Říjen 2011

číslo 3
Říjen 2011
Redakce
Vedoucí redaktor:
MUDr. Milan Šikut
Medical Director, Ipsen Pharma
Redakční rada:
MUDr. Viera Bajčiová, CSc.
Klinika dětské onkologie FN Brno
as. MUDr. Oldřich Louthan
IV. interní klinika VFN, Praha 2
MUDr. Petr Barabáš
Komplexní onkologické centrum Nový Jičín
Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc.
III. interní klinika VFN, Praha 2
MUDr. Jaroslava Barkmanová
Onkologická klinika VFN, Praha 2
MUDr. Věra Olšovská, Ph.D.
II. interní klinika FN U sv. Anny, Brno
MUDr. Beatrix Bencsíková
Klinika komplexní onkologické péče MOU, Brno
Prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D.
Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové
MUDr. Dagmar Brančíková
Interní hematoonkologická klinika FN Brno
Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.
Onkologická klinika VFN, Praha 2
Prof. MUDr. Jan Čáp, CSc.
II. interní klinika FN Hradec Králové
MUDr. Eva Sedláčková, MBA
Onkologická klinika VFN, Praha 2
MUDr. Tomáš Douda, Ph.D.
II. interní klinika FN Hradec Králové
RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D.
Odbor rozvoje, vědy a výuky MOU, Brno
Doc. MUDr. Zdeněk Fryšák, CSc.
III. interní klinika FN Olomouc
MUDr. Hana Šiffnerová, Ph.D.
Onkologické oddělení nemocnice České Budějovice.
Prof. MUDr. Václav Hána, CSc.
III. interní klinika VFN, Praha 2
MUDr. Helena Šiprová
II. interní klinika FN U sv. Anny, Brno
Doc. MUDr. Luboš Holubec, Ph.D.
Radioterapeutické a onkologické oddělení a KOC FN Plzeň
MUDr. Jiří Tomášek
Klinika komplexní onkologické péče MOU, Brno
MUDr. Jana Katolická, Ph.D.
Onkologicko-chirurgické oddělení FN U sv. Anny, Brno
MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA
Ústav radiační onkologie FN Bulovka, Praha 8
Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc.
III. interní klinika VFN, Praha 2
Doc. MUDr. Petr Vlček, CSc.
Klinika nukleární medicíny a endokrinologie UK 2. LF
a FN Motol, Praha 5
MUDr. Eugen Kubala
Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové
MUDr. Zdeněk Linke
Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol, Praha 5
Periodicita: 3x ročně
Vychází: 13. 10. 2011
Místo vydání: Praha
Vydavatel: Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 10 Praha 6
IČO: 61382671
Evidenční číslo: MK ČR E 19104
Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučné právo
pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována
za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele.
2
Slovo úvodem
Vážení přátelé,
vítám Vás nad stránkami posledního čísla Somatuline Bulletinu v tomto roce.
Prvním příspěvkem tohoto vydání je článek věnovaný projektu NETipedia. Autorem článku je Roger Belusa, MD, Ph.D.,
který pracuje jako Medical Advisor pro společnost Ipsen
Pharma ve Skandinávii a který je duchovním otcem tohoto
vědeckého projektu. NETipedia je komplexní databáze zaměřená na problematiku neuroendokrinních nádorů a tvoří
jakýsi specializovaný komplement k databázi PubMed.
K současnému datu je v této databázi již přes 2 000 záznamů z více než 1 200 studií a zahrnuje jak preklinické,
tak klinické studie. Navíc je nedílnou součástí této databáze i diskuzní fórum, které umožňuje lékařům z celého
světa sdílení názorů a zkušeností. Chtěl bych Vás proto touto cestou vybídnout k Vaší aktivní účasti. Věřím, že
tato možnost interaktivní komunikace Vám přinese mnoho zajímavých informací, bude pomocníkem ve Vaší práci a Vaše zkušenosti budou přínosem pro lékaře v jiných
zemích. Společnost Ipsen Pharma se dlouhodobě věnuje
podpoře vědeckých projektů a jsme rádi, že i tento projekt
získává čím dál větší prestiž. Databázi najdete na adrese
www.netipedia.org.
Prim. MUDr. Eva Sedláčková, MBA z onkologické kliniky
VFN v Praze vypracovala pro čtenáře Bulletinu článek o současných trendech v terapii pankreatických neuroendokrinních nádorů. Primářka Sedláčková se zmiňuje především
o preparátech molekulárně cílené terapie, které se v poslední době stávají významným přínosem v léčbě těchto vzácných nádorů. Dovoluji si připomenout, že biologické léčbě
i její kombinaci se somatostatinovými analogy se věnovalo také velmi pozitivně hodnocené společné satelitní sympozium společností Ipsen Pharma a Pfizer konané v rámci
letošního kongresu ENETS v portugalském Lisabonu. Pod
záštitou společnosti ENETS bude na začátku příštího roku
zahájena studie SUNLAND, která bude sledovat účinnost
kombinované terapie lanreotidem a sunitinibem u pacientů s midgut karcinoidy. Tato biologická léčba bude i jedním z témat výroční schůze Kooperativní skupiny pro neuroendokrinní nádory, která se uskuteční v rámci kongresu
Jihočeské onkologické dny dne 13. 10. 2011. Společnost
Ipsen Pharma stála u zrodu tohoto sdružení a jsme velmi
hrdí na to, že do dnešní doby patříme k těm, kteří podporují
jeho činnost.
Transplantace jater u pacientů s metastatickými endokrinními nádory je léčebnou možností, jejíž přijetí je stále nejednoznačné. Prim. MUDr. Martin Oliverius, Ph.D. z pražského
IKEM přináší zamyšlení nad touto metodou. Ve svém sdělení zmiňuje výsledky zahraničních studií i zkušenosti z České
republiky. Věříme, že jeho příspěvek přispěje k diskuzi nad
touto terapeutickou metodou.
Posledním příspěvkem, který se věnuje problematice neuroendokrinních nádorů, je shrnutí letošního kongresu ASCO,
které si připravil prim. MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA z Fakultní nemocnice Bulovka. Letošní kongres proběhl v termínu 4.–6. 6. 2011 v Chicagu. Data publikovaná na ASCO
nepřinesla zásadní novinky, nicméně potvrdila pokračování
nastoupených trendů biologické terapie.
Do oblasti akromegalie patří rozsáhlý článek MUDr. Simony
Dostálové, Ph.D. a prof. MUDr. Karla Šonky, DrSc. z neurologické kliniky VFN v Praze. Autoři se zabývají syndromem
spánkové apnoe, který je jedním z relativně častých příznaků akromegalie a může proto napomoci k včasné diagnóze
tohoto vzácného onemocnění. Publikace zmíněného článku je, mimo jiné, součástí již avizovaného projektu Zlepšení
záchytu pacientů s akromegalií, který probíhá pod oficiální
záštitou České endokrinologické společnosti JEP a za podpory farmaceutických společností Ipsen Pharma a Pfizer.
Závěrem mi dovolte Vás upozornit na novinku týkající se
samotného Somatuline Bulletinu. Od srpna letošního roku
jsou všechna vydání Bulletinu k dispozici v elektronické podobě také na internetových stránkách Kooperativní skupiny pro neuroendokrinní nádory. Všechna vydání
tak najdete na adrese www.neuroendokrinni-nadory.cz
v sekci věnované odborníkům.
Vážení přátelé, přeji Vám úspěšný zbytek roku 2011 a těším
se na další setkávání s Vámi.
S úctou
MUDr. Milan Šikut
Medical Director Ipsen Pharma
3
NETipedia
The use of information technology to improve
scientific knowledge
Roger Belusa, MD, Ph.D.
Ipsen Nordic
IPSEN has always provided value added projects to our customers. NETipedia is one of these projects initiated by IPSEN
Nordic. NETipedia is a more advanced complement to PubMed aimed to improve knowledge & education. It is an information tool structured according to the concepts of “from detail to overview” and “from bench to bedside”.
NETipedia includes:
• The scientific database
• Several “living” scientific reviews
• News
• Important links
• Discussion forums
• Library of key publications
• Library of dissertations.
How to add information in NETipedia? Information (published
or unpublished) submitted to the database will be classified
according to predefined keywords (tags) before included (see
table 1). Each record should contain a description of materials/methods and results from one study or a part of a study.
The information is defined according to a classification system.
To make it easier to classify each study, NETipedia database
(weblink: www.netipedia.org) have several predisposed sets
of keywords, which are continuously growing and changing,
enabling the user to just tick a box. Also, any type of keyword
can be added through a free text alternative. Careful predefining of keywords in each information quanta in the database
improves the possibility to analyze the information. All records
submitted to the database will be reviewed by the editor for
relevance and completeness of classification before published.
The keywords are divided in 7 groups according to the relation
of overview versus detail and bench versus bedside (see below). A detailed description of current available predefined keywords is presented at NETipedia Database/Add information.
Information is not in it self knowledge. Information and data has
to be gathered, structured and analyzed to provide a base for
good knowledge. Extensive understanding of tumors is a prerequisite for correct diagnosis and treatment. So, increased
knowledge about different molecules relation to neuroendoEach study can be classified with keywords according
crine tumors, in combination with a preclinical to clinical perto 7 groups:
spective, will improve our possibilities to utilize them as diag• Clinical
nostic, prognostic and/or therapeutic entities. The NETipedia
• Tumor
project is set to create a free of charge knowledge web data• Organ & Tissue
base. The database gathers, structures and shares informa• Materials & Methods
tion related to an understanding of NETs. It enables anyone to
• Signaling pathway
add or comment on information in the database. All scientific
• Molecular function
statements or information will require references (published or
• Molecular entity
unpublished). Several connections with high class public databases will be available to facilitate information gathering. NETipedia is a new and state of the art information project to improve the possibility to analyze research
Table 1: Present an example of keywords in respective group of clasinformation.
sification. (Note, there are many more keywords in each group.)
