Testikularni_nadory

4.4
TESTIKULÁRNÍ NÁDORY
Epidemiologie
Zhoubné nádory testis představují cca 1% všech malignit u mužů. Věkově specifická
incidence vykazuje typickou trojvrcholovou křivku – s vrcholy do 4. roku, dále mezi 25-49
rokem života a ve věku nad 80 let.
Zhoubné nádory testis – Incidence a mortalita v České republice (2000)
ZN testis
C62
incidence
mortalita
MUŽI
abs. na 100 000
384
7,7
36
0,7
Etiologie
Více než 90% testikulárních nádorů pochází z transformované zárodečné buňky. Vznik
onemocnění ovlivňují gonadální hormony -před pubertou minimální výskyt, v prvním roce
života pravděpodobně excesivním vlivem estrogenů matky při intaruterinním vývoji-zralý
teratom, yolk sac. K rozvoji nádoru může vést:
• primárně zvýšený tok gonadotropinů – předčasná puberta, ranější nástup sexuální
aktivity
• sekundárně zvýšený tok gonadotropinů při snížené testikulární funkci.
Rizikové faktory:
• Kryptorchismus - korekci provést nejlépe do dvou let věku.
• Toxické vlivy – předtěhotenská aplikace estrogenů, používání herbicidů a pesticidů
v zemědělství,expozice chemickým rozpouštědlům, inhalaci výfukových plynů,
dimetylformamidu a solím těžkých kovů.
• Traumatické vlivy –hernioplastika v dětství, operace varikokély, korekce kryptorchismu
v postpubertálním věku.
• Infekční vlivy – parotitická orchitis, Coxackie viry a virus Sendai
Histologie germinativních nádorů
Z praktického hlediska se dělí na dvě hlavní podskupiny:
seminomy
neseminomy
Seminomy
- vycházejí z částečně diferencovaných buněk semenotvorných
kanálků.
Typy: klasický, anaplastický, spermatocytární.
Neseminomy
- odvozené od pluripotentní zárodečné buňky: polyembryonální karcinom
- odvozené od buněk částečně diferencovaných:
- extrasomaticky - choriokarcinom, yolk sack tumor
somaticky (entoderm, mesoderm, ektoderm)-teratom, teratokarcinom
Existují nádory smíšené z jednotlivých forem.
V jednotlivých lokalitách postižených nádorem mohou být různé druhy germinativních nádorů
(seminom + neseminom, různé typy neseminomů).
Nádory většinou vycházejí ze zárodečných buněk, tzv. germinativní nádory - 90%. Méně
často vycházejí nádory ze stromatu zárodečných pruhů nebo ze specifického mesodermu
gonád (Leydigovy, Sertoliho bb.) - 5%. Vzácněji jde o lymfomy a hemoblastózy, případně o
nádory sekundární.
Histopatol. klasifikace:
1.
2.
3.
4.
5.
seminom
embryo CA
teratom
chorio CA
yolk sac
26,9 %
3,1 %
2,7 %
0,03%
2,4 %
Nejběžnější jsou kombinace nádorů s embryo karcinomem.
Chorio karcinom - častá hematogenní diseminace, mozkové metastázy.
Embryo karcinom má vysokou angio a lymfo invazi
(jeho přítomnost bývá považována za negativní prognostický faktor).
Nádor klasifikovaný histologicky jako seminom s elevovanou hodnotou AFP se léčí
jako neseminom.
Nádorové markery - TM
elevace hodnot:
beta HCG - 10 - 25 %
u seminomů
chorio CA, embryo CA
AFP yolk sac, embryo CA, teratom
LDH nespecifický marker vypovídající o rozsahu
nádorového onemocnění, predikce prognózy
85 % pac. s neseminomy má pozitivní TM.
