dýchacích cest. Nižší viskozita hlenu také zvyšuje celkovou účinnost mukociliární clearance. Byly získány údaje podporující domněnku o redukujícím vlivu
erdosteinu na objem vykašlaného sputa.12,33,39,45
Podstatou nepřímého antibakteriálního účinku erdosteinu je také volná –SH skupina jeho prvního metabolitu
(Met I). Díky ní totiž dochází k rozrušení disulfidických
můstků v pilinu (strukturální bílkovině tvořící hlavní stavební kámen bakteriálních fimbrií; pozor – neplést s ciliemi savčích epiteliálních buněk). Většina pilinových molekul obsahuje S–S vazby. Jejich destrukce vede ke změně prostorové
struktury (stereochemické změně konformace) pilinu a následně k jakémusi „ohnutí“ původně přímé fimbrie, jejíž
vrchol s adhezivní molekulou se tak dostane do pozice velmi nevýhodné pro vazbu na receptor eukaryotické buňky
obrázek 6b Dobarvený obrázek z elektronového
mikroskopu ukazuje značně redukovaný
počet bakterií E. coli adherujících k buňkám
lidské bukální sliznice po jejich inkubaci
s Met I10
obrázek 6a Dobarvený obrázek z elektronového
mikroskopu ukazuje velký počet bakterií E. coli
v adhezi k buňkám lidské bukální sliznice10
(respirační epitelie). Konformační změna tedy vede k vytvoření tzv. „modifikované“ fimbrie, která již není schopna adheze k respiračním epiteliím. Vzhledem k tomu, že adheze
je nezbytným krokem k bakteriální tkáňové invazi, je antiadhezivní působení vlastně nepřímým působením antibakteriálním. Protibakteriální účinek erdosteinu je ještě podporován ověřeným zvýšením koncentrace antibiotik ve sputu
(vysvětlovaným lepším průnikem antibiotik z plazmy do
sputa). Hovoříme o tzv. antiadhezivní funkci erdosteinu
(obrázek 6a, b).7,9,10,43
Během všech zánětlivých onemocnění se v organismu
(přinejmenším lokálně) zvyšuje tvorba a uvolňování volných
(reaktivních) kyslíkových radikálů (ROS). Tyto vysoce reaktivní molekuly jsou zodpovědné za oxidační tkáňové poškození. Zvýšená expozice oxidantům se nazývá oxidativní stres.
ROS mimo jiné aktivují proteázy (například elastázu) a inaktivují antiproteázy (například α1-antitrypsin) – jejich působení je například považováno za klíčovou součást patogeneze CHOPN. Za normálních okolností je toxické působení
341
profily léčiv ❙
obrázek 7 Schéma biotransformace erdosteinu
O
S
CH2
CH2
Erdostein
CH–NC–CO–CH2–S–CH2–COOH
COOH
HS–CH2–CH2–CH
NH–CO–CH2–S–CH2–COOH
MET 1:
N-thiodiglykolylhomocystein
COOH
COOH
HS–CH2–CH2–CH
HS–CH2–CH2–CH
NH–CO–CH3
MET 3:
homocystein
MET 2: N-acetylhomocystein
NH2
ROS na zdravé struktury organismu blokováno endogenními
antioxidačními systémy (například glutathionovým systémem, tzv. GSH/GSSG). Při některých chorobách či působením mnoha škodlivin tyto „tělu vlastní“ obranné antiooxidační linie selhávají. Jejich funkce mohou alespoň zčásti
zastoupit antioxidanty (obsažené v potravě či v podávaných
léčivech).
Jedním z nejlépe prověřených léčebných antioxidantů je
právě erdostein. Erdostein inaktivuje stávající volné kyslíkové radikály a snižuje tvorbu nových (superoxidového a hydraxilového radikálu či peroxidu vodíku), stimuluje endogenní antioxidační systémy (v plazmě a bronchoalveolární
laváži) a navíc u kuřáků snižuje inaktivaci α1-antitrypsinu
v plicním parenchymu podmíněnou cigaretovým kouřem
(antioxidační a antiproteázový účinek).32,35,49
Erdostein působí také lokálním protizánětlivým účinkem (například redukcí chemotaxe polymorfonukleárů, sníženým uvolňovním lysozomálních enzymů z polymorfonukleárů, snížením mobilizace a aktivace eosinofilů, snížením
uvolňování histaminu z mastocytů a bazofilů, redukcí uvolňování ROS z eosinofilů a polymoprfonukleárů, zvýšením
koncentrace sekrečního IgA, lysozymu a laktoferrinu
v bronchiálním aspirátu).17,19,33
Farmakokinetika
Erdostein není aktivním lékem, nýbrž inaktivním proléčivem (tzv. prodrug). V žaludku je v kyselém pH zcela stabilní.
Po své alkalizaci v tenkém střevě je poměrně rychle absorbován do krve. Erdostein se z 64,5 % váže na plazmatické
bílkoviny, je vylučován močí a stolicí a současně také postupně biotransformován v hepatocytech na tři aktivní metabolity. Právě pomalá a postupná biotransformace erdosteinu v organismu podporuje prodloužení jeho účinku
v porovnání s ostatními mukolytiky téže skupiny. Eliminační
poločas erdosteinu a jeho metabolitů je více než 5 hodin.
Nebyla pozorována akumulace ani enzymatická indukce.
Největší stupeň mukoaktivity nalézáme u prvního metaboli-
342
tu (tzv. Met I) – chemicky se jedná o N-thiodiglykolyl-homocystein. Příčinu jeho funkční převahy spatřujeme v rozdílné
velikosti molekuly a odlišné míře hydrofobie ve srovnání
s dalšími dvěma metabolity. Met I má ze všech tří největší
a značně hydrofobní molekulu. Za zmínku stojí i výrazně vyšší cmax Met I (13,9 µmol/l) v porovnání s metabolitem NAC
(2,0 µmol/l).33 Pro úplnost uvádíme chemickou strukturu
obou dalších metabolitů erdosteinu (Met II – N-acetylhomocystein, a Met III – homocystein) – obrázek 7.7,13,20,30,33,40,41
Základní farmakokinetické parametry (čas do dosažení
maximální plazmatické koncentrace – cmax, plocha pod křivkou plazmatické koncentrace – AUC, clearance, biologický
poločas eliminace) erdosteinu (po perorálním podání
300 mg) a jeho tří metabolitů se poněkud liší (tabulka 1).