How does NETipedia work? The database includes
both a preclinical and clinical section and facilitates
the possibility to improve cross research analysis of
information and data. Anyone will be able to search
the database. The thorough tagging of all information with keywords, specific to the field of neuroendocrine tumors, will make the searches both easy
and precise. Members of NETipedia will be able
to submit published as well as unpublished data
and personal communications (references will be of
importance). The reader will have the possibility to
comment on the content in the database.
4
How to analyze the information? NETipedia allows 4 main levels of analysis of the information in the database.
• Detailed comparison between single studies
• Overview of entire areas of interest
• Molecular information (Bench)
• Clinical data (Bedside)
Extending the analysis to combinations of these levels up to 10
different levels of analytical strategies can be achieved. Knowledge is generated from a synthesis of the analysis of information and your own previous knowledge in the field of interest.
What about NETipedia today? As of June 2011 the database
includes more that 2000 records of information related to approximately 1200 studies. Clinical as well as pre-clinical studies are included. Close to 350 genes related to these studies
are presented and their inclusion in more than 500 unique signalling pathways. Two libraries on key publications and NET
dissertations are available. More than 40 full text reviews open
for comments and improvement are as well included. Several
discussion groups, such as a rare case discussion forum enables physicians to reach a worldwide net of experts.
The current status of NETipedia is just the beginning. To continue gathering and analysing information in a defined structure will improve our possibility to manage the ever increasing amount of new data presented to us and thereby increase
our knowledge and ultimately better the treatment of patients
with neuroendocrine tumors. NETipedia is a novel initiative to
a worldwide collaboration for the benefit of improving information sharing, knowledge gathering and analysis. If many
participate with only a small amount of information, it
will generate vast amounts of structured information to
us all and for the benefit of the patients. This is just the
beginning.
5
Neuroendokrinní nádory pankreatu
MUDr. Eva Sedláčková, MBA
Onkologická klinika VFN a 1.LF UK, Praha 2
Neuroendokrinní nádory pankreatu představují 6,4% všech
neuroendokrinních nádorů.
Podle populačních studií endokrinní nádory pankreatu tvoří asi
1 % incidence nádorů slinivky břišní a vzhledem k lepší prognóze oproti pankreatickým adenokarcinomům 10 % prevalence
nádorů slinivky břišní. Maximum těchto nádorů se objevuje
mezi 40.–60. rokem věku, ale značné množství nemocných
je diagnostikováno i před 35. rokem. Incidence se odhaduje
na 3,4 na milion obyvatel.
Až 50 % endokrinních nádorů slinivky je nefunkčních, zbytek
se může manifestovat specifickými endokrinními symptomy.
Většina nefunkčních nádorů (až 90 %) je maligních, ale jen
menšina z nich patří mezi špatně diferencované karcinomy
s vysokým počtem mitóz a proliferační aktivitou více jak 20 %.
Dobře diferencované neuroedokrinní nádory pankreatu mají
pětileté přežití asi 65 % a desetileté přežití 45 %.
Nádory spojené se syndromem MEN 1 a MEN 2 jsou na rozdíl od sporadických nádorů endokrinního pankreatu typicky
mnohočetné. U syndromu MEN 1 jsou nejčastější gastrinomy,
následují insulinomy.
V diagnostice neuroendokrinních nádorů pankreatu se ze zobrazovacích metod uplatní CT, MRI, octreoscan, PET/CT se
speciálními kontrastními látkami a endoskopická sonografie.
Z laboratorních testů pak NSE, chromogranin A a pankreatické polypeptidy v séru. Je třeba dát pozor na falešnou pozitivitu
chromograninu A, který může být zvýšen při současném užívání inhibitorů protonové pumpy a u nemocných s renálním či
jaterním selháváním, nebo při hypertenzi a chronické gastritidě.
Zásadní je diagnóza patologická včetně stanovení počtu mitóz,
proliferační aktivity (Ki67 či MIB) a imunohistochemického stanovení produktů v nádoru. Podle Ki-67 se neuroendokrinní nádory dělí na dobře diferencované neuroendokrinní nádory G1
s Ki-67 menším než 2, středně diferencované neuroendokrinní
nádory G2 s Ki- 67 2-20 a špatně diferencované neuroendokrinní karcinomy s Ki-67 více než 20 . Nádory s nižší proliferací
mívají pozitivní octreoscan a Ga 68 DOTATOC PET/CT, nádory
s vyšší proliferací FDG PET/CT.
Následující text se týká zejména dobře a středně diferencovaných neuroendokrinních nádorů.
Pro operabilní nádory pankreatu je metodou volby chirurgická
resekce. Před resekcí je nezbytné léčit a upravit u funkčních
nádorů všechny symptomy, upravit nutriční stav nemocného
6
a dbát na prevenci tromboembolické nemoci. Rozsah chirurgického výkonu se může pohybovat od laparoskopické resekce (insulinomy) po hemipankreatoduodenoktomii s odstraněním peripankreatických uzlin.
Neuroendokrinní nádory slinivky břišní často metastazují do jater. Jsou-li tyto metastázy operabilní, doporučuje se jejich resekce. Vhodné jsou i další metody lokální terapie – embolizace,
chemoembolizace, radioembolizace a lokální ablativní terapie
(RFA, kryoterapie, mikrovlnná technika). Při těchto výkonech
a po nich je však třeba pečlivě sledovat možnou dekompenzaci symptomů vlivem uvolnění aktivních látek z rozpadajících se
buněk, např. u nádorů produkujících serotonin se může rozvinout karcinoidová krize. Tyto lokální metody se doporučují
i u funkčních nádorů generalizovaných rovněž extrahepatálně,
neboť zmenšení objemu nádoru v játrech i mimo ně může zlepšit symptomy onemocnění.
Generalizované nefunkční nádory, které neprogredují, se často nechávají bez léčby, neboť při nízkém proliferačním indexu
je jejich progrese velmi pomalá. U generalizovaných funkčních
nádorů nebo progredujících nádorů je třeba zahájit léčbu.
Analoga somatostatinu octreotid a lanreotid se zvl. v depotní
formě (Sandostatin® LAR a Somatuline® Autogel®) významně
uplatňují v léčbě téměř všech typů symptomů u nádorů, které
mají pozitivní octreoscan, někdy i u nádorů s octreoscanem
negativním. Terapie analogy somatostatinu se kombinuje se
specifickou léčbou pro daný symptom (diazoxid u insulinomu,
inhibitory protonové pumpy u gastrinomu).
Antiproliferační přímý i nepřímý účinek analog somatostatinu
a tím prodloužení času do progrese nádoru lze u nádorů pankreatu sice předpokládat, ale dosud nemáme důkaz v podobě
výsledků klinických studií. Německá studie zveřejněná v roce
2009 (Promid) prokázala prodloužení času do progrese u nádorů tenkého střeva a apendixu (mid gut nádory) funkčních
i nefunkčních při podávání Sandostatinu LAR 30 mg 1× za 4
týdny na 14,3 měsíce oproti 6 měsícům při podávání placeba.
Nemocní s nádory pankreatu však v této studii nebyli. Obdobná studie porovnávající Somatuline® Autogel® 120 mg 1× za 4
týdny s placebem u afunkčních nádorů tenkého i tlustého střeva (s výjimkou rekta ) a pankreatu s názvem Clarinet ukončila
nábor a na její výsledky si ještě 2 roky musíme počkat.
Systémová chemoterapie, která má u neuroendokrinních nádorů s výjimkou nádorů špatně diferencovaných obecně malý
efekt, je u pankreatických nádorů o něco úspěšnější. Cytotoxický efekt byl zaznamenán ve studiích s doxorubicinem,
streptozotocinem, 5-FU, temozolomidem a dacarbazinem.
Retrospektivní přehled z M. D. Anderson Center zaznamenal
39 % objektivních odpovědí na kombinaci 5-FU, doxorubicin
a streptozotocin. Ramanathan et al. v ECOG studii s monoterapií dacarbazinem udávají 34 % objektivních odpovědí.
Strosberg et al. zaznamenali 70 % objektivních odpovědí při
kombinaci capecitabin a temozolomid. Streptozotocin t.č. není
v České republice registrován, podávání capecitabinu, temozolomidu i dacarbazinu je off label a je nutno o něj žádat revizní
lékaře.
Obecně lze předpokládat lepší efekt chemoterapie při vyšším
Ki -67 (MIB). U nádorů s Ki67 pod 2 % nemá chemoterapie
smysl, větší efekt lze očekávat při Ki-67 nad 10 %.
Poslední rok byl pro dobře a středně diferencované neuroendokrinní nádory pankreatu velmi přínosný průkazem efektu
dvou způsobů cílené biologické léčby, mTOR inhibitoru everolimu a tyrosin kinázového inhibitoru sunitinibu.
Po slibných výsledcích studie fáze II Radiant I u pankreatických
neuroendokrinních nádorů byly zveřejněny výsledky studie Radiant III provnávající účinnost everolimu a placeba u progredujících pankreatických neuroendokrinních nádorů většinou již
předléčených analogy somatostatinu i chemoterapií. V obou
ramenech studie bylo zařazeno 85 nemocných. Bylo dosaženo času do progrese 11,4 versus 5,4 měsíce ve prospěch everolimu dle investigátorů a 11 versus 4,6 měsíce ve prospěch
everolimu při centrálním hodnocení.