Pokles TM po OE (orchiektomie) k normě u I. klinického stadia:
u AFP za 5 dnů
u HCG za 36 hod
•
•
•
•
•
Vyšetřovací metody
hematologie, biochemie, vyšetření renálních funkcí
odběr nádorových markerů – HCG, AFP, LDH před orchiektomií (OE) a po OE
CT břicha, pánve a CT plic
CT mozku, je-li HCG nad 10 000 IU/l nebo je-li více než 10 plicních metastáz a u pac.
se špatnou prognózou
scintigrafie skeletu u pacientů s metastatickým onemocněním
T
pTX
pT0
pTis
pT1
pT2
pT3
pT4
N
NX
N0
N1
N2
N3
M
MX
M0
M1
M1a
M1b
S
SX
S0
S1
S2
S3
TNM klasifikace dle UICC 1997
Primární nádor, je klasifikován po radikální orchiektomii, používá se
klasifikace pT, jestliže není radikální orchiektomie provedena, je použito
označení TX.
Primární nádor nelze posoudit.
Primární nádor neprokázán.
Carcinoma in situ (intratubulární neoplasie).
Nádor ohraničený na varle a nadvarle, bez vaskulární/lymfatické invaze,
může pronikat do tunica albuginea, ne do tunica vaginalis.
Nádor limitovaný na varle a nadvarle s vaskulární/lymfatickou invazí, nebo
prorůstající tunica albuginea s postižením tunica vaginalis.
Nádor infiltrující semenný provazec s nebo bez vaskulární/lymfatické
invaze.
Nádor pronikající do skrota s nebo bez vaskulární/lymfatické invaze.
Regionální uzliny.
Nebyly vyšetřeny regionální lymfatické uzliny.
Žádné regionální lymfatické uzliny nejsou postižené.
Metastáza v solitární uzlině menší nebo rovna 2 cm v největším průměru,
5 nebo méně pozitivních uzlin všechny menší jak 2 cm v největším
rozměru.
Metastáza v solitární uzlině větší než 2 cm ale menší než 5 cm
v největším průměru, nebo více jak 5 pozitivních uzlin všechny menší jak
5 cm, nebo extranodální šíření nádoru.
Metastázy v uzlinách větší než 5 cm v největším průměru.
Vzdálené metastázy.
Vzdálené metastázy nebyly stanoveny.
Žádné metastázy neprokázány.
Vzdálené metastázy prokázány.
Vzdálené metastázy plicní a lymfatické neregionální uzliny.
Jiné vzdálené metastázy kromě plicních a lymfatických uzlin
neregionálních.
Sérové hodnoty nádorových markerů.
Sérové markery nebyly vyšetřeny.
Normální hodnoty nádorových markerů.
LDH
HCG (mIU/ml)
AFP (ng/ml)
<1,5 x N a
<5 000 a
< 1 000
1,5-10 x N nebo
5 000-50 000 nebo
1 000-10 000
>10 x N nebo
>50 000 nebo
>10 000
Doplněk:
N – regionální lymfatické uzliny jsou uzliny abdominální paraaortální, preaortální,
interaortokavální, prekavální, para a retrokavální, taktéž uzliny retroaortální.
Hodnota S je stanovována po provedené orchiektomii.
Klinická stadia onemocnění
Stadium 0
pTis
Stadium I
pT1-4
Stadium IA
pT1
Stadium IB
pT2,3,4
Stadium IS
všechny pT/TX
Stadium II
všechny pT/TX
Stadium IIA
všechny pT/TX
Stadium IIB
všechny pT/TX
Stadium IIC
všechny pT/TX
Stadium III
všechny pT/TX
Stadium IIIA
všechny pT/TX
Stadium IIIB
všechny pT/TX
Stadium IIIC
všechny pT/TX
všechny pT/TX
N0
N0
N0
N0
N0
N1-3
N1
N2
N3
všechny N
všechny N
všechny N
všechny N
všechny N
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1, M1a
M1, M1a
M0, M1, M1a
M0, M1, M1a,
M1b
S0, SX
SX
S0
S0
S1-3
SX
S0, S1
S0, S1
S0, S1
SX
S0, S1
S2
S3
všechny S
Prognostické členění seminomů a neseminomů dle IGCCCG indexu
hladina nádorových markerů je zde stanovena z hodnot před orchiectomií
Ne-seminom
Seminom
Příznivá prognóza
každý primární tumor
primární nádor varlete nebo retroperitonea
a
a
pouze plicní metastázy, žádné jiné viscerální žádné viscerální metastázy mimo plic
a
meta,
AFP normální
a
HCG jakákoliv hodnota
„dobré“ markery
LDH jakákoliv hodnota
AFP < 1000 ng/ml
HCG < 5000 IU/l
LDH < 1,5 násobek horní fyziol. hranice
Střední prognóza
Každý primární tumor
primární nádor varlete nebo retroperitonea
a
a
další viscerální metastázy mimo plic
pouze plicní metastázy
a
a
AFP normální
a intermediární markery
HCG každá hodnota
AFP 1000. - 10000. ng/ml
LD každá hodnota
HCG 5000 - 50 000 IU/l
LDH 1,5 – 10 násobek horní fyziol. hranice
Nepříznivá prognóza
není definováno
Primární mediastinální tumor
nebo
přítomnost dalších viscerálních metastáz
kromě plicních
nebo nepříznivé markery
AFP nad 10000 ng/ml
HCG nad 50 000 IU/l
LDH nad 10 násobek horní fyziologické
hranice
Terapie
Stadium I seminomy (IA, IB, IS)
Orchiektomie+ adjuvantní radioterapie
Stadium I neseminomy
Tuto skupinu můžeme rozdělit do dvou podskupin rizika relapsu 20% či 40-50% dle absence
nebo výskytu vaskulární invaze (lymfatické či venosní).