Opakované podávání erdosteinu ani příjem potravy nemají na farmakokinetický profil tohoto léku žádný vliv (tj.
nebyla prokázána žádná akumulace léčiva v tělesných tkáních, indukce jaterních mikrosomálních enzymů ani jiné farmakologické interakce s běžně podávanými léky, například
teophyllinem či makrolidy). Vyšší věk nemocných ani snížení renálních funkcí významně neovlivňují biotransformaci
ani eliminaci erdosteinu a jeho metabolitů. Na ty má vliv
pouze jaterní dysfunkce (zvláště u starších pacientů), u nemocných se sníženou funkcí jater je proto třeba podávat
nižší dávky tohoto léku (v případě jaterního poškození pozorujeme vzestup hodnot cmax, AUC a poločasu eliminace).
Riziko akumulace metabolitů pozorujeme také při závažné
renální nedostatečnosti.48
Klinické studie (výběr)
Mukolytický účinek
Mukolytický účinek erdosteinu byl sledován v řadě studií. Businova skupina například zjišťovala účinnost erdosteinu u akutní exacerbace chronické bronchitidy. Po sedmidenní léčbě 40 nemocných v randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii byl ověřen příznivý
reologický účinek erdosteinu (rychlé snížení viskozity, elasticity a objemu sputa) a zvýšení koncentrace IgA ve sputu.12
Jiná skupina italských autorů ve dvojitě zaslepené klinické studii srovnávala účinnost a bezpečnost týdenní léčby
erdosteinem (300 mg 2x denně) s placebem u celkového počtu 28 pacientů s akutní exacerbací CHOPN. U erdosteinové
skupiny byla pozorována nižší intenzita a frekvence kašle,
nižší viskozita sputa a zlepšené plicní funkce (VC a FEV1).5
Experimentální japonská studie na několika druzích zvířat nachází příznivý účinek erdosteinu, resp. jeho Met I, na
viskozitu hlenu (snížení), mukociliární clearance (urychlení),
kašlací reflex (útlum uměle vyvolaného kašle) a transsudaci
plazmy do dolních dýchacích cest (snížení).26
Italská dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
sledovala vliv osmidenního podávání erdosteinu (300 mg
3x denně) na mukociliární clearance u 16 bývalých kuřáků
se stabilní fází CHOPN. Mukociliární clearance u nich byla
vyšetřována pomocí modifikované Sacknerovy metody (kdy
se během flexibilní bronchoskopie měří rychlost pohybu
drobných teflonových disků položených do distální trachey,
❙ profily léčiv
tabulka 1 Vybrané farmakokinetické parametry erdosteinu a jeho metabolitů
Čas dosažení cmax – Tmax
Plocha pod křivkou
plazmatické koncentrace – AUC
Clearance – Cl
Biologický poločas
eliminace – t1/2
Erdostein
0,9–1,6 h
Metabolit I
1,1–2,2 h
2,1–5,1 µg.h/ml
1538–4151 ml/min
0,82–1,76
8,4–16,0 µg.h/ml
544–1142 ml/min
Metabolit II
0,92–2,33
2,5–4,6 h
37,4–75,9 µg.h/ml
90–199 ml/min
0,58–4,99
Metabolit III
2,3–4,8 h
16,1–26,3 µg.h/ml
–
–
jejímž výsledkem je tzv. MCT, tj. rychlost pohybu částice
v mm/min). U 8 pacientů léčených erdosteinem byla nalezena výrazně zvýšená MCT oproti MCT před erdosteinovou
léčbou (o více než 60 %). Erdosteinová léčba byla dobře
snášena a bez zjevných nežádoucích účinků.39
Studie Tellingse s týdenní mukolytickou léčbou 30 mužů
trpících akutní exacerbací CHOPN prokázala srovnatelný
účinek erdosteinu a ambroxolu. Erdostein však na většinu
sledovaných parametrů (snížení intenzity a frekvence kašle,
snížení objemu expektorovaného sputa, zlepšení mukociliární clearance, snížení viskozity sputa, zlepšení plicních
funkcí) působí rychleji.47
Dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie využivající
léčbu erdosteinem (300 mg 3x denně) u stabilních nemocných s CHOPN zjistila snížení viskozity sputa a redukci obsahu glykoproteinů v sušině sputa. Potvrdila také fakt, že
farmakokinetika erdosteinu a jeho metabolitů byla stejná
na počátku a konci 2týdenní erdosteinové terapie (vyloučila tím přítomnost enzymové indukce) a neukázala žádné
farmakokinetické a farmakodynamické změny v souvislosti
s konkomitantní medikací theophyllinem.33
Intravenózní a perorální podávání erdosteinu u laboratorních zvířat (krys, králíků a holubů) prokázalo minimálně
srovnatelnou účinnost erdosteinu v porovnání s ostatními
mukoaktivními léčivy a dokumentovalo vysokou účinnost erdosteinu na zlepšení tracheobronchiálního transportu hlenů
a zlepšení mukociliární clearance. Akutní toxicita erdosteinu
a jeho metabolitů byla zhodnocena jako zcela minimální.44
Antiadhezivní a aditivní antibakteriální účinek
Bakteriální působení na respirační sliznici probíhá v několika fázích. Nejprve dochází k adsorpci (ještě plně reverzibilnímu přiblížení bakterie k povrchu epitelové buňky na
vzdálenost větší než 49 nm). Po překonání odpudivých elektrostatických sil (pomocí různých typů bakteriálních adhezinů a eukaryotických receptorů) následně mikroby adherují
těsně k povrchu eukaryotické buňky, agregují k sobě navzájem a zahajují epiteliální a slizniční invazi. Adhezivní
a invazivní změny nejsou plně reverzibilní. Klinické studie
podporující antiadhezivní účinek erdosteinu (resp. Met I)
vycházejí z prací Bragy a spol., kteří nejprve in vitro prokázali výrazný inhibiční účinek Met I na bakteriální adhezi
u G-negativních a G-pozitivních bakterií (Staphylococcus
aureus a Escherichia coli) v porovnání s NAC, erdosteinem
a Met II a Met III, a navíc identifikovali způsob antiadhezivního účinku erdosteinu – změna prostorové struktury pilinu
bakteriálních fimbrií.7
V další podobně koncipované (in vitro) práci pak titíž
autoři využili antiadhezivního účinku subinhibičních koncentrací clarithromycinu. Mechanismy, jakými subinhibiční
dávky antibiotik redukují bakteriální adhezi, jsou značně
různorodé. Například u clarithromycinu se tak děje snížením syntézy a exprese bakteriálních adhezinů. Jiná antibiotika zase vedou k předčasnému uvolňování molekul adhezinů z bakteriálního povrchu, vytvářejí dysfunkční adheziny
či mění tvar bakterií do podoby znesnadňující vazbu adhezinů na epiteliální receptory. Kromě antibiotik a erdosteinu
byl antiadhezivní účinek prokázán již pouze u několika
málo látek obsažených v potravinách (mléko, brusinkový
džus). V experimentální studii Braga a spol. zjistili, že přidání 5 a 10 µg/ml prvního metabolitu erdosteinu (tzv. Met I)
k 1/8, 1/16 a 1/32 MIC (minimální inhibiční koncentrace)
clarithromycinu významně potencuje antiadhezivní schopnosti makrolidového antiobiotika na G-pozitivní bakterie
(Staphylococcus aureus). Erdostein a clarithromycin snižují
nejen adhezi bakterií k eukaryotickým buňkám, ale i bakteriální adhezi k mucinu (tj. důležité glykoproteinové složce
respiračního sekretu). Běžně klinicky aplikovaná dávka
clarithromycinu (500 mg) dokáže antiadhezivně působit
29 hodin, a pokud k ní přidáme erdostein, prodloužíme
trvání antiadhezivního působení na minimálně 37 hodin.