Na podkladě výsledků preklinického zkoušení a studií fáze I a II
se sunitinibem byla provedena multinacionální randomizovaná
dvojitě slepá studie kontrolovaná placebem fáze III, jejíž výsledky publikoval Raymond et al. Do studie bylo zařazeno 171 nemocných s dobře diferencovanými maligními pankreatickými
NETy progredujícími v posledních 12 měsících. Pacienti byli
randomizováni na 37,5 mg sunitinibu denně (86 nemocných)
versus placebo (85).Primární cíl studie-PFS, byl signifikantně
delší ve větvi se sunitinibem – 11,4 měsíce oproti placebu –
5,5 měsíce. PFS byl navíc podobně prodloužen ve všech podskupinách, bez ohledu na předchozí léčbu somatostatinovými
analogy nebo chemoterapií. ORR byl 9 versus 0 %.
Kvalita života hodnocená z dotazníků EORTC QLQ-30 neprokázala statisticky významný rozdíl mezi oběmi skupinami.
Porovnání obou studií
Bezpečnostní profily sunitinibu a everolimu jsou odlišné, ale
oba léky jsou dobře tolerovány.
Počty nemocných v obou studiích byly obdobné, skupiny nemocných porovnatelné s ohledem na předchozí progresi choroby, předchozí systémovou léčbu a užití somatostatinových
analog, výkonnostní stav nemocných a počet metastaticky
postižených míst. Studie se sunitinibem se zabývala dobře di-
ferencovanými nádory. RADIANT-3 dobře a středně diferencovanými nádory. Centrální patologické hodnocení však nebylo
prováděno ani v jednom z trialů. Kvalita života byla hodnocena
ve studii se sunitinibem, nikoliv ve studii RADIANT-3. Centrální
radiologické hodnocení měla studie RADIANT-3, ve studii se
sunitinibem bylo provedena až post-hoc analýza, která však
nenašla rozdíly v PFS mezi hodnocením investigátorů a centrální komise.
Rozdíly PFS v rameni s účinnou látkou a placebem v obou studiích byly velice podobné.
Zda bude důsledkem prodlouženého času do progrese při
podávání everolimu také prodloužené celkové přežití nemocných, jak bylo zaznamenáno u sunitinibu, není jasné. Na tuto
otázku studie Radiant III nedává odpověď, protože z etických
důvodů při progresi choroby na placebu bylo možné nasadit
everolimus.
Oba léky chorobu spíše stabilizují než léčí, takže nemocní je
zřejmě budou užívat dlouhodobě. Lze předpokládat, že při progresi na jednom typu biologické léčby budeme moci úspěšně
použít druhý nebo jejich kombinaci. Jaká bude optimální sekvence a zda v sekvenčním použití bude dosaženo stejné délky
doby do progrese není zatím jasné.
Nelze vyloučit, že na podkladě nových studií bude možno je
používat v neoadjuvanci či adjuvanci v kombinaci s chirurgickým výkonem nebo v kombinaci s peptid-receptorovou radionuklidovou terapií (PRRT) nebo somatostatinovými analogy.
Lze jen doufat, že analogicky k pokročilým kolorektálním nádorům vnesení dalších možností do léčby pankreatických neuroendokrinních nádorů přispěje k prodloužení celkového přežití
nemocných. Optimální sekvence či kombinace léčebných modalit však bude teprve předmětem zkoumání.
Literatura:
1. NCCN Practice Guidelines in Oncology v 2.2010, Islet Cell Tumors (Pancreatric Endocrine Tumors).
2. Solcia E, Kl.ppel G, Sobin LH. Histological typing of endocrine
tumours. 2nd ed. Berlin: Springer, 2000.
3. Rinke A, Müller HH, Schade-BrittingerC, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized studyon the effect
of octreotide LAR in the controlof tumor growth in patients with
metastatic neuroendocrine midgut tumors:a report from the
PROMID Study Group.J Clin Oncol 2009;27:4656-63.
4. Yao JC, Lombard-Bohas C, Baudin E,et al. Daily oral everolimus
activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine
tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial. J
ClinOncol 2010;28:69-76.
5. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364:514-23.
6. Raymond ., Dahan L ,Raoul JL, et al. Sunitinib Malate for the
Treatmnet of Pancreatic Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med
2011;364:501-13.
7
Spánková apnoe u akromegalie
MUDr. Simona Dostálová, Ph.D.
Prof. MUDr. Karel Šonka, DrSc.
Neurologická klinika a centrum klinických neurověd, 1. lékařská fakulta,
Univerzita Karlova a Všeobecná fakultní nemocnice, Praha 2
Syndrom spánkové apnoe je soubor příznaků vyvolaných poruchou dýchání během spánku. Pravidelné dýchání je přerušováno apnoickými nebo hypopnoickými pauzami, většinou
provázenými probouzecí reakcí. Apnoe je definována jako přerušení proudu dýchaného vzduchu na dobu 10 sekund a více.
Rozlišuje se obstrukční neboli periferní, centrální a smíšená
apnoe. Při obstrukčních apnoických pauzách je dýchací úsilí
zachováno, u centrálních pauz naopak není přítomné dýchací úsilí. Smíšené pauzy začínají jako centrální, dýchací úsilí se
objevuje až v průběhu apnoe, ale pro obstrukci se dýchaní obnovuje až později. Podobný klinický dopad jako apnoe má hypopnoe, která je definována jako omezení dechových objemů
na méně než polovinu normální hodnoty po dobu 10 s a více,
které je doprovázeno poklesem saturace o 3 % a více (přehled
Šonka a Slonková, 2008).
Podle typu přítomných apnoí se rozlišuje obstrukční spánková
apnoe (OSA) a centrální spánková apnoe (CSA). V mezinárodní
klasifikaci poruch spánku a bdění (ICSD2, 2005) je OSA charakterizována repetičními epizodami obstrukce horních cest
dýchacích během spánku, které jsou většinou doprovázeny
poklesem saturace hemoglobinu kyslíkem. Polysomnografickým kritériem pro stanovení diagnózy spánkové apnoe u dospělých je 5 a více apnoí či hypopnoí za hodinu spánku, v případě, že jsou přítomny další doprovodné příznaky jako nadměrná
denní spavost, insomnie nebo některý z příznaků (ronchopatie,
ranní bolest hlavy apod.) nebo více než 15 respiračních událostí za hodinu spánku, pokud tyto příznaky nejsou vyjádřeny.
Stanovení diagnózy primární CSA je možné při překročení hranice 5 centrálních apnoí/hypopnoí za hodinu spánku a výskytu
nadměrné denní spavosti, insomnie nebo častých probuzení
či probuzení s pocitem dechové nouze. CSA při vážných chorobách jako je srdeční selhání, cévní mozková příhoda nebo
renální insuficience je diagnostikována, pokud je respiračních
událostí více než 10 za hodinu spánku.
Prevalence spánkové apnoe je v běžné populaci značná.
U mužů je vyšší než u žen. Maximální prevalence poruchy dýchání ve spánku zjištěná pomocí polysomnografické studie
byla 9 % u žen a 24 % u mužů (Young et al., 1993).
Hlavní roli při vzniku OSA hrají změny horních cest dýchacích,
kde dochází k obstrukci. Na vzniku OSA se mohou podílet
anatomické abnormity kostěných struktur viserokrania, které
mohou disponovat k zúžení faryngu a dále změny měkkých
tkání – hypertrofie tonsil a adenoidních vegetací, zbytnění
8
a prodloužení měkkého patra a makroglossie (přehled Šonka
et al., 2004).
Základním nočním projevem onemocnění jsou apnoe a hypopnoe. Ukončení apnoe je umožněno probouzecí reakcí nebo
probuzením, které u některých nemocných vede k insomnii.
Opakovaná probuzení a probouzecí reakce způsobují fragmentaci spánku, redukci delta a REM spánku. Velmi častým
nočním projevem spánkové apnoe je intermitentní ronchopatie. Dalšími symptomy zjišťovanými u pacientů se spánkovou
apnoí je ezofageální reflux a noční polyurie. Nemocní mají relativně častěji syndrom neklidných nohou a periodické pohyby končetinami. Ráno se nemocní se syndromem spánkové
apnoe cítí nevyspalí, neosvěžení nočním spánkem, mají pocit sucha v ústech a částo trpí bolestí hlavy. Nadměrná denní
spavost je základní a nejvýraznější denní příznak obstrukční
spánkové apnoe. Dalším neuropsychiatrickým příznakem je
kognitivní deficit.
Spánková apnoe má závažné kardiovaskulární a metabolické
komplikace. U OSA je zvýšené riziko vzniku ischemické choroby srdeční včetně infarku myokardu, cévní mozkové příhody,
výskytu arteriální i plicní hypertenze, srdečního selhání a poruch srdečního rytmu. Spánková apnoe se podílí na vzniku poruchy glukosového metabolismu a patří mezi vyvolávající faktrory diabetes mellitus II.typu. Nemocní s OSA často trpí také
dyslipoproteinémií a hyperurikémií (přehled Šonka a Slonková,
2008).
Diagnosa spánkové apnoe se stanovuje na základě noční monitorace ventilace ve spánku při polysomnografii či limitované
polygrafii, které umožní odlišení obstrukční a centrální spánkové apnoe. Zhodnocení parametrů dýchání přináší údaje, které
jsou nejčastěji udávanou mírou intenzity spánkové apnoe – AHI
(Apnoe/hypopnoe index) – počet apnoí a hypopnoí za hodinu
spánku a ODI (Oxygen desaturation index) – počet poklesů
saturace za hodinu.
Klinické vyšetření je zaměřeno na vyšetření habitu nemocného
a na hodnocení horních cest dýchacích. K hodnocení stupně
eventuální obezity u nemocných se vypočítává body mass index a měří se obvod krku. Provádí se ORL vyšetření horních
dýchacích cest s cílem identifikovat struktury a abnormality,
které by se mohly podílet na vzniku obstrukce dýchacích cest
během spánku, což je také důležité z hlediska volby terapie
(přehled Šonka et al., 2004, Guilleminault and Bassiri, 2005).