• 1A neseminomy
• Orchiektomie + adjuvantní chemoterapie: 2 cykly BEP
• Orchiektomie (OE) + retroperitoneální lymfadenektomie (RPLND)
• OE a následně sledování: CT břicha a pánve každé 3 měsíce po
dobu dvou let.
Jestliže resekované lymfatické uzliny obsahují nádorovou tkáň, je další
rozhodnutí o adjuvantní chemoterapii dle pN nálezu –
pN1 – bez adjuvantí CHT
pN2 – dvě série BEP
•
•
1B neseminomy
Orchiektomie + adjuvantní chemoterapie: 2 cykly BEP
nebo OE + RPLND
IS neseminomy
Orchiektomie + adjuvantní chemoterapie: 3 cykly BEP
RPLND se nedoporučuje, protože tito pacienti mívají často
generalizované onemnocnění
Stadium IIA a IIB seminomy
Metodou volby je kurativní radioterapie
Stadium IIA a IIB neseminomy
Metodou volby je primární lymfadenektomie nebo kurativní chemoterapie.
Kurativní chemoterapie: 4 cykly BEP je preferována při oboustranné adenopatii na CT
vyšetření retroperitonea, multifokálním postižením regionálních uzlin, bolesti v zádech,
elevaci nádorových markerů.
RPLND je možné provést v případě negativity nádorových markerů nebo poklesu markerů po
OE k normě. Při nálezu pN1 není indikována adjuvantní chemoterapie. Při nálezu pN2 jsou
indikovány 2 série adjuvantní chemoterapie BEP.
Je-li po dokončené CHT zachyceno reziduální onemocnění na CT vyšetření, provádí se
sekundární RPLND.
Pokročilá onemocnění: stadia IIC a III
Stadium IIC seminomy
Pacienti jsou ve skupině s dobrou prognózou.
Metodou volby je kurativní chemoterapie: 3 cykly BEP.
Zůstane-li v retroperitoneu reziduální infiltrát větší než 3 cm, obsahuje asi u 25% z těchto
pacientů viabilní nádorové buňky seminomu či nerozpoznaného neseminomu. Je indikována
resekce reziduálních mas nebo radioterapie. RPLND je pro fibrózu technicky obtížně
proveditelná.
Stadium III seminomy
Všechny stadia III seminomu patří do skupiny s dobrou prognózou s výjimkou IIIC (viscerální
metastázy kromě plicních), zde je definována střední prognóza.
V terapii je indikována kurativní chemoterapie BEP, VeIP.
Stadium IIC neseminomy
Pacienti jsou klasifikováni do jednotlivých prognostických skupin dle hodnoty nádorových
markerů.
Je indikována primární chemoterapie: 3 série BEP a RPLND na reziduální onemocnění.
Stadium IIIA neseminomy – skupina s dobrou prognózou
Je indikováno podání 3 sérií chemoterapie BEP a RPLND na reziduální onemocnění,
kurabilita je kolem 90%.
Stadium IIIB neseminomy – skupina se střední prognózou
stadium IIIC neseminomy – skupina se špatnou prognózou
Je indikováno podání 4 cyklů chemoterapie BEP. Pac. se střední prognózou je kurabilita
kolem 70%, u pacientů se špatnou prognózou je kurabilita pod 50%.