Pozitivní synergie erdosteinu a clarithromycinu je vysvětlitelná i mukolytickým působením prvně jmenovaného léku,
díky němuž se „zkapalňuje“ respirační sekret, a v něm navázané mikroorganismy jsou tak snáze přístupné antibiotickému a antiadhezivnímu působení obou farmak.6,9,31,38
Rozsáhlá randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie srovnávala klinický účinek použití erdosteinu jako aditivní léčby u akutní exacerbace chronické
bronchitidy. Zhodnoceno bylo 200 nemocných. První skupinu tvořilo 105 pacientů léčených po dobu 7 dnů kombinací chinolonového antibiotika (ciprofloxacinu 500 mg
2x denně) a erdosteinu (300 mg 2 x denně). Ve druhé bylo
95 nemocných rovněž po dobu 7 dnů léčeno stejnými dávkami ciprofloxacinu s placebem. Signifikantně více pacientů v první (erdosteinové) skupině uvádělo zlepšení klinického stavu oproti skupině s placebem. V erdosteinové
skupině byl zaznamenán pokles objemu expektorovaného
sputa. Léčba erdosteinem byla bezpečná a měla minimum
nežádoucích účinků (1x průjem a 5x anorexie).36
V další in vitro studii italských autorů byl zkoumán vliv
kombinace erdosteinového metabolitu (Met I) a nízkých
koncentrací ciprofloxacinu ve srovnání se samotným chinolonem na bakteriální adhezi Staphylococcus aureus
a Escherichia coli. Byla zjištěna výrazná potenciace antiad-
343
profily léčiv ❙
obrázek 8 Někteří nemocní s CHOPN trpí excesivní
tvorbou hlenu i během stabilní fáze choroby
pozitivní farmakologické interakce. Je jimi synergický antioxidační vliv Met I a salbutamolu, respektive Met I a budesonidu, potvrzený ve dvou in vitro experimentech provedených na kulturách humánních polymorfonukleárů.17,19
Desetidenní perorální léčba 600 mg erdosteinu zlepšuje
bronchodilatační odpověď na salbutamol u nemocných
s CHOPN. Placebo ani N-acetylcystein (1 200 mg) tuto
schopnost neprojevil.15b
Antioxidační a protizánětlivý účinek
hezivního účinku chinolonového antibiotika (v subinhibičních koncentracích – 1/4, 1/8 a 1/16 MIC) Met I v koncentracích 5 a 10 mg/ml.16
Ve dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické
studii s 24 nemocnými trpícími akutní exacerbací chronické
bronchitidy použili italští autoři amoxicillin (500 mg 3x denně) či kombinaci amoxicillinu (500 mg 3x denně) a erdosteinu (300 mg 3x denně). Přidání erdosteinu vedlo k rychlejšímu poklesu tělesné teploty, rychlejšímu poklesu viskozity
sputa, zvýšení koncentrace amoxicillinu ve sputu a časnějšímu vymizení přítomnosti bakteriálního patogenu ve sputu.43
V mezinárodní multicentrické, paralelně uspořádané,
dvojitě zaslepené, randomizované studi ECOBES byla po
10 dnů podávána u 237 nemocných s akutní exacerbací
CHOPN kombinace amoxicillinu (1 500 mg denně) s placebem či erdosteinem (600 mg denně). Primáním cílem byl
celkový klinický stav (global clinical assessment – GCA)
a sekundárním pak sledování bezpečnosti terapie. Kombinace amoxicillinu s erdosteinem přinesla výraznější léčebný
účinek (výraznější snížení viskozity sputa a zlepšení GCA)
a dobrou snášenlivost s minimem nežádoucích vedlejších
účinků terapie (viz dále).34
Jiná dvojitě zaslepená studie německých autorů zahrnovala 40 nemocných s akutní exacerbací CHOPN léčených
kombinací co-trimoxazolu s erdosteinem či co-trimoxazolu
s placebem. V erdosteinové skupině bylo pozorováno signifikantní snížení kašle a zlepšení expektorace spolu s rychlejší úpravou plicních funkcí (FEV1) a velmi dobrou snášenlivostí (pouze u jednoho nemocného nauzea).28
Společné podávání makrolidového antibiotika (erythromycinu) a erdosteinu u dětí s akutní tracheobronchitidou
neovlivňovalo sledované farmakokinetické parametry (cmax,
absorpci, metabolizaci, exkreci) erdosteinu v porovnání
s jeho podáváním v monoterapii.48
Synergie s jinými farmaky
Kromě jednoznačně prokázané potenciace účinku antibiotik má erdostein i další (možná trochu překvapující)
344
Oxidativní stres, způsobený například inhalací průmyslových škodlivin či kouřením cigaret, je spojen se vznikem
a rozvojem celé řady plicních chorob. Turečtí autoři ve své
studii z roku 2005 ukázali akutní snížení plazmatické koncentrace nitrátů a nitritů (NOx) a vzestup plazmatické koncentrace malondialdehydu (MDA) po expozici cigaretovému kouři při vykouření jedné cigarety (u 30 jinak zdravých
kuřáků). Vzestup MDA (ketoaldehydu, konečného biochemicky měřitelného produktu oxidace polynenasycených
mastných kyselin) lze považovat ze jeden z možných ukazatelů úrovně oxidativního stresu. Následná měsíční perorální léčba erdosteinem (v porovnání s placebem) vedla