Při stomatologickém vyšetření se hodnotí především stav dentice, charakter okluze, postavení čelistí, případná progenie či
retrognacie mandibuly apod. Vyšetření horních dýchacích cest
je možné také pomocí zobrazovacích metod, které umožňují
posouzení faryngeálního prostoru včetně retroglossické oblasti, což je nezbytné před plánovanou chirurgickou terapií OSA
(Powell et al., In: Kryger 2005). Nejvíce používanou metodou
vzhledem k nízké ceně a prokázáné signifikantní korelaci s jinými zobrazovacími vyšetřeními (počítačovou tomografií a magnetickou rezonancí) je cefalometrie (Zucconi et al., 1993). Tato
metoda hodnotí tvar a velikost skeletu hlavy a obličeje a poměry v horních dýchacích cestách analýzou dálkových rentgenových snímků hlavy (Dostálová et al., 2000).
Součástí léčby spánkové apnoe by vždy měla být životosprávná opatření jako je zhubnutí, nekouření, apod. Chirurgická
léčba spánkové se zaměřuje na oblast prokázané obstrukce.
Provádějí se ORL operace – například septoplastika a uvulopalatopharyngoplastika nebo stomatologické operace – Mandibular Advancement, Maxilo-Mandibular Advancement a Genioglossus Advancement. K léčbě těžké spánkové apnoe se
nejvíce používá léčba kontinuálním přetlakem v dýchacích cestách (CPAP) (přehled Šonka a Slonková, 2008).
Akromegalie byla poprvé popsána jako klinická jednotka
v roce 1886 (Marie P, 1886). Vyskytuje se u obou pohlaví rovnoměrně s prevalencí 50–70 případů na milion obyvatel. Typické symptomy akromegalie jsou důsledkem účinku nadměrné
hladiny růstového hormonu (GH) produkovaného adenomem
hypofýzy u dospělých jedinců a lokálním účinkem expandujícího se nádoru (Melmed, 1990). Klinické příznaky se vyvíjejí
často po mnoho let. Růst nádoru vyvolává např. bolesti hlavy, dvojité vidění a výpadky zorného pole. Vlivem zvýšené hladiny GH dochází k otoku měkkých tkání a k růstu akrálních
částí kostry, což se projevuje zhruběním obličeje, zvětšením
lebky s prominencí nadočnicových oblouků, tlapovitýma rukama a zvětšenýma nohama. Na obličeji dochází k zvětšení
rtů a nosu, prohloubení nasolabiálních rýh, růst mandibuly
vede k prognatismu, mandibulárnímu předkusu a rozšíření
interdentálních prostorů. Další příznaky zahrnují makroglossii
a otok nasofaryngeální tkáně, polypy tlustého střeva a změny
kůže (přehled Ayuk and Sheppard, 2006). Projevem zvýšené
funkce přídatných kožních orgánů je hirzutismus, pigmentace,
zmnožená sekrece mazu a nadměrné pocení. Zvýšenou měrou rostou i vnitřní orgány, což vede k visceromegalii, takže se
setkáváme u pacientů se zvětšeným srdcem, játry, slezinou
a také ledvinami. Růst hrtanu je příčinou postupné změny hlasu. Růst chrupavek v kloubech a meziobratlových ploténkách
způsobuje generalizovanou artrózu a kyfózu páteře. Nemocní
také často trpí syndromem karpálního tunelu (přehled Colao et
al., 2004). Akromegalie je charakterizována vysokou incidencí kardiovaskulárních onemocnění, které podmiňují zvýšenou
morbiditu a mortalitu nemocných. Hypertenze, kardiomyopatie
asociovaná se snížením ejekční frakce, abnormalitami chlopní
a arytmie jsou nejčastější kardiovaskulární komplikace (Bondanelli et al., 2001, Clayton, 2003), jejichž tíže stoupá s dobou trvání akromegalie (Matta and Caron, 2003). Akromegalie může
vést k poruše glukosového a lipidového metabolismu (přehled
Colao et al., 2004). Zvýšená sekrece GH může být příčinou
insulinové resistence, abnormální glukosové tolerance nebo
manifestního diabetu mellitu II. typu. Poruchy sekrece gonadotropinů nebo průvodní hyperprolaktinémie jsou příčinou
amenorhey, klesajícího libida a erektilní dysfunkce. Zvýšená
sekrece prolaktinu může vyvolat galaktorheu. Nespecifickým
symptomem akromegalie je letargie (přehled Ayuk and Sheppard, 2006).
Diagnosa akromegalie je stanovována na podkladě biochemického vyšetření sérových hladin GH a inzulinu podobného
růstového faktoru 1 (IGF-1) a vyšetření suprese GH a hladin
IGF-1 při perorálním glukosovém tolerančním testu (Duncan
and Wass, 1999). Zlatým standardem pro průkaz adenomu,
posouzení jeho velikosti, expanzivity a postižení paraselárních
struktur je vyšetření pomocí magnetické rezonance (Bourdelot et al., 2004). U nemocných s akromegalií se vyšetřuje také
zorné pole, které vykazuje defekt hlavně u nemocných s velkým tumorem se supraselární expanzí (Rivoal et al., 2000). Při
endokrinologickém vyšetření dalších hormonů adenohypofýzy
je zjišťována porucha sekrece alespoň některého z nich u více
než 50 % nemocných s akromegalií (Bourdelot et al., 2004).
Při léčbě akromegalie je stále jako metoda první volby u většiny nemocných prováděna klasická transsfenoidální chirurgická
operace (Beauregard et al., 2003). Radioterapie konvenčním
frakcionovaným ozařováním je nahrazována léčbou pomocí
gama nože (Attanasio et al., 2003, Barkan, 2003). Při farmakoterapii nemocných s akromegalií se používají dopaminergní
agonisté, analoga somatostatinu a v poslední době také antagonisté GH receptorů (přehled Ayuk and Sheppard, 2006).
Akromegalie a spánková apnoe
Kromě výše popsaných symptomů dochází u pacientů s akromegalií k poruchám dýchání ve spánku. První kazuistiky
popisující poruchu ventilace ve spánku u akromegaliků byly
napsány již před více než 100 lety (Chapell and Booth, 1896,
Roxburg and Collis, 1896), ale až v roce 1991 byl vyšší výskyt
spánkové apnoe popsán u skupiny pacientů s akromegalií, kdy
spánková apnoe byla prokázána u 43 z 53 (81 %) nemocných
(Grunstein et al., 1991).
Epidemiologie spánkové apnoe u akromegalie
Výskyt spánkové apnoe u nemocných s akromegalií se v různých studiích odhaduje v rozmezí 39–91 % (Grunstein et al.,
1991, Peltari et al., 1995, Rosenow et al., 1996, Weiss et al.,
2000, Dostálová et al., 2001, Blanco et al., 2004). Podobně
jako v běžné populaci je i u pacientů s akromegalií porucha
dýchání ve spánku asociována s vyšším věkem. Na rozdíl
od neakromegalické populace má obezita dle některých prací
9
malý (Grunstein et al., 1991, Peltari et al, 1995, Rosenow et al.,
1996) nebo žádný vliv na prevalenci spánkové apnoe u akromegaliků (Weiss et al., 2000, Dostálová et al., 2001).
Patofyziologie
Etiopatofyziologie spánkové apnoe u nemocných s akromegalií není dosud zcela jasná, protože nálezy v různých studiích se
liší ve zjištěném převažujícím typu apnoí (obstrukční, centrální,
smíšené) i v závislosti či nezávislosti výskytu spánkové apnoe
na aktivitě akromegalie apod. (Hart et al., 1985, Grunstein et
al., 1991). Například Grunstein et al., 1991 nalezl centrální
apnoe jako převažující typ u (33 %) naopak Hermann et al.,
2004 diagnostikovali u nemocných ve svém souboru pouze
obstrukční apnoe resp. OSA.
Většina autorů zastává názor, že spánková apnoe u akromegalie je způsobena obstrukcí podmíněnou makroglosií a hypertrofií měkkých tkání faryngu (Mezon et al., 1980, Cadieux et
al., 1982, Hart et al., 1985, Pekkarinen et al., 1987, Rosenow
et al., 1996). Pomocí endoskopického vyšetření během spánku Mezon et al., 1980 a Cadieux et al., 1982 ve svých kazuistikách podrobně popsali mechanismus obstrukce horních
dýchacích cest u nemocných s akromegalií pohybem jazyka
posteriorně. Ovšem Weiss et al., 2000 ve své práci ukazuje, že
při ORL vyšetření je přítomna hypertrofie jazyka u skupiny nemocných s akromegalií a spánkovou apnoí stejně jako u skupiny bez spánkové apnoe. ORL vyšetření tedy neodhalilo žádný
rozdíl mezi těmito skupinami pacientů. Všichni nemocní měli
prostorné nebo dokonce rozšířené horní dýchací cesty.
V 90. letech bylo publikováno cefalometrické hodnocení změn
skeletu i měkkých tkání u pacientů s akromegalií se zaměřením
na jejich vliv na patofyziologii spánkové apnoe u těchto nemocných (Peltari et al., 1995, Hochban et al., 1999). Naše studie
(Dostálová et al., 2001) na tyto práce navázala s cílem zhodnocení anatomických abnormalit u pacientů – mužů s akromegalií v závislosti na aktivitě onemocnění a přítomnosti spánkové
apnoe a srovnání těchto nálezů s výsledky u pacientů mužů
se spánkovou apnoí bez akromegalie. Závěry této práce jsou
následující: Prokázané skeletální kraciofaciální abnormality
u nemocných s akromegalií nezpůsobují zvýšení frekvence
spánkového apnoického syndromu u těchto nemocných. Přítomnost zúžení faryngeálního vzdušného prostoru a zvětšení
uvuly u pacientů s akromegalií a prokázanou spánkovou apnoí
oproti pacientům bez spánkové apnoe ukazuje, že zúžení horních dýchacích cest, které je způsobeno změnami měkkých
tkání faryngu, má význam při vzniku spánkové apnoe u pacientů s akromegalií.