Definice kurability: dosažení dlouhodobé kompletní remise po indukční chemoterapii.
Zůstane-li reziduální onemocnění zjištěné při CT vyšetření a jsou-li negativní markery,
residua mají být chirurgicky odstraněny. I při přetrvávání pozitivních nádorových markerů lze
dosáhnout v 20%-50% kompletní remise, ale kurabilita je již nižší.
Je-li získána v resekátu nekróza, možno pacienta sledovat, je-li získán viabilní tumor, jsou
indikovány 2 cykly VP/DDP.
Není-li po indukční chemoterapii zjištěno reziduální onemocnění a jsou-li negativní markery,
může být v dalším indikována zajišťovací léčba RPLND, adjuvantní chemoterapie nebo
sledování.
Zvážení vysokodávkované chemoterapie (viz níže).
Salvage chemoterapie (VeIP nebo TIP)
je indikována u pacientů, kteří nedosáhnou kompletní odpovědi po indukční chemoterapii
BEP nebo relabují po dosažené kompletní remisi. Pozitivními prognostickými faktory, určující
nasazení salvage chemoterapie jsou: testikulární origo, dosažení CR po 1. řadě
chemoterapie (BEP), nízké hodnoty markerů, menší rozsah onemocnění. Asi u 50% pacientů
lze podáním 4 sérií VeIP (nebo TIP) dosáhnout CR a u 25% je tato remise trvalá.
Chirurgické řešení relapsu může být zváženo, je-li relaps solitárního postižení za 2 roky po
iniciální léčbě.
Indikace HD CHT: CBDCA/VP/CFA či IFO je při neúplné odpovědi k I. řadě chemoterapie u
pacientů s testikulárním origem u kterých nejsou pozitivní prognostické faktory (viz výše),
dále lze indikaci HD CHT primárně zvažovat u pacientů se špatnou prognózou klinického
stadia IIIC, v případě prvního relapsu a jako následná salvage léčba po kompletní resekci
nádorových reziduí.
Negativní prognostické faktory k indikaci HD CHT:
vysoká hodnota HCG
mediastinální primární tumor
onemocnění refrakterní k DDP
U pacientů bez odpovědi na I. a II. řadu chemoterapie je indikována paliativní léčba –
chemoterapie či chirurgie.
Chemoterapeutické režimy:
BEP:
etoposid
bleomycin
cisplatina
100 mg/ m2
30 mg
20 mg/ m2
D1–5
D 2, 8
D1–5
interval 21 dnů
100 mg/ m2
20 mg/ m2
D1–5
D1–5
interval 21 dnů
0,11 mg/kg
1,2 g/m2
D 1, 2
D1–5
D1–5
D1–5
interval 21 dnů
D1
D 2-6
D 2-6
D 2-6
interval 21 dnů
D1–5
D1–5
D1–5
D1–5
interval 21 dnů
EP:
etoposid
cisplatina
VeIP:
vinblastin
ifosfamid
mesna
cisplatina
20 mg/m2
TIP:
paclitaxel
ifosfamid
mesna
cisplatina
175mg/m2
1,2 g/m2
20 mg/m2
PEI (VIP):
etoposid
ifosfamid
mesna
cisplatina
75 mg/ m2
1,2 g/m2
20 mg/m2
Režimy používané pro těžce předléčené pacienty (nejméně dvě řady kurativní chemoterapie)
a pacienti refrakterní na cisplatinu (progrese během nebo do 4 týdnů od skončení platinové
léčby):
paclitaxel/gemcitabin:
paklitaxel
gemcitabin
dnů
175 mg/m2
ve 3 hod. infuzi
1 000 mg/m2 ve 30 min. infuzi
D1
D1a8
interval 21
gemcitabin/oxaliplatina (gemox):
oxaliplatina
gemcitabin
130 mg/m2
D1
1 000 mg/m2 D 1, 8
interval 21 dnů
oxaliplatina v monoterapii:
130 mg/m2
oxaliplatina
D 1, 15
interval 28 dnů
gemcitabin v monoterapii:
1 200 mg/m2 D 1, 8, 15
gemcitabin
interval 28 dnů
Sledování u pacientů se seminomem
stadium I:
klinické vyšetření, rtg plic za 1 měsíc po dokončené léčbě, dále 4x ročně po dobu dvou let,
pak po 6 měsících do doby 5 let
CT břicha, pánve v roce 1, 2 a 5.