k nižšímu vzestupu MDA (tj. ke snížení kouřením indukované lipidové peroxidace).2,21
Studie italských autorů prokázala antioxidační účinek
Met I v pokusech s potkany.32
Antioxidační účinek erdosteinu, resp. jeho aktivního
metabolitu Met I byl předmětem zájmu mnoha dalších výzkumných skupin. V porovnání s jeho mukoaktivními konkurenty je právě zde převaha erdosteinu nejvýraznější. Dále
uveďme experimentální in vitro práci japonských autorů,
kteří pozorovali výrazný inhibiční účinek Met I na tvorbu
volných kyslíkových radikálů z aktivovaných neutrofilních
a eosinofilních leukocytů. Tento účinek významně převyšoval vliv N-acetylcysteinu, S-karboxymethylcysteinu a ambroxolu. Jako hlavní redukující složka „vychytávající“ volné
kyslíkové radikály byla indentifikována volná SH skupina
v Met I.35
Titíž autoři prokázali redukční (scavenger) aktivitu Met I
na H2O2 a HOCl.27
Milánská výzkumná skupina in vitro dokumentovala
Met I podmíněné snížené uvolňování reaktivních (volných)
kyslíkových radikálů (ROS) z lidských polymorfonukleárů
(PMN), převyšující obdobné působení N-acetylcysteinu.8
Stejní autoři se poté věnovali in vitro experimentu, ve
kterém dokázali také schopnost Met I signifikantně inhibovat uvolňování elastázy z PMN, čímž doplnili znalosti o protizánětlivém účinku erdosteinu.11 Následně ukázali, že
adice erdosteinového metabolitu Met I k lidským PMN
in vitro snižuje tvorbu reaktivních kyslíkových radikálů (ROS)
a také tlumí produkci peroxynitritového aniontu (ONOO–).18
V italské dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii
se 24 pneumologicky zdravými kuřáky bylo zjištěno, že erdostein (v dávce 900 mg denně aplikovaný po dobu jednoho
měsíce) chrání α1-antitrypsin před ztrátou jeho antielastázové
aktivity, indukované volnými kyslíkovými radikály obsaženými
v cigaretovém kouři. Ke stejnému závěru došly i další práce.24,49
❙ profily léčiv
V experimentální části další italské studie (in vitro) bylo
potvrzeno, že polymorfonukleáry (PMN) izolované z periferní krve zdravých nekuřáků vystavené in vitro cigaretovému
kouři vykazují sníženou odpověď na chemotaktické stimuly.
Tato cigaretovým kouřem podmíněná inhibice chemotaxe je
signifikantně menší při předexpoziční inkubaci PMN s erdosteinovými metabolity (Met I a Met II). V další části této práce byly provedeny dva dvojitě zaslepené a placebem kontrolované experimenty, a to u zdravých aktivních kuřáků
a u aktivních kuřáků s CHOPN. Po dvoutýdenní terapii erdosteinem (900 mg denně) došlo u obou skupin k parciálnímu
zlepšení chemotaktické odpovědi PMN (vstupně snížené
kvůli in vivo expozici cigaretovému kouři).13
Další italská výzkumná skupina se ve dvou velmi podobných klinických studiích kontrolovaných placebem zabývala účinkem perorálně podaného erdosteinu (900 mg
denně po dobu 10 dnů, resp. 600 mg denně po dobu
10 dnů) u 10, resp. 20 aktivních kuřáků trpících CHOPN.
Výsledky obou prací potvrdily signifikantní pokles plazmatického ROS, IL-6, IL-8 ve sputu a NO ve vydechovaném
vzduchu (e-NO). Prokázaly dále (nesignifikantní) snížení
TNF-α a 8-isoprostanu ve sputu ve skupině nemocných léčených erdosteinem.14,15a
Antioxidační účinek erdosteinu se v poslední době podařilo prokázat také v nepneumologické oblasti, a to tureckým kolegům, kteří v experimentální práci porovnávali vliv
erdosteinu a N-acetylcysteinu (NAC) na biochemické ukazatele oxidačně/antioxidačního stavu a mikroskopické vyšetření ledvin u pokusných zvířat po renálním ischemicko-reperfuzním poškození. Tito autoři prokázali, že NAC –
a zejména erdostein – zlepšují biochemické parametry (ve
prospěch antioxidační aktivity), a erdostein navíc redukuje
i histologické známky renálního postižení.22
Erdostein u akutní exacerbace CHOPN
Z klinických studií prokazujících účinek erdosteinu
u akutní exacerbace CHOPN jistě stojí za zmínku již jednou
zde uváděná rozsáhlá multicentrická, randomizovaná, dvojitě
zaslepená, placebem kontrolovaná studie ECOBES (European
Chronic Obstructive Bronchitis Erdosteine Study) z roku 1995.
Tato studie 237 nemocných s akutní exacerbací CHOPN prokázala pomocí monitorace kumulativního indexu GCA (global clinical assessment) přínos přidání erdosteinu (300 mg
2x denně) k amoxicillinu (1 500 mg denně). GCA je jednou
z metod hodnocení celkového klinického stavu nemocných
s CHOPN, která zohledňuje 6 položek: dušnost, kašel, obtížnost expektorace, fyzikální nález, vzhled a viskozitu sputa.