Jiní autoři vzhledem k nálezu vysoké prevalence centrálních
apnoí u pacientů s akromegalií předpokládají, že na vznik
spánkové apnoe u nemocných s akromegalií mají vliv abnormální hladiny hormonů hypofýzy a porucha řízení respirace
(Grunstein et al., 1991, Rosenow et al., 1998).
Aktivita akromegalie
Aktivita akromegalie je určována z měření sérového IGF-1
10
a z průměrné hladiny GH ve třech krevních vzorcích odebíraných v 6, 7 a 8 hodin ráno a během perorálního glukosového tolerančního testu (vyšetření GH před požitím 75 g glukosy a po 60 a 120 minutách). Zvýšená hormonální aktivita
akromegalie je stanovena při zvýšení průměrné hladiny GH
nad 2,5 ug/l, při neschopnosti suprese GH hladin pod 2 ug/l
po požití 75 g glukosy a při zvýšení sérových hladin IGF-1 nad
normální hladiny pro určité pohlaví a věk popisované v literatuře (Thorner et al., 1998).
Význam aktivity akromegalie pro spánkovou apnoi je stále
předmětem výzkumu. Většina studií dokládá přetrvávání spánkové apnoe i po chirurgické léčbě adenomu. Dosud není známo u jaké části pacientů se spánkovou apnoí a akromegalií
vymizí apnoe po úplném vyléčení akromegalie. Nicméně je
jasné, že spánková apnoe se vyskytuje i u hormonálně inaktivní akromegalie. Grunstein et al., 1991 neprokázali korelaci
mezi hladinami GH a tíží spánkové apnoe, ani nenalezli rozdíly
v průměrné hladině GH a IGF-1 u pacientů s akromegalií a se
spánkovou apnoí oproti pacientům s akromegalií bez spánkové apnoe. Ovšem studie (Grunstein et al., 1994) při užití analog
somatostatinu ukázala redukci GH současně se snížením tíže
spánkové apnoe. Dále pak je zřejmé, že pacienti s centrální
spánkovou apnoí mají vyšší hladiny GH než pacienti s obstrukčním typem apnoí (Grunstein et al., 1991, Grunstein et al.,
1994). Naše studie (Weiss et al., 2000) ukázala, že syndrom
spánkové apnoe je častější u hormonálně aktivní akromegalie
než u úspěšně léčené akromegalie s normalizovanými hormonálními hladinami. U nemocných se zvýšenou hormonální aktivitou je podle našich výsledků 10× až 15× vyšší riziko apnoe
než u nemocných s normální hormonální aktivitou při stejném
věku a pohlaví. Nález zúžení faryngeálního prostoru a zvětšení uvuly u pacientů s aktivní formou akromegalie ve srovnání
s pacienty bez aktivity onemocnění ukazuje vliv aktivity adenomu na vyvolání změn měkkých tkání horních dýchacích cest
(Dostálová et al., 2001).
Terapie
Terapie spánkové apnoe u akromegalie spočívá v aplikaci kontinuálního přetlaku v dýchacích cestách – CPAP (Grunstein et
al., 1989). O chirurgické léčbě (operace měkkého patra apod.)
se literatura nezmiňuje. Je však popisováno, že úspěšná léčba
akromegalie se snižováním hladin GH a IGF-I vede ke zmírnění nebo až vymizení apnoí (Weiss et al., 1997, Veasey et al.,
2006).
Literatura:
• Attanasio R, Epaminonda P, Motti E, Giugni E, Ventrella L,
Cozzi R, Farabola M, Loli P, Beck-Peccoz P, Arosio M. Gamma-knife radiosurgery in acromegaly: a 4-year follow-up study. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3105–112.
• Ayuk J, Sheppard MC. Growth hormone and its disorders.
Postgrad Med J 2006;82:24-30.
• Barkan AL. Radiotherapy in acromegaly: the argument against. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;58:132–135.
• Beauregard C, Truong U, Hardy J, Serri O. Long-term outcome and mortality after transsphenoidal adenomectomy for
acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;58:86–91.
• Marie P. Sur deux cas d´acromegalie: hypertrophie singuliere,
non congenitale, des extremités superieures, inferieures et céphalique. Rev Med 1886;6:297-333.
• Blanco Perez JJ, Blanco-Ramos MA, Zamarron SC, Souto
FA, Mato MA, Lamela LJ. Acromegaly and sleep apnea, Arch
Bronconeumol 2004;40:355-359.
• Matta MP, Caron P. Acromegalic cardiomyopathy: a review of
the literature. Pituitary 2003;6:203–207.
• Bondanelli M, Ambrosio MR, degli Uberti EC. Pathogenesis and prevalence of hypertension in acromegaly. Pituitary
2001;4:239–249.
• Mezon BJ, West P, MacLean JP, Kryger MH. Sleep apnoea in
acromegaly. Am J Med 1980;69:615-618.
• Bourdelot A, Coste J, Hazebroucq V, Gaillard S, Cazabat L,
Bertagna X, Bertherat J. Clinical, hormonal and magnetic resonance imaging (MRI) predictors of transsphenoidal surgery
outcome in acromegaly. Eur J Endocrinol 2004;150:763-771.
• Cadieux RJ, Kales A, Santen RJ, Bixler EO and Gordon R.
Endoscopic findings in sleep apnoea associated with acromegaly. J Clin Endocrin Metab 1982;55:18-22.
• Chapell WF, Booth JA: A case of acromegaly with laryngeal symptoms and pharyngeal symptoms. J Laryng Otol
1896;10:142-150.
• Clayton RN. Cardiovascular function in acromegaly. Endocr
Rev 2003;24:272–277.
• Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and
management. Endocr Rev 2004;25:102–152.
• Dostálová S, Šmahel Z, Šonka K. Srovnání cefalometrických
parametrů nemocných se spánkovým apnoickým syndromem
s normou. Čas Lék čes 2000;139:272-273.
• Melmed S. Acromegaly. N Engl J Med 1990;322:966–977.
• Pekkarinen T, Partinen M, Pelkonen R, Iivanainen M. Sleep
apnoea and daytime sleepiness in acromegaly: Relationship
to the endocrinological factors. Clin Endocrinol, 1987;27:649654.
• Pelttari L, Polo O, Rauhala E, Vuoriluoto J, Aitasalo K, Hyyppa
MT, Kronholm E, Irjala K, Viikari J. Nocturnal breathing abnormalities in acromegaly after adenomectomy. Clin Endocrinol
1995;43:175-182.
• Powell NB, Riley RW, Guilleminault Ch. Surgical management
of sleep-disordered breathing. In: Kryger MH, Roth T, Dement
WC (Eds). Principles and practice of sleep medicine. 4th ed.
Philadelphia: 2005, Elsevier Saunders,1081-1097.
• Rivoal O, Brezin AP, Feldman-Billard S, Luton JP. Goldmann
perimetry in acromegaly: a survey of 307 cases from 1951
through 1996. Ophthalmology 2000;107:991–997.
• Rosenow F, Reuter S, Szelies B, Deuss U, Winkelmann W
and Heiss WD. Sleep apnoea in treated acromegaly: relative frequency and predisposing factors. Clin Endocrinol
1996;45:563-569.
• Dostálová S, Šonka K, Šmahel Z, Weiss V, Marek J, Hořínek
D. Craniofacial abnormalities and their relevance for sleep apnoea syndrome aetiopathogenesis in acromegaly. Eur J Endocrinol 2001;144:491-497.
• Rosenow F, McCarthy V, Caruso AC. Sleep apnoea in endocrine diseases. J Sleep Res 1998;7:3-11.
• Duncan E, Wass JA. Investigation protocol: acromegaly and
its investigation. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;50:285–93.
• Šonka K et al. Apnoe a další poruchy dýchání ve spánku. Grada - Avicenum Praha, 2004,1-247.
• Grunstein RR, Handelsman DJ, Lawrence S, et al. Neuroendocrine dysfunction in sleep apnea:reversal by nasal continuous positive airway pressure. J Clin Endocrinolol Metab1989;68:352-358.
• Šonka K, Slonková J. Spánková apnoe dospělého věku. Cesk
Slov Neurol N 2008;71/104(6):643-656.
• Grunstein RR, Ho KY and Sullivan CE. Sleep apnoea in acromegaly. Ann Int Med 1991;115:527-532.
• Grunstein RR, Ho KY and Sullivan CE. Effect of octreotide on
sleep apnoea in acromegaly. Ann Int Med 1994;121:478-483.
• Guilleminault C and Bassiri A. Clinical features and evaluation
of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome and upper
airway resistance syndrome, In: Kryger MH, Roth T, Dement
WC (Eds). Principles and practice of sleep medicine. 4th ed.
Philadelphia: 2005, Elsevier Saunders, 1043-1052.
• Hart TB, Radow SK, Blackard WG, Tucker HSG and Cooper
KR. Sleep apnoea in active acromegaly. Arch Intern Med
1985;145:865-866.
• Hermann BL, Wessendorf TE, Ajaj W, Kahlke S, Teschler H,
Mann K. Effects of octreotide on sleep apnoea and tongue
volume (magnetic resonance imaging) in patients with acromegaly. Eur J Endocrinol 2004;151:309-315.