nádor. markery při každé návštěvě
metastatické onemocnění:
je-li normální CT po dokončení terapie, sledování jako u pac. klin. st. I.
je-li CT po dokončené léčbě abnormální, sledování na CT po 6 měsících do stabilizace
nádorové markery při každé návštěvě
Sledování u pacientů s neseminomem
pacienti po chemoterapii
klinické vyšetření, rtg plic, nádorové markery první rok po 2 měsících, druhý rok po 3
měsících, třetí až pátý rok po 6 měsících, dále po roce. CT vyšetření při klinické indikaci.
pacienti indikováni na sledování:
klinické vyšetření, rtg plic, nádorové markery měsíčně po dobu jednoho roku, po 2 měsících
druhý rok, po 4 měsících třetí rok, dále po 6 měsících do doby pěti let.
CT vyšetření po 3, 6, 12 a 24 měsících.
Literatura:
1. Bosl GJ, Bajorin DF, Sheinfeld J et al. Cancer of the testis. In:DeVita VT, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. Philadelphia: JB
Lippincott; 1996:1397-1426.
2. Bosl GJ, Motzer RJ. Testicular germ-cell cancer. N Engl J Med 1997;337:242-253.7.
Jones RH, Vasey PA. Part I: Testicular cancer management of early disease. The Lancet
Oncology 2003a;4(12):730-737.
3. Gospodarowicz M, Sturgeon JFG, Jewitt MAS. Early stage and advanced seminoma:
Role of radiation therapy, surgery, and chemotherapy. Semin Oncol 1998;25:160-173.
4. Puc HS, Heelan R, Mazumdar M, et al. Management of residual mass in advanced
seminoma: Results and recommendations from the Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center. J Clin Oncol 1998;14:454-460.
5. Hoskin P, Dilly S, Easton D et al. Prognostic factors in stage I non-seminomatous germcell testicular tumors managed by orchiectomy and surveillance: Implications for adjuvant
6. chemotherapy. J Clin Oncol 1986;4:1031-1036.
7. Sheinfeld J, Herr H. Role of surgery in management of germ-cell tumors. Semin Oncol
1998;25:203-209.
8. Foster R, Bihrle R. Current status of retroperitoneal lymph node dissection and testicular
cancer: When to operate. Cancer control 2002;9(4):277-83.
9. International Germ Cell Cancer Collaborative Group: International germ-cell consensus
classification: A prognostic factorbased staging system for metastatic germ-cell cancers.
J Clin Oncol 1997;15:594-603.
10. Oldenburg J et al. Postchemotherapy retroperitoneal surgery remains necessary in
patients with nonseminomatous testicular cancer and minimal residual tumor masses.
Journal of Clinical Oncology 2003;21(17):3310-3317.
11. Jones RH, Vasey PA. Part I: Testicular cancer management of early disease. The Lancet
Oncology 2003b;4(12): 738-47.
12. Toner GC, Motzer RJ. Poor prognosis germ-cell tumors: Current status and future
directions. Semin Oncol 1998;25:194-202.
13. McCaffrey JA, Mazumdar M, Bajorin DF et al. Ifosfamide + cisplatin regimens as first-line
salvage therapy in germ-cell tumors: Response and survival (abstract). Proc Am Soc Clin
Oncol 1996;14:250.
14. Loehrer PJ, Gonin R, Nichols CR et al. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial
salvage therapy in recurrent germcell tumor. J Clin Oncol 1998;16:2500-2504.
15. Beyer J, Kramer A, Mandanas R et al. High-dose chemotherapy as salvage treatment in
germ-cell tumors: A multivariate analysis of prognostic factors. J Clin Oncol
1996;14:2638-2645.
16. Rick O, Kollmannsberger C, Hartmann JT, et al. The role of high-dose chemotherapy in
relapsed germ cell tumors. World J Urol (Germany), Apr 2004, 22(1) p25-32
Autor:
Ivo Kocák
30.9.2006