U pacientů léčených kombinací erdosteinu a amoxicillinu došlo k signifikantnímu zlepšení tohoto indexu oproti skupině
léčené pouze β-laktamovým antibiotikem.34
Rovněž dříve citovaná dvojitě zaslepená klinická studie
dalších italských autorů srovnávala účinnost a bezpečnost
týdenní léčby erdosteinem (300 mg 2x denně) s placebem
u celkového počtu 28 pacientů s akutní exacerbací CHOPN.
U erdosteinové skupiny byla pozorována nižší intenzita
a frekvence kašle, nižší viskozita sputa a zlepšené plicní
funkce (VC a FEV1).5
obrázek 9 Jiní pacienti mají pouze chronické zánětlivé
změny ve sliznici dolních dýchacích cest bez
výraznější přítomnosti hlenu (ta se zvyšuje až
během akutních exacerbací)
Také indická (viz výše) randomizovaná, dvojitě zaslepená
a placebem kontrolovaná studie srovnávala klinický účinek
použití erdosteinu jako aditivní léčby u akutní exacerbace
chronické bronchitidy. Zhodnoceno bylo 200 nemocných
léčených po dobu jednoho týdne kombinací ciprofloxacinu
(500 mg 2x denně) s erdosteinem (300 mg 2x denně), či
placebem. U nemocných léčených kombinací s erdosteinem bylo pozorováno výraznější zlepšení klinického stavu
včetně poklesu množství expektorace – vše s minimem nežádoucích účinků.36
Erdostein v rámci aditivní léčby stabilní CHOPN
Poslední velká studie podporující používání erdosteinu
jako chronické aditivní terapie CHOPN je multicentrická
italská studie EQUALIFE. Byla sestavena jako plně randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, s paralelními skupinami, s cílem zhodnotit účinek dlouhodobé terapie erdosteinem u pacientů se středně těžkou chronickou
plicní chorobou (CHOPN). Celkem 155 pacientů dostávalo
perorálně erdostein 300 mg dvakrát denně, nebo placebo,
a to během 8 měsíců zimní sezony. Hodnocen byl účinek
léčby na počet exacerbací, hospitalizací, na funkce plic
a kvalitu života (SF-36, SGRQ). Byla provedena také farmakoekonomická analýza, v níž byly porovnány tyto dva typy
léčby. Studii dokončilo 124 pacientů s erdosteinem (n = 63)
nebo placebem (n = 61). Pacienti s CHOPN, kteří dostávali
kontinuální 8měsíční léčbu erdosteinem, měli významně
méně exacerbací a strávili méně dní v nemocnici oproti skupině s placebem; kromě toho u nich nebylo zaznamenáno
zhoršení plicních funkcí. Pacienti ze skupiny s erdosteinem
také vykazovali signifikantní zlepšení kvality života spojené
se zdravím. Průměrné celkové náklady na pacienta v souvislosti s CHOPN byly v průběhu studie nižší ve skupině s erdosteinem než ve skupině s placebem. Výsledky ukazují, že
8měsíční léčba erdosteinem účinně snižuje počty exacerbací a hospitalizací a zlepšuje celkový stav nemocných. Podle
345
profily léčiv ❙
této studie erdostein představuje významný příspěvek v léčbě pacientů se symptomatickou CHOPN37 (obrázky 8 a 9).
Studie u pediatrických pacientů
Z nejnovějších klinických studií dokazujících příznivý
účinek erdosteinu u pediatrických nemocných trpících
akutními infekcemi dolních cest dýchacích nemohu nezmínit multicentrickou, dvojitě zaslepenou, randomizovanou
a placebem kontrolovanou studii převážně italských autorů, publikovanou v letošním roce. Experimentu se zúčastnilo 158 nemocných s infekcí dolních cest dýchacích. Pokud
byla jejich obligátní antibiotická terapie amoxicillinem doplněna o erdostein, bylo zaznamenáno signifikantní zmenšení intenzity kašle a také rychlejší ústup fyzikálního nálezu
chropů – a to při dobré snášenlivosti a zcela minimálních
nežádoucích účincích erdosteinu.1
Velmi podobné výsledky (na poněkud menším počtu
dětských nemocných n = 64) přinesla i velmi podobně
uspořádaná Becharova mexická studie, v níž byla rovněž
použita léčebná kombinace erdosteinu s amoxicillinem či
amoxicillinu s placebem.3
Porovnání různých typů mukolytik
Byly provedeny také komparativní studie k porovnání
účinku různých typů mukoaktivní medikace. Skupina Zanasiho se ve dvojitě zaslepené, kontrolované studii zabývá
srovnáním účinnosti 7–10denní terapie erdosteinem
(600 mg/den) a N-acetylcysteinem (600 mg/den), a to
v kombinaci s parenterální antibiotickou léčbou, u 50 nemocných s akutní exacerbací CHOPN. Studie prokazuje
srovnatelný léčebný účinek (redukce objemu a viskozity
sputa, snížení intenzity a frekvence kašle, usnadnění expektorace a snížení fyzikální nálezu) u obou mukoaktivních
léků. Erdosteinová skupina nemocných dosáhla těchto cílů
rychleji a s lepší snášenlivostí a compliance.50
K obdobnému výsledku dospěl i experiment Tellingse,
srovnávající terapeutický účinek ambroxolu a erdosteinu
u 30 nemocných. Výsledek potvrdil jejich srovnatelný účinek, avšak vyšší rychlost nástupu účinku a lepší snášenlivost
byla nalezena u erdosteinu.47
Turečtí kolegové v roce 2006 ve své (již zmíněné) experimentální práci prokázali vyšší účinnost erdosteinu (ve
srovnání s NAC) na reparaci biochemických, a zejména histologických změn podmíněných ROS a indukovaných
ischemicko-reperfuzním poškozením v oblasti ledvin.22
Bezpečnost a snášenlivost
Předklinické a klinické studie prokázaly velmi dobrou
snášenlivost a bezpečnost erdosteinu, vysvětlovanou zejména prodrug charakterem erdosteinu. Zvýšená opatrnost
je potřebná pouze u starších nemocných s hepatální dysfunkcí (viz farmakokinetika).