• Hochban W, Ehlenz K, Conradt R, Brandenburg U. Obstructive
sleep apnoea in acromegaly: the role of craniofacial changes.
Eur Respir J 1999;14:196-202.
• ICSD2 - International classification of sleep disorders: Diagnostic and coding manual. Wetchester, Illinois:American
Academy of Sleep Medicine 2005;1-297.
• Roxburg F, Collins A. Notes on case of acromegaly. Br Med
J 1896:63-65.
• Thorner MO, Vance ML, Laws ER jr., Horvath E, Kovacs K:
The anterior pituitary, In: William: Textbook of endocrinology
9th ed. Saunders WB, Philadelphia 1998;249-341.
• Veasey SC, Guilleminault C, Strohl KP, Sanders MH, Ballard
RD, Magalang UJ. Medical therapy for obstructive sleep apnea: a review by the Medical Therapy for Obstructive Sleep Apnea Task Force of the Standards of Practice Committee of the
American Academy of Sleep Medicine. Sleep 2006;29:10361044.
• Weiss V, Pretl M, Šonka K. Vymizení syndromu spánkové apnoe u pacientky po operaci adenomu hypofýzy s akromegalií.
Vnitř Lék 1997;43:395-397.
• Weiss V, Šonka K, Pretl M, Dostálová S, Klozar J, Rambousek
P, Marek J, Haas T. Prevalence of the sleep apnea syndrome
in acromegaly population. J Endocrinol Invest 2000;23:515519.
• Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S.
The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 1993;328:1230-1235.
• Zucconi M, Ferini-Strambi L, Palazzi S, Curci C, Cucchi E,
Smirne S: Craniofacial cephalometric evaluation in habitual
snores with and without obstructive sleep apnea. Otolaryngol.
Head Neck Surg 1993;109:1007-1013.
11
Postavení transplantace jater v léčbě
metastatických neuroendokrinních nádorů
MUDr. Martin Oliverius, Ph.D.
Klinika transplantační chirurgie IKEM, Praha 4
Od druhé poloviny minulého století je transplantace jater (TxJ)
ustálenou léčebnou metodou pro nemocné v konečném stadiu
jaterního onemocnění (End Stage Liver Disease- ESLD) a některé pacienty s hepatocelulárním karcinomem (HCC). S výjimkou HCC jsou k transplantaci indikováni i nemocní s jinými
nádory (hepatoblastom, hemangioendoteliom, vyjímečně cholangiocelulární karcinom apod.). Pacienti s metastatickým neuroendokrinním onemocněním (NET) představují úzkou skupinu
nemocných, u kterých transplantace dává naději na potenciální vyléčení případně významné prodloužení života. Cílem sdělení je definovat skupinu nemocných s NET, kteří jsou vhodnými
kandidáty na TxJ.
Mezi první nemocné, kteří byli indikováni k transplantaci byli
pacienti s nádorovými onemocněními, které nebylo možné léčit
dostupnými konvenčními léčebnými metodami. Postupně se
ukázalo, že přežívání těchto pacientů je z hlediska prodloužení života uspokojivé, ale v porovnání s přežíváním nemocných
indikovaných z jiných příčin (ESLD) velmi špatné. Po přechodném odklonu v této indikační oblasti se postupně stanovily přísná indikační kriteria, při jejichž dodržení je přežívání srovnatelné
s přežíváním nemocných po TxJ pro nenádorové indikace.
Nemocní s metastázami NET představují relativně úzkou indikační skupinu pacientů. Podle Evropského registru transplantací jater (ELTR- European Liver Transplant Registry) představují nemocní indikovaní k TxJ pro karcinoid a ostatní NET
0,2 % resp. 0,3 %(1). Vzhledem k malému množství nemocných nejsou dispozici velké studie, které by umožňovaly stanovení zcela jasných indikačních kriterií, podobně jako je tomu
např. u HCC. Problematika je o to složitější, že ve své podstatě jde o celkem nesourodou skupinu nádorů různé etiologie
(karcinoidy, NET jiných lokalizací). Podobně i klinické příznaky
spojené s jejich případnou hormonální hypersekrecí aktivitou
jsou odlišné. Počet nemocných publikovaných v jednotlivých
sériích tak nepřesahuje dvě stě. Větší soubory nemocných
uvádějí práce pocházející ze Spojených států. Obecné indikace k transplantaci jater u těchto nemocných by měly splňovat
základní dvě podmínky. Onemocnění nelze vyléčit jinou konvenční metodou a pravděpodobnost očekávaného pětiletého
přežití nemocného by měla přesahovat více jak 50%, optimálně by se měla blížit přežívání nemocných indikovaných k TxJ
pro jiné diagnózy.
Současné možnosti multimodální léčby zahrnující chemoterapii (somatostatinové analogy, mTOR inhibitory, streptozocin
12
apod.) v kombinaci s intervenčními technikami (arteriální chemoembolizace, radiofrekvenční ablace, radioterapie apod.)
jsou schopné onemocnění stabilizovat po delší období za udržení přijatelné kvality života, nicméně nikdy nevedou k vyléčení
a pětileté přežívání se pohybuje v rovině 11–40 %. Chirurgická
léčba ve smyslu jaterní resekce je spíše raritní indikací vzhledem k pravidelnému bilobárnímu postižení jater. Navíc v době
depotních somatostatinových analogů nejsou indikovány paliativní resekce ve smyslu debulkingu nádoru.
V dostupné literatuře jsou publikovány různé, mnohdy odlišné
názory na vhodné indikace. V multicentrické studii Le Treuta et
al.(2) , která zahrnuje 85 nemocných, byly shledány jako negativní prognostické faktory nutnost provedení exenterace více
orgánů, primární nádor lokalizovaný v pankreatoduodenální
oblasti a rozsáhlá hepatomegalie. U nemocných, kteří neměli
tato kriteria, bylo pětileté přežívání po TxJ 68 % versus 12 %
u pacientů s přítomností některého z nich. V roce 2007 referuje Mazzaferro et al.(3) svůj soubor 24 nemocných s přísnými
selekčními kriterii s pětiletým přežíváním 90 % a 77 % pětiletým DFS (disease free survival). Mezi tato velmi striktní kriteria
patří věk nemocných pod 55 let, dobře diferencovaný nádor,
primární nádor lokalizovaný v drenážní oblasti portální žíly vyřešený před transplantací, onemocnění stabilní déle jak 6 měsíců, postižení jater pod 50 %. V tomto souboru pouze 10 %
nemocných bylo symptomatických. Benevolentnější indikační
kriteria uvádí ve svém souboru Olausson et al.(4). Nemocní byli
indikováni i pro metastatické nádory s původem ve slinivce,
soubor zaujímá pacienty do 65 let věku, skupina se nevyhýbá
exenteracím včetně multiorgánové transplantace. Jako kontraindikaci k zařazení považují špatně diferencované nádory
a vysoký proliferační index (Ki 67 > 10 %). Ve skupině devíti
nemocných (sedm s TxJ a dva s multiviscerální transplantací)
přežívá v průběhu 22 ± 5 měsíčního (4–45) sledování osm nemocných z toho šest bez známek recidivy.
V České republice jsou zkušenosti s transplantací jater pro NET
velmi limitované a celkový soubor pacientů v obou transplantačních centrech (IKEM, Praha a CKVTCH, Brno) nepřesahuje
deset. Při posuzování zařazení těchto nemocných postupujeme velmi individuelně. Naše indikační kriteria vylučují nemocné
se špatně diferencovanými nádory s vysokým proliferačním indexem (Ki 67 > 10 %). Základní podmínkou případného zařazení je nepřítomnost extrahepatálního postižení. Jako nezbytné
vyšetření považujeme CT hlavy, hrudníku a břicha, octreoscan
případně scintigrafii skeletu nebo PET. K orientačnímu posou-
zení biologických vlastností nádoru provádíme vždy biopsii
event. druhé čtení provedené biopsie v našem centru. V rámci našich indikací připouštíme možnost synchronního řešení
primárního nádoru a jaterních metastáz i za cenu rozsáhlejší
exenterace, pokud nemocnému zajistí radikální odstranění radiologicky detekovatelných ložisek. Obecně jsou favorizováni
mladší pacienti s dobrou life expectancy s přiměřeným performance status. Vzhledem k dobré organizaci transplantačního
programu v České republice s relativně dostupným počtem
dárců a nízkou průměrnou dobou čekání na listině oproti jiným zemím (v průměru 3–4měsíce) je v současnosti tato praxe
přijatelná. Do budoucna bude nezbytné nalézt další vhodná
indikační kriteria optimálně směřovaná na biologické chování
nádorů pro lepší selekci těchto nemocných. Součástí vhodné
indikace je úzká spolupráce s referujícím pracovištěm, které
má nemocného v dosavadní péči.
Literatura:
1. Adam R, McMaster P, O‘Grady JG, Castaing D, Klempnauer
JL, Jamieson N, Neuhaus P, Lerut J, Salizzoni M, Pollard S,
Muhlbacher F, Rogiers X, Garcia Valdecasas JC, Berenguer J,
Jaeck D, Moreno Gonzalez E. Evolution of liver transplantation in
Europe: report of the European Liver Transplant Registry. Liver
Transpl2003 Dec;9(12):1231-43.
2. Le Treut YP, Gregoire E, Belghiti J, Boillot O, Soubrane O, Mantion G, Cherqui D, Castaing D, Ruszniewski P, Wolf P, Paye
F, Salame E, Muscari F, Pruvot FR, Baulieux J. Predictors of
long-term survival after liver transplantation for metastatic endocrine tumors: an 85-case French multicentric report. Am J
Transplant2008 Jun;8(6):1205-13.