Mezi nejčastější nežádoucí projevy léčby erdosteinem
patří gastrointestinální obtíže (bolest v epigastriu, pyróza,
nauzea, vomitus, křeče mesogastria a hypogastria, obtíže
s hemoroidy či průjem). Vzácnější až zcela ojednělé jsou
346
kožní projevy (erytém) či nespecifikované kardiální a neurologické symptomy.25,34,44
Lokální snášenlivost je dobrá. Také akutní celková
toxicita erdosteinu je velmi nízká (LD50 je v rozmezí
3,5–5,0 g/kg). Testy pro subakutní toxicitu (tj. po čtyřtýdenní expozici) u psů a potkanů pomohly stanovit netoxické dávky na 0,1–1,0 kg/den – při vyšší dávkách docházelo
ke zvýšení hmotnosti jater. Chronická toxicita (déle než půl
roku – tj. 26 týdnů) je nízká, nejvyšší ještě netoxické dávky
pro potkany a psy jsou 0,2–1,0 g/kg za den – také zde vyšší dávky erdosteinu vedly ke zvýšení hmotnosti jaterní tkáně. Nebyl zaznamenán jiný negativní účinek chronického
podávání (pneumologický, kardiální ani renální). Pouze při
extrémně vysokých dávkách (4 000 mg/kg) dochází k sedativnímu působení na CNS. Žádné experimentální práce neprokázaly mutagenní účinek erdosteinu.
Z dosud velmi omezených údajů o účincích erdosteinu na
ženy v období gravidity a laktace lze konstatovat, že nebyly
nalezeny žádné klinické či laboratorní abnormality, jež by absolutně vylučovaly podávání erdosteinu v indikovaných případech (viz indikace). Erdostein tedy řadíme do skupiny léků
s relativní kontraindikací během kojení a těhotenství (zejména v době prvního trimestru je třeba velké opatrnosti).
Tento lék je kontraindikován při anamnéze přecitlivělosti na erdostein či na pomocné látky obsažené v přípravku.
Erdostein nelze podávat dětem s nižší hmotností než 15 kg.
Přípravek nelze použít u pacientů s fenylketonurií (týká se
suspenze a granulí pro přípravu p. o. roztoku) a homocysteinurií. Není doporučeno jeho podávání nemocným trpícím těžkou hepatální či renální dysfunkcí. Těhotenství a kojení jsou považovány za relativní kontraindikaci.
Do současné doby nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce s léčivy běžně používanými k léčbě respiračních či interních komorbidit (například theophyllinu,
prednisonu, antikoagulačních léků či antidiabetik). Žádoucí
farmakodynamickou interakcí je potenciace antiadhezivního
účinku makrolidových, chinolonových a β-laktamových antibiotik či antioxidačního účinku budesonidu nebo salbutamolu.
Erdostein by neměl být podáván současně s léky tlumícími kašel, neboť tak vzniká riziko mukostázy v dolních dýchacích cestách.
Dávkování a způsob podávání
Erdostein je podáván perorálně. Doporučená jednorázová perorální dávka je 300 mg s podáváním 2–3x denně
(tj. 600–900 mg). V ČR jsou dostupné tři lékové formy:
tvrdé tobolky (300 mg jedna tobolka) v balení po 10 či
20 kusech, granulát (100 ml) pro přípravu suspenze (8,5 ml
granulátu odpovídá přípravě 3,5% suspenze obsahující
300 mg erdosteinu) a sáčky s granulemi pro přípravu perorálního roztoku (1 sáček se 225 mg erdosteinu, balení po
10 sáčcích). Obsah sáčku se rozpustí ve sklenici vody a vypije. Suspenze je vhodná především pro pediatrickou praxi
(dětské dávkování je určováno hmotností pacientů:
15–20 kg – 2,5 ml 2x denně; 21–30 kg – 5 ml 2x denně;
nad 30 kg – 5 ml 3x denně).
❙ profily léčiv
Závěr
Moderní mukoaktivní léčiva mají aditivní léčebný význam. Předností erdosteinu je rychlé a komplexní (mukolytické, mukomodulační, antioxidační a antiadhezivní) působení s minimem nežádoucích účinků. Samozřejmé je
spojení této (aditivní) terapie s kauzální léčbou základní
choroby. To je v případě erdosteinu velmi účinné zejména
u infekčních zánětů postihujících bronchy (akutních bronchitid a akutních exacerbací CHOPN), kde léčebný účinek
kombinované terapie antibiotiky (β-laktamovými, makrolidy, chinolony) a erdosteinem signifikantně převyšuje účinek
samotné antibiotické léčby.
Další význam erdosteinu spatřujeme v péči o nemocné
s CHOPN. I když dosud nebyl získán nezpochybnitelný důkaz o existenci jakékoliv farmakoterapie, jež by zpomalovala progresi této choroby, běžně u nemocných s CHOPN
používáme některé léky k symptomatické úlevě, snížení počtu exacerbací a ke zlepšení kvality života (tiotropium, formoterol, salmeterol, budesonid, fluticason, beclomethason
a další). Studie EQUALIFE v roce 2004 prokázala symptomatickou úlevu, příznivý vliv na kvalitu života a redukci exacerbací také u erdosteinu. Navíc poměrně nové in vitro studie Bragovy výzkumné skupiny prokazují signifikantní vliv
kombinace salbutamolu či budesonidu s erdosteinem na
útlum činnosti polymorfonukleárů. Několik dalších (animálních) studií posledních let prokazuje ochranný vliv erdosteinu proti toxickému působení cisplatiny, isoniazidu, bleomycinu či vancomycinu. Podstatou tohoto protektivního
účinku je antioxidační vliv volné SH skupiny erdosteinových
metabolitů (zejména Met I). Vezmeme-li v úvahu významLiteratura
1 Balli F, Bergamini B, Calistru P, et al. Clinical effects of erdostein
in the treatment of acute respiratory tract diseases in children.
Int J Clin Pharmacol Ther 2007;1:16–22.
2 Basyigit I, Yildiz F, Cekmen M, et al. Effects of erdosteine on
smoking-induced lipid peroxidation in healthy smokers. Drugs
R D 2005;6:83–9.
3 Bechara JK, Vergara TA, Higuera GZ, et al. Amoxicilina/erdosteina en el tratamiento de bronquitis. Estudio pediátrico
controlado. Pediatría 1999;34:245–50.
4 Birring SS, Passant C, Patel RB, et al. Chronic tonsilar
enlargement and cough: preliminary evidence of a novel and
treatable cause of chronic cough. ERJ 2004;23:199–201.
5 Bisetti A, Mancini C. Mucolytic activity of erdosteine double
blind clinical trial vs. placebo. Arch Med Intern 1995;47:89–97.
6 Braga PC. Effects of subinhibitory concentrations of seven
macrolides and four fluoroquinolones on adhesion of Staphylococcus aureus to human mucosal cells. Chemotherapy
1994;40:304–10.
7 Braga PC, Dal Sasso M, Sala MT, et al. Effects of erdosteine
and its metabolites on bacterial adhesiveness. Arzneim Forsch
1999;49:344–50.
8 Braga PC, Dal Sasso M, Zuccotti T. Assessment of the antioxidant
activity of the SH metabolite I of erdosteine on human
neutrophil oxidative bursts. Arzneim Forsch Drug Res
2000;50:739–46.
9 Braga PC, Zuccotti T, Dal Sasso M. Bacterial adhesiveness:
effects of the SH metabolite of erdosteine plus clarithromycin
versus clarithromycin alone. Chemotherapy 2001;47:208–14.
10 Braga PC. Bacterial adhesion to human cells. 2002, strana 41–2.
11 Braga PC, Dal Sasso M, Culici M, et al. Effects of metabolite I
of erdosteine on the release of human neutrophil elastase.
Pharmacology 2006;77:150–4.
12 Busin S, Clerici R, Nitti F. Erdosteine: evaluation of mucorheological and immunosecretory parameters in patients with
bronchial phlogistic pathology. Med Praxis 1991;12:197–205.
nou úlohu oxidačního stresu v patogenezi CHOPN a další
údaje uvedené v tomto souhrnu, není zcela jasný přezíravý
postoj tvůrců GOLD, zjevně opomíjející většinu studií podporujících mukolytika (erdostein či N-acetylcystein). Do pramenů, které byly zařazeny do závěrečného posuzování, se
skrze skupinu odborníků protlačily pouze tři starší studie
(týkající se carbocysteinu, ambroxolu a jodidovaného glycerolu) publikované v USA. Vzhledem k mnoha převážně
evropským důkazům bychom rádi (i přes absenci jasných
doporučení v poslední verzi GOLD) konstatovali, že by erdostein mohl patřit jak do aditivní farmakoterapie stabilní
choroby – zejména pro nemocné s výraznou expektorací
a dobrou klinickou odpovědí po několika prvních dnech
jeho podávání (Kolek ČR 2006, NICE UK 2004), tak do péče
o nemocné během akutní exacerbace, kde byl jeho účinek ověřen mnoha studiemi a hlasy uznávaných expertů
(Barnes UK 2006).
V České republice je podávání erdosteinu schváleno pro
chronické používání u stabilní fáze CHOPN, a například
v jinak velmi konzervativní Velké Británii je od konce minulého roku erdostein doporučen pro léčbu během akutní
exacerbace.
Méně četné klinické údaje podporují aplikaci erdosteinu u pediatrických a dospělých nemocných s akutními infekcemi dolních cest dýchacích a dále u stavů po hrudních
operacích. Další (zatím ryze experimentální) práce pak ukazují možné perspektivy erdosteinové léčby v antioxidačním
působení i mimo respirační trakt.
Práce podporována grantem IGA MZ ČR NR 8407-4/2005.
13 Ciaccia A, Papi A, Tschirky B, et al. Protection of erdosteine on
smoke-induced peripheral neutrophil dysfunction both in
healthy and in bronchitis smokers. Fundam Clin Pharmacol
1992;6:375–82.
14 Dal Negro RW, Visconti M, Micheletto C, et al. Erdosteine
900mg/day affects substantially blood ROS, e-NO and some
chemotactic cytokines from bronchial secretions of current
smokers. ATS Congress 2005. Published abstract.
15a Dal Negro RW, Visconti M, Mitcheletto C, et al. Antioxidant
effects of erdosteine in current smokers with mild COPD. ERS
Congress 2006. Published abstract.
15b Dal Negro RW, Visconti M, et al. Erdosteine 600 mg, but not
placebo and NAC 1200 mg, restores airway response to
inhaled salbutamol 200 µg on COPD. ERS Congress 2007.
16 Dal Sasso M, Bovio C, Culici M, et al. The combination of the
SH metabolite of erdosteine and ciprofloxacin increases the
inhibition of bacterial adhesiveness achieved by ciprofloxacin
alone. Drugs Exp Clin Res 2002;28:75–82.
17 Dal Sasso M, Bovio C, Culici M, et al. The SH metabolite I of
erdosteine, a mucolytic drug, enhances the inhibitory effects
of salbutamol on the respiratory burst of neutrophils. Drugs
Exp Clin Res 2002;28:147–54.
18 Dal Sasso M, Culici M, Bianchi T, et al. Inhibitory effects of
metabolite I of erdosteine on the generation of nitric oxide
and peroxynitrite chemiluminescence by human neutrophils.
Pharmacology 2004;71:120–7.
19 Dal Sasso M, Culici M, Guffanti EE, et al. A combination of
budesonide and the SH-metabolite I of erdosteine acts
synergistically in reducting chemiluminiscence during human
neutrophil respiratory burst. Pharmacology 2005;75:127–34.
20 Dechant KL, Noble S. Erdosteine. Drugs 1996;52:875–81.
21 Dostalek M. Oxidativní stres, biomarkery oxidativního stresu.
Postgraduální medicína 2007;9:385–8.
22 Erdogan H, Fadillioglu E, Yagmurca M, et al. Protein oxidation
and lipid peroxidation after renal ischemia-reperfusion injury:
protective effects of erdosteine and N-acetylcysteine. Urol Res
2006;34:41–6.
23 Fumagalli G, Balzarotii C, Banfi P, et al. Erdostein: a new
molecule with mucolytic activity. Clinical and instrumental
evaluation in patients with acute and exacerbated chronic
bronchopneumopathies. G Ital Mal Tor 1988;42:299–308.