3. Mazzaferro V, Pulvirenti A, Coppa J. Neuroendocrine tumors
metastatic to the liver: how to select patients for liver transplantation? J Hepatol2007 Oct;47(4):460-6.
4. Olausson M, Friman S, Cahlin C, Nilsson O, Jansson S, Wangberg B, Ahlman H. Indications and results of liver transplantation in patients with neuroendocrine tumors. World J Surg2002
Aug;26(8):998-1004.
13
ASCO 2011 (ASCO 2011 Annual meeting, ASCO 2011 Gastrointestinal Cancers Symposium)
– jaký je vývoj v oblasti neuroendokrinních
nádorů?
MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA
Ústav radiační onkologie, FN Bulovka, Praha 8
Na mezinárodní konferenci ASCO jsou obvykle prezentovány
nejvalidnější a poslední výsledky klinického a částečně i preklinického výzkumu. Sborník ASCO 2011 (ASCO 2011 Annual
meeting, ASCO 2011 Gastrointestinal cancers Symposium)
zahrnuje přes 40 referencí s problematikou neuroendokrinních
nádorů (NET). Zahrnuje oblasti klinického i preklinického výzkumu v diagnostice a terapii NET. O některých významných nebo
pozoruhodných nálezech lze stručně informovat systematicky
podle předmětu výzkumu nebo sledování.
Biomarkery
Význam biomarkerů využitelných pro stratifikaci nádorových
onemocnění roste s postupným zaváděním biologické terapie.
Evidentní je prediktivní význam cirkulujících VEGF receptorů
(VEGFR-2, VEGFR-3) při terapii NET sunitinibem, jak prokazuje biomarkerová studie u 107 nemocných s NET různých
lokalizací včetně pankreatických. Studie prokazuje signifikantní prodloužení ukazatele přežívání do progrese (PFS) i celkového přežívání při nízkých iniciálních hladinách VEGFR 2, 3.
(abstrakt č. 4079 ASCO Annual Meeting). Další prezentované
biomarkerové studie jsou spíše základem pro další výzkum,
klinický výstup je minimální. Sekvenováním exomu u pankreatických NET se zjišťují mutace MEN-1 (44 %), DAXX (Death
Domain Associated Protein)/ATRX (Alpha Thalassemia /Mental Retaradation X-linked) (43 %), m-TOR (14 %) (abstrakt č.
10501 ASCO Annual Meeting). Podobně informativní sdělení
prezentuje nález atypických translokací genu ALK (Anaplastic
Lymphoma Kinase) v 60% preparátů NET (abstrakt č. 10585
ASCO Annual Meeting).
Různé biomarkery lze potenciálně využít ke stratifikaci nemocných a volbě biologické terapie, některé i jako terapeutický
cíl. Z prezentovaných prací je patrné, že k praktickému využití většiny biomarkerů zbývá ještě dlouhý vývoj, u mnohých je
evidentní pouhá přítomnost v NET, ale význam pro vývoj onemocnění zůstává neznámý.
Biomarker Ki-67 patří v současné době do spektra standardních vyšetření. Retrospektivní studie u 184 nemocných s NET
znovu prokazuje prognostickou hodnotu Ki-67 s ohledem
na parametr celkového přežití a frekvence vzdálených metastáz. M.j. Ki-67 predikuje i pravděpodobnost zařazení chemoterapie v průběh léčby (abstrakt 264 Gastrointestinal Cancers Symposium).
14
Poněkud simplifikovaně v prostředí prezentovaných náročných
biologických prací působí reference, jež z klinického sledování 12 nemocných dochází „překvapivě“ k závěru, že low-grade NET mají indolentní klinických průběh (abstrakt č. e14516
ASCO Annual Meeting). I tato prezentace ilustruje naléhavou
potřebu biomarkerů.
Diagnostika
Referencí vztažených k diagnostice je relativně málo. Problematika je obvykle prezentována spíše na setkání radiologů
a dalších oborů. Zvláštní nález přináší retrospektivní studie
srovnávající výtěžnost zobrazovacích vyšetření scintigrafie somatostatinových receptorů (octreoscan) vers. CT nebo MRI.
V souboru 70 nemocných s NET nachází vyšší senzitivitu CT/
MRI proti octreoscanu. Scintigrafické vyšetření – octreoscan
hodnotí u NET jako nepřínosné s tím, že zvláště v oblasti jater
je provázené falešně negativními nálezy (abstrakt č. e14631
ASCO Annual Meeting). Prediktivní význam nálezu resp. lokalizace somatostatinových receptorů práce nediskutuje.
Diagnostika NET je předmětem analýzy souboru 425 nemocných s pankreatickými NET. U 26 % je nález náhodný, bez
cíleného využití diagnostických metod, navíc ve stádiu I je
náhodných nálezů 55% (abstrakt č. 190 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium). Tato reference zdůrazňuje potřebu
účinnějších metodik pro včasný záchyt iniciálních stádií.
Staging NET
Stagingový systém u NET byl vyvinut nedávno. Klasifikační systémy jsou dokonce dva. Klasifikace ENETS je užívána od roku
2010, klasifikace AJCC ještě nebyla validována. Zajímavá práce srovnává oba systémy podle ukazatele 5-letého přežívání
ve stádiích I – IV. Vysoký stupeň korelace dokumentuje zásadní shodu obou systémů (abstrakt č. 177 ASCO Gastrointestinal
Cancers Symposium).
Klinické studie
Hlavním obsahem konference ASCO jsou přirozeně výsledky
klinického výzkumu, resp. klinických studií. Velkých studií s významem pro standardy terapie není v oblasti NET mnoho.
Studie RADIANT
Dvě studie zásadního významu, RADIANT-2 (pokročilé NET
různých lokalizací) a RADIANT-3 (pankreatické NET) byly prezentovány již na konferenci ESMO předchozího roku. (Studie
srovnávají efekt kombinace everolimus + octreotid vers. placebo + octreotid. ) Nyní jsou prezentovány následující subanalýzy
a výsledky.
Ve studii RADIANT-2:
– Vliv předchozí terapie somatostatinovými analogy na ukazatel přežívání bez progrese onemocnění (PFS). Není signifikantní v obou ramenech studie (abstrakt č. 4078 ASCO
Annual Meeting).
– Vliv lokalizace primárního NET na ukazatel PFS. U primární
lokalizace v oblasti kolorekta je patrný signifikantní benefit
everolimu proti placebu. Je výraznější než u primární lokalizace v oblasti tenkého střeva nebo plic (abstrakt č. 4075 ASCO
Annual Meeting).
– Dosažení biochemické odpovědi resp. redukce hladin sérového chromograninu A (CgA ) a exkrece hydroxyindoloctové
kyselin (HIAA). Při terapii everolimem je dosažení biochemické odpovědi signifikantně časnější, četnější a trvalejší. Tzn.
CgA i exkrece jsou vhodné markery efektu (abstrakt č. 10527
ASCO Annual Meeting).
– Aktualizovaná analýza odstraňující nepřesnosti při zpracování
dat mění primární výsledek prodloužení mediánu ve skupině
léčené everolimem PFS z 5,1 měs. na 5,5 měs. (abstrakt č.
159 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium).
Ve studii RADIANT-3:
– Vliv předchozí chemoterapie na ukazatel PFS. Není signifikantní vliv v obou ramenech. Efekt everolimu je zachován bez
ohledu na předchozí chemoterapii (abstrakt č. 4103 ASCO
Annual Meeting).
– Dosažení biochemické odpovědi resp. redukce hladin sérového CgA, neuron-specifické enolázy (NSE), gastrinu a glukagonu. Při terapii everolimem je podobně jako v subanalýze studie RADIANT-2 dosažení biochemické odpovědi
časnější, četnější a trvalejší.
Tzn. u pankreatických NET
se mohou uplatnit nejméně
4 biochemickémarkery efektu (abstrakt č. 10624 ASCO
Annual Meeting).
– Aktualizovaná analýza upřesňuje prodloužení mediánu
PFS o 6,4 měsíce ve skupině
léčené everolimem (abstrakt
č. 158 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium).
– Subanalýza studie pro populaci Japonska. I v subpopulaci 40 nemocných
z japonských klinik zůstává signifikantní výsledek
prodloužení mediánu PFS
(Abstrakt č. 289 ASCO
Gastrointestinal
Cancers
Symposium).
Sunitinib
Účinnost sunitinibu u NET byla prezentována již v předchozích
letech. Nyní jsou prezentovány aktualizované výsledky studie
srovnávající efekt sunitinibu vers. placeba u 171 nemocných
s progredujícím pankreatickým NET. Na rozdíl od původní prezentace je nyní dosaženo mediánu přežívání v obou ramenech
studie. Prodloužení mediánu přežití dosahuje 6,1 měs. Rozdíl
je signifikantní. Jde o jednu z mála studií fáze 3, která dává
podklady k rozšíření spektra biologické terapie NET (abstrakt
č. 4008 ASCO Annual Meeting). Kvalitu této studie „oslavuje“
i další reference, která dokumentuje shodu při centrální reevaluaci zobrazovacích vyšetření – CT/MRI (abstrakt č. 249 Gastrointestinal Cancers Symposium).
Další studie, fáze II, hodnotí léčebnou sekvenci embolizace –
sunitinib u NET metastazujících do jater. Výsledky mediánu
PFS 18 měs., dvouletého přežívání 78% a signifikantní zvýšení
cirkulujícího VEGF po embolizaci (průměrně o 34%) prokazují
účinnost a racionální podklad této sekvence (abstrakt č. 244
Gastrointestinal Cancers Symposium).