24 Gazzani G, Fregnan GB, Vandoni G. In vitro protection by
erdosteine against oxidative inactivation of alpha 1-antitrypsin
by cigarette smoke. Respiration 1989;55:113–8.
25 Ghiringhelli GMC. Cross-over clinical study of efficacy and
tolerability of erdosteine in the treatment of chronic
obstructive bronchial disease in stable hypersecretive phase:
controlled double-blind study vs. placebo. Arch Med Interna
1995;47:113–20.
26 Hosoe H, Kaise T, Ohmori K, et al. Mucolytic and antitussive
effects of erdosteine. J Pharm Pharmacol 1999;51:959–66.
27 Hosoe H, Kaise T, Ohmori K. Effects on the reactive oxygen
species of erdosteine and its metabolite in vitro. Arzneim
Forsch Drug Res 2002;6:435–40.
28 Hotzinger H. Erdosteine or placebo combined with co-trimoxazole in the treatment of hypersecretive infectious bronchitis.
Med Praxis 1991;12:171–81.
29 Koblizek V, Tomsova M, Lansky M, et al. Mucoative medications
(brief overview). Stud Pneumol Phthiseol 2007;1:18–25.
30 Kolek V. Současné názory na používání mukolytik.
Farmakoterapie 2006;1:101–6.
31 Lorian V, Ernst J. Effects of antibiotics on bacterial structure
and their pathogenicity. Pathol Biol 1987;35:1370–6.
32 Mancini C, Nicola M, Lumachi B. Erdosteine and its metabolites
as antioxidants in the FeCl2 induced rats paw oedema. ERJ
1997;10(Suppl 25):314.
33 Marchioni CF, Moretti M, Muratori M, et al. Effects of erdosteine on serum biochemical and rheologic properties:
pharmacokinetics in chronic obstructive lung disease. Lung
1990;168:285–93.
34 Marchioni CF, Polu JM, Taytard A, et al. Evaluation of efficacy
and safety of erdosteine in patients affected by chronic
bronchitis during an infective exacerbation phase and
receiving amoxycilin as basic treatment (ECOBES, European
347
profily léčiv ❙
35
36
37
38
39
Chronic Obstructive Bronchitis Erdosteine Study). Int J Clin
Pharmacol Ther 1995;33:612–8.
Miyake K, Kaise T, Hosoe K, et al. The effect of erdosteine and
its active metabolite on reactive oxygen species production by
inflammatory cells. Inflamm Res 1999;48:205–9.
Mohanty KC, Thiappanna G, Singh V, et al. Evaluation of
efficacy and safety of erdosteine in patients affected by
exacerbation of chronic bronchitis and receiving ciprofloxacin
as basic treatment. J Clin Res 2001;4:35–9.
Moretti M, Bottrighi P, Dallari R, et al. The effects of long-term
treatment with erdosteine on chronic obstructive pulmonary
disease: The EQUALIFE study. Drugs Exp Clin Res 2004;30:
143–52.
Ofek I, Goldhar J, Zafriri D, et al. Anti-Escherichia coli adhesin
activity of cranberry and blueberry juices. NEJM 1991;324:1599.
Olivieri D, Del Donno M, Casalini A, et al. Activity of erdosteine
on mucociliary transport in patients affected by chronic
bronchitis. Respiration 1991;58:91–4.
40 Papalia D, Geal PAV. The pharmacokinetics of oral erdosteine
in normal geriatric volunteers. Med Praxis 1992;13:88–107.
41 Prochazkova M, Dolezal T. Erdosteinum. Remedia 2004;4:
297–303.
42 Rahman I. Antioxidant therapies in COPD. Int J COPD 2006;
1:15–29.
43 Ricevuti G, Mazzone A, Uccelli E, et al. Influence of erdosteine
on amoxycillin penetration intro sputum in patients with an
infective exacerbation of chronic bronchitis. Thorax
1988;43:585–90.
44 Scuri R, Giannetti P, Paesano A. Effects of erdosteine and its
metabolites on tracheobronchial mucus production and
transport. Drugs Exp Clin Res 1988;14:693–8.
45 Sheffner AL. The reduction in vitro viscosity of mucoprotein
solutions by a new mucolytic agent, N-acytel L-cysteine. Ann
NY Acad Sci 1963;106:298–310.
46 Světová strategie diagnostiky, léčby a prevence chronické
obstrukční plicní nemoci. GOLD 2006;106.
47 Tellings JC. Erdosteine: original secretolytic drug with
mucociliar activity: a controlled clinical study versus ambroxol.
Med Praxis 1991;12:183–95.
48 Titti G, Iaia P, Calchi NG, et al. Pharmacokinetics of erdosteine
and erythromycin stinoprate when administered alone or in
combination to children affected by acute tracheobronchitis.
Med Praxis 1991;12:143–58.
49 Vagliasindi M, Fregnan GB. Erdosteine protection against
cigarette smoking – induced functional antiprotease deficiency
in human bronchiolo-alveolar structures. Int J Clin Pharm Ther
Toxicol 1989;27:238–41.
50 Zanasi A, Menarin A. Erdosteine versus N-acetylcysteine in the
treatment of exacerbation of chronic bronchopneumopathies.
Med Praxis 1991;12:207–17.
❙ klinické studie
Trastuzumab u karcinomu prsu
Trastuzumab je monoklonální protilátka namířená proti HER-2 (receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2), která našla uplatnění v léčbě HER-2 pozitivních nádorů prsu. Ve studii HERA byl sledován účinek trastuzumabu především s ohledem na medián přežití.
Analýzou výsledků ze souboru žen léčených trastuzumabem po dobu 1 až 2 let (n = 1 703) a žen pouze sledovaných po standardní neoadjuvantní či adjuvantní léčbě (n = 1 698) bylo zjištěno 59 úmrtí ve skupině léčené a 90 úmrtí ve skupině pouze monitorované. Riziko
úmrtí u pacientek užívajících dále trastuzumab bylo oproti kontrolám 0,66 (95% CI: 0,47–0,91; p = 0,01). Ve prospěch trastuzumabu
svědčilo i výrazně vyšší procento pacientek bez projevů nemoci.
Literatura
Smith I, Procter M, Gelber RD, et al. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2007;369:29–36.
348