Sorafenib, bevacizumab
Kombinace inhibitorů VEGF bevacizumab a sorafenib je předmětem další studie fáze I u pokročilých NET. Referovaný soubor 13 nemocných zatím poskytuje validní informace pouze
o toleranci terapie. Toxicita st. 3-4 (hand-foot syndrom) je patrná u 20% nemocných (abstrakt č. 4113 ASCO Annual Meeting).
Pazopanib
Efekt dalšího ze spektra multikinázových receptorů, pazopanibu, je resp. bude ověřován ve studii fáze II. Pazopanib je zkoušen u nemocných s pokročilými NET progredujícími na terapii
somatostatinovými analogy, anti-VEGF a m-TOR inhibitory.
15
Reference, byť z bloku „trials in progress“ je sdělení o záměru,
de facto oznámení o připravované studii, která je daleko od výsledků. I to patří k publikačním aktivitám konference ASCO
(abstrakt č. TPS171 ASCO Annual Meeting).
Pasireotid
Pasireotid je nový somatostatinový analog s rozšířeným spektrem blokovaných somatostatinových receptorů. Ve studii fáze
I u pokročilých NET je ověřována kombinace pasireotid + everolimus. Referovaná studie u 21 nemocných určuje maximální
tolerované dávky pasireotidu. Stabilizace onemocnění je patrná u 19/21 nemocných. Únosná toxicita umožňuje přechod
do studií fáze II (abstrakt č. 4120 ASCO Annual Meeting).
Lanreotid
Publikační prostor je v ASCO dán i zkušenostem se standardní
terapií. Studie fáze II u 30 progredujících NET léčených lanreotidem 120 mg/28 dní prokazuje medián PFS přes 12 měsíců,
stabilizaci onemocnění v 89% a velmi dobrou toleranci. M.j.
tato studie má identický design jako probíhající studie fáze III
Clarinet (abstrakt č. e14660 ASCO Annual Meeting).
Metodologie studií a zpracování dat
Na důležité aspekty upozorňují reference z oblasti statistiky
a metodologie vedení studií. Srovnáním klinických dat o pankreatických NET ze 2 vybraných institucí v USA vers. ze 2 národních registrů (SEER, National Cancer Data Base) vycházejí
zásadní rozdíly v údajích o 5-letém přežívání a to zejm. u stádia
IV (55 % resp. 57 % vers. 15 % resp. 19 %). Příčiny rozdílů
nejsou známé (abstrakt č. 186 Gastrointestinal Cancers Symposium).
Zvláštní výsledky přináší metodologická analýza 6 studií fáze III
a 34 studií fáze II publikovaných v letech 2000–2010. Pouze 22
% studií zaručuje homogenitu souboru podle diagnózy, všechny u NET pankreatu. Pouze u 20 % je dokumentována progrese onemocnění před zahájením výzkumné léčby. Primární cíl
byl jasně definován u 75 % studií. Primární cíl odpovídal jedné
ze standardních kategorií (PFS, celkové přežití, podíl odpovědí)
u 50 %. Z hlediska statistiky jasný design a statisticky určený
minimální počet probandů má 62 % resp. 65 % studií. Toxicita
je jasně popsána a kvantifikována u 65 % studií. Interpretace
výsledků studie byla v souladu s předdefinovanou metodikou
u 55 % studií. Z parametrů efektu terapie jsou referovány následující: Biochemická odpověď (CgA) 97 %, podíl odpovědí
77 %, doba do progrese 37 %, celkové přežití 32 % studií.
Autoři (z Princess Margaret Hospital, Toronto) úhrnem hodnotí
kvalitu designu studií a referování výsledků jako nedostatečné
(abstrakt e14617 ASCO Annual Meeting).
Je evidentní, že v interpretaci výsledků terapie jsou četné stupně volnosti, které mohou být příčinou i tak zásadních rozdílů
jaké jsou ve výše uvedeném srovnání výsledků institucí a národního registru. Nepřehledná interpretace různých výsledků
může vést i k rozdílům v nastavení standardů terapie. V každém případě práce z oblasti metodologie upozorňují na zá-
16
sadní jevy, které mohou ovlivnit výsledky celého klinického
výzkumu.
Souhrn
Konference ASCO je každoročně největším setkáním onkologů. Prezentace na ASCO patří k nejprestižnějším. Proto abstrakta ASCO obsahují nejnovější a zároveň nejvalidnější reference. Naproti tomu stojí kvantita referencí, jež se někdy zdá
až neomezená. Co přináší ASCO 2011 v oblasti NET nového?
Zásadní novinky nebo změny referovány nejsou. Naproti tomu
pokračují nastoupené trendy biologické terapie. Účinnost lze
u NET, nádorů s vyšším stupněm diferenciace, předpokládat.
I výsledky prezentované ASCO potvrzují, že biologická terapie
NET již daleko přesahuje modulaci somatostatinových receptorů. Vedle somatostatinových receptorů představují m-TOR
inhibitory, VEGF modulátory a multikinázové modulátory evidentně účinné spektrum.
S rozšiřováním biologické terapie souvisí i otázka predikce
efektu léčby a stratifikace nemocných podle prognostikátorů.
Výzkum je v počátku a současné reference potvrzují, že tradiční biomarkery – Ki-67, CgA a HIAA, glukagon, gastrin a případně NSE stále tvoří nepřekonaný standard.
Za výrazný problém, na nějž poněkud nenápadně upozorňují
reference ASCO je metodologie sběru a vyhodnocování dat.
(M.j. zásadní sdělení analyzující metodologickou kvalitu studií
bylo přijato pouze k tištěné a elektronické publikaci.) Malý počet studií fáze III a nehomogenní a obtížně analyzovatelné studie fáze II tvoří pro postupy v rámci „evidence based medicine“
jen nejisté podklady.
V rámci ASCO se referuje se řada nálezů, převážně významných. Zásadního významu je ověřování efektu nové terapie.
V kvantu referencí m.j. poněkud překvapuje, kolik subanalýz
je dodatečně prezentováno ke studiím RADIANT, nicméně
všechny jsou nějakým způsobem přínosné. Jiné nálezy typu
„low-grade NET má indolentní průběh“ jsou přínosné méně.
Celkově v oblasti NET reference ASCO 2011 informují o něčem
podobném. O pomalém a jistém posunu v diagnostice i terapii.
Literatura:
Všechny citace z ASCO Annual Meeting 2011 abstracts,
2011 Gastrointestinal Cancers Symposium, tištěná verze nebo
www.asco.org.
Poznámky
17
Poznámky
18
120 mg
90 mg
60 mg
Zkrácená informace o přípravku:
Název přípravku: Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg & 120 mg. Kvalitativní a kvantitativní složení: Lanreotidum 60 mg,
90 mg, 120 mg (jako lanreotidi acetas). Každá předplněná stříkačka obsahuje supernasycený roztok lanreotid acetátu, odpovídající 0,246 mg baze lanreotidu/mg roztoku, který zajišťuje podání dávky 60 mg, 90 mg nebo 120 mg lanreotidu.Terapeutické indikace: Dlouhodobá léčba pacientů s akromegalií, hadiny GH a/nebo IGF-1 zůstávají abnormální po chirurgické
léčbě a/nebo radioterapii a u pacientů vyžadujících medikamentózní léčbu. Léčba symptomů spojených s neuroendokrinními tumory. Dávkování a způsob podání: 60 mg, 90 mg nebo 120 mg každých 28 dnů formou hluboké subkutánní injekce
do hýždí. U pacientů, kteří dostávají stabilní dávku, může být podán buď pacientem, nebo poučenou osobou. V případě
samoinjekce by měla být injekce podána do horní zevní části stehna. Kontraindikace: Přecitlivělost na lanreotide nebo
příbuzné peptidy. Zvláštní upozornění: Lanreotid může snižovat motilitu žlučníku a vést ke vzniku žlučových kamenů.
Pacienti by měli být pravidelně sledováni. Podle farmakologické studie u zvířat a u lidí může způsobit přechodnou inhibici
sekrece inzulínu a glukagonu. Proto se může u diabetiků, léčených přípravkem Somatuline Autogel, objevit hypoglykémie
nebo hyperglykémie. Je třeba kontrolovat hladinu glukózy v krvi. U akromegalických pacientů bylo pozorováno mírné snížení funkcí štítné žlázy. U pacientů bez kardiálních problémů může vést lanreotid ke snížení pulsové frekvence. U pacientů
trpících na srdeční poruchy před léčbou lanreotidem se může objevit sinusová bradykardie. Pozornosti je třeba, pokud
se zahajuje léčba lanreotidem u pacientů s bradykardií. U pacientů s karcinoidními tumory nesmí být lanreotid předepsán
před tím, než se vyloučí přítomnost obstruktivního intestinálního tumoru. Interakce: Průvodní podání injekce lanreotidu
s cyclosporinem může snížit hladinu cyclosporinu v krvi, z toho důvodu je třeba hladinu cyclosporinu v krvi monitorovat.
Nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky: průjem, únik stolice, bolest břicha, cholelitiáza. Zvláštní opatření pro
uchovávání: Uchovávejte při teplotě 2°C–8°C (v chladničce) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Nemrazit. Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Registrační číslo: 6/002/03-C,
56/003/03-C, 56/004/03-C. Datum registrace/prodloužení registrace: 8. 1. 2003/23. 9. 2009. Datum poslední revize textu: 12. 8. 2011.
Na lékařský předpis, ke dni tisku plně hrazen zdravotní pojišťovnou dle podmínek režimu O/P.
19
MK ČR E 19104/10-2011
Pokud máte jakékoliv další informace obraťte se, prosím, na adresu:
Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 10 Praha 6, tel.: 242 481 821, fax:242 481 828
e-mail: [email protected], www.ipsen.cz
www.neuroendokrinni-nadory.cz
www.netipedia